据说勃起机能不全症的潜在患者在日本大约有300万人左右，在美国
约2000万左右，其中15％的50岁年龄段的男性及1/3的60岁年龄段的
男性患有本疾病。随着高龄化社会的到来，性交被认为是一种快乐和情绪
上的行为，为了提高生活质量，今后勃起机能不全症不仅是医疗上的问
题，而且也成为了社会问题。本疾病分为由于阴茎的神经、血管、筋肉或
性激素等障碍引起的器质性疾病以及由于心理原因等引起的机能性(心因
性)疾病两种。勃起时必须的三个条件是增加阴茎动脉的血流量、抑制从
阴茎静脉流出的血液、以及放松海绵体组织，其中任一条件受到阻碍则会
引起勃起机能不全。
现在在泌尿器官科实施的勃起机能不全症的治疗方法，是通过药物疗
法以及通过使用阴茎修复器材进行阴茎修复术。
作为药物疗法，是在阴茎的海绵体内注射盐酸罂粟碱或前列腺素
E1，在日本患者自已是不可以进行注射的，但每次性交时又不可能前往
医生处进行注射，所以这种方法目前几乎已经不再采用了。另外在注射盐
酸罂粟碱时会产生伴随疼痛的阴茎持续勃起症，虽然并不常见。所以用现
有药物进行药物治疗的方法实际上已经不再使用了，目前迫切希望发现一
种在临床上、实用性上效果良好的药物疗法。
1984年，Bowman以及Drummond发现选择性环状GMP磷酸二酯
酶阻碍剂M&B22948(zaprinast)可以增加组织中的环状GMP，松弛
牛的阴茎收缩肌(Cyclic GMP mediates neurogenic relaxation in the
bovine retractor penis muscle,Br.J.Pharmacol.,81,665-674,1984)。随
后，其他的研究者相继发表了通过增加组织中环状GMP使阴茎海绵体产
生松弛作用的报告(Int.J.Impotence Res.,4,85-93,1992；J.Urol.,147,
1650-1665,1992；N.Engl.J.Med.,326,90-94,1992).但是这些研究使用
的化合物作用较弱，还不能满足临床上的使用。
通过深入的研究，本发明者发现由WO96/05176中公开的式(Ⅰ)所
示的稠合哒嗪系化合物对环状GMP分解酶磷酸二酯酶Ⅴ型具有很高的选
择性，并具有强力的阻碍作用，从而完成本发明。
本发明提供以下列通式(Ⅰ)表示的稠合哒嗪系化合物及其药理学允
许的盐，
![]()
{式中、环C是可以含有杂原子的不饱和5或6元环。n是1-4的
整数。R1是卤素原子、可以带有取代基的低级烷基、可以带有取代基的
低级烷氧基、可以带有取代基的环烷基、硝基、氰基、式-NR2R3(式
中，R2以及R3可以相同也可以不同，表示氢原子、可以带有取代基的低
级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基或可以带有取代基的杂芳烷基。
另外，R2以及R3可以与结合的氮原子一起形成环。该环也可以带有取代
基。)表示的基团、式-O-R9(式中，R9表示氢原子、可以带有取
代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂
芳烷基。)表示的基团、式-S-R10(式中，R10表示氢原子、可以带
有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基或可以带有取代基
的杂芳烷基。)表示的基团、式
![]()
(式中，R11表示氢原子、低级烷基、氨基。m是0或1-2的整
数。)表示的基团、可以被保护的羧基。n为2-4时，R1可以独立地
为上述基团。
A是氢原子、卤素原子、式-NR4R5(式中，R4以及R5可以相同
也可以不同，表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有
取代基的芳烷基或可以带有取代基的杂芳烷基。另外，R4以及R5可以与
结合的氮原子一起形成环。该环也可以带有取代基。)表示的基团、可以
带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷
基、可以带有取代基的杂芳烷基。
X是式-NR6(式中，R6表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、
可以带有取代基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。)表示的基团、
以及式-N=表示的基团。
Y是式-CO-表示的基团或式-C(B)=〔式中、B是氢原子、卤
素原子、式-NR7R8(式中，R7以及R8可以相同也可以不同，表示氢
原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的芳烷基、可
以带有取代基的杂芳烷基。另外，R7以及R8可以与结合的氮原子一起形
成环，该环也可以带有取代基。)表示的基团、式-O-R12(式中，
R12表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代基的
芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。)表示的基团、式-S-R13(式
中，R13表示氢原子、可以带有取代基的低级烷基、酰基、可以带有取代
基的芳烷基、可以带有取代基的杂芳烷基。)表示的基团、可以带有取代
基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、可以带有取代基的芳烷基、可以带
有取代基的杂芳烷基。〕表示的基团。
————
--------
表示双键或单键。但是环C为苯环时，n不为0。}
除了上述治疗剂(1)以外，本发明进一步提供了(2)以上述稠合
哒嗪化合物及其药理学允许的盐为有效成分的治疗女性性机能不全、月经
困难或早期分娩的药物，以及(3)提供了含有药效学有效剂量的上述稠
合哒嗪化合物及其药理学允许的盐和药理学允许的载体的药物组合物，
(4)提供了用药效学有效量的上面记载的稠合哒嗪化合物及其药理学允
许的盐，投药给勃起机能不全或女性的性机能不全以及月经困难的患者或
早期分娩的患者，用来治疗勃起机能不全症、女性性机能不全、月经困难
症或早期分娩的治疗方法、(5)提供了用上述记载的稠合哒嗪化合物及
其药理学允许的盐制备治疗勃起机能不全症、女性的性机能不全、月经困
难及早期分娩的治疗剂的制备方法。
在本说明书中，环C的定义中所说的可以含有杂原子的不饱和5元
或6元环，例如为苯环、吡啶环、吡嗪环、咪啶环、哒嗪环、吡咯环、咪
唑环、吡唑环、噻吩环、呋喃环等。
在上述通式(Ⅰ)所示的定义中，R1、R1a、R1b、R2、R3、R4、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12以及R13的定义中所说的可
以带有取代基的低级烷基中的低级烷基是指碳原子数1-6的直链或支链
的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基
丙基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、正丁基等，作为取代基、
例如羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基，甲氧基、乙氧
基等低级烷氧基，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等卤素原子，可以被
保护的羧基等。可以在低级烷基的1个或2个以上的碳原子上，结合1个
或2个以上的取代基。
在R1、R1a以及R1b的定义中可以带有取代基的低级烷氧基中的低级
烷氧基，是从上述低级烷基衍生的基团。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
作为取代基，例如羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基，
甲氧基、乙氧基等低级烷氧基，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等卤素
原子，可以被保护的羧基等。可以在低级烷氧基的1个或2个以上的碳原
子上，结合1个或2个以上的取代基。
在R1、R1a以及R1b的定义中可以带有取代基的环烷基中的环烷基，
是碳原子数为3-8的基团，作为取代基，例如羟基、硝基、氨基、氰基、
乙酰基、苯甲酰基等酰基，甲氧基、乙氧基等低级烷氧基，氟原子、氯原
子、溴原子或碘原子等卤素原子，可以被保护的羧基等。可以在环烷基的
1个或2个以上的碳原子上，结合1个或2个以上的取代基。
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R12以及R13的定义中
的酰基，为脂肪族、芳香族或由杂环衍生的酰基，例如甲酰基、乙酰基、
丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等低级烷酰基，苯甲
酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等芳酰基，呋喃甲酰基、烟酰基、异烟酰基等
杂芳酰基等。另外也包括由各种羧酸衍生的基团。其中优选如甲酰基、乙
酰基或苯甲酰基等。
在A和B的定义中可以带有取代基的芳基中的芳基，是苯基、1-
萘基、2-萘基、蒽基等由芳香环衍生的基团，作为取代基，例如羟基、
硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基，甲氧基、乙氧基等低级烷
氧基，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子，可以被保护的羧基
等。
在A和B的定义中可以带有取代基的杂芳烷基中的杂芳基，为包含1
个或2个以上氮原子、硫原子、氧原子等的单环或杂环，例如吡啶基、吡
咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻恩基、吡喃基、异
噻唑基、异噁唑基、呋咱基、苯并噻恩基、呋喃基、吲哚基、吲哚嗪基、
异吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基等。另外，这种情况下的
取代基，例如羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基等酰基，甲氧
基、乙氧基等低级烷氧基，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等卤素原子，
可以被保护的羧基等。
R1定义中的-NR2R3、A定义中的-NR4R5、以及B定义中的-
NR7R8中的R2以及R3、R4以及R5、R7以及R8与结合的氮原子一起形
成环是指R2与R3、R4与R5、或R7与R8与结合的氮原子一起形成例如
哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基等。此时的取代基，如羟基、可以带有取代基
的氨基、氨基烷基、硝基、硝基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、羟
基烷基、可以被保护的羧基、可以被保护的羧基烷基等。此时优选的取代
基例如羟基、羟甲基、羟乙基、羧甲基、羧乙基等。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13以及Y
定义中的可以带有取代基的芳烷基中的芳基，是苯基、1-萘基、2-萘
基、蒽基等由芳香环衍生的基团，此时的烷基是指由上述低级烷基衍生的
基团。此时的取代基，例如羟基、硝基、氨基、氰基、乙酰基、苯甲酰基
等酰基，甲氧基、乙氧基等低级烷氧基，氟原子、氯原子、溴原子、碘原
子等卤素原子，可以被保护的羧基等。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13以及Y
定义中的可以带有取代基的杂芳烷基中的杂芳基，是指包含1个或2个以
上氮原子、硫原子、氧原子等的单环或杂环，例如吡啶基、吡咯基、咪唑
基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻恩基、吡喃基、异噻唑基、异
噁唑基、呋咱基、苯并噻恩基、呋喃基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、
苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基等。另外，这种情况下的烷基，是由
上述低级烷基衍生的基团。此时的取代基，例如羟基、硝基、氨基、氰基、
乙酰基、苯甲酰基等酰基，甲氧基、乙氧基等低级烷氧基，氟原子、氯原
子、溴原子或碘原子等卤素原子，可以被保护的羧基等。
R1、R1a、R1b、R12、R13以及R14定义中的卤素原子，是指氟原
子、氯原子、溴原子、碘原子等。
另外，在本发明中的药理学允许的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸
盐、磷酸盐等无机酸盐，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马
酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等有机酸盐等。
本发明的化合物组中，形成水合物的化合物也包括在本发明的范围
内。
在本发明的化合物组中，优选的化合物为下面通式(Ⅰ)表示的化合物组
中环C为苯环的稠合哒嗪系化合物及其药理学允许的盐。
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(式中，n、R1、A、X、Y以及
同上述定义相同。)
另外，其中更优选由下面通式(Ⅳ)表示的稠合哒嗪系化合物及其药理
学允许的盐。
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(式中，B、R1a、R14、R15以及R16与上述定义相同。)
这些稠合哒嗪系化合物及其药理学允许的盐经口服用的吸收性以及
药效持续性优良，所以不需要直接注射到阴茎的海绵体中，可以经皮、静
脉内或经口给药进行治疗，是很有希望的治疗勃起机能不全症的治疗剂。
本发明化合物的给药量没有特别的限定，通常成人每次经静脉给药使
用时为5μg-100mg，优选10-1000μg，经口给药时为1-1000mg，
优选5-100mg。
该稠合哒嗪系化合物及其药理学允许的盐的制备方法以及对磷酸二
酯酶Ⅴ型的阻碍活性在WO96/05176中有记载。
本发明化合物虽然以作为男性勃起机能不全症治疗剂为目的，但同时
对女性的性机能不全、早期分娩以及月经困难等有效。
通过以下实施例说明本发明化合物的效果。
对摘出的兔子阴茎海绵体标本的松弛作用
从静脉给予戊巴比妥(50mg/kg)进行麻醉的日本白色家兔(约3kg)中
摘出阴茎，制作成阴茎海绵体标本(约20×1.5×1.5mm)。将该标本悬垂
在装满37℃的Krebs-Henseleit营养液(含1μM的吲哚美辛)的Magnus
管中，通入混合气体(95％氧气+5％二氧化碳)。记录负荷2g时测定
的等尺性张力。为使收缩稳定，添加氯化钾溶液(最终浓度：50mM)，
用营养液反复清洗2次。然后添加脱羟肾上腺素溶液(最终浓度：10μM)
使标本收缩，在收缩稳定时按10倍公比累积添加4-(3-氯-4-甲
氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-羟基哌啶基)酞嗪盐酸盐(以下
称化合物A)，使最终浓度为1nM至100μM，连续记录张力。通过用
量-反应曲线求得收缩时化合物A的50％松弛浓度。通过6例标本得到
的数值结果为4.47μM(95％可靠界限为1.88-10.6μM)。
表1
化合物A的浓度
(μM)
松弛率
(％)
0.01
0.1
1.0
10.0
100.0
17.4±1.4
28.1±5.1
40.8±10.4
61.4±5.1
90.6±1.6
制备例
4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-羟基
哌啶基)酞嗪盐酸盐
将6-氰基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮69g在400ml的三
氯氧化磷中混悬，加入75ml二异丙基乙胺，加热回流40分钟。减压下
馏去过剩的三氯氧化磷后，将残渣溶解在二氯甲烷中，注入冰水中。用硅
藻土滤去不需要的物质，将硅藻土用二氯甲烷洗涤。用二氯甲烷萃取滤
液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁
干燥。将该溶液用硅胶过滤，减压下馏去溶剂，得到66g的6-氰基-1,
4-二氯酞嗪的淡黄橙色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.24(1H,dd,
J=8.5,1.5Hz),8.47(1H,dd,J=8.5,1.0Hz),8.68(1H,dd,J=1.5,1.0Hz)
将66.2g的6-氰基-1,4-二氯酞嗪与92g的3-氯-4-甲氧
基苄基胺在1200ml的四氢呋喃中混悬，加入250ml三乙胺加热回流6小
时。滤除析出的结晶后，将滤液减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(甲苯∶
四氢呋喃=10∶1)精制，得到59g的1-氯-4-(3-氯-4-甲
氧基苄基)氨基-6-氰基酞嗪的淡黄色结晶。熔点213.0-214.5℃、MASS
359(MH+)、1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.87(3H,s),4.78(2H,d,J=5.0Hz),5.
75(1H,t,J=5.0Hz),6.87(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,dd,J=8.5,2.0H
z),7.43(1H,d,J=2.0Hz),8.05(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.24(1H,dd,
J=1.5,1.0Hz),8.29(1H,dd,J=8.5,0.5Hz)
将10.0g的1-氯-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰
基酞嗪溶解在50ml的N-甲基-2-哌啶酮中，加入4-羟基哌啶43.32g
以及异丙基乙胺10ml，在170℃下加热8小时。加入乙酸乙酯，用水洗
涤3次，饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。残
渣通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)精制，得到4-(3
-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-(4-羟基哌啶基)酞嗪
的黄色结晶10.1g。熔点172.0-173.5℃、MASS424(MH+)、1H-NM
R(400MHz,CDCl3)δ:1.70(1H,brs),1.80-1.90(2H,m),2.07-2.15(2H,
m),3.05-3.15(2H,m),3.50-3.60(2H,m),3.87(3H,s),3.90-4.00(1H,
m),4.74(2H,d,J=5.0Hz),5.41(1H,t,J=5.0Hz),6.87(1H,d,J=8.5H
z),7.29(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,dd,
J=8.5,1.5Hz),8.12(1H,dd,J=1.5,1.0Hz),8.21(1H,dd,J=8.5,0.5
Hz)
将10.8g的4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-6-氰基-1-
(4-羟基哌啶基)酞嗪在乙醇60ml-水30ml中混悬，加入1当量的
盐酸水溶液30ml。加热溶解后，放冷至室温。滤去析出的结晶，在80
℃下风干一夜，得到9.37g标题化合物的黄色结晶。
熔点217-227℃(分解)、MASS424(MH+)、1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:
1.61-1.70(2H,m),1.90-1.97(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.37-3.48(2H,
m),3.70-3.79(1H,m),3.84(3H,s),4.70(2H,d,J=5.5Hz),7.15(1H,
d,J=8.5Hz),7.44(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.59(1H,d,J=2.0Hz),8.
23(1H,dd,J=8.5Hz),8.45(1H,d,J=8.5Hz),9.33(1H,s),10.10(1H,
brs),14.00(1H,brs)