本发明涉及一些3，4-二羟基-2，5-二氢呋喃-5-酮的衍生物，一些中间体和它们的制备方法，其自由基清除剂和细胞保护特性，以及作为治疗剂的最终用途。 更明确地说，本发明涉及式Ⅰ的3，4-二羟基-2，5-二氢呋喃-5-酮的衍生物，其对映体及其混合物，内盐以及其药用盐，其中
Q是NR4R5或NR4R5R6·X，n是整数1-4，X是卤化物或OS（O）2R7，R7是C1-6烷基，（CH）m-Z取代的苯基，其中m是0，1，2，3或4，Z是H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或卤素，当R2是H时，X不存在，
R1是H或C1-20烷基，
R2是H或C1-20烷基，或形成内盐时，R2不存在，
R3是H或OH，及
R4，R5和R6每一个是C1-6烷基，（CH2）x-苯基或（CH2）x-卤化的苯基，X是零或1-6，其条件是当n是1，Q是NR4R5时，R1或R2中之一不是H。
这里习惯是，式Ⅰ的（CH2）n部分，其中n是整数1-4，最好为1或2。也应注意，这些碳原子上的1或两个氢原子被甲基取代。Q是季氮更好。在这些例子中，Q是NR4R5R6·X代表季铵盐衍生物，所有的R4R5R6烷基是相同的较好，为甲基或乙基最好;然而，在本发明所考虑的范围内，其中一个，两个或所有三个基团都是不同的。季氮化合物另外较好的基团是R6为（CH2）x-芳基，其中包括苯基，最好包括苄基，苯乙基，苯丙基和苯丁基，它们可为单或双卤取代，最好是对位氯或溴取代。较好的叔胺是R4和R5是甲基和/或乙基以及R1或R2中之一是烷基。在这些例子中X是卤素，为氯和溴较好，当X代表磺酸酯，优选Z代表H，甲基，甲氧基，氯或溴和其类似物时，其中芳基部分带有烷基，烷氧基或卤素取代基。为提高亲脂性，较好的醚类是R1含烷基部分，并且包括直链或支链的C12-C20个碳原子，特别是包括十八烷基较好。R1为H或长链烷基（例如C14-20），最好是十八烷基。
除了规定式Ⅰ的Q为叔胺和季铵部分外，带一或两个氮原子形成5-7元环系的，包括饱和和不饱和的杂环部分也是Q定义的部分。其中典型实例是由吡咯烷，哌啶，氮杂，吡啶，吡嗪，哌嗪，吡咯，二氢吡咯等化合物衍生而来。
术语“药用酸加成盐”包括通常用于制药工艺中的盐，特别是那些由碱和有机酸或无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金属盐如正磷酸氢钠和硫酸氢钾形成的盐。形成适宜盐的有机酸的例子包括单，双或三羧酸。这些酸例如醋酸，羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如甲磺酸，2-羟基乙磺酸。可形成单酸或双酸盐，这种盐可以水合或基本上无水的形式存在。这些例子中，R2是H，化合物可形成内盐，即与Q地氮原形成两性离子形式。因此，在这种例子中，阴离子X可从Q的定义中删掉。在式Ⅰ中定义中，这类化合物被考虑在本发明的范围之内。一般说来，这些化合物的盐是结晶物质，能溶于水和各种亲水性有机溶剂。
实际上所用的异构体最好是很像L-抗坏血酸（Ⅰa）的构型。而在本发明的范围内包括类似于D-异抗坏血酸（Ⅰb），D-抗坏血酸和L-异抗坏血酸（Ⅰc，Ⅰd）。本发明异构体的一般结构式为
其中R1，R2，R3，n和Q如前所规定。较好的对映形式是（βS，2R）对映体。
总之，本发明的化合物可按照下面反应流程图A以类似于已知的工艺方法制备。
反应图式A
其中R1，R2，R3，X和n如前所规定。
反应第一步需活化醇（2），是将其转化成卤化物或甲苯磺酸酯（即，X是碘，氯或更好是溴或式-OS（O）2R7的磺酰基，R7如前所规定）。醇转化成卤化物，一般有几条路线，其选择余地部分取决于R1和R2是氢还是烷基。这些转化路线是：（a）在33%乙酸中在大约室温下用卤化氢（最好是HBr）处理醇，（b）在惰性气体（氮或氩）下，在如二甲基甲酰胺，吡啶，乙腈等溶剂中，用四卤甲烷，最好是CBr4及三苯膦（Pφ3）处理醇，（c）按照USP3，043，937的方法在甲酸中用溴化氢处理醇。当然在这那有游离羟基的存在的情况中可能发生问题，R1或R2是H和/或R3是OH，这些部分可带保护基，如苄基，保护基可用标准技术除掉，随后进行胺化。在室温至大约60℃，在极性溶剂，最好是甲醇但也可是乙醇，水，异丙醇或乙腈中，用适当的胺处理带有卤或磺酰基的化合物（X如前所规定），以进行式3活化化合物的胺化。在那些R2是H的例子中，这些化合物然后形成内盐，如下式所示。
如果需要，化合物4和5可用卤代烷处理转成其3-O-烷基衍生物。
另外，化合物3可与二烷基胺R4R5NH2反应，叔胺用RX处理形成季铵盐。
如上所述，如需要，该中间体的羟基可用任何适宜方法保护和脱保护。该保护和脱保护的一个例子如下面反应图式所示：
反应图式B
其中Tr是三苯甲基保护基，Pg是一反应保护基，优选苄基，R1如前定义。带保护基化合物的制备及脱这些保护基可按本领域标准方法进行。
以下的实例对上述制备式Ⅰ化合物的方法加以说明。
实例1
2，5-二氢-β，3，4-三羟基-N，N，N-三甲基-5-氧代-2-呋喃乙胺，3-氢氧化物，内盐
在室温氮气下，将6-溴-6-去氧-L-抗坏血酸（8.33g）和三甲胺（20ml）在甲醇（70ml）中的溶液搅拌4天。混合物过滤，剩余物在硅胶柱上层析（异丙醇/水，70∶30）。由甲醇/水重结晶得3.26g无色结晶的标题化合物（m.p.180℃分解）。
实例2
6-脱氧-6-二甲氨基-L-抗坏血酸
按实例1叙述的操作步骤，但胺用的是二甲胺，得标题化合物（m.p.230℃分解）。
实例3
2，5-二氢-β，3，4-三羟基-N，N-二甲基-N-苯甲基-5-氧代-2-呋喃乙铵，3-氢氧化物，内盐
按实例1叙述的方法进行，但所用胺为N，N-二甲基-苯甲基胺，得标题化合物（m.p.225℃分解）。
实例4
2，5-二氢-β，3-二羟基-N，N，N-三甲基-4-十八烷氧基-5-氧代-2-呋喃乙胺，3-氢氧化物，内盐。
步骤A
6-溴-6-去氧-2-O-十八烷基-L-抗坏血酸
在0℃，氮气及搅拌下，分批将四溴化碳（3.65g）加到2-O-十八烷基-L-抗坏血酸（4.91g）在二甲基甲酰胺（100ml）的溶液中，随后加三苯膦（2.88g）。混合物在室温搅拌过夜并进行蒸发。留下的剩余物经柱层析纯制得6-溴衍生物。
步骤B
以下按实例1中叙述的步骤进行，但用上面制备的6-溴衍生物，得标题化合物。
实例5
3-丁氧基-2，5-二氢-β，4-二羟基-N，N，N-三甲基-5-氧代-2-呋喃乙铵溴化物。
操作步骤Ⅰ：
步骤A
6-溴-6-去氧-3-O-丁基-L-抗坏血酸
由3-O-丁基-L-抗坏血酸开始，以下操作按实例4中步骤A叙述的方法进行得标题化合物。
步骤B
用6-溴-6-去氧-3-O-丁基-L-抗坏血酸为原料，以下按实例1叙述的方法进行，得3-O-丁基-三甲基铵衍生物。
操作步骤Ⅱ：
将碳酸钾（1.38g）加到2，5-二氢-β，3，4-三羟基-N，N，N-三甲基-5-氧代-2-呋喃乙铵（2.17g）和1-溴丁烷（1.37g）在二甲基甲酰胺（20ml）的溶液中。混合物在室温搅拌过夜并蒸发至干。剩余物经柱层纯化，重结晶得标题化合物。
已叙述了本发明化合物的范围以及这些化合物一般特定的制备方法，以下资料详述本发明化合物的用途。
当心肌部分血液供应受阻时，产生心肌梗塞（心脏病发作），丧失能力的心肌死亡伴随着产生心脏永久性损伤。在梗塞后几小时内如果血液供应可以再恢复，则心肌组织仍保持活力，永久损伤可减少。这可用外科手术以及药理（血栓溶解）方法来实现，这些方法称为再灌流法。
再灌流法现在广泛而成功地应用着，并认为心肌梗塞的死亡可减少20-30%。然而，再灌流法也有问题。缺氧的（缺血的）组织其本身处于异常状态，当突然暴露于富氧血液时，是易受损伤的。这叫做“氧奇异现象”并且该灌流损伤导致形成细胞死亡。已提出假设，这种损伤是由于氧产生的自由基，特别是超氧化自由基O-2。这种假设的证据已在动物实验上得到证实。B.R.Lucchesi及其同事证明，超氧化物歧化酶以及自由基清除剂N-（巯基丙酰）甘氨酸可减少狗心肌再灌流损伤（Cir.Res.，1984，54，277-285;J.Cardiovasc.Pharmacol.，1986，8，978-88;Fed.Proc.，1987，46，2413-21）。
本发明的化合物具有与抗坏血酸相类似的结构，已知天然的抗坏血酸有抗氧化剂或自由基清除剂的性质等。抗坏血酸也用作药理学上抗氧化剂和自由基清除剂，特别是用于超氧负离子O-2的清除剂，在治疗上可用在由于氧产生的自由基引起的再灌流损伤和过氧化氢引起的组织细胞死亡。这种情况发生于血液对组织供应的阻碍全部或部分除掉时自发的暂时局部缺血或经药物或外科手术（血栓）溶解，血管成形术，分流术，器官移植等）而排除掉。各种疾病状态患暂时缺血，或者受再灌流的，或受药物治疗的组织是心脏，肺，肾，胰，肠和脑组织。特别是在冠状动脉梗和中风以后，迅速提高生理溶解血栓的治疗（也称为再灌流）会是有益的，即在发作前或发作时给如本发明化合物的自由基清除剂。同样，外科手术如经皮腔冠状动脉血管成形术，应用气囊扩味增加严重动脉粥样硬化血管的直径，冠状动脉分流术，以及器官移植造成的状态，这些情况下血液再灌流由于氧自由基产生的损伤可用自由基清除剂来减少。瞬时局部缺血是导致心绞痛的原因之一，本发明的化合物也可作为抗心绞痛药。此外，特别是当实例中Q代表叔胺时，该化合物可用于治疗中风。
发炎过程也已知是吞噬细胞释放氧自由基，这引起某些类风湿关节炎的症状，像本发明的化合物这些自由基清除剂也用于治疗这种疾病，本发明化合物也用于治疗炎性肠疾患。本发明的化合物也可用于治疗癌和衰老，因为氧产生的自由基已确证为这些疾病的病因。可参看B.Halliwell和C.Gutteridge的综述Biochem.J.，1984，219，1-14;TINS1985，22-6。
本发明的化合物还用于治疗心律失常，特别是Ⅲ型心律失常，也用于降低血胆固醇的水平，用于治疗胆固醇引起的动脉粥样硬化。
对本发明化合物用途方面的体内外活性可用标准的试验来证明。证明本发明化合物这些性质的特别有用的实验是清除自由基的性质，对心肌的亲合性和保护心脏的性质。基于这些试验及与其他具有类似抗氧化性质的化合物相比较，在给药范围为每天0.1mg/kg-50mg/kg体重时，本发明的化合物是有效的。为预防目的给药，剂量可相应降低。
最好是静脉注射给药，特别是在危象状态，治疗剂必须尽可能快的到达作用部位，如冠状动脉梗塞，中风及外科手术引起的意外紧急情况及严重血再灌流损伤引起的情况。另外，Q是二烷氨基的本发明化合物静脉给药，Q为季铵盐的本发明化合物为口服给药。
本发明的化合物可用于预防和治疗两种情况。治疗给药需活性成分的量可在较大范围内变化，这取决于几种因素，诸如年令，健康状况，性别和病人体重以及所治疗疾病的性质和严重程度。一般说来，所给活性成分治疗有效的量，其范围为大约0.1mg/kg-50mg/kg体重/天。对预防给药剂量相应地降低使用。
本发明的化合物也可口服给药，最好用比非肠道给药更多的活性成份，优选每天分成3-4次服药。在危象状况过后，特别是在出院后的病人口服给药更好。本化合物可用标准剂量单元形式如片剂，胶囊，糖衣丸，锭剂，酏剂，乳剂，悬浮剂，在局部用药的情况，最好是用栓剂或舌下给药。含有效成分100-400mg的片剂和胶囊最好是肠内给药形式。当然，在治疗炎症时，最好给药的方法是贮库注射直接用药于发炎部位，伴以随诊肠道给药。
在制备固体剂型如片剂时，有效成分一般与常规的药物载体或赋形剂混合，例如明胶，各种淀粉，乳糖，磷酸钙或糖粉。这里用术语药物载体也包括润滑剂、用于改善片剂颗粒的流动性，防止片剂物质粘连于冲模和冲头上。适宜的润滑剂包括例如有，滑石粉，硬脂酸、硬脂酸钙，硬脂酸镁和硬脂酸锌。药物载体在这里还包括有崩解剂，加入后以帮助吃下的药片崩解和溶解，以及着色剂和/或调味剂以提高片剂的美观度使之更易被患者接受。
对液体剂型适宜的赋形剂包括水和醇，如乙醇，苯甲醇，聚乙二醇，加或不加表面活性剂。一般说来，较好的液体赋形剂，特别是用于注射剂的，包括水，生理盐水，葡萄糖和乙二醇溶液如丙二醇水溶液或聚乙二醇溶液。为了减少或消除注射部位的刺激，这种组合物中可含有非离子型表面活性剂，其亲水-亲脂平衡值（HLB）大约为12-17。在这种配方中表面活性剂的量范围大约在5-15%（重量）。表面活性剂可以是有上面确定的HLB的单一成分或为含有必须的HLB的两种或多种成分的混合物。用于肠道给药处方中表面活性剂的实例是一类由环氧丙烷与丙二醇缩合而生成的聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，例如山梨聚糖单油酸酯和环氧乙烷与疏水碱的高分子量的加合物。在某些局部和非肠道给药制剂中，各种油可用作载体或赋形剂。这种油的实例是矿物油，甘油脂如猪油，鳕鱼肝油，花生油，芝麻油，玉米油和豆油。对不溶的化合物可加悬浮剂以及加入可控制粘度的试剂，如硅酸镁铝或羧甲基纤维素。除这些赋形剂外，也可使用缓冲剂、防腐剂和乳化剂。
在大多数例证中，确实发现某些类型化合物有有益的治疗用途，某些化合物和其子类则更好。在这种例子中的化合物，R4和R5为甲基或乙基更好，最好是R6为甲基，乙基，苄基，苯乙基，苯丙基或苯丁基，特别是苯基上带1或2个卤原子，尤其是氯或溴其中之一是在对位。
n是1或2，1较好，
R7是芳基或较好为芳烷基，最好是苄基，或卤素取代的苄基，
R1和R2是H较好，但若为烷氧基时烷基最好是长链（特别对R2），其为直链或支链，每一个烷基都在定义限制之内，尤其十八烷基较好，
R3是OH，OCH3，或H较好，X是氯或溴或磺酸酯较好。
当R2不是H时，卤化物的盐较好。
在那些希望保护心肌组织的例子中;最好用季铵盐，当R是H时，该类化合物最好形成内盐。另外，用叔胺类也较好。较好的对映体是βS，2R异构体。
上述例子中特别好的化合物是R1为十八烷基类似物，对甲苯磺酸酯的季铵类似物，对-氯苯丁基叔胺或季铵类似物（即R4，R5或R6中的一个是对-氯苯丁基）。