多环吡啶作为钾离子通道调节剂.pdf

本发明提供用作钾离子通道调节剂的多环吡啶类化合物。本发明调节剂可用于治疗和诊断方法中。

1.  通式I的化合物：

通式(I)中
A和B独立地是取代或未取代的的5-或6-元杂环烃基、或取代或未取代的5-或6-元杂芳基，
其中，
W¹和Z¹独立地是或
W²和Z²独立地是是-NH-或-N＝；
X是键或-NR⁴-；
s和t独立地是1-4的整数；
k是1-3的整数；
R¹、R²和R³独立地是H、-NO₂、-CF₃、-L¹-OR⁶-、-L²-NR⁷R⁸、-L³-CONR⁷R⁸、-L⁴-COOR⁶、-L⁵-COR⁶，-L⁶-SO₂R⁶、-L⁷-SO₂NR⁷R⁸、氰基、卤素、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R⁴和R⁵独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L³-CONR⁷R⁸、-L⁴-COOR⁶、-L⁵-COR⁶、-L⁶-SO₂R⁶或-L⁷-SO₂NR⁷R⁸；
其中，
L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶和L⁷独立地是键、或取代或未取代的(C₁-C₆)亚烃基；
R⁶是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；和
R⁷和R⁸独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-COR⁸¹或-SO₂R⁸¹；
R⁸¹是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；其中
R⁷和R⁸任选地与它们所结合的氮连接在一起，形成取代或未取代的5-7元杂环烃基或取代或未取代的杂芳基；
其中，若s大于1，则各个R¹任选地不同；
若k大于1，则各个R²任选地不同；
若t大于1，则各个R³任选地不同；
两个R¹基团任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
两个R²基团任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
两个R³基团任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
R¹和R²任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
R²和R⁴任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
R²和R⁵任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
R²和R³任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
R¹和X任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
R²和X任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
R²和R⁵任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；
R³和R⁵任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环。

2.  如权利要求1所述的化合物，其中，B是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1，2，4-噻二唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异_唑基、或取代或未取代的吡唑基。

3.  如权利要求1所述的化合物，其中，B是取代或未取代的吡啶基。

4.  如权利要求3所述的化合物，其中，Z¹是Z²是-N＝。

5.  如权利要求1所述的化合物，其中，R⁵是H。

6.  如权利要求1所述的化合物，其中，X是键。

7.  如权利要求6所述的化合物，其中，A是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、或取代或未取代的1，2，4-_二唑基。

8.  如权利要求7所述的化合物，其中，A是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、或取代或未取代的吡唑基。

9.  如权利要求8所述的化合物，其中，A是未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基、未取代的噻唑基、未取代的吡唑基、或未取代的N-甲基吡唑基。

10.  如权利要求1所述的化合物，其中，R¹是H、-OR⁶、-NR⁷R⁸、-NO₂、卤素、取代或未取代的(C₁-C₅)烃基、取代或未取代的2-5元杂烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。

11.  如权利要求10所述的化合物，其中，R¹是H、-NH₂、Br、F、Cl、-CF₃、甲基、-OCH₃、-NH-C(O)-CH₃、-NH-C(O)-CH₂CH₃或未取代的吗啉基。

12.  如权利要求1所述的化合物，其中，k是0。

13.  如权利要求1所述的化合物，其中，R是-CF₃、Cl、F、-OH、-NH₂、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基。

14.  如权利要求13所述的化合物，其中，R²是取代或未取代的(C₁-C₆)烃基。

15.  如权利要求13所述的化合物，其中，R²是-CF₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH₂CH₂OCH₃、-CH₂C(O)OCH₃、-OCH₂C(O)OCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-CN，-NHC(O)CH₃、或

16.  如权利要求1所述的化合物，其中，R³是H、-OH、-NH₂、NO₂、-SO₂NIH₂、卤素、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的5-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。

17.  如权利要求16所述的化合物，其中，R3是取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的异喹啉基、或取代或未取代的二氢喹啉基。

18.  如权利要求16所述的化合物，其中，R³是取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的四氢苯硫基、或取代或未取代的四氢硫代吡喃基。

19.  如权利要求1所述的化合物，其中，R³是-L¹-OR⁶、-L²-NR⁷R⁸、-L³-CONR⁷R⁸、-L⁴-COOR⁶、或-L⁵-COR⁶，其中，
R⁶是H、取代或未取代的(C₁-C₆)烃基、取代或未取代的2-6元杂烃基、取代或未取代的5-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的芳基；
R⁷和R⁸独立地是H、取代或未取代的(C₁-C₆)烃基、取代或未取代的2-6元杂烃基、或取代或未取代的杂芳基。

20.  如权利要求19所述的化合物，其中，R⁶是H、未取代的(C₁-C₄)烃基、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、或未取代的苄基；
R⁷和R⁸独立地是H、甲基、乙基、-C(O)CH₃或未取代的吡啶基；
其中，R⁷和R⁸任选地与它们所结合的氮连接在一起，形成未取代的吡咯烷基；
L¹是键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；
L²是键、亚甲基或亚乙基；
L³是键；
L⁴是键或亚乙基；
L⁵是键。

21.  如权利要求20所述的化合物，其中，R³是-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)OCH₃、-(CH₂)₂C(＝O)OCH₂CH₃、-CH₂OH、-(CH₂)₂OH、-(CH₂)₃OH、或-N(CH₃)(CH₂CH₂OCH₃)。

22.  如权利要求1所述的化合物，其中，R⁴和R⁵独立地是H、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基。

23.  如权利要求22所述的化合物，其中，R⁴和R⁵独立地是H、取代或未取代的(C₁-C₆)烃基、取代或未取代的2-6元杂烃基、或取代或未取代的5-7元杂芳基。

24.  如权利要求23所述的化合物，其中，R⁴和R⁵独立地是H、甲基、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)CH₃、或未取代的吡啶基。

25.  一种金属络合物，所述络合物包含多价金属离子和金属离子螯合剂多齿组分，其中，所述多齿组分是权利要求1所述的化合物。

26.  如权利要求25所述的络合物，其特征在于，所述多价金属离子选自：铁、锌、铜、钴、锰或镍。

27.  一种减少通过细胞中钾离子通道的离子流的方法，所述方法包括将所述细胞与钾离子通道调节量的权利要求1-22或33-37之一所述的化合物、或权利要求24或25之一所述的络合物相接触。

28.  如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述钾离子通道包含至少一个SK亚单元。

29.  一种通过调节钾离子通道治疗疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的权利要求1-22或33-37之一所述的化合物、或权利要求24或25之一所述的络合物。

30.  如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自：中枢或外周神经系统疾病、神经保护剂、胃食管反流疾病、胃肠动力不足疾病、肠易激综合征、分泌性腹泻、哮喘、囊性纤维化病、慢性阻塞性肺疾病、鼻漏、惊厥、血管性痉挛、冠状动脉痉挛、肾病、多囊性肾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱流出道梗阻、局部缺血、脑缺血、缺血性心脏病、心绞痛、冠心病、雷诺病、间歇性跛行、Sjorgren综合征、心律失常、高血压、肌强直性肌肉营养不良、口干燥症、II型糖尿病、高胰岛素血症、早产、秃发症、癌症和免疫抑制。

31.  如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述中枢或外周神经系统疾病包括：偏头痛、共济失调、帕金森病、双相型障碍、三叉神经痛、痉挛状态、心境障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力损伤、精神病、焦虑、抑郁、痴呆、记忆和注意力缺陷、阿尔茨海默病、年龄相关记忆丧失、学习障碍、焦虑、外伤性脑损伤、痛经、发作性睡病和运动神经元疾病。

32.  一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体以及权利要求1-22或33-37之一所述的化合物、或权利要求24或25之一所述的络合物。

33.  如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有通式：

式中，
A是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、或取代或未取代的吡唑基；
R⁵是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-COR⁶、-COOR⁶、-CONR⁷R⁸、-SO₂R⁶或-SO₂NR⁷R⁸；
X是键。

34.  如权利要求33所述的化合物，其中，A是取代或未取代的噻唑基。

35.  如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有通式

式中，
G是取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的环庚基、取代或未取代的氮杂环丁烃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚烷基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的四氢吡啶基、取代或未取代的二氮杂环庚烷基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的_唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的_二唑基、取代或未取代的噻二唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的吡嗪基；
R³是H、取代或未取代的烃基、-OR⁶或卤素；
R⁵是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R³¹和R³²独立地是：H、取代或未取代的烃基、-OR³¹¹、-NR³¹²R³¹³、-COR³¹¹、-COOR³¹¹、-CONR³¹²R³¹³、-SO₂R³¹¹、-SO₂NR³¹²R³¹³、氧代、NO₂、氰基、亚胺基或卤素；
R³³是H、或取代或未取代的烃基；
R³¹²和R³¹³独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、-COR³¹⁴或-SO₂R³¹⁴，其中，R³¹⁴是氢、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基；
R³¹¹是H、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的芳基。

36.  如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有通式：

式中，W³是键、-O-、-S-、-N(R³²)-或-C(R³⁴R³⁵)-；
v是0-2的整数；
R³是H、取代或未取代的烃基、-OR⁶或卤素；
R⁵是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R³¹、R³⁴和R³⁵独立地是H、取代或未取代的烃基、-OR³¹¹、-NR³¹²R³¹³、-COR³¹¹、-COOR³¹¹、-CONR³¹²R³¹³、氧代、-NO₂、氰基、亚胺基或卤素；
R³²是H、烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR³¹¹、-COR³¹¹、-COOR³¹¹、-CONR³¹²R³¹³、-SO₂R³¹¹、-SO₂NR³¹²R³¹³、氧代、NO₂、氰基、亚胺基或卤素；
R³³是H或取代或未取代的烃基；
R³¹²和R³¹³独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、-COR³¹⁴或-SO₂R³¹⁴，其中，R³¹⁴是氢、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基；以及
R³¹¹是H、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的芳基。

37.  如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是：(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-(5-噻吩-3-基-吡啶-2-基)-胺、(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺、(5，6，7，8-四氢-异喹啉-3-基)-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺、(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基)-胺、(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-胺、(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺、1-{6-[6-(5-氯-噻唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2-酮、4-甲基-1-[6-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-2-酮、[6-(5-氯-噻唑-2-基)-3-甲氧基-吡啶-2-基]-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-胺、[5-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺、1-甲基-4-[6-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮、(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-胺、(5-苯基-吡啶-2-基)-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺、(5-溴-吡啶-2-基)-[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺、(5-氯-吡啶-2-基)-(6-吡嗪-2-基-吡啶-2-基)-胺、[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺、1-[6-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-2-酮、1-[6-(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷2-酮、或[6-(5-氯-噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基)-胺。

多环吡啶作为钾离子通道调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年4月13日提交的美国临时专利申请第60/562,035号的优先权，该申请的全部内容被纳入本文作为参考用于所有目的。
发明背景
离子通道是调节离子流动的细胞蛋白，包括钙、钾、钠和氯离子进入和流出细胞。这些通道在所有人细胞中存在，影响诸如以下的生理学过程：神经传递、肌肉收缩、细胞分泌、搏动调节、动脉舒张、胰岛素释放以及肾电解质转运。在离子通道中，钾离子通道是最普遍存在而变化多样的，在多种动物细胞如神经、肌肉、腺体、免疫、再生和上皮组织中存在。这些通道使得钾离子在特定条件下流入和/或流出细胞。例如，这些通道开放时钾离子向外流出使得细胞内部更负性，对抗应用于细胞的去极化电压。例如，可通过钙传感器、低压门控、第二信使、细胞外配体和ATP-传感器来调节这些通道。
钾离子通道通常由四个α亚单元组成，同种(由相同的α亚单元构成)或异种(由两种或多种不同类型的α亚单元构成)。此外，发现某些钾离子通道(由Kv、KQT和Slo或BK亚单元构成)常常包含额外的、结构特殊辅助的β亚单元。这些亚单元本身不会形成钾离子通道，而是起辅助亚单元的作用，以调节由α亚单元形成的通道的功能性质。例如，Kvβ亚单元是胞质的，已知可增加Kv通道的表面表达和/或调节通道的失活动力学(Heinemann等，J.Physiol.493：625-633(1996)；Shi等，Neuron 16(4)：843-852(1996))。在另一个例子中，KQT家族β亚单元，minK，主要改变活化动力学(Sanguinetti等，Nature 384：80-83(1996))。
基于预测的结构和功能相似性，钾离子通道的α亚单元至少可分为8族(Wei等，Neuropharmacology 35(7)：805-829(1997))。其中的三族(Kv、eag-相关和KQT)具有六个跨膜区域的相同基序，主要由低压门控。另外两族，CNG和SK/IK，也包含该基序，但分别由环核苷酸和钙门控。小型(SK)和中间(IK)导电钙活化钾离子通道的单位电导率分别为2-20和20-85 pS，比下述BK通道对钙更敏感。钙激活钾通道的综述参见Latorre等，Ann.Rev.Phys.51：385-399(1989)。
其它三族钾通道的α亚单元具有不同的跨膜区模式。Slo或BK族钾通道具有7个跨膜区(Meera等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(25)：14066-14071(1997))，由电压和钙或pH门控(Schreiber等，J.Biol.Chem.273：3509-3516(1998))。Slo或BK钾离子通道是在多种组织中发现的大型导电钾离子通道，包括中枢神经系统和外周组织。这些通道由内部钙离子和膜电位的协调作用门控，单位电导率为100-220pS。它们在诸如神经元整合、肌肉收缩和激素分泌的调节过程中起关键作用。它们还参与例如淋巴细胞分化和细胞增殖、精母细胞分化和精子活力等过程。已在异种细胞型中克隆和表达了BD亚族的成员(Atkinson等，Science 253：551-555(1991)；Adelman等，Neuron 9：209-216(1992)；Butler，Science 261：221-224(1993))，它们大致具有其天然对应体的基本性质。最后，内部整流器钾通道(Kir)，属于含有两个跨膜区域的结构家族，第八种功能变化家族(TP，或“两-孔”)具有两个串联重复的内部整流器基序。
每种类型的钾离子通道具有不同的药理学特征。这些类型广泛表达，其活性超极化膜电位。钾离子通道与许多生理学过程相关，包括搏动调节、动脉舒张、胰岛素释放、神经细胞兴奋性以及肾电解质转运的调节。并且，研究表明，钾离子通道是治疗多种疾病如中枢或外周神经系统疾病(例如，偏头痛、共济失调、帕金森病、双相型障碍、三叉神经痛、痉挛状态、心境障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力损伤、精神病、焦虑、抑郁、痴呆、记忆和注意力缺陷、阿尔茨海默病、年龄相关记忆丧失、学习障碍、焦虑、外伤性脑损伤、痛经、发作性睡病和运动神经元疾病)的治疗靶点，神经保护剂(例如，用于防止中风等)的靶点；以及以下疾病状态如胃食管反流疾病和胃肠动力不足疾病、肠易激综合征、分泌性腹泻、哮喘、囊性纤维化病、慢性阻塞性肺疾病和鼻漏、惊厥、血管性痉挛、冠状动脉痉挛、肾病、多囊性肾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱流出道梗阻、局部缺血、脑缺血、缺血性心脏病、心绞痛、冠心病、雷诺病、间歇性跛行、Sjorgren综合征、心律失常、高血压、肌强直性肌肉营养不良、口干燥症、II型糖尿病、高胰岛素血症、早产、秃发症、癌症和免疫抑制的靶点。
具体地说，已表明SK通道具有不同的药理学特征。例如，采用膜片钳技术，研究了八种临床相关精神活性化合物对SK2亚型通道的作用(Dreixler等，Eur.J.Pharmacol.401：1-7(2000))。评价的化合物结构上涉及三环类抗抑郁药，包括阿米替林、卡马西平、氯丙嗪、赛庚啶、丙咪嗪、他克林和三氟拉嗪。发现所有试验的化合物可以微摩尔的亲和力阻断SK2通道流。许多神经肌肉抑制剂具有这种SK通道作用，例如蜂毒明肽、阿曲库铵、潘可龙和氯筒箭毒碱(Shah等，Br JPharmacol 129：627-30(2000))。
而且，膜片钳技术也可用于研究中枢作用肌肉松弛药氯唑沙宗和三种结构相关化合物，1-乙基-2-苯并咪唑啉酮(1-EBIO)、氯苯_唑胺和1，3-二氢-1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-2H-苯并咪唑-2-酮(NS 1619)对HEK293哺乳动物细胞中表达的重组大鼠脑SK2通道(rSK2通道)的作用(Cao等，J Pharmacol.Exp.Ther.296：683-689(2001))。外部应用时，用名义上不含钙的细胞内液透析细胞内氯唑沙宗、1-EBIO和氯苯唑胺活化的rSK2通道流。
还研究了金属阳离子对重组人SK4(也称为hIK1或hKCa4)通道活化的作用(Cao和Houamed，FEBS Lett.446：137-41(1999))。离子通道在HEK 293细胞中表达，用膜片箝记录仪测定。在测定的九种金属中，当应用于表达SK4通道的膜片内侧时，钴、铁、镁和锌不会活化SK4通道。钡，镉，钙，铅和锶则以浓度依赖的方式活化SK4通道。钙是最强效金属，然后是铅、镉、锶和钡。
SK通道是异种复合物，包括成孔的α-亚单元和钙结合蛋白钙调蛋白(CaM)。CaM通过CaM-结合域(CaMBD)结合SK通道，CaM-结合域位于孔附近α亚单元的细胞内区域中。基于最近公布的晶体结构，钙结合所有四个亚单元上的CaM蛋白N-裂片，启动结构改变，使得CaM蛋白的疏水部分与相邻亚单元上的CaMBD相互作用。随着各个邻近亚单元上的N-裂片抓住另一个CaMBD C-端区域，认为它们之间产生旋转力，从而迫使通道开放。
用于调节钾离子通道开放的新型化合物代表本领域的显著进步，并提供了开发用于各种钾离子通道相关疾病的治疗模式的机会。本发明提供了一种新的钾离子通道调节剂以及使用这种调节剂的方法。
发明概述
本发明提供多环吡啶、其前药、络合物和药学上可接受的盐，通过调节流过钾离子通道的钾离子流来治疗疾病。
一方面，钾离子通道调节剂具有通式(I)的结构：

通式(I)中
A和B独立地是取代或未取代的的5-或6-元环。在一些实施方式中，A和B独立地是5-或6-元杂环烃基或5-或6-元杂芳基。
符号W¹是或W²是-CH＝、-NH-、-N＝或-O-。符号Z¹是或Z²是-CH＝、-NH-、-N＝或-O-。在一些实施方式中，W¹和Z¹独立地是或W²和Z²独立地是-NH-或-N＝。符号X是键、-CH₂或-NR⁴-。
符号s和t独立地是1-4的整数。符号k是1-3的整数。
R¹、R²和R³独立地是H、-NO₂、-CF₃、-L¹-OR⁶-、-L²-NR⁷R⁸、-L³-CONR⁷R⁸、-L⁴-COOR⁶、-L⁵-COR⁶，-L⁶-SO₂R⁶、-L⁷SO₂NR⁷R⁸、氰基、卤素、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
R⁴和R⁵独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L³-CONR⁷R⁸、-L⁴-COOR⁶、-L⁵-COR⁶、-L⁶-SO₂R⁶或-L⁷-SO₂NR⁷R⁸。
L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶和L⁷独立地是键、取代或未取代的(C₁-C₆)亚烃基。
R⁶是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R⁷和R⁸独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-COR⁸¹或-SO₂R⁸¹。R⁷和R⁸任选地与它们所结合的氮连接在一起形成取代或未取代的5-7元杂环烃基或取代或未取代的杂芳基。
R⁸¹是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
当存在多个R基团或L基团时，每个基团任选地不同。
第二方面，本发明提供了减少通过细胞中钾离子通道的离子流的方法，所述方法包括将细胞与本发明钾离子通道调节量的钾通道调节剂接触。
第三方面，本发明提供了通过调节流过钾离子通道的钾离子流来治疗疾病的方法。调节剂可用于治疗中枢或外周神经系统疾病(例如，偏头痛、共济失调、帕金森病、双相型障碍、三叉神经痛、痉挛状态、心境障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力损伤、精神病、焦虑、抑郁、痴呆、记忆和注意力缺陷、阿尔茨海默病、年龄相关记忆丧失、学习障碍、焦虑、外伤性脑损伤、痛经、发作性睡病和运动神经元疾病)，可用作神经保护剂(例如，用于防止中风等)。本发明调节剂还可用于治疗以下疾病，例如胃食管反流疾病和胃肠动力不足疾病、肠易激综合征、分泌性腹泻、哮喘、囊性纤维化病、慢性阻塞性肺疾病和鼻漏、惊厥、血管性痉挛、冠状动脉痉挛、肾病、多囊性肾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱流出道梗阻、局部缺血、脑缺血、缺血性心脏病、心绞痛、冠心病、雷诺病、间歇性跛行、Sjorgren综合征、心律失常、高血压、肌强直性肌肉营养不良、口干燥症、II型糖尿病、高胰岛素血症、早产、秃发症、癌症和免疫抑制。该方法涉及给予患者有效量的本发明钾通道调节剂。
第四方面，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和本发明钾通道调节剂。
由以下详细描述，本发明的这些和其它方面将显而易见。
发明详述
I.缩写与定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规意义。
在由其常规化学式从左到右书写表示的部分中，这些部分同样地包括将结构从右到左书写形成的化学上相同的取代基，例如-CH₂O-等于-OCH₂-。
除非另有说明，术语“烃基(alkyl)”本身或作为其它取代基的一部分，表示直链或支链或环状烃基团，或它们的组合，完全饱合、单-或多不饱和，包括二价和多价基团，具有指定的碳原子数目(例如，C₁-C₁₀或1-至10-元表示一到十个碳)。饱合烃基团的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱合烃基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烃基的例子包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高级的同系物和异构体。除非另有说明，术语“烃基”也包括下面更详细描述的烃基衍生物，例如“杂烃基(heteroalkyl)”。限于烃基团的烃基称为“同烃基(homoalkyl)”。
术语“亚烃基(alkylene)”本身或作为其它基团的一部分，烃衍生的二价基团，例如但不限于-CH₂CH₂CH₂CH₂，还包括下述“杂亚烃基(heteroalkylene)”。通常，烃基(或亚烃基)基团具有1-24个碳原子，本发明中优选具有10个或更少碳原子的基团。“低级烃基”或“低级亚烃基”是较短链的烃基或亚烃基基团，通常具有8个或更少碳原子。
术语“烃氧基(akloxy)”、“烃氨基(alkylamino)”和“烃硫基(alkylthio)”(或硫代烃氧基)采用其常规意义，分别指通过氧原子、氨基或硫原子连接分子其余部分的烃基。
除非另有说明，术语“杂烃基(heteroalkyl)”本身或与其它术语联用，指稳定的直链或支链或环状烃基团，或它们的组合，由规定数目的碳原子和至少一个选自O、N、Si和S的杂原子构成，其中，氮和硫原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N、S和Si可位于杂烃基内的任何位置或位于烃基与分子的其余部分结合的位置。例子包括但不限于：-CH₂CH₂O-CH₃、-CH₂C(＝O)-CH₃、-CH₂CH₂CH₂C(＝O)-O-C(CH₃)-CH₃、-CH₂CH₂CH₂C(＝O)-N-CH(CH₃)、-CH₂CH₂CH₂NH-CH₃、-CH₂CH₂N(CH₃)-CH₃、-CH₂S-CH₂CH₃、-CH₂CH₂，-S(O)-CH₃、-CH₂CH₂S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂CH＝N-OCH₃和-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃。多达两个杂原子可以是连续的，例如-CH₂NH-OCH₃和-CH₂O-Si(CH₃)₃。类似地，术语“杂亚烃基”本身或作为其它取代基的一部分，指杂烃基衍生的二价基团，例如但不限于：-CH₂CH₂S-CH₂CH₂和-CH₂S-CH₂CH₂NH-CH₂。对于杂亚烃基基团，杂原子也可占据链末端的一个或两个(例如，亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基氨基、亚烃基二氨基等)。而且，对于亚烃基和杂亚烃基连接基团来说，连接基团的通式所书写的方向并不表示连接基团的取向。例如，通式-C(O)₂R’-代表-C(O)₂R’-和-R’C(O)₂-。
除非另有说明，术语“环烃基(cycloalkyl)”和“杂环烃基(heterocycloalkyl)”表示或与其它术语联用，分别指“烃基”和“杂烃基”的环状形式。因此，环烃基或杂环烃基包括饱合和不饱和环键。此外，对于杂环烃基，杂原子可占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烃基的例子包括但不限于：环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烃基的例子包括但不限于：1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤素”或“卤代”本身或作为其它取代基的一部分，指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语如“卤烃基”包括单卤烃基和多卤烃基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烃基”包括但不限于：三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”指多不饱和芳族烃取代基，单环或者稠合或共价连接在一起的多环(优选1-3个环)。术语“杂芳基”指含有1-4个选自N、O和S杂原子的芳基(或环)，其中，氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子其余部分。芳基和杂芳基非限制性的例子包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-_唑基、4-_唑基、2-苯基-4-_唑基、5-_唑基、3-异_唑基、4-异_唑基、5-异_唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。各芳基和杂芳基环系统的所有取代基选自下面描述的可接受的取代基。
为了简洁，当术语“芳基”与其它术语联用时(例如，芳氧基、芳硫氧基(arylthioxy)、芳基烃基)包括上述芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烃基(arylalkyl)”包括芳基连接烃基的基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)包括碳原子(例如，亚甲基)已被例如氧原子取代(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)的那些基团。
术语“氧代”在这里用于表示与碳原子双键键合的氧。
上述术语(例如，“烃基”、“杂烃基”“芳基”和“杂芳基”)各自包括指定基团的取代和未取代形式。各种基团的优选取代基如下所述。
烃基和杂烃基(包括常常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以是一个或多个选自以下的基团，例如但不限于：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R_、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R_、-NR”C(O)₂R’、-NR-C(NR’R”R_)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”′、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NRSO₂R’、-CN和-NO₂，数量为0-(2m′+1)，其中，m′是基团中碳原子的总数。优选R’、R”、R_和R”″各自独立地指氢、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的芳基如1-3卤素取代的芳基、取代或未取代的烃基、烃氧基或硫代烃氧基、或芳基烃基。当本发明调节剂包括一个以上R基团时，例如，正如当存在一个以上R’、R”、R_和R””基团时那样独立地选择各个R基团。当R’和R”连接于相同的氮原子时，它们可与氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”包括但不限于：1-吡咯烷基和4-吗啉基。由上述取代基的描述，本领域技术人员将理解，术语“烃基”包括碳原子结合除氢外其它基团的基团，例如卤烃基(例如，-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(例如，-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃等)。
类似于烃基中所述取代基、芳基和杂芳基的取代基可变化，例如选自：卤素、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R_、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R_、-NR”C(O)₂R’、-NR-C(NR’R”R_)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR_、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NRSO₂R’、-CN和-NO₂、-R’、-N₃、-CH(Ph)₂、氟代(C₁-C₄)烃氧基和氟代(C₁-C₄)烃基，数量为0到芳香环系统上开放化合价的总数；其中，优选R’、R”、R_和R””独立地选自：氢、烃基、杂烃基、芳基和杂芳基。当本发明调节剂包括一个以上R基团时，例如，正如当存在一个以上R’、R”、R_和R””基团时那样独立地选择各个R基团。
芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选地被通式-T-C(O)-(CRR’)_q-U-的取代基取代，其中，T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或单键，q是0-3的整数。或者，芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选地被通式-A-(CH₂)_r-B-的取代基取代，其中，A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR’-或单键，r是1-4的整数。形成的新环中的一个单键可任选地被双键取代。或者，芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选地被通式-(CRR’)_s-X-(CR”R_)_d-的取代基取代，其中，s和d独立地是0-3的整数，X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR’-。优选取代基R、R’、R”和R_独立地选自氢或取代或未取代的(C₁-C₆)烃基。
如本文所用，术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所用，“取代基”指选自以下的基团：
(A)-OH、-NH₂、-SH、-CN、-CF₃、氧基、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，被至少一个选自以下的取代基取代：
(i)氧基、-OH、-NH₂、-SH、-CN、-CF₃、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，被至少一个选自以下的取代基取代：
(a)氧基、-OH、-NH₂、-SH、-CN、-CF₃、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，被至少一个选自以下的取代基取代：氧基、-OH、-NH₂、-SH、-CN、-CF₃、卤素、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
如本文所用，“大小限制性取代基”或“大小限制性取代基团”选自所有上述“取代基”中描述的所有取代基，其中，各个取代或未取代的烃基是取代或未取代的C₁-C₂₀烃基，各个取代或未取代的杂烃基是取代或未取代的2-至20-元杂烃基，各个取代或未取代的环烃基是取代或未取代的C₃-C₈环烃基，各个取代或未取代的杂环烃基是取代或未取代的3至8元杂环烃基。
如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基团”选自所有上述“取代基”中描述的所有取代基，其中，各个取代或未取代的烃基是取代或未取代的C₁-C₈烃基，各个取代或未取代的杂烃基是取代或未取代的2至8元杂烃基，各个取代或未取代的环烃基是取代或未取代的C₅-C₇环烃基，各个取代或未取代的杂环烃基是取代或未取代的5至7元杂环烃基。
术语“药学上可接受的盐”包括根据所述调节剂上的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性调节剂的盐。若本发明调节剂包含相对酸性的官能团，可通过将这种调节剂的中性形式与足够量的所需碱本身或在合适的惰性溶剂中接触，制备碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或类似的盐。若本发明调节剂包含相对碱性的官能团，可通过将这种调节剂的中性形式与足够量的所需酸本身或在合适的惰性溶剂中接触，制备酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐等，以及相对无毒的有机酸的盐，如醋酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、软木酸盐、富马酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(例如，参见Berge等，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。一些特定的本发明调节剂同时含有碱性和酸性官能团，使得调节剂可转化成碱加成盐或酸加成盐。
优选通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体调节剂，再生中性形式的调节剂。调节剂的母体形式与各种盐形式在某些物理性质方面有所不同，例如在极性溶剂中的溶解性。
除盐形式以外，本发明还提供前药形式的调节剂。本文所述调节剂前药是易于在生理条件下进行化学改变的化合物或络合物，以提供本发明调节剂。此外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法可转化为本发明调节剂。例如，当置于具有合适的酶或化学试剂的经皮贴片储库中时，前药缓慢转化为本发明调节剂。
术语“环”在本文中表示取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。环包括稠合的环部分。环上原子数目通常由环成员的数目所限定。例如，“5-7元环”表示存在5-7个环绕排列的原子。环任选地包括杂原子。因此，术语“5-7元环”包括，例如，吡啶环、哌啶环和噻唑环。
术语“多”在这里表示至少2个。例如，多价金属离子是化合价至少为2的金属离子。
“部分”表示与连接于另一部分的分子基团。
符号无论是用作键还是显示垂直于键时，表示显示的部分与分子其余部分结合的点。
某些本发明调节剂可以非溶剂化物和溶剂化物形式，包括水合形式存在。一般来说，溶剂化物形式等价于非溶剂化物形式，且包括在本发明范围内。某些本发明调节剂可存在多晶型或无定形形式。通常，所有物理形式可等价地应用于本发明中，且包括在本发明的范围内。
某些本发明调节剂具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋化合物、非对映体、几何异构体和单个异构体都包括在本发明范围内。
在构成调节剂的一个或多个原子上，本发明调节剂可还具有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射活性同位素如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)放射标记调节剂。本发明调节剂的所有同位素变体，无论是否具有放射活性，都包括在本发明范围内。
II.钾离子通道调节剂
本发明提供钾离子通道调节剂，它包括吡啶基部分及第一和第二环，所述的环各自直接或通过连接基团连接于吡啶基部分。本发明钾离子通道调节剂(“本发明调节剂”)可以是化合物(本文中也称为“本发明化合物”)或金属离子络合物(本文中也称为“本发明络合物”)，如下所述。
在一个实施方式中，钾离子通道调节剂具有通式(I)的结构：

通式(I)中，A和B独立地是取代或未取代的5-或6-元环。在一些实施方式中，A和B独立地是5-或6-元杂环烃基或5-或6-元杂芳基。
符号W¹是或W²是-CH＝、-NH-、-N＝或-O-。符号Z¹是或Z²是-CH＝、-NH-、-N＝或-O-。在一些实施方式中，W¹和Z¹独立地是或W²和Z²独立地是-NH-或-N＝。在其它实施方式中，Z¹是Z²是-N＝。
符号X是键、-CH₂或-NR⁴-。在一些实施方式中，X是键或-NR⁴。X也可以是键。
符号s和t独立地是1-4的整数。本领域技术人员可立即明白，当A是5-元杂环烃基或5-元杂芳基时，s是1-3的整数；当A是6-元杂环烃基或6-元杂芳基时，s是1-4的整数。类似地，当B是5-元杂环烃基或5-元杂芳基时，t是1-3的整数，当B是6-元杂环烃基或6-元杂芳基时，t是1-4的整数。
符号k是1-3的整数。
R¹、R²和R³独立地是H、-NO₂、-CF₃、-L¹-OR⁶-、-L²-NR⁷R⁸、-L³-CONR⁷R⁸、-L⁴-COOR⁶、-L⁵-COR⁶，-L⁶-SO₂R⁶、-L⁷-SO₂NR⁷R⁸、氰基、卤素、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
R⁴和R⁵独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L³-CONR⁷R⁸、-L⁴-COOR⁶、-L⁵-COR⁶、-L⁶-SO₂R⁶或-L⁷-SO₂NR⁷R⁸。
L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶和L⁷独立地是键、取代或未取代的(C₁-C₆)亚烃基。
R⁶是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
R⁷和R⁸独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-COR⁸¹或-SO₂R⁸¹。R⁷和R⁸任选地与它们所结合的氮连接在一起形成取代或未取代的5-7元杂环烃基或取代或未取代的杂芳基。
R⁸¹是取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
当存在多个R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁸¹、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶和/或L⁷基团时，各个R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁸¹、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶和/或L⁷任选地不同。例如，当s大于1时，各个R¹任选地不同；当k大于1时，各个R²任选地不同；当t大于1时，各个R³任选地不同。
R¹、R²和R³可任选地与其自身或与其它基团形成稠合环系统的一部分。例如，两个R¹基团可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；两个R²基团可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；两个R³基团可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；R¹和R²可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；R²和R⁴可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；R²和R⁵可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；R2^和R³可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；R¹和X(例如R⁴)可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；R²和X(例如R⁴)可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；R²和R⁵可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；以及R³和R⁵可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环。
在一些实施方式中，两个R¹基团可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；两个R²基团可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环；两个R³基团可任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的5-7元环。
在一些实施方式中，R¹是H、-OR⁶、-NR⁷R⁸、-NO₂、卤素、取代或未取代的(C₁-C₅)烃基、取代或未取代的2-5元杂烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R¹也可选自：H、-OH、-NH₂、-NO₂、卤素、取代或未取代的(C₁-C₅)烃基、取代或未取代的2-5元杂烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在其它实施方式中，R¹是H、-NH₂、Br、F、Cl、-CF₃、甲基、-OCH₃、-NH-C(O)-CH₃、-NH-C(O)-CH₂CH₃、或取代或未取代的吗啉基。
在另一个实施方式中，R²是-CF₃、Cl、F、-OH、-NH₂、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基。R²也可选自：H、Cl、F、-OH、-NH₂、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基。在其它实施方式中，R²选自：H、-OH、-NH₂、取代或未取代的(C₁-C₆)烃基和取代或未取代的2-6元杂烃基。R²也可以仅仅是取代或未取代的(C₁-C₆)烃基。
或者，R²是H、-OH、-NH₂、甲基、-CF₃、-OCH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH₂CH₂OCH₃、-CH₂C(O)OCH₃、-OCH₂C(O)OCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-CN，-NHC(O)CH₃、或
在一些实施方式中，R³是H、-OH、-NH₂、-NO₂、-SO₂NH₂、卤素、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的5-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R³也可以是取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯硫基(thiophenyl)、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的异喹啉基、或取代或未取代的二氢喹啉基。在其它实施方式中，R³是取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯烷酮基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的四氢苯硫基、或取代或未取代的四氢硫代吡喃基。R³也可以是H、-L¹-OR⁶、-L²-NR⁷R⁸、-L³-CONR⁷R⁸-L⁴-COOR⁶、或-L⁵-COR⁶。在一些实施方式中，R³是-NH₂、-NO₂、-SO₂NH₂、Cl、F、I或Br。
R⁶可以是H、取代或未取代的(C₁-C₆)烃基、取代或未取代的2-6元杂烃基、取代或未取代的5-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的芳基。R⁷和R⁸可独立地是H、取代或未取代的(C₁-C₆)烃基、取代或未取代的2-6元杂烃基、或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R⁶是H、未取代的(C₁-C₄)烃基、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、或取代或未取代的苄基。R⁷和R⁸可以是H、甲基、乙基、-C(O)CH₃或取代或未取代的吡啶基。R⁷和R8可与它们所结合的氮原子连接在一起，形成未取代的吡咯烷基。L¹可以是键、亚甲基、亚乙基或亚丙基。L²可以是键、亚甲基或亚乙基。L³可以是键。L⁴可以是键或亚乙基。L⁵可以是键。
R³也可以是-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)OCH₃、-(CH₂)₂C(＝O)OCH₂CH₃、-CH₂OH、-(CH₂)₂OH、-(CH₂)₃OH、或-N(CH₃)(CH₂CH₂OCH₃)。
在一些实施方式中，R⁴和R⁵独立地选自H、取代或未取代的烃基和取代或未取代的杂烃基。在另一个实施方式中，R⁴和R⁵独立地选自：H、取代或未取代的(C₁-C₆)烃基、取代或未取代的2-6元杂烃基、取代或未取代的5-7元杂芳基。在又一个实施方式中，R⁴和R⁵独立地选自：H、甲基、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)CH₃和吡啶基。R⁵可以是H。
在一些实施方式中，A是取代或未取代的苯硫基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡唑基、或取代或未取代的1，2，4-_二唑基。A也可以是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、或取代或未取代的吡唑基。或者，A是未取代的吡嗪基、未取代的噻唑基、未取代的吡唑基、或N-甲基吡唑基。
B选自：取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的1，2，4-噻二唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异_唑基、或取代或未取代的吡唑基。B也可以是取代或未取代的吡啶基。
在一些实施方式中，两个R³基团任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的苯基、或取代或未取代的环己烃基。R¹和R²任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的苯基、或取代或未取代的环己烃基。R²和R⁵任选地与它们所结合的原子连接在一起，形成取代或未取代的咪唑基、或取代或未取代的吗啉基。
在另一个实施方式中，钾离子通道调节剂具有通式：

通式(II)中，A是取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的苯并咪唑基、或取代或未取代的吡唑基。R⁵是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-COR⁶、-COOR⁶、-CONR⁷R⁸、-SO₂R⁶或-SO₂NR⁷R⁸。X是键。R⁶、R⁷、R⁸、s、k、t、W¹和W²如上述通式(I)中所定义。在一些实施方式中，A是取代或未取代的噻唑基。
在另一个实施方式中，钾离子通道调节剂具有通式：

通式(III)中，G是取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的环庚基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚烷基(azepanyl)、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的四氢吡啶基、取代或未取代的二氮杂环庚烷基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的_唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的_二唑基、取代或未取代的噻二唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、或取代或未取代的吡嗪基。
R³是H、取代或未取代的烃基、-OR⁶或卤素。R⁵是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R³¹和R³²独立地是：H、取代或未取代的烃基、-OR³¹¹、-NR³¹²R³¹³、-COR³¹¹、-COOR³¹¹、-CONR³¹²R³¹³、-SO₂R³¹¹、-SO₂NR³¹²R³¹³、氧代、-NO₂、氰基、亚胺基或卤素。R³³是H、或取代或未取代的烃基。R³¹²和R³¹³独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、-COR³¹⁴或-SO₂R³¹⁴。R³¹⁴是氢、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基。R³¹¹是H、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的芳基。
R¹、R²、R⁶、s和k如上述通式(I)中所定义。当存在一个以上R³¹¹、R³¹²、R³¹³和/或R³¹⁴基团时，各个R³¹¹、R³¹²、R³¹³和/或R³¹⁴基团任选不同。
在另一个实施方式中，钾离子通道调节剂具有通式：

通式(IV)中，W³是键、-O-、-S-、-N(R³²)-或-C(R³⁴R³⁵)-。符号v是0-2的整数。R³是H、取代或未取代的烃基、-OR⁶或卤素。R⁵是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。R³¹、R³⁴和R³⁵独立地是H、取代或未取代的烃基、-OR³¹¹、-NR³¹²R³¹³、-COR³¹¹、-COOR³¹¹、-CONR³¹²R³¹³、氧代、-NO₂、氰基、亚胺基或卤素。R³²是H、烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR³¹¹、-COR³¹¹、-COOR³¹¹、-CONR³¹²R³¹³、-SO₂R³¹¹、-SO₂NR³¹²R³¹³、氧代、NO₂、氰基、亚胺基或卤素。
R³³是H或取代或未取代的烃基。R³¹²和R³¹³独立地是H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的芳基、-COR³¹⁴或-SO₂R³¹⁴。R³¹⁴是氢、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基。R³¹¹是H、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的芳基。
R¹、R²、R⁶、s和k如上述通式(I)中所定义。当存在一个以上的R³¹¹、R³¹²、R³¹³和/或R³¹⁴基团时，各个R³¹¹、R³¹²、R³¹³和/或R³¹⁴基团任选地不同。
在另一个实施方式中、钾离子通道调节剂选自：(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-(5-噻吩-3-基-吡啶-2-基)-胺、(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺、(5，6，7，8-四氢-异喹啉-3-基)-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺、(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基)-胺、(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-胺、(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺、1-{6-[6-(5-氯-噻唑-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-2-酮、4-甲基-1-[6-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-2-酮、[6-(5-氯-噻唑-2-基)-3-甲氧基-吡啶-2-基]-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-胺、[5-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺、1-甲基-4-[6-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮，(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-(5-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-胺、(5-苯基-吡啶-2-基)-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺、(5-溴-吡啶-2-基)-[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺、(5-氯-吡啶-2-基)-(6-吡嗪-2-基-吡啶-2-基)-胺、[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-[6-(4-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-胺、1-[6-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-2-酮、1-[6-(3-甲氧基-6-噻唑-2-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷2-酮、和[6-(5-氯-噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基)-胺。
在一个示例性实施方式中，化合物具有以下结构：

其中，k是1-3的整数。D选自：取代或未取代的2-吡啶基、取代或未取代的2-嘧啶基、取代或未取代的2-噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的1-吡唑基、取代或未取代的2-吡嗪基。E选自：取代或未取代的2-吡啶基、取代或未取代的3-吡唑基、取代或未取代的2-噻二唑基、取代或未取代的3-异_唑基。R²选自H、OH、NH₂、NO₂、卤素、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方式中，本发明化合物(例如，通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物)中描述的各个被取代的部分被至少一个取代基团所取代。如本文所述，术语“取代基团”在上述“缩写与定义”部分中已详细描述。更具体地说，在一些实施方式中，上述各个取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烃基和/或取代的杂亚烃基被至少一个取代基团取代。各个取代基团任选地不同。在其它实施方式中，至少一个或所有这些基团被至少一个大小限制性取代基团所取代。或者，至少一个或所有这些基团被至少一个低级取代基所取代。大小限制性取代基团和低级取代基在上述“缩写与定义”部分中详细限定。
在其它实施方式中，各个取代或未取代的烃基是取代或未取代的C₁-C₂₀烃基，各个取代或未取代的杂烃基是取代或未取代的2-20元杂烃基。
或者，各个取代或未取代的烃基是取代或未取代的C₁-C₈烃基，各个取代或未取代的杂烃基是取代或未取代的2-8元杂烃基。
在一些实施方式中，本发明提供多价金属离子(例如，铁、锌、铜、钴、锰和镍)和金属离子螯合剂多齿组分。多齿组分具有符合上述钾离子通道调节剂(例如，通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物)的结构。上述实施方式同样可应用于本发明金属离子螯合剂多齿组分。多价金属离子可以是铁、锌、铜、钴、锰和镍。
以聚-或多-价物质起作用的本发明化合物也包括在本发明范围内，包括例如，二聚体、三聚体、四聚体和本发明化合物的更高级同系物或其反应性类似物。聚-或多-价物质可由本发明单一物质或一种以上物质所组成。例如，二聚体可以是“同型二聚体”或“异型二聚体”。并且，本发明化合物或其反应性类似物与寡聚或聚合骨架(例如，多聚赖氨酸、葡聚糖、羟乙基淀粉等)相结合的聚-和多-价结构也在本发明的范围内。优选骨架是多官能性的(即具有用于结合本发明化合物的反应性位点阵列)。而且，骨架可由本发明单一物质或本发明一种以上物质所形成。
第二方面，本发明提供了减少通过细胞中钾离子通道的离子流的方法，所述方法包括将细胞与钾离子通道调节量的上述钾离子通道调节剂，包括通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物相接触。
在一个示例性实施方式中，钾离子通道包括至少一个SK亚单元。
第三方面，本发明提供了通过调节流过这些通道的钾离子流来治疗疾病的方法。调节剂可用于治疗中枢或外周神经系统疾病(例如，偏头痛、共济失调、帕金森病、双相型障碍、三叉神经痛、痉挛状态、心境障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力损伤、精神病、焦虑、抑郁、痴呆、记忆和注意力缺陷、阿尔茨海默病、年龄相关记忆丧失、学习障碍、焦虑、外伤性脑损伤、痛经、发作性睡病和运动神经元疾病)，可用作神经保护剂(例如，用于防止中风等)。本发明调节剂还可用于治疗以下疾病，例如胃食管反流疾病和胃肠动力不足疾病、肠易激综合征、分泌性腹泻、哮喘、囊性纤维化病、慢性阻塞性肺疾病和鼻漏、惊厥、血管性痉挛、冠状动脉痉挛、肾病、多囊性肾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱流出道梗阻、局部缺血、脑缺血、缺血性心脏病、心绞痛、冠心病、雷诺病、间歇性跛行、Sjorgren综合征、心律失常、高血压、肌强直性肌肉营养不良、口干燥症、II型糖尿病、高胰岛素血症、早产、秃发症、癌症和免疫抑制。该方法涉及给予患者有效量(即治疗有效量)的上述钾离子通道调节剂，包括通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。
第四方面，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体以及包括通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的上述钾离子通道调节剂。
钾离子通道调节剂的制备
以下示例性方案阐述了本发明调节剂的制备方法。这些方法并不限于制备所示化合物，而是可用于制备多种调节剂，例如上述化合物和络合物。本发明调节剂也可通过方案中未明确说明但却是本领域技术人员所熟知的方法来制备。调节剂可采用易得的起始物质或已知中间体来制备。
在下面的方案中，符号Y独立地选自：CH₂、N、S和O。符号D独立地选自：-L¹-OR⁶、-L²-NR⁷R⁸、-L³-CONR⁷R⁸、-L⁴-COOR⁶、-L⁵-COR⁶、-L⁶-SO₂R⁶、-L⁷-SO₂NR⁷R⁸、卤素、CN、取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或未取代的5-7元杂环烃基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。符号p是独立地选自1-5的整数。符号q是独立地选自0-5的整数。R⁶、R⁷、R⁸、L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶和L⁷如上述本发明调节剂的描述中所定义。
可通过方案1-8所示方法制备本发明吡啶基化合物的取代基。
在一个实施方式中，本发明取代基包括方案1-6所示的氨基-取代杂芳基部分。
方案1

方案1中，化合物1与苄基胺反应，然后在浓硫酸中脱苄基化，或直接与氨水反应，产生2。
制备化合物2的另一种途径如方案2所示。
方案2

方案2中，化合物3还原形成化合物2。
如方案3-6所述，取代基可加入到氨基-取代杂芳基部分。
方案3

方案3中，碘化化合物4产生卤素取代的2-氨基-氮杂-杂环5。在三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd₂(dba)₃)、PPh₃的存在下，该化合物与二羟硼酸(boronic acid)6在甲苯、乙醇和水中反应，产生2。
在另一个实施例中，可以下述方式将氨基取代基加入到杂芳基部分中。
方案4

方案4中，利用铜催化的偶联化学反应，碘-取代2-氨基-氮杂-杂环5与胺7或酰胺反应，产生2-氨基-氮杂-杂环8。
方案5

方案5中，利用钯-催化的偶联化学反应，溴-取代的2-硝基-氮杂-杂环9与胺7或酰胺反应，产生氨基取代的2-硝基-氮杂-杂环10。通过钯催化的氢化反应，硝基加合物还原为氨基加合物8。
方案6

方案6中，利用铜催化的偶联化学反应，溴-取代的2-硝基-氮杂-杂环9与胺7或酰胺反应，产生氨基取代的2-硝基-氮杂-杂环10。通过钯催化的氢化反应，硝基加合物还原为氨基加合物8。
在一个实施方式中，本发明取代基包括卤素-取代杂芳基部分，如方案7所示。
方案7

方案7中，化合物11或2或8通过重氮化反应卤化，然后在0℃下，在含卤酸的存在下与亚硝酸钠反应，产生化合物12。
在另一个实施方式中，本发明取代基包括甲锡烷基-取代的杂芳基部分，如方案8所示。
方案8

方案8中，化合物13用正丁基锂发生甲锡烷基化反应，产生化合物14。
吡啶基化合物的第一取代基可通过方案9或方案10所示方法连接。
在一个实施方式中，甲锡烷基取代的杂芳基部分可与吡啶基主体连接，如方案9所示。
方案9

方案9中，在钯催化剂甲苯溶液的存在下，将化合物14加入到2，6-二卤代吡啶15中，产生化合物16。
在另一个实施方式中，卤素-取代的杂芳基部分可与吡啶基主体连接，如方案10所示。
方案10

方案10中，在锌粉、二溴甲烷和钯催化剂甲苯溶液的存在下，将化合物12加入到2，6-二卤代吡啶15中，产生化合物16。
在另一个实施方式中，氨基-取代的杂芳基部分可与吡啶基主体连接，如方案11所示。
方案11

方案11中，在钯催化剂甲苯溶液与1，3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp)的存在下，将化合物2或8加入到2，6-二卤代吡啶15中，产生化合物17。
结合第一取代基的可选方法如方案12所示：
方案12

方案12中，通过氢化钠的四氢呋喃(THF)溶液，将化合物2或8加到2，6-二卤代吡啶15上，产生化合物17。
由方案13或方案14或方案15所示方法，制备双取代的吡啶。
方案13

方案13中，将化合物2或8与氢化钠混合，以利于2或8与化合物16的亲核加成。最后的酸洗步骤产生双取代的吡啶18。
有利于这种转化的可选条件如方案14所示。
方案14

方案14中，在钯催化剂的存在下，将化合物2或8加入到化合物16中，产生化合物18。最后的酸洗步骤产生双取代吡啶18。
也可通过方案15制备化合物18。
方案15

方案15中，在钯催化剂的存在下，将化合物14加入到化合物17中，形成化合物18。最后的酸洗步骤产生双取代吡啶18。
产生取代的吡啶化合物的另一种方法如方案16所示。
方案16

方案16中，化合物17先发生甲锡烷基化反应，产生化合物19，然后，在钯催化剂的存在下，加入化合物12，产生最终产物18。最后的酸洗步骤产生双取代的吡啶18。
制备本发明化合物的另一种方法如方案17所示。
方案17

方案17中，化合物15与氢化钾的THF溶液混合，促进过量吡唑20与化合物15的亲核加成，产生双吡唑基吡啶21。然后，将氢化钠和化合物11混合，以利于产生化合物22。
方案18

方案18中，通过钯催化的偶联化学反应，1当量化合物20与化合物15偶联，产生单-吡唑基吡啶23。然后将氢化钠和化合物11或2或8混合，以利于化合物11或2或8与化合物23的加成并产生化合物22。
修饰本发明吡啶基化合物的方法如方案19-23所示。
用醇取代基形成本发明吡啶基化合物的方法如方案19所示。
方案19

方案19中，采用LiAlH₄的THF溶液，将化合物18还原为化合物24。氯化本发明吡啶基化合物的方法如方案20所示。
方案20

方案20中，通过使用SOCl₂，化合物24转化为化合物25。将胺加成到本发明吡啶基化合物中的方法如方案21所示。
方案21

方案21中，化合物25与任何市售伯胺或仲胺反应，产生化合物26。形成本发明双环吡啶基化合物的方法如方案22所示。
方案22

方案22中，化合物18与甲酸反应，产生化合物27。R’是氢、取代或未取代的烃基、或取代或未取代的杂烃基。
本发明化合物还包括金属络合物。金属络合物包括多价金属离子和本发明吡啶基化合物。在一个示例性实施方式中，多价金属离子可以是过渡金属。在另一个示例性实施方式中，多价金属离子选自：铁、锌、铜、钴、锰和镍。
形成本发明金属-吡啶基络合物的方法如方案23所示。
方案23

方案23中，化合物18首先与FeClO₄的醚溶液混合。在该混合液中加入三乙胺，形成金属络合物28。
III.分析钾离子通道调节剂
SK单体以及SK等位基因和多态变异体是钾离子通道的亚单元。可采用多种体内和体外方法评价含SK亚单元的钾离子通道的活性，例如，测定电流、测定膜电位、测定离子流量(ion flow)如钾或铷、测定钾浓度、测定第二信使和转录水平、使用钾依赖性酵母生长试验和使用诸如电压敏感性染料、放射活性示踪剂和膜片钳电生理等技术。
而且，这些试验可用于测定含SK的通道的抑制剂或激活剂。SK通道族与许多疾病有关，这些通道是治疗和预防方案的靶点，通过阻断或抑制SK通道族的一个或多个成员而起作用。本发明调节剂和方法可用于治疗中枢或外周神经系统疾病(例如，偏头痛、共济失调、帕金森病、双相型障碍、三叉神经痛、痉挛状态、心境障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力损伤、精神病、焦虑、抑郁、痴呆、记忆和注意力缺陷、阿尔茨海默病、年龄相关记忆丧失、学习障碍、焦虑、外伤性脑损伤、痛经、发作性睡病和运动神经元疾病)，用作神经保护剂(例如，用于防止中风等)的靶点。本发明调节剂还可用于治疗以下疾病状态，例如胃食管反流疾病和胃肠动力不足疾病、肠易激综合征、分泌性腹泻、哮喘、囊性纤维化病、慢性阻塞性肺疾病和鼻漏、惊厥、血管性痉挛、冠状动脉痉挛、肾病、多囊性肾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱流出道梗阻、局部缺血、脑缺血、缺血性心脏病、心绞痛、冠心病、雷诺病、间歇性跛行、Sjorgren综合征、心律失常、高血压、肌强直性肌肉营养不良、口干燥症、II型糖尿病、高胰岛素血症、早产、秃发症、癌症和免疫抑制。
使用重组或天然来源的生物活性SK，或通过使用天然细胞如来自表达SK通道的神经系统的细胞，测定钾离子通道调节剂。SK通道可以是分离的，细胞中共表达或表达的，或细胞来源的膜中表达的。在这些试验中，SK单独表达形成同型钾离子通道，或与第二亚单元(例如，另一种SK族成员)共表达形成异型钾离子通道。采用上述体内和体外分析中的一种来测定调节剂。将用潜在的钾离子通道抑制剂或激活剂处理的样品或分析物与不含试验调节剂的对照样品进行比较，检测调节程度。指定对照样品(没有用激活剂或抑制剂处理)的相对钾离子通道活性值为100。当钾离子通道的活性值与对照相比小70％，优选小40％，更优选小30％时，实现了对含SK的通道的抑制作用。减少离子流的调节剂通过降低含SK的通道开放的可能性，通过降低流过通道的电导率，并降低通道的数目或表达，导致离子电流密度可检测的降低。
通过测定表达钾离子通道的细胞或膜的极化(即电位)改变，评价离子流量的变化。测定细胞极化改变的优选方式是利用电压钳或膜片钳技术，采用“细胞-贴附”模式、“内部-向外(inside-out)”模式、“外部-向外(outside-out)”模式、“细胞穿孔”模式、“一个或两个电极”模式、或“全细胞”模式，测定电流或电压变化(例如，参见Ackerman等，New Engl.J.Med.336：1575-1595(1997))。采用标准方法可方便地测定全细胞电流(例如，参见Hamil等，Pflugers.Archiv.391：85(1981))。其它已知的试验包括：放射标记铷通量试验和利用电压敏感性染料的荧光试验(例如，参见Vestergarrd-Bogind等，J.Membrane Biol.88：67-75(1988)；Daniel等，J.Pharmacol.Meth.25：185-193(1991)；Holevinsky等，J.Membrane Biology 137：59-70(1994))。通过将调节剂应用于与具有本发明通道的细胞接触且包含这种细胞的浴(bath)溶液，进行对能够抑制或增加流过通道蛋白的钾流量的调节剂的试验(例如，参见Blatz等，Nature 323：718-720(1986)；Park，J.Physiol.481：555-570(1994))。通常，待试验的调节剂的范围约为1pM-100mM，优选约为1pM-1μM。
由电流或离子流的改变，或由电流和离子流变化的结果，可测定试验调节剂对通道功能的影响。可由离子流如钾离子流或铷离子流的增加或减少，测定电流或离子流的变化。可以许多标准方法测定阳离子。可由离子浓度变化直接测定，或由膜电位或放射标记离子间接测定。试验调节剂对离子流的结果可明显不同。因此，可利用任何合适的生理学变化评价试验调节剂对本发明通道的影响。可通过毒素结合试验测定试验调节剂的作用。当采用完整细胞或动物测定功能结果时，也可测定多种其它作用，例如递质释放(例如，多巴胺)、激素释放(例如，胰岛素)、已知和未鉴定基因标记的转录变化(例如，northern印迹)、细胞容积变化(血红细胞)、免疫应答(例如，T细胞活化)、细胞代谢变化如细胞生长或pH变化、以及细胞内第二信使如钙或环核苷酸的变化。
IV.用作钾离子通道调节剂的药物组合物
另一方面，本发明提供药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体以及上述包括通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的钾离子通道调节剂。
调节剂制剂
可制备和给予多种口服、胃肠外和局部剂型的本发明调节剂。因此，可注射给予本发明调节剂，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、或腹膜内注射。并且，可通过吸入，例如鼻内给予本文所述调节剂。此外，可经皮给予本发明调节剂。因此，本发明还提供药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体以及调节剂或调节剂的药学上可接受的盐。
对于从本发明调节剂制备药物组合物的情况，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁胶囊、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，也可用作稀释剂、芳香剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封物质。
在粉末剂中，载体是细粒的固体，该固体是与细粒的活性成分混合。片剂中，以合适的比例将活性成分与具有所需粘合性的载体混合，然后压制成所需的形状和大小。
优选粉末剂和片剂包含5％或10到70％的活性调节剂。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”包括活性调节剂与作为载体的包封物质的制剂，形成有或没有其它载体的活性物质被载体包围的胶囊，因而载体与活性物质结合。类似地，包括扁胶囊和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁胶囊和锭剂适合用作口服给药的固体剂型。
为制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可豆脂熔解，将活性成分均匀分散其中，同时搅拌。然后将熔化的均质混合物倒入方便调节大小的模具中，冷却，从而固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如，水或水/丙二醇溶液剂。对于胃肠外注射的情况，可在水性聚乙二醇溶液中配制液体制剂。
可将活性成分溶解在水中，按照需要加入着色剂、芳香剂、稳定剂和增稠剂，制备适用于口服的水性溶液剂。可将细粒的活性成分分散在含粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知助悬剂的水中，制备适用于口服的水性混悬剂。
也包括在使用前不久转化为口服给药液体制剂的固体制剂。这种液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性成分以外，这些制剂还包含着色剂、芳香剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
优选药物制剂是单位剂量形式。在这种形式中，将制剂细分为含适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装包含离散量的制剂，例如包装在药瓶或安瓿中的粉末剂、片剂和胶囊。并且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁胶囊或锭剂本身，或可以是适当数目的包装形式的上述剂型。
根据具体应用和活性成分的效力，可将单位剂量制剂中活性成分的量改变或调节为0.1-10000mg，更优选1.0-1000mg，最优选10-500mg。需要时，组合物还可包含其它相容的治疗剂。
V.减少钾离子通道中离子流量的方法
在又一个方面，本发明提供了减少通过细胞中钾离子通道的离子流量的方法，所述方法包括将细胞与钾离子通道调节量的上述钾通道调节剂，包括通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物相接触。
在一个示例性实施方式中，钾离子通道包括至少一个SK亚单元。
本发明该方面提供的方法可用于治疗钾离子流介导的疾病，并用于可通过减少通过钾离子通道的离子流量进行治疗的疾病的诊断。此外，该方法可用于确定患者是否会响应通过调节钾离子通道起效的治疗剂。具体地说，获取患者细胞样本，使其与上述钾离子通道调节剂(例如通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物)接触，测定与不存在调节剂时的细胞离子流相比的离子流。离子流的减少一般表示患者响应调节剂治疗方案。
VI.治疗钾离子通道介导的疾病的方法
另一方面，本发明提供了通过调节流过钾离子通道的钾离子流来治疗疾病的方法。调节可以是激活或抑制钾离子流。因此，本发明调节剂可以是流过钾离子通道的钾离子流的抑制剂(即与不存在调节剂相比，离子流量减少)或流过钾离子通道的钾离子流的激活剂(即与不存在调节剂相比，离子流量增加)。
调节剂可用于治疗中枢或外周神经系统疾病(例如，偏头痛、共济失调、帕金森病、双相型障碍、三叉神经痛、痉挛状态、心境障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维颤搐、癫痫发作、癫痫、听力和视力损伤、精神病、焦虑、抑郁、痴呆、记忆和注意力缺陷、阿尔茨海默病、年龄相关记忆丧失、学习障碍、焦虑、外伤性脑损伤、痛经、发作性睡病和运动神经元疾病)，用作神经保护剂(例如，用于防止中风等)。本发明调节剂还可用于治疗以下疾病，例如胃食管反流疾病和胃肠动力不足疾病、肠易激综合征、分泌性腹泻、哮喘、囊性纤维化病、慢性阻塞性肺疾病和鼻漏、惊厥、血管性痉挛、冠状动脉痉挛、肾病、多囊性肾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱流出道梗阻、局部缺血、脑缺血、缺血性心脏病、心绞痛、冠心病、雷诺病、间歇性跛行、Sjorgren综合征、心律失常、高血压、肌强直性肌肉营养不良、口干燥症、II型糖尿病、高胰岛素血症、早产、秃发症、癌症和免疫抑制。该方法涉及给予患者有效量(例如，治疗有效量)的本发明调节剂(本发明化合物或络合物)。
因此，本发明提供了减少通过细胞中钾离子通道的离子流量的方法。该方法包括将细胞与钾离子通道调节量的本发明调节剂相接触。在一些实施方式中，钾离子通道包括至少一个SK亚单元。细胞可以是分离或形成器官或有机体的一部分。
在疾病或病症的治疗过程中，本文所述调节剂通过调节钾离子通道实现其治疗用途。典型的被调节的钾离子通道如本文所述。如上所述，这些通道可包括同型多聚体和异型多聚体。
在治疗神经疾病的治疗应用中，将本发明药物方法中采用的调节剂以初始剂量约0.001-1000mg/kg/天给予患者。更典型的日剂量范围约为0.1-100mg/kg。然而，根据患者需要、待治疗的疾病严重性和所采用的调节剂，剂量可变化。确定用于特定情况的适当剂量在从业人员的能力范围内。通常，开始用较小的剂量治疗，小于调节剂的最佳剂量。然后，小步递增剂量，直到一定情况下达到最佳效果。为了方便，可将总的日剂量分开并在一天中分批给予。
以下实施例进一步阐述了本发明材料和方法。这些实施例是示例性的，而不限制本发明的范围。
实施例
在下面的实施例中，除非另有说明，温度是摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度、“rt”或“RT”下进行(通常约为18-25℃)；在最高达60℃的水浴温度下，使用旋转蒸发仪在减压(通常，4.5-30mm Hg)下蒸发溶剂；反应过程通常用薄层色谱(TLC)跟踪，给出的反应试剂仅仅是示例性的；熔点未校正；产物具有令人满意的¹H-NMR和/或微量分析数据；产率仅仅是示例性的；还使用了以下常规缩写：mp(熔点)、L(升)、mL(毫升)、mmol(毫摩尔)、g(克)、mg(毫克)、min(分钟)和h(小时)。
除非另有说明，所有溶剂(HPLC级)和反应试剂购自供应商，无需进一步纯化直接使用。除非另有说明，反应在氩保护(blanket)下进行。在Whatman Inc.60硅胶板(0.25毫米厚度)上进行分析型TLC。UV灯(254 nM)下，或通过用KMnO₄/KOH、茚三酮或Hanessian溶液显色，观察化合物。使用来自SelectroScientific(粒径32-63)的硅胶进行快速色谱。分别在300MHz、282MHz和75.7MHz下，在Varian 300机器上记录¹H NMR、¹⁹F NMR和¹³C NMR光谱。在Sciex，Micromass，或JEOL质谱仪上，利用ES+或FAB+电离，进行分子量(M+1)测定。在Electrothermal IA9100设备上记录熔点，熔点未校正。
实施例1
从1制备2
1.1亲核取代
在封闭管中，将1 4.7毫摩尔1和75毫摩尔苄胺的混合物在220℃下加热6小时。真空浓缩反应混合物，将残留物在硅胶上通过柱色谱纯化，产生7.0毫摩尔N-苄基吡啶-2-胺。
将6.9毫摩尔N-苄基吡啶-2-胺在15毫升浓硫酸中的溶液在80℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入碎冰中并用28％的NH₄OH中和。用AcOEt萃取混合物，用盐水洗涤有机相，MgSO₄干燥，真空浓缩。将残留物在硅胶上通过柱色谱纯化，产生5.0毫摩尔2。
1.2结果
结构2的示例性化合物的分析数据如下所示。
1.2.a 5-己基吡啶-2-基胺
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.2Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.27(brs，2H)，2.45(d，J＝6.6Hz，1H)，1.48-1.56(m，2H)，1.27-1.35(m，6H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)；MS m/z：178(M+1).
1.2.b 5.叔丁基吡啶-2-基胺
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(dd，J₁＝8.6Hz，J₂＝2.6Hz，1H)，6.47(dd，J₁＝8.6Hz，J₂＝0.7Hz，1H)，1.28(s，9H)；MS m/z：151(M+1).
实施例1A
5-[2-(苄氧基)乙基]吡啶-2-胺的制备
在密封管中，将20.2毫摩尔35-[2-(苄氧基)乙基]-2-氯代吡啶的饱合NH₃/MeOH(100ml)溶液在260℃下搅拌8小时。真空浓缩反应混合物，将残留物在硅胶上用柱色谱纯化，产生4.7毫摩尔5-[2-(苄氧基)乙基]吡啶-2-胺。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25-7.37(m，6H)，6.45(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝0.7Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.31(br s，2H)，3.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.78(t，J＝6.9Hz，2H)；MS m/z 228(M+1).
实施例2
从2制备3
2.1催化还原
将15毫摩尔3和0.5g Pd/C(10％)的150毫升甲醇溶液或悬浮液在H₂(1atm)下搅拌过夜。通过硅藻土(celite)过滤后，减压浓缩溶液，产生15毫摩尔的2。
实施例3
制备2
3.14的碘化
将240毫摩尔4、58毫摩尔HIO₄和240毫摩尔I₂在60毫升水，4毫升浓硫酸和200毫升醋酸中的混合物在80℃下搅拌4小时。加入200毫升饱合Na₂S₂O₃溶液，中和过量的I₂。用EtOAc萃取所得水溶液。有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。将残留物在硅胶上通过柱色谱纯化，产生136毫摩尔5。
3.2 Suzuki交叉偶联
将15毫摩尔5、15毫摩尔6、0.35毫摩尔Pd₂(dba)₃和2.4毫摩尔PPh₃在40毫升甲苯、20毫升乙醇和20毫升水中的混合物在N₂下回流过夜。用300毫升乙酸乙酯稀释反应混合物，有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。将残留物在硅胶上通过柱色谱纯化，产生13.1毫摩尔2。
3.3结果
结构2的示例性化合物的分析数据如下所示。
3.3.a 5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(dd，J₁＝8.6Hz，J₂＝=2.3Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝6.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.44(d，J＝8.5Hz，1H)，5.94(s，2H)，3.73(s，3H)；MS m/z：201(M+1).
3.3.b (5-甲基-呋喃-2-基)-吡啶-2-基胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63-7.52(m，2H)，6.48(d，J＝3.2Hz，1H)，6.43(d，J＝8.7Hz，1H)，6.08(s，2H)，2.27(s，3H)；MS m/z：175(M+1).
3.3.c[3，3’]联吡啶-基胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(dd，J₁＝4.9Hz，J₂＝1.6Hz，1H)，8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(dt，J₁＝8.0Hz，J₂＝1.9Hz，1H)，7.73(dd，J₁＝8.7Hz，J₂＝2.6Hz，1H)，7.38(dd，J₁＝8.7Hz，J₂＝2.6Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，1H)，6.17(s，2H)；MS m/z：172(M+1).
3.3.d 5-(4-氟-苯基)-4-甲基-吡啶-2-基胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.68(s，1H)，7.30(dd，J₁＝8.5Hz，J₂＝5.7Hz，2H)，7.19(t，J＝8.9Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.87(s，2H)，2.07(s，3H)；MS m/z：203(M+1).
3.3.e 5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.27(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42-7.38(m，3H)，7.08-7.01(m，1H)，6.49(d，J＝8.6Hz，1H)，6.15(s，2H)；MS m/z：189(M+1).
3.3.f 5-噻吩-2-基-吡啶-2-基胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.25(d，J＝3.3Hz，1H)，7.04(t，J＝4.7Hz，1H)，6.45(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.14(s，2H)；MS m/z：177 (M+1).
3.3.f 2，3’-联吡啶-6’-胺
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.69(d，J＝7.0Hz，1H)，8.62-8.66(m，1H)，8.12(ddd，J＝0.9Hz，2.4Hz，8.6Hz，1H)，7.67-7.74(m，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，6.59(dt，J＝0.8Hz，8.6Hz，1H)；MS m/z：172(M+1)
实施例4
从5制备8
4.1 Ullmann交叉偶联
在50.0毫摩尔5和60.0毫摩尔7的50.0毫升1，4-二_烷溶液中，加入0.500毫摩尔碘化铜(I)，再加入100毫摩尔K₃PO₄和5毫摩尔反式-环己烷二胺，然后将所得混合液在100℃下搅拌16小时。将反应混合液冷却至室温，用500毫升H₂O稀释。用CHCl₃萃取所得水溶液。有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，产生43.4毫摩尔8。
4.2结果
结构8的示例性化合物的分析数据如下所示：
4.2.a 4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.97-8.00(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，6.50-6.54(m，1H)，4.54 (br s，2H)，4.24(s，2H)，3.65-3.69(m，2H)，3.75-3.80(m，2H)，1.50(s，9H)；MSm/z：293(M+1).
4.2.b 5(4-甲基-1.4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2基胺
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.46(d，J＝3.5Hz，1H)，6.95(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝3.5Hz，1H)，6.38(d，J＝8.8Hz，1H)，5.04(br s，2H)，3.26-3.40(m，4H)，2.53-2.59(m，2H)，2.41-2.47(m，2H)，2.24(s，3H)，1.78-1.90(m，2H)；MS m/z：207(M+1).
4.2.c 4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.71(d，J＝2.9Hz，1H)，7.18(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.9Hz，1H)，6.41(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(br s，2H)，3.64-3.71(m，2H)，2.51-2.62(m，4H)，2.26(s，3H)；MS m/z：22 1(M+1).
4.2.d 4-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.54(br s，2H)，3.71-3.75(m，6H)，2.80-2.83(M，2H)，1.49(s，9H)；MS m/z：307 (M+1).
实施例5
8的制备
5.1 Buchwald交叉偶联
N₂下，将30毫摩尔9、30毫摩尔7、0.04毫摩尔Pd₂(dba)₃、0.08毫摩尔外消旋的-2，2’-二(苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)和42毫摩尔Cs₂CO₃在100毫升无水甲苯中的混合液在80℃下搅拌2天。用400毫升乙酸乙酯稀释反应混合液，有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。在乙酸乙酯中结晶残留物，产生15.8毫摩尔10。
将15毫摩尔10和0.5克Pd/C(10％)的150毫升甲醇溶液或悬浮液在H₂(latm)下搅拌过夜。通过硅藻土过滤后，减压浓缩溶液，产生15毫摩尔8。
5.2结果
结构8的示例性化合物的分析数据如下所示。
5.2.a 5-(4-甲基-哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.56(d，J＝2.7Hz，1H)，7.13(dd，J₁＝8.9Hz，J₂＝2.9Hz，1H)，6.36(d，J＝8.8Hz，1H)，5.36(s，2H)，2.89(t，J＝5.0Hz，4H)，2.40(t，J＝5.0Hz，4H)，2.18(s，3H)；MS m/z：193(M+1).
5.2.b 4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3’]联吡啶-6’-基胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(dd，J₁＝8.9Hz，J₂＝3.0Hz，1H)，6.35(d，J＝8.8Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.26(d，J＝12.0Hz，2H)，2.45(dt，J₁＝9.3Hz，J₂＝4.2Hz，2H)，1.64(d，J＝12.5Hz，2H)，1.4-1.3(m，1H)，1.44-1.28(m，2H)，0.90(d，J＝6.5Hz，3H)；MS m/z：192(M+1).
5.2.c 1-(6-氨基吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.03(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63(dd，J₁＝8.9Hz，J₂＝2.6Hz，1H)，6.42(d，J＝8.9Hz，1H)，5.83(s，2H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.39(t，J₁＝7.8Hz，2H)，2.01(dd，J₁＝7.1Hz，J₂＝7.9Hz，2H)；MS m/z：178(M+1).
5.2.d 1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-2-酮
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(br s，2H)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(t，J＝6.0Hz，2H)，1.77-1.85(m，4H)，；MS m/z：192(M+1).
5.2.e 1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-醇
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J₁＝9.2Hz，J₂＝2.4Hz，2H)，6.38(d，J＝9.2Hz，1H)，5.34(br s，2H)，4.63(1H，d，J＝4.4Hz)，3.50-3.57(m，1H)，3.18-3.23(m，2H)，2.59-2.65(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，1.44-1.54(m，2H)；MS m/z：194(M+1).
5.2.f 5-哌啶-1-基吡啶-2-基胺
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.79(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，6.47(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝0.8Hz，1H)，4.11(br s，2H)，2.98(d，J＝5.2Hz，2H)，2.97(d，J＝5.2Hz，2H)，1.68-1.74(m，4H)，1.51-1.57(m，2H)；MS m/z：178(M+1).
5.2.g 5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.55-7.60(m，1H)，7.10-7.17(m，1H)，6.35-6.42(m，1H)，5.34(br s，2H)，2.85-2.94(m，4H)，2.50-2.70(m，5H)，0.95-1.02(m，6H)；MS m/z：221(M+1).
5.2.h 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ7.78(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21(br s，2H)，3.57(t，J＝5.2Hz，4H)，2.96(t，J＝5.2Hz，4H)，1.48(s，9H)；MS m/z：279(M+1).
5.2.i 1-(6-氨基吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪-2-酮
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(dd，J₁＝8.7Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，5.97(br s，2H)，3.53(t，J＝5.4Hz，2H)，3.06(s，2H)，2.68(t，J＝5.4Hz，2H)，2.26(s，3H)；MS m/z：207(M+1).
5.2 j 5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基胺
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78(d，J＝2.8Hz，1H)，6.83(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，3.96(br s，2H)，3.24-3.41(m，3H)，3.09(t，J＝8.0Hz，1H)，2.82-2.90(m，1H)，2.35(s，6H)，2.14-2.22(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)；MS m/z：206(M+1).
5.2.k N⁵-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基吡啶-2，5-基二胺
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56(d，J＝2.8Hz，1H)，6.86(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(br s，2H)，3.34-3.37(m，1H)，2.80-2.90(m，4H)，2.50-2.53(m，1H)，1.23-1.97(m，6H)；MS m/z：218(M+1).
5.2.1 5-(2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，7.30(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29(br s，2H)，3.06(m，1H)，2.86(dd，J₁＝11.2Hz，J₂＝3.2Hz，2H)，2.66(m，1H)，2.33(m，4H)，2.12(t，J＝10.8Hz，1H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)；MS m/z：221(M+1).
5.2.m N⁵-甲基-N5-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2，5-基二胺
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.12(br s，2H)，3.97-4.04(m，1H)，2.72(s，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.50-2.56(m，2H)，2.34(s，3H)，2.04-2.10(m，1H)，1.77-1.83(m，1H)；MS m/z：207(M+1).
5.2.n 5-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2基胺
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.74(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.21(br s，2H)，3.92-3.96(m，1H)，3.19-3.26(m，2H)，3.08-3.11(m，1H)，2.82(dd，J₁＝11.6Hz，J₂＝4.0 Hz，1H)，2.61-2.68(m，1H)，1.48(s，9H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z：293(M+1).
5.2.o 5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.18-4.24(m，2H)，3.08-3.11(m，2H)，2.80(dd，J₁＝11.6Hz，J₂＝4.0Hz，1H)，1.49(s，9H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；MS m/z：307(M+1).
5.2.p N⁵-(2-甲氧基乙基)-N⁵-甲基吡啶-2，5-基二胺
MS m/z：182(M+1).
5.2.q 5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基胺
MS m/z：208(M+1).
5.2.r 5-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-胺
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37(br s，2H)，2.83-2.92(m，2H)，2.64-2.77(m，1H)，2.29(s，3H)，1.65-1.94(m，5H)，1.20-1.45(m，1H)；MS m/z：192(M+1).
5.2.s 3-(6-氨基吡啶-基)丙酸乙酯
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31(brs，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z：195(M+1).
5.2.t 4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.76-7.77(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，6.49-6.53(m，1H)，3.71(s，2H)，3.42-3.80(m，2H)，3.27-3.38(m，2H)，3.02(s，3H)；MS m/z：207(M+1).
5.2.u 1-(6-氨基吡啶-3-基)-4-苄基哌嗪-2-酮
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.98-7.99(m，1H)，7.26-7.40(m，1H)，6.47-6.51(m，1H)，4.30-4.70(br，s2H)，3.59-3.64(m，4H)，3.32(2H，s)，2.75-2.83(m，2H).
实施例6
8的制备
6.1 Ullmann交叉偶联
在24.6毫摩尔9和27.3毫摩尔7的50毫升1，4-二_烷溶液中，加入4.92毫摩尔碘化铜(I)，再加入49.2毫摩尔K₃PO₄和4.92毫摩尔反式-环己烷二胺，然后将所得混合液在100℃下搅拌12小时。将反应混合液冷却至室温，真空浓缩。用CHCl₃稀释残留物，倒入水中，硅藻土过滤除去不溶性物质。用CHCl₃萃取滤液，MgSO₄干燥，真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，产生7.87毫摩尔硝基衍生物。
将7.66毫摩尔硝基衍生物和0.5克Pd/C(10％)的150毫升甲醇溶液在H₂(1atm)下搅拌过夜。通过硅藻土过滤后，减压浓缩溶液，产生4.75毫摩尔8。
6.2结果
结构8的示例性化合物的分析数据如下所示。
6.2.a 4-(6-氨基吡啶-3-基)-1-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.4Hz，1H)，7.30-7.36(m，5H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(br s，2H)，3.66-3.72(m，2H)，3.59(br s，2H)，2.59-2.71(m，6H)；MS m/z：327(M+1).
实施例7
12的制备
7.1卤化
0℃下，向30.7毫摩尔2和5毫升溴在48毫升氢溴酸(48％)的溶液中，加入24毫升(25 M)NaNO₂水溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时后，用145毫升3M NaOH中和。用乙酸乙酯萃取水溶液，有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，产生24.6毫摩尔12。
7.2结果
结构12的示例性化合物的分析数据如下所示。
7.2.a 2-溴-5-氯-吡啶
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(dd，J₁＝8.5Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)；MS m/z：192(M+1).
7.2.b 2-溴-5-(4-氟-苯基)-吡啶
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.68(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(dd，J₁＝8.3Hz，J₂＝2.6Hz，1H)，7.80-7.70(m，3H)，7.34(d，J＝6.6Hz，1H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)；MSm/z：252(M+1).
实施例8
14的制备
8.1锡烷基化反应
-78℃，N₂下，在17.4毫摩尔13的60毫升无水THF溶液中，加入19.2毫摩尔n-BuLi(2.5M的己烷溶液)，将所得棕色溶液搅拌30分钟后，加入20.9毫摩尔Bu₃SnCl。反应混合液升高温度至室温过夜。用饱和NH₄Cl淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。粗产物在硅胶上柱色谱纯化，产生10.5毫摩尔14。
8.2结果
结构14的示例性化合物的分析数据如下所示。
8.2.a 4-甲基-2-三丁基甲锡烷基-吡啶
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.93(d，J＝4.7Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.61-1.47(m，6H)，1.39-1.29(m，6H)，1.16-1.08(m，6H)，0.87(t，J＝7.3Hz，9H)；MS m/z：384(M+1).
8.2.b 2-甲氧基-6-三丁基甲锡烷基-吡啶
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.39(dd，J₁＝8.3Hz，J₂＝6.9Hz，1H)，6.98(d，J＝6.1Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.62-1.53(m，6H)，1.38-1.27(m，6H)，1.12-1.05(m，6H)，0.89(t，J＝5.9Hz，9H)；MS m/z：400(M+1).
8.2.c 5-甲基-2-三丁基甲锡烷基-吡啶
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.56(s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，2.25(s，3H)，1.58-1.44(m，6H)，1.36-1.25(m，6H)，1.11-1.04(m，6H)，0.86(t，J＝7.1Hz，9H)；MS m/z：384(M+1).
8.2.d 4-吡咯烷-1-基-2-三丁基甲锡烷基-吡啶
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.14(d，J＝4.5Hz，1H)，6.68-6.64(m，1H)，6.59(d，J＝2.4Hz，1H)，3.41 to 3.39(m，4H)，1.97(bs，4H)，1.58-1.41(m，6H)，1.38-1.22(m，6H)，1.20-1.00(m，6H)，0.83(t，J＝7.3Hz，9H)；MS m/z：439(M+1).
实施例9
16的制备
9.1 Stille交叉偶联
N₂下，将30毫摩尔15、30毫摩尔14和1.5毫摩尔Pd(PPh₃)₄的250毫升无水甲苯混合液在70℃下搅拌2天。用100毫升饱合NH₄Cl淬灭反应。用EtOAc萃取混合物后，将有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，产生17.6毫摩尔16。
9.2结果
结果16的示例性化合物的分析数据如下所示。
9.2.a 6-溴-[2.2’]联吡啶
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.68(d，J＝4.7Hz，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(dt，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.7Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)；MS m/z：235(M+1).
9.2.b 2-溴-6-噻唑-2-基-吡啶
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.99(d，J＝3.1Hz，1H)，7.91(d，J＝3.1Hz，1H)，7.87(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)；MS m/z：241(M+1).
9.2.c 2-(6-溴-吡啶-2-基)-吡嗪
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.39(d，J＝1.2Hz，1H)，8.75(s，2H)，8.32(d，J₁＝7.7Hz，1H)，7.94(t，J＝7.8Hz，1H)，7.77(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝0.7Hz，1H)；MS m/z：236(M+1).
9.2.d 6-氯-35-二(三氟甲基)-2，2’-联吡啶
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.72-8.74(m，1H)，8.41(s，1H)，7.79-7.89(m，2H)，7.42-7.45(m，1H)；MS m/z：327，329(M+1).
9.2.e 6-溴-5-甲氧基-2，2’-联吡啶
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.65(brd，J＝4.4Hz，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(td，J＝8.0Hz，1.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.0Hz，4.4Hz，1.4Hz，1H)，3.94(s，3H)；MS m/z：267，269(M+1).
9.2.f 2-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.34(d，J＝1.2Hz，1H)，8.71-8.74(m，1H)，8.67(d，J＝2.4Hz，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，3.98(s，3H)；MSm/z：268，270(M+1).
实施例10
16的制备
10.1 Negishi交叉偶联
用加热枪加热528毫摩尔锌粉和47.5毫摩尔1，2-二溴乙烷的混合液，直到放出两次乙烯气体。在悬浮液中加入21.1毫摩尔三甲基甲硅烷氯和176毫摩尔12在70.0毫升THF中的溶液。30分钟后，加入211毫摩尔15和2.28毫摩尔Pd(PPh₃)₄的350毫升THF溶液，将混合液回流下搅拌17小时。用饱合NaCl淬灭反应，硅藻土过滤除去不溶性物质。用甲苯萃取滤液，用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，产生105毫摩尔16。
10.2结果
结构16的示例性化合物的分析数据如下所示。
10.2 a 2-溴-3-甲氧基-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(d，J＝3.2Hz，1H)，7.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，3.97(s，3H)；MS m/z：275(M+1).
10.2.b 2-溴-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡啶
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.08(dd，J₁＝7.8Hz，J₂＝0.8Hz，1H)，7.88(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69-7.74(m，2H)，2.51(d，J＝2.0Hz，3H)；MS m/z：259(M+1).
10.2.c 2-溴-6-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)吡啶
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.08(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝0.8Hz，1H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝0.8Hz，1H)，7.70(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝0.8Hz，1H)，2.91(qd，J＝J₁＝7.6Hz，J₂＝0.8Hz，2H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/z：272(M+1).
10.2.d 2-溴-6-(5-异丙基-1，3-噻唑-2-基)吡啶
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.09(dd，J₁＝7.8Hz，J₂＝0.8Hz，1H)，7.89(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝0.8Hz，1H)，7.71(dd，J₁＝7.8Hz，J₂＝0.8Hz，1H)，3.28(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)；MS m/z：284(M+1).
10.2.e 2-溴-6-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)吡啶
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)；MS m/z：278(M+1).
10.2.f 2-溴-6-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-甲氧基吡啶
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，3.97(s，3H)；MS m/z：308(M+1).
实施例11
17的制备
11.1 Buchwald交叉偶联
N₂下，将40毫摩尔15、40毫摩尔2或8、0.8毫摩尔Pd₂(dba)₃、1.6毫摩尔dppp和60毫摩尔NaOtBu的360毫升无水甲苯混合液在80℃下搅拌过夜。用100毫升水淬灭反应，用300毫升乙酸乙酯稀释混合液。分离两相后，将有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。将粗产物在硅胶上柱色谱纯化，产生30.7毫摩尔17。
11.2结果
结构17的示例性化合物的分析数据如下所示。
11.2.a(6-溴-吡啶-2-基)-(5-氯-吡啶-2-基)-胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.64(s，1H)，8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75(d，J＝2.6Hz，1H)，7.05(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)；MS m/z：284(M+1).
实施例12
17的制备
12.1亲核取代
在25.9毫摩尔15的50毫升无水THF溶液中，加入38.9毫摩尔NaH(60％，在矿物油中)，再加入25.9毫摩尔2或8，将所得混合液在50℃下搅拌8小时。用甲醇淬灭反应后，除去溶剂。将残留物溶解在100毫升乙酸乙酯中，有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。将粗产物在硅胶上柱色谱纯化，产生16.3毫摩尔17。
12.2结果
结构17的示例性化合物的分析数据如下所示。
12.2.a 6-氯-3-硝基-N-吡啶-2-基吡啶-2-胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.64(br s，1H)，8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37-8.42(m，2H)，7.78(t，J＝8.4Hz，1H)，7.07-7.11(m，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)；MSm/z：253(M+1).
12.2.b.6-氯-2-(吡啶-2-基氨基)烟酸甲酯
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.15(br s，1H)，8.53(d，J＝7.2Hz，1H)，8.34-8.38(m，2H)，7.74(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，4.23(s，3H)；MS m/z：264(M+1)
12.2.c 6-氯-N，N-二甲基-2-(吡啶-2-基氨基)烟酰胺
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.70(br s，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24-8.26(m，1H)，7.68(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91-6.94(m，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，3.08(6H，s)；MS m/z：277(M+1).
实施例13
18的制备
13.1亲核取代
在10毫摩尔2或8的100毫升无水THF溶液中，加入30毫摩尔NaH(60％，在矿物油中)，再加入12.5毫摩尔16，N₂下，将所得混合液在100℃下搅拌过夜。用甲醇淬灭反应后，除去溶剂。将残留物溶解在100毫升乙酸乙酯中，有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。将粗产物在硅胶上柱色谱纯化，产生4.5毫摩尔18。
将过量4M HCl的1，4-二_烷溶液加入到18的MeOH溶液中，大多数18转化为盐酸盐形式。减压除去溶剂或在乙酸乙酯中结晶，获得纯的盐。
13.2结果
结构18的示例性化合物的分析数据如下所示。
13.2.a[5-(3-氟-苯基)吡啶-2-基]-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺·2HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.17(s，1H)，8.84(d，J＝2.1Hz，1H)，8.55(dd，J₁＝9.0Hz，J₂＝2.3Hz，1H)，8.05-7.97(m，4H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71-7.63(m，2H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(dt，J₁＝8.5Hz，J₂＝2.3Hz，1H)；MS m/z：349(M+1).
13.2.b[3.3’]联吡啶-6-基-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺·2HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.68(s，1H)，9.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.93-8.84(m，3H)，8.39(dd，J₁＝9.1Hz，J₂＝2.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，1H)，8.10(dd，J₁＝8.2Hz，J₂＝5.8Hz，1H)，8.00(d，J＝3.3Hz，1H)，7.91(d，J＝3.1Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)；MS m/z：332(M+1).
13.2.c (5-苯基-2H-吡唑-3-基)-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺·2HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.50(s，1H)，7.99(d，J＝3.0Hz，1H)，7.91(d，J＝3.0Hz，1H)，7.82-7.68(m，3H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.39(d，J＝7.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)；MS m/z：320(M+1).
13.2.d 1-[6-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮·2HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.92(s，1H)，8.73(d，J＝2.5Hz，1H)，8.40(dd，J₁＝9.5Hz，J₂＝2.6Hz，1H)，8.03(d，J＝3.2Hz，1H)，8.01-7.92(m，3H)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，3.87(t，J＝7.1Hz，2H)，2.49(t，J＝9.1Hz，2H)，2.15-2.05(m，2H)；MS m/z：338(M+1).
13.2.e[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-(6-吡嗪-2-基-吡啶-2-基)-胺·2HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.19(s，1H)，9.58(s，1H)，8.92(s，1H)，8.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17-8.10(m，3H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(d，J＝9.4Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，3.88(d，J＝11.2Hz，2H)，3.52(d，J＝11.8Hz，2H)，3.26-3.16(m，4H)，2.80(d，J＝4.4Hz，3H)；MS m/z：348(M+1).
13.2.f [2，2’]联吡啶-6-基-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-吡啶-2-基]-胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.82(s，1H)，8.67(d，J＝3.8Hz，1H)，8.34(d，J＝7.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.97(dt，J₁＝7.7Hz，J₂＝1.7Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，J＝7.3Hz，1H)，7.79(t，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，1H)，2.28(s，3h)；MS m/z：357(M+1).
13.2.g(5-异丙基-吡啶-2-基)-(6-吡嗪-2-基-吡啶-2-基)-胺·2HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.79(s，1H)，9.57(d，J＝1.1Hz，1H)，8.87(d，J＝1.2Hz，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24(dd，J₁＝9.1Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，8.18-8.12(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(dd，J₁＝6.3Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，3.07-2.98(m，1H)，1.25(d，J＝7.0Hz，6H)；MS m/z：292(M+1).
13.2.h [5-(5-甲基-呋喃-2-基)吡啶-2-基]-(6-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-胺·2HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，8.59(d，J＝1.9Hz，1H)，8.16(d，J＝7.0Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.9Hz，1H)，7.95-7.84 (m，2H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝3.1Hz，1H)，6.22(d，J＝2.6Hz，1H)，2.34(s，3H)；MS m/z：335(M+1).
13.2.i(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-(6-吡嗪-2-基-吡啶-2-基)-胺·2HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.36(s，1H)，9.57(s，1H)，8.97(d，J＝1.4Hz，1H)，8.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17-8.01(m，3H)，8.12(s，1H)，7.54(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J₁＝7.5Hz，J₂＝1.6Hz，1H)，3.74(dd，J₁＝9.2Hz，J₂＝4.2Hz，4H)；3.18(dd，J₁＝9.2Hz，J₂＝4.7Hz，4H)；MS m/z：335(M+1).
13.2j[3，5-二(二氟甲基)-2，2’-联吡啶-6-基](吡啶-2-基)胺
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.74(d，J＝4.8Hz，1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.87(t，J＝7.6Hz，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)；MS m/z：385(M+1).
实施例14
18的制备
14.1 Buchwald交叉偶联
N₂下，将1.1毫摩尔16、1.2毫摩尔2或8、0.045毫摩尔Pd₂(dba)₃、0.09毫摩尔dppp和1.58毫摩尔NaOtBu在10毫升无水甲苯中的混合液在70℃下搅拌过夜。用水淬灭反应，并用150毫升乙酸乙酯稀释混合液。分离两相后，将有机相用饱合NaCl洗涤，MgSO₄干燥，减压浓缩。将粗产物在硅胶上柱色谱纯化，产生0.97毫摩尔18。
将过量4 M HCl的1，4-二_烷溶液加入到18的MeOH溶液中，大多数18转化为盐酸盐形式。减压除去溶剂或在乙酸乙酯中结晶，获得纯的盐。
14.2结果
结构18的示例性化合物的分析数据如下所示。
14.2.a[2，2’]联吡啶-6-基-吡啶-2-基-胺·3HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.83(s，1H)，8.92(d，J＝4.7Hz，1H)，8.56(d，J＝5.4Hz，1H)，8.49(d，J＝7.9Hz，1H)，8.28-8.15(m，4H)，7.56(t，J＝5.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(t，J＝7.0Hz，1H)；MS m/z：249(M+1).
14.2.b[2，2’]联吡啶-6-基-(5-氟-吡啶-2-基)-胺·3HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.00(s，1H)，8.96(d，J＝4.1Hz，1H)，8.66(d，J＝2.9Hz，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(t，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(dt，J₁＝8.7Hz，J₂＝3.0Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)；MS m/z：267(M+1).
14.2.c [2，2’]-联吡啶-6-基-(5-氯-吡啶-2-基)-胺·3HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.80(s，1H)，8.87(d，J＝4.4Hz，1H)，8.42(d，J＝6.3Hz，2H)，8.22-8.12(m，3H)，7.69(dd，J₁＝7.2Hz，J₂＝6.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.19(d，J＝6.1Hz，1H)；MS m/z：283(M+1).
14.2.d [2，2’]-联吡啶-6-基-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.68(s，1H)，8.65(d，J＝4.2Hz，1H)，8.35-8.30(m，2H)，8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，8.0-7.86(m，4H)，7.42(dd，J₁＝6.2Hz，J₂＝4.7Hz，1H)；MS m/z：317(M+1).
14.2.e[2，2’]-联吡啶-6-基-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-胺
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.94(s，1H)，8.67(d，J＝3.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.96(dt，J₁＝7.7Hz，J₂＝1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(t，J＝7.5Hz，1H)，7.76-7.69(m，3H)，7.45-7.41(m，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，2H)；MS m/z：343(M+1).
14.2f[2，2’]联吡啶-6-基-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺·2HCl
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.81(s，1H)，8.87(d，J＝4.2Hz，1H)，8.43-8.40(m，2H)，8.21-8.12(m，3H)，8.68(dd，J₁＝7.2Hz，J₂＝5.3Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.19(d，J＝6.1Hz，1H)，2.45(s，3H)；MS m/z：263(M+1).
14.2.g N，N-二吡啶-2-基-2，2’-联吡啶-6-胺二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34-8.36(m，3H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，6.56-7.63(m，3H)，7.27(t，J＝4.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98-7.02(m，2H)；MS m/z：326(M+1).
14.2.h 1-甲基-4-(6-{[6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-2-酮二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.96(br s，1H)，8.08-8.12(m，1H)，8.06(d，J＝2.9Hz，1H)，7.96-8.02(m，3H)，7.77-7.83(m，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.56-3.60(m，2H)，3.40-3.50 (m，2H)，2.93(s，3H)；MS m/z：367(M+1).
14.2.i 4-苄基-1-(6-{[3-甲氧基-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-2-酮二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.76-9.04(m，1H)，8.48(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90-7.98(m，2H)，7.80(d，J＝2.9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62-7.72(m，2H)，7.46 7.58(m，4H)，4.49(s，2H)，3.45-4.35(m，9H)；MS m/z：473(M+1).
14.2.j N²-[3-甲氧基-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]-N⁵-甲基-N⁵-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2，5-二胺三盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.86(br s，0.6H)，11.59(br s，0.4H)，10.12(brs，1H)，8.41-8.43(m，1H)，8.08(m，1H)，7.99(d，J＝3.0Hz，1H)，7.93(d，J＝3.5Hz，1H)，7.78-7.81(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，4.92(m，0.6H)，4.66(m，0.4H)，4.01(s，3H)，3.03-3.73(m，4H)，2.93-2.96(m，3H)，2.81-2.85(m，3H)，2.17-2.31(m，2H)；MS m/z：397(M+1).
14.2.k 3-甲氧基-6-(1，3-噻唑-2-基)-N-[5-(2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺三盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.49(br s，1H)，9.78(br s，0.3H)，9.38(br s，0.7H)，8.44-8.47(m，1H)，7.92-8.15(m，3H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝3.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.13(m，0.3H)，4.02(s，3H)，3.64(m，1H)，3.18-3.50(m，4H)，2.92 (m，0.7H)，2.80(m，3H)，1.33-1.35(m，3H)，1.23(m，0.9H)，0.95(d，J＝5.9Hz，2.1H)；MS m/z：411(M+1).
14.2.1 N⁵-1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基-N²-[3-甲氧基-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]吡啶-2，5-二胺三盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.65(br s，1H)，10.38(br s，1H)，8.12(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(d，J＝2.9Hz，1H)，7.91(dd，J₁＝9.8Hz，J₂＝2.9Hz，1H)，7.86(d，J＝3.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝2.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.72-3.99(m，3H)，3.18-3.32(m，3H)，3.01(m，1H)，2.22-2.23(m，1H)，2.13(m，1H)，1.91-1.96(m，2H)，1.73(m，1H)；MS m/z：409(M+1).
14.2.m N-{5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-3-甲氧基-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-胺二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.82(br s，1H)，8.26(d，J＝9.3Hz，1H)，7.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.82(d，J＝2.9Hz，1H)，7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.17-3.70(m，5H)，2.83，2.84(各s，3H x 2)，2.50-2.51(m，1H)，2.30-2.32(m，1H)；MS m/z：397(M+1).
14.2.n 4-(6-{[3-甲氧基-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)-1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.30-11.50(br，1H)，8.90-9.10(br，1H)，8.47(d，9.3Hz，1H)，8.34(d，J＝2.5Hz，1H)，7.96(dd，J₁＝9.3Hz，J₂＝2.5Hz，1H)，7.95 (d，J＝2.9Hz，1H)，7.82(d，J＝2.9Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，4.40-4.56(m，1H)，4.01(s，3H)，3.35-3.95(m，6H)，2.84(s，1.5H)，2.83(s，1.5H)，2.64-2.76(m，1H)；MS m/z：411(M+1).
14.2.o 1-(6{[6-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.50-11.75(br，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(dd，J₁＝9.0Hz，J₂＝2.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d J＝8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，4.00-4.04(m，2H)，3.99(s，3H)，3.56-3.74(m，2H)，3.30-3.40(m，2H)，2.91(s，3H)；MS m/z：431(M+1).
14.2.p 5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺三盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.80-12.00(br，1H)，11.10-11.24(br，1H)，8.07(d，J＝2.9Hz，1H)，7.96-8.05(m，3H)，7.89(d，J＝3.0Hz，1H)，7.83(d，J＝9.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，3.76-3.96(m，2H)，3.38-3.60(m，4H)，3.10-3.30(m，2H)，2.80(s，1.5H)，2.79(s，1.5H)，2.30-2.48(m，1H)，2.12-2.24 (m，1H)；MSm/z：367(M+1).
14.2.q N-[6-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-胺三盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.92(br s，1H)，11.36(br s，1H)，8.08-8.13(m，2H)，7.97(t，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.75(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，3.88(br d，J＝11.3Hz，4H)，3.52(br d，J＝11.3Hz，2H)，3.18-3.29(m，4H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，2.81(d，J＝4.4Hz，3H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H)；MS m/z：381(M+1).
14.2.r 1-(6-{[6-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)哌啶-2-酮单盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.12(br s，1H)，8.47(s，1H)，7.91(t，J＝7.3Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，7.6(s，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，3.67(t，J＝5.8Hz，2H)，2.93(q，J＝7.3Hz，2H)，2.43(t，J＝5.8Hz，2H)，1.82-1.94(m，4H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)；MS m/z：380(M+1).
14.2.s N-[6-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]-5-吡咯烷-1-基吡啶-2-胺二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.48(br s，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.73(dJ＝7.3Hz，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，3.33(br s，4H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，2.02(br s，4H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)；MS m/z：352(M+1).
14.2.t N-[6-(5-乙基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]-5-哌啶-1-基吡啶-2-胺二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.14(br s，1H)，8.45(br s，1H)，8.28(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.4Hz，1H)，8.03(br s，1H)，7.90(t，J＝7.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，2.92(q，J＝7.3Hz，2H)，1.87(br s，4H)，1.63(br s，2H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)；MS m/z：366(M+1).
14.2.u N-[6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]-5-吗啉-4-基吡啶-2-胺二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.81(brs，1H)，10.43(brs，1H)，8.81-9.45(m，2H)，7.00-7.76(m，5H)，3.60-5.00(m，11H)；MS m/z：354(M+1).
14.2.v 1-(6-{[6-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮单盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 9.52(br s，1H)，8.77(d，J＝3.0Hz，1H)，8.43(dd，J₁＝9.3Hz，J₂＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝9.3Hz，1H).7.94 (s.1H).7.72(d，J＝8.3Hz1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.89(t，J＝6.9Hz，2H)，2.54(t，J＝8.3Hz，2H)2.06-2.18(m，2H)；MS m/z：402(M+1).
14.2.w 5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-N-[6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]吡啶-2-胺三盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.07(br s，1H)，11.61(br s，1H)，8.03-8.13(m，3H)，7.94-8.01(m，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，3.45-4.00(m，5H)，3.48-3.40(m，2H)，3.20-3.43(m，2H)，1.34(d，J＝6.3Hz，6H)；MS m/z：381(M+1).
14.2.x 1-(6-{[6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.84(br s，1H)，8.45(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝2.4Hz，1H)，7.95-8.00(m，3H)，7.74-7.77(m，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，3.90(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.53(t，J＝6.8Hz，2H)，2.09-2.16(m，2H)；MS m/z：352(M+1).
14.2.y N-[6-(5-异丙基-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺二盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.45(br s，1H)，8.14(dd，J₁＝9.2Hz，J₂＝2.8Hz，1H)，8.07(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98(t，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(d，J＝11.2Hz，2H)，3.52(d，J＝11.2Hz，2H)，3.15-3.37(m，5H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)；MS m/z：395(M+1).
14.2.z 5-(1-甲基哌啶-3-基)-N-(6-吡嗪-2-基吡啶-2-基)吡-2-胺三盐酸盐
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.3 1(br s，1H)，10.91(br s，1H)，9.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.91(t，J＝2.4Hz，1H)，8.84(d，J＝2.4Hz，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07-8.22(m，3H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(dd，J₁＝6.9Hz，J₂＝2.4Hz，1H)，3.40-3.56(m，2H)，3.13-3.32(m，2H)，2.88-3.00(m，1H)，2.77(s，1.5H)，2.76(s，1.5H)，1.90-2.02(m，3H)，1.62-1.74(m，1H)；MS m/z：347(M+1).
本发明调节剂的表征数据如下面表1所示。
表1