说明书雷美替胺的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高产率制备高纯度光学活性的胺衍 生物-雷美替胺的合成工艺。
背景技术
雷美替胺主体部分是丙酰化部分，修饰部分是茚并呋喃乙胺基部分。根据文 献报道，雷美替胺的合成主要有下述的5种方法，其合成工艺差异在于：
第一种合成方法：以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃 亚基乙腈，其经催化氢化和水解得到关键中间体茚并呋喃亚基乙酸，经含氨基的 手性试剂拆分得到光学异构体，再经氨化、还原和丙酰化得到目标化合物。
第二种合成方法：以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃 亚基乙腈，经Raney Ni和Pd/C氢化得到茚并呋喃乙胺，用L-DBTA拆分，丙酰 化得目标化合物。
第三种合成方法：以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃 亚基乙腈，其经催化氢化得到茚并呋喃亚基乙胺，再经手性催化氢化得到光学异 构体茚并呋喃乙胺，该光学异构体经丙酰化得到目标化合物。
第四种合成方法：以二溴代茚并呋喃为原料，也经Witting-Horner反应得到 茚并呋喃亚基酯，再经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙酸，然后按合成 路线一得到目标化合物。
第五种合成方法：以二溴代茚并呋喃为原料，也经Witting-Horner反应得到 茚并呋喃亚基乙腈，也经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙酰胺，然后按 合成路线一得到目标化合物。
比较以上几种合成方法，可分为两种：一种为使用手性催化试剂，一种为使 用光学拆分剂。不对称催化氢化的方法均采用了价格昂贵的手性均相钌催化剂， 并且需要高压氢化，在实际生产中对生产设备的要求较高，且步骤繁琐、纯度较 低，安全性上存在明显不足。对于合成路线一使用含氨基的手性试剂后反应步骤 较多，导致产率下降。所以采用合成路线二使用含酸的手性拆分剂拆分光学异构 体得到目标化合物。
在选择手性拆分剂时，发现用L-DBTA拆分时，得到的拆分盐经两次重结晶 后得到的ee值最多为70％，在经过三次重结晶后得到的ee值为95％，再进步精 制后ee值提高不明显，且产率较低。经尝试后决定使用S-布洛芬为手性拆分剂。
发明内容
发明目的：本发明提供一种雷美替胺的合成方法，步骤较少，安全性较好， 易于放大生产。
技术方案：一种雷美替胺的合成方法，所述的雷美替胺化学名为 (S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，结构式如 下：
包括如下步骤：
(1)将式(I)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸 盐进行游离得到式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基) 乙胺；
(2)将式(II)化合物与式(III)化合物(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸进行反 应，得到式(IV)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺 -(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸盐；
(3)将式(IV)化合物进一步游离得到式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H- 茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；
(4)将式(V)化合物与丙酰氯反应得到式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8- 四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；
(5)对上述得到的式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b] 呋喃-8-基)乙基]丙酰胺进行精制即可得到高纯度光学活性的雷美替胺；
其反应过程如下：
作为优化：所述步骤(1)中，制备式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H- 茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，包括如下步骤：在反应温度为0～25℃条件下，用 氢氧化钠水溶液水解乙胺盐酸盐，得游离乙胺；
其中，所用溶剂包括：无机溶剂水，有机溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯A或二氯甲 烷；
所用的碱包括：无水乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠；
所使用碱的量通常为1.5～4倍摩尔。
作为优选，反应温度为0℃～10℃，所用溶剂为无机溶剂水；所用的碱为氢 氧化钠，量为3倍摩尔量。
作为优化：所述步骤(2)中，制备式(IV)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H- 茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺-(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸盐，包括如下步骤： 在反应温度为25℃～60℃条件下，甲醇为溶剂搅拌反应，所得拆分盐经2次甲醇 精制得到ee值>99.5％的目标化合物；
其中，所用的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯；
所用的手性拆分剂包括：L-DBTA或S-布洛芬；
反应时间通常为2～24小时。
作为优选，所用的有机溶剂为甲醇，所用的手性拆分剂为S-布洛芬，反应 温度为25℃～30℃，反应时间为4～12小时。
作为优化：所述步骤(3)中，制备式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H- 茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，包括如下步骤：在反应温度为0～25℃条件下，用 氢氧化钠水溶液水解丙酸盐酸盐，调节PH到11～12，得游离乙胺；
其中，所用溶剂包括：无机溶剂水，有机溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷； 所用的碱包括：无水乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠。
作为优选，反应温度为0℃～10℃，所用的溶剂为无机溶剂水，所用的碱为 氢氧化钠。
作为优化：所述步骤(4)中，制备式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四 氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，包括如下步骤：以二氯甲烷为溶剂， 三乙胺为缚酸剂，在冷却条件下，缓慢滴加以丙酰氯为酰化剂的二氯甲烷溶液反 应得目标化合物；
其中，反应温度通常为-10℃～40℃，反应时间通常为45分钟～24小时；
所用的有机溶剂还包括：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃；
所用的缚酸剂还包括：吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基吡啶、四甲基乙二胺 等有机碱或碳酸钠等无机弱碱；
所用的酰化剂还包括：N-羟基琥珀酰亚胺丙酰酯、丙酸酐；相对于1mol的式(V) 化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，所用的丙酰化剂 的量为1～2摩尔的比例。
作为优选，反应温度为-5℃～25℃，反应时间为1小时～6小时，所用的有机 溶剂为二氯甲烷，所用的缚酸剂为三乙胺，所用的酰化剂为丙酰氯。
作为优化：所述步骤(5)中，制备高纯度雷美替胺，包括如下步骤：粗品 通过柱层析：乙酸乙酯：石油醚＝2:1，后再用乙酸乙酯4倍体积量重结晶得到高 纯度雷美替胺；其中，结晶温度通常为-10℃～35℃，优选0℃～30℃。
作为优化：将式(I)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基) 乙胺盐酸盐进行手性拆分得到S构型的乙胺盐酸盐。
丙酰氯作为酰化剂，可与S构型的游离乙胺发生缩合反应。反应生成的盐酸 能与游离胺生成盐，从而降低主反应的速度，因此需要加入三乙胺作为缚酸剂， 结合反应生成的酸形成三乙胺盐酸盐，加快反应的进程。
S-布洛芬作为手性拆分剂，能与S构型的乙胺结合生成不溶性拆分盐，经过 2次重结晶后，再通过碱中和即可以得到光学纯度较高(99.6％以上)的S构型 游离乙胺。
有益效果：本发明共5步得到高纯度的雷美替胺：HPLC纯度99.8％以上，光 学纯度99.7％以上，拆分收率及纯度远远高于其他手性拆分剂拆分：29％～35％， 总收率20％～25％。且步骤较少，安全性较好，易于放大生产。
本发明选用(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸为拆分剂，精制2次即可得到光学 纯度较高(ee值99.6％：0.4％)的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8- 基)乙胺，且拆分收率比较高(29％～35％)。拆分后直接丙酰化得到目标化合物(VI) 粗品，经柱层析及一步重结晶即得到高纯度(HPLC纯度99.8％以上)的雷美替胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1：化合物2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙胺的合成
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(30g,0.125mol) 加入到水(600ml)中，搅拌冷却至0～5℃，滴加20％NaOH(75ml,0.375mol)，滴加 过程中控制温度不超过10℃。搅拌反应1h。
加入EA 200ml*3萃取三次，合并有机相。水洗，饱和NaCl洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状物25g(产率98％)。
实施例2：(S)--2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙胺 --(S)--(+)--2--(4--异丁苯基)丙酸盐的合成
取S-布洛芬(25.5g,0.124mol)，加入甲醇(127ml)，搅拌溶解。25-30℃下 缓慢滴加上述游离乙胺(25g,0.123mol)的甲醇(125ml)溶液。滴加结束后继续室 温搅拌析晶过夜。过滤得白色固体37.5g。
37.5g上述固体中加入187.5ml甲醇回流溶清，自然冷却析晶。过滤得16.7g。 用147ml甲醇回流溶清，自然冷却室室温析晶。过滤得10.7g。用100ml甲醇回 流溶清，自然冷却析晶。过滤得白色固体7.9g。(产率31.3％，ee值：99.7％： 0.3％)
实施例3：(S)--2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙胺的合成
7.9g上述白色固体加入水(80ml)，搅拌冷却至5℃以下，滴加20％NaOH调节 PH到11～12，搅拌0.5h。DCM 25ml*3萃取三次，合并有机相。
有机相分别用水、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干， 得类白色油状物3.68g(产率93％)。
实施例4：(S)--N--[2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙基]丙酰胺粗 品的合成
上述油状物(3.68g,0.018mol)加入DCM(36ml)，三乙胺(1.9g,0.018mol)， 搅拌溶解，冷却到0℃以下，缓慢滴加丙酰氯(1.93g,0.02mol)的4ml DCM溶液 中，滴加过程中控制内温不超过10℃，滴完自然升至室温反应4h。TCL检测反 应结束后冷却，加入40ml水淬灭反应液，分层，水相用DCM 10ml*3洗涤，合并 有机相。在分别用水、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩 得4.46g白色或类白色固体(HPLC纯度98.5％，产率90％)。(TLC检测：硅胶GF254薄层板；展开剂：二氯甲烷，原料Rf≈0.3，产物Rf≈0.6)。
实施例5：(S)--N--[2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙基]丙酰胺成 品的合成
上述固体(4.46g,0.017mol)通过柱层析(EA:PE＝2:1)后得固体3.9g.3.9g 固体加入15.6ml EA，加热回流溶清，自然冷却至0℃～25℃搅拌析晶。过滤得白 色或类白色固体3.3g(HPLC纯度99.8％，产率73.5％)。
Mp：113℃～117℃
MS:m/z 260[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz, 1H),5.45(brs，1H),4.62～4.48(m,2H),3.39～3.06(m,5H),2.93～2.85(m,1H), 2.81～2.73(m,1H),2.32～2.24(m,1H),2.17(q,J＝7.6Hz,2H),2.06～1.98 (m,1H),1.86～1.78(m,1H),1.68～1.59(m,1H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)
13CNMR(CDCl3):9.25,28.02,29.19,30.11,31.15,32.96，37.46,41.64， 70.55， 106.89,121.57,122.82，135.20，142.50，158.86，173.03。
对比例
对比例1：(S)--2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙胺L--(--)--DBTA 盐的合成
L-(-)-DBTA.H2O(89g,0.24ml)和乙腈(400ml)加至500ml三颈瓶中，搅拌 至溶清后常温滴加2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(40g， 0.197ml)的乙腈(80ml)溶液，滴毕于55～60℃搅拌1h，冷却至10℃，过滤， 滤饼干燥后用乙腈-甲醇(10:3)重结晶五次，过滤，滤饼于60℃干燥，得白色 固体12.14g(产率21％，ee值：98％：2％)。
对比例2：(S)--N--[2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙基]丙酰胺的 合成
上述固体(12.14g，21.6mmol)，甲醇(81ml)和20％氢氧化钠溶液(40ml) 加至500ml三颈瓶中，搅拌30min，常温下滴加丙酰氯(2.39g，26mmol),其间 加20％氢氧化钠溶液维持PH9～10，滴毕常温反应1h。反应液倒入水(81ml)中， 用乙酸乙酯(40ml*3)萃取，经饱和食盐水(81ml)洗涤、无水硫酸钠干燥、过 滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼于50℃下减压 干燥得白色固体4.2g(HPLC纯度98％，产率75％)。