3H-[1， 2， 3] 三唑并 [4， 5-D] 嘧啶化合物、 其作为 MTOR 激酶 和 PI3 激酶抑制剂的用途、 以及它们的合成 技术领域 本发明涉及 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶化合物，包含 3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶化合物的组合物，合成这些化合物的方法，以及治疗 PI3K 相关疾病的方 法。 本发明还涉及治疗 mTOR 相关疾病的方法。
背景技术 磷脂酰肌醇 ( 下文缩写为″ PI″ ) 为细胞膜中磷脂的一种。 在最近几年已清楚 认识到 PI 也在细胞内信号转导中起到重要作用。 本领域已充分认识到二磷酸 PI(4，5) (PI(4，5)P2 或 PIP2) 通过磷脂酶 C 降解为二酰基甘油和三磷酸肌醇 (1，4，5)，以分别 诱导蛋白质激酶 C 的活化和细胞内钙动员 [M.J.Berridge 等人，Nature，312，315(1984) ； Y.Nishizuka， Science，225，1365(1984)]。
在二十世纪八十年代晚期，发现磷脂酰肌醇 -3 激酶 ( “PI3K” ) 为磷酸化磷脂 酰肌醇的肌醇环的 3 位的酶 [D.Whitman 等人， Nature，332，664(1988)]。 当发现 PI3K 时，最初认为其是单一酶。 然而，最近澄清了存在多种 PI3K 亚型。 PI3K 的三个主要亚 型目前已基于它们的体外底物特异性识别了，且这三个指定为 I 类 (a&b)、 II 类和 III 类 [B.Vanhaesebroeck， Trend in Biol.Sci.，22，267(1997)]。
迄今为止 Ia 类 PI3K 亚型已进行了最广泛地研究。 在 Ia 类亚型 (subtype) 中有三
个亚型 (isoforms)，其以催化的 110-kDa 亚单位和 50-85kDa 的调节亚单位的杂二聚物存在。 该调节亚单位包含在生长因子受体或衔接分子内结合至磷酸化的酪氨酸残基 的 SH2 域，从而将 PI3K 聚集在内部细胞膜。 在内部细胞膜 PI3K 将 PIP2 转化为 PIP3( 磷 脂酰肌醇 -3，4，5- 三磷酸酯 )，该 PIP3 用于将下游效应子 PDK1 和 Akt 聚集在发生 Akt 活化的内部细胞膜。 活化的 Akt 介导多种效果，包括抑制凋亡，细胞周期进展，对胰岛 素信号传输的响应和细胞增殖。 Ia 类 PI3K 亚型也包含使得与活化的 Ras 结合的 Ras 结合 域 (RBD)，其提供了 PI3K 膜定位的另一机理。 已显示生长因子受体的活化的、致瘤的 形式，Ras，甚至 PI3K 激酶，异常地升高 PI3K/Akt/mTOR 途径中的信号传输，导致细胞 转化。 作为 PI3K/Akt/mTOR 信号传输途径的中心成分，PI3K( 特别是 Ia 类 α 亚型 ) 已 成为癌症药物研发中的主要治疗靶点。 I 类 PI3K 的底物为 PI、 PI(4)P 和 PI(4，5)P2，且最优选 PI(4，5)P2。 因为它 们的活化机理和相关的调节亚单位， I 类 PI3K 进一步分为两个组， Ia 类和 Ib 类。 Ib 类 PI3K 为 p110γ，其通过与 G 蛋白偶联受体的相互作用活化。 p110γ 和 G 蛋白偶联受体 之间的相互作用通过 110、87 和 84kDa 的调节亚单位介导。
PI 和 PI(4)P 为 II 类 PI3K 的已知底物 ；PI(4，5)P2 不是该类的酶的底物。 II 类 PI3K 包括 PI3K C2α、C2β 和 C2γ 亚型，其在 C 端包含 C2 域，表明其活性通过钙离子 调节。
III 类 PI3K 的底物仅为 PI。 活化 III 类 PI3K 的机理还没有弄清楚。 因为各亚型
具有其各自的调节活性的机理，很可能活化机理取决于对各个类的 PI3K 特异的刺激。
已报道化合物 PI103(3-(4-(4- 吗啉基 ) 吡啶并 [3’，2’ ：4，5] 呋喃并 [3， 2-d] 嘧啶 -2- 基 ) 苯酚 ) 抑制 PI3Kα 和 PI3Kγ 以及 mTOR 酶，且 IC50 值分别为 2、3、 和 50-80nM。 在癌症的人肿瘤异种移植模型中腹膜内给药小鼠该化合物证实了对抗 多种人肿瘤模型的活性，包括成胶质细胞瘤 (PTEN null U87MG)，前列腺癌 (PC3)， 乳 腺 癌 (MDA-MB-468 和 MDA-MB-435) 结 肠 癌 (HCT 116) ；和 卵 巢 癌 (SKOV3 和 IGROV-1) ；(Raynaud 等人， Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases， Cancer Res.200767 ：5840-5850)。
已报道化合物 ZSTK474(2-(2- 二氟甲基苯并咪唑 -1- 基 )-4，6- 二吗啉代 -1， 3，5- 三 嗪 ) 抑 制 PI3Kα 和 PI3Kγ 但 不 抑 制 mTOR 酶， 且 IC50 值 分 别 为 16、4.6 和 ＞ 10,000nM(Dexin Kong 和 Takao Yamori， ZSTK474is an ATP-competitive inhibitor of class I Phosphatidylinositide 3Kinases isoforms， Cancer Science，2007，98 ：101638-1642)。 在 小鼠人异种移植癌症模型中以 400mg/kg 的剂量慢性口服给药 ZSTK474，完全抑制非 小细胞肺癌 (A549)、前列腺癌 (PC-3)、和结肠癌 (WiDr) 的生长。 (Yaguchi 等人， Antitumor Activity of ZSTK474， a NewPhosphatidylinositide 3-Kinases Inhibitor， J.Natl. Cancer Inst.98 ：545-556)。
已 报 道 化 合 物 NVP-BEZ-235(2- 甲 基 -2-(4-(3- 甲 基 -2- 氧 代 -8-( 喹 啉 -3- 基 )-2，3- 二氢 -1H- 咪唑并 [4，5-c] 喹啉 -1- 基 ) 苯基 ) 丙腈 ) 抑制 PI3Kα 和 PI3Kγ 以及 mTOR 酶，且 IC50 值为 4、5 和 “纳摩尔”。 在癌症的人肿瘤异种移植模型中 测试证实了对抗前列腺 (prostrate)(PC-3) 和成胶质细胞瘤 (U-87) 癌症的人肿瘤模型的活 性 (Verheijen，J.C. 和 Zask，A.，Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors as anticancer drugs， Drugs Fut.2007，32(6) ：537-547)。
已 报 道 化 合 物 SF-1126(LY-294002 的 前 药 形 式， 其 为 2-(4- 吗 啉 基 )-8- 苯 基 -4H-1- 苯并吡喃 -4- 酮 ) 为 “pan-PI3K 抑制剂”。 其在前列腺癌、乳腺癌、卵巢 癌、肺癌、多发性骨髓瘤和脑癌的临床前小鼠癌症模型中有效。 其在 2007 年四月开始 临床试验用于实体瘤子宫内膜癌、肾细胞癌、乳腺癌、激素顽固性前列腺癌和卵巢癌。 (Verheijen， J.C. 和 Zask， A.， Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors as anticancer drugs， Drugs Fut.2007，32(6) ：537-547)。
Exelixis Inc.(So.San Francisco， CA) 最 近 提 交 了 XL-147( 未 知 结 构 的 选 择 性 pan-PI3K 抑制剂 ) 和 XL-765( 未知结构的 mTOR 和 PI3K 的混合抑制剂 ) 的 INDs，报 道它们可用作抗癌剂。 TargeGen 的 PI3Kγ 和 δ 的短效混合抑制剂， TG-100115，在 I/II 期试验中用于治疗心肌缺血 - 再灌注损伤后梗塞。 Cerylid 的抗凝血 PI3Kβ 抑制剂 CBL-1309( 未知结构 ) 已完成临床前毒理学研究。
根据 (Verheijen， J.C. 和 Zask， A.， Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors as anticancer drugs， Drugs Fut.2007，32(6) ：537-547)，
尽管似乎清楚地是抑制 α 亚型对于 PI3K 抑制剂的抗肿瘤活性是必需的，但不清 楚是否特殊 PI3K 亚型的更加选择性的抑制剂可导致更少的不希望的生物作用。 最近报道 非 PI3KαI 类亚型 (PI3Kβ、δ 和 γ) 具有诱导细胞致癌转化的能力，表明非亚型 - 特异 的抑制剂可相对具体抑制剂提供增强的治疗能力。对于其它相关的激酶的选择性也是开发 PI3K 抑制剂需要重要考虑的。 尽管选择 性抑制剂是优选的以避免不希望的副作用，已报道抑制 PI3K/Akt 途径中的多重靶点 ( 例 如，PI3Kα 和 mTOR[ 雷帕霉素的哺乳动物靶点 ]) 可导致更大的功效。 可能地是脂质激 酶抑制剂可与蛋白质激酶抑制剂相当，因为非选择性抑制剂也可引进临床。
雷帕霉素的哺乳动物靶点，mTOR，为细胞 - 信号传输蛋白质，其调节肿瘤细胞 对营养物和生长因子的响应，以及通过对血管内皮生长因子 VEGF 的作用控制肿瘤血液 供给。 mTOR 的抑制剂通过抑制 mTOR 的作用饿死癌细胞和缩减肿瘤。 所有 mTOR 抑 制剂结合至 mTOR 激酶。 这具有至少两种重要的作用。 首先，mTOR 为 PI3K/Akt 途径 的下游介质 (mediator)。 认为 PI3K/Akt 途径在多种癌症中过度活化，且可解释各种癌症 对 mTOR 抑制剂的广泛响应。 上游途径的过度活化通常也将引起 mTOR 激酶过度活化。 然而，在 mTOR 抑制剂的存在下，该过程被阻断。 该阻断作用防止 mTOR 信号传输至 控制细胞生长的下游途径。 PI3K/Akt 激酶途径的过度活化经常与 PTEN 基因中的突变相 关，其在许多癌症中是常见的且可帮助预测何种肿瘤将对 mTOR 抑制剂响应。 mTOR 抑 制的第二种主要作用为通过降低 VEGF 水平抗血管发生。
在实验室试验中，发现某些化学治疗剂在 mTOR 抑制剂的存在下更有效。 George， J.N. 等人， Cancer Research，61，1527-1532，2001。 另外的实验室结果表明一 些横纹肌肉瘤细胞细胞在 mTOR 抑制剂的存在下死亡。 mTOR 激酶的完全功能和 mTOR 抑制的作用还没有完全理解。
有三种 mTOR 抑制剂进行了临床试验。 这些化合物为 Wyeth 的 Torisel，也已 知为 2- 甲基丙酸 42-(3- 羟基 -2-( 羟基甲基 )- 雷帕霉素， CCI-779 或西罗莫司脂化物 (Temsirolimus) ；Novartis 的依维莫司，也已知为 42-O-(2- 羟基乙基 )- 雷帕霉素，或 RAD 001 ；和 Ariad 的 AP23573 也已知为 42-( 二甲基膦酰基 )- 雷帕霉素。 FDA 已批准 Torisel 用于治疗晚期肾细胞癌。 此外， Torisel 在急性成淋巴细胞性白血病的 NOS/SCID 异种移植小鼠模型中有效 [Teachey 等人，Blood，107(3)，1149-1155，2006]。 依维莫司 在 II 期临床研究中用于患有 IV 期恶性黑素瘤的患者。 FDA 已授予 AP23573 罕用药和快 速通道状态用于治疗软组织和骨肉瘤。
这三种 mTOR 抑制剂具有非线性的，但可再现的药代动力学曲线。 这些药物的 平均曲线下面积 (AUC) 值以小于剂量相关的方式增加。 这三种化合物均为天然大环内酯 抗生素雷帕霉素的半合成的衍生物。 期望发现全合成的化合物，其更有效抑制 mTOR 且 具有改善的药代动力学性能。
根据上述信息，预期 PI3K 抑制剂和 mTOR 抑制剂为用于治疗细胞增殖疾病的新 的药物类型，尤其作为抗癌剂。 因此，有利地是具有新的 PI3K 抑制剂和 mTOR 抑制剂 作为潜在治疗方案用于 mTOR- 和 PI3K 相关疾病。 本发明涉及这些和其它重要目标。 发明内容
在一方面，本发明提供式 1 的化合物 ：
或其药学可接受的盐，其中该构成变量如下定义。 在其它方面，本发明提供药物组合物，其包含式 1 的化合物或其药学可接受的盐。 在一方面，式 1 的化合物或其药学可接受的盐用作 mTOR 抑制剂。
在一方面，式 1 的化合物或其药学可接受的盐用作 PI3K 抑制剂。
在一方面，本发明提供治疗 mTOR 相关的疾病的方法，包括以有效治疗 mTOR 相关的疾病的量向需要的哺乳动物给药式 1 的化合物或其药学可接受的盐。
在一方面，本发明提供治疗 PI3K 相关的疾病的方法，包括以有效治疗 PI3K 相关 的疾病的量向需要的哺乳动物给药式 1 的化合物或其药学可接受的盐。
在其它方面，本发明提供合成式 1 的化合物或其药学可接受的盐的进一步的方 法。
发明详述
在一方面，本发明提供式 1 的化合物 ：
或其药学可接受的盐，其中A 为 -O-、 -CH2O-、或 -S(O)m- ；
m 为 0、1 或 2 ；
Ar 为苯基、萘基或含氮单环或双环杂芳基 ；
R1 独立地为 C1-C6 烷基、C6-C14 芳基、C1-C9 杂芳基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、 或 C3-C8 环烷基 ；
或在相同碳原子上的两个 R1 基团，当与它们相连的碳在一起时，任选形成羰基 (C ＝ O) 基团 ；
n 为 0、1、2 或 3 ；
R2 独 立 地 为 卤 素 ；C1-C6 烷 基 ；C2-C6 烯 基 ；C1-C6 烷 氧 基 ； C2-C6 炔 基 ；C3-C8 环 烷 基 ；C6-C14 芳 基 ；C1-C9 杂 芳 基 ； 羟 基 ；C1-C6 羟 基 烷 基 - ；- N R 4 R 5 ；- N O 2 ；- C H O ；- C N ；- C ( O ) N R 4 R 5 ；R 6 C ( O ) NH- ；-CO2H ；-CF3 ；-OCF3 ；R4R5NC(O)NH- ；或 R6OC(O)NH- ；
r 为 0、1、2、3、4、或 5 ；
R4 和 R5 各自独立地为 H ；(C1-C6 烷氧基 ) 羰基 ；C1-C6 烷基 ；C6-C14 芳基， 其任选被以下取代 ：R7R8NC(O)-、 R7R8NC(O)NH-、 CO2H、 -CONH2、 -CN、 -NO2、 R7R8N-、 R7R8N-C1-C6 亚烷基、 R7R8N-C1-C6 亚烷基 -O-、 R7R8N-C1-C6 亚烷基 -NH-、 R7R8N-NH-、 C1-C9 杂 芳 基、 C1-C9 杂 芳 基 -O-、 C1-C9 杂 环 基 -O-、 C1-C6 烷 基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 羟基烷基 -、 C1-C9 杂环，其中 C1-C9 杂环基团的环部分任选被以 下取代 ：C1-C6 烷基、卤素、 NH2-C1-C6 亚烷基 -、 (C1-C6 烷基 )-NH-C1-C6 亚烷基 -、 (C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )N-C1-C6 亚烷基 -、或 (C1-C6 烷氧基 ) 羰基 ；C1-C9 杂芳基， 其任选被以下取代 ：R7R8NC(O)-、 R7R8NC(O)NH-、 CO2H、 -CONH2、 -CN、 -NO2、 R7R8N、 R7R8N-C1-C6 亚烷基、 R7R8N-C1-C6 亚烷基 -O-、 R7R8N-C1-C6 亚烷基 -NH-、 R7R8N-NH-、 C1-C9 杂芳基、 C1-C9 杂芳基 -O-、 C1-C9 杂环基 -O-、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、C1-C6 羟基烷基 -、C1-C9 杂环，其中 C1-C9 杂环基团的环部分任选被以下取代 ： C1-C6 烷基、卤素、 NH2-C1-C6 亚烷基 -、 (C1-C6 烷基 )-NH-C1-C6 亚烷基 -、 (C1-C6 烷 基 )(C1-C6 烷基 )N-C1-C6 亚烷基 -、或 (C1-C6 烷氧基 ) 羰基 - ；C1-C9 杂环，其任选被以 下取代 ：(C6-C14 芳基 ) 烷基 -OC(O)- 或 C1-C6 烷基 ；C3-C8 环烷基 ；杂环基 (C1-C6 烷 基 )，其任选被以下取代 ：C1-C6 烷基 ；C1-C6 烷基 -OC(O)N(C1-C3 烷基 )C1-C6 亚烷基 ； NH2-C1-C6 亚烷基 - ；(C1-C6 烷基 )-NH-C1-C6 亚烷基 - ；或 (C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 ) N-C1-C6 亚烷基 - ；
或 R4 和 R5 当与它们相连的氮在一起时任选形成 3- 至 7- 元含氮杂环，其中至多 两个杂环碳原子任选被 -N(H)-、 -O-、或 -S(O)p- 代替 ；
p 为 0、1 或 2 ；
R6 为 C1-C6 烷基 ；C6-C14 芳基 ；(C6-C14 芳基 ) 烷基，其任选被 NH2 取代 ；或 C1-C6 全氟烷基 - ；
R7 和 R8 各自独立地为 H ；C1-C6 烷基，其任选被以下取代 ：C1-C6 烷氧基 ； C1-C8 酰基，其任选被以下取代 ：NH2、 (C1-C6 烷基 ) 氨基、或二 (C1-C6 烷基 ) 氨基 ； (C1-C6 烷基 )SO2-，其任选被以下取代 ：NH2、 (C1-C6 烷基 ) 氨基、或二 (C1-C6 烷基 ) 氨基 ；(C1-C6 烷基 )SO-，其任选被以下取代 ：NH2、 (C1-C6 烷基 ) 氨基、或二 (C1-C6烷基 ) 氨基 ；C6-C14 芳基 - ；(C6-C14 芳基 )SO2- ；(C6-C14 芳基 )SO- ；芳基 (C1-C6 烷 基 )，其任选被以下取代 ：C1-C6 烷氧基、C1-C6 烷基、或卤素 ；C1-C9 杂芳基 ；(C1-C9 杂 芳基 )SO2- ；(C1-C9 杂芳基 )SO- ；杂环基 SO2- ；杂环基 SO- ；C1-C6 羟基烷基 ；杂芳基 (C1-C6 烷基 )，其任选被以下取代 ：C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基、或卤素 ；杂环基 (C1-C6 烷基 )，其任选被以下取代 ：C1-C6 烷基 ；C1-C9 杂环，其任选被以下取代 ：(C6-C14 芳 基 ) 烷基 -OC(O)- ；NH2-C1-C6 亚烷基 - ；(C1-C6 烷基 )-NH-C1-C6 亚烷基 - ；或 (C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )N-C1-C6 亚烷基 - ；
或 R7 和 R8 当与它们相连的氮在一起时任选形成 3- 至 7- 元含氮杂环，其中至 多两个杂环碳原子任选被 -N(R9)-、-O-、或 -S(O)q- 取代，且其中所述杂环任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：C1-C6 烷基 ；(C1-C6 烷基 ) 氨基 -、 C6-C14 芳基、二 (C1-C6 烷基 ) 氨基 -、 H2N-、 C1-C9 杂芳基和 C1-C9 杂环 ；
q 为 0、1 或 2 ；
R9 为 H 或 C1-C6 烷基 ；
R3 为 ：
(a) 氢 ；
(b)C1-C6 烷基，其任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：
(i)C1-C6 烷氧基，
(ii)NH2，
(iii)(C1-C6 烷基 ) 氨基，
(iv) 二 (C1-C6 烷基 ) 氨基，
(v)CO2H，
(vi) 和 (C1-C6 烷氧基 ) 羰基 ；
(c) 羧酰胺基烷基，其任选被选自以下的取代基取代 ：
(i) 卤素，
(ii) 和二 (C1-C6 烷基 ) 氨基 ；
(d)C1-C6 全氟烷基 - ；
(e)C3-C8 环烷基 ；
(f)C6-C14 芳基，其任选被选自以下的取代基取代 ：
(i)-O-C1-C6 亚烷基 -NH2，
(ii)-COOH，
(iii)C1-C6 羟基烷基，
(iv)R10R11NC(O)-，
(v) 和 (C1-C6 烷氧基 ) 羰基 ；
(g) 单环 C1-C6 杂环，其任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：
(i)C1-C8 酰基，其中 C1-C8 酰基任选被 NH2 取代，
(ii)C1-C6 烷基，
(iii) 杂芳基 (C1-C6 烷基 )，其中杂芳基 (C1-C6 烷基 ) 基团的环部分任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：
A)C1-C6 烷基 C(O)NH-，B) 卤素，
C)NH2，
D) 和 C1-C6 烷基，
(iv) 杂 环 基 (C1-C6 烷 基 )， 其 中 杂 环 基 (C1-C6 烷 基 ) 基 团 的 环 部 分 任 选 被 (C6-C14 芳基 ) 烷基取代，
(v)(C6-C14 芳基 ) 烷基，其中 (C6-C14 芳基 ) 烷基的环部分任选被 1 至 3 个独立 选自以下的取代基取代 ：
A) 卤素，
B)C1-C6 烷基，
C) 二 (C1-C6 烷基 ) 氨基 -(C1-C6 亚烷基 )-O-，
D) 和 C1-C9 杂芳基 ；
(vi) 和 (C1-C6 烷氧基 ) 羰基 ；
(h) 杂环基 (C1-C6 烷基 )，其任选被选自以下的取代基取代 ：
(i)C1-C6 烷基，
(ii)C3-C8 环烷基，
(iii)(C1-C6 烷氧基 ) 羰基，
(iv)C1-C6 烷基羧基，
(v)(C6-C14 芳基 ) 烷基，其中 (C6-C14 芳基 ) 烷基的环部分任选被以下取代 ：
A) 卤素，
B)C1-C9 杂芳基，
C) 或二 (C1-C6 烷基 ) 氨基 -(C1-C6 亚烷基 )-O-，
(vi) 杂芳基 (C1-C6 烷基 )，其中杂芳基 (C1-C6 烷基 ) 基团的环部分任选被卤素 取代，
(vii) 和 C1-C8 酰基，其中 C1-C8 酰基任选被 1 至 3 个独立选择的卤素取代，
(i)(C1-C6 烷基 )-C(O)-NH-(C1-C6 亚烷基 )- ；
(j) 杂芳基 (C1-C6 烷基 ) ；
(k)(C6-C14 芳基 ) 烷基，其中 (C6-C14 芳基 ) 烷基的环部分任选被以下取代 ：
(i)ClC6H4C(O)NH-，
(ii)(C1-C6 烷氧基 ) 羰基，
(iii)CO2H，
(iv) 或 R10R11NC(O) ；
(l)C1-C6 羟基烷基 ；
(m) 或 C1-C9 杂芳基 ；
R10 和 R11 各自独立地为 ：
(a)H ；
(b)C1-C6 烷基，其任选被选自以下的取代基取代 ：
(i)C1-C6 烷基 C(O)NH-，
(ii)NH2，
(iii)(C1-C6 烷基 ) 氨基，(iv) 或二 (C1-C6 烷基 ) 氨基，
(c)C3-C8 环烷基 ；
(d)C6-C14 芳基，其任选被选自以下的取代基取代 ：
(v) 卤素，
(vi) 和单环 C1-C6 杂环，其中单环 C1-C6 杂环任选被 (C1-C6 烷氧基 ) 羰基取代 ；
(n)C1-C9 杂芳基 ；
(o) 杂芳基 (C1-C6 烷基 ) ；
(p) 杂环基 (C1-C6 烷基 ) ；
(q)(C6-C14 芳基 ) 烷基，其中 (C6-C14 芳基 ) 烷基的链部分任选被羟基取代 ；
(r) 或任选被 (C1-C6 烷氧基 ) 羰基取代的单环 C1-C6 杂环 ；
或 R10 和 R11 当与它们相连的氮在一起时任选形成 3- 至 7- 元含氮杂环，其中至多 两个杂环碳原子任选被 -N(H)-、-N(C1-C6 烷基 )-、-N(C6-C14 芳基 )-、或 -O- 代替，且 其中该含氮杂环任选被以下取代 ：C1-C6 烷基 ；C6-C14 芳基、(C1-C6 烷氧基 )C(O)NH-、 或 C1-C9 杂环。
R4 和 R5 适 当 地 各 自 独 立 地 为 H ；(C1-C6 烷 氧 基 ) 羰 基 ；C1-C6 烷 基 ； C6-C14 芳 基， 其 任 选 被 以 下 取 代 ：卤 素、 R7R8NC(O)-、 CO2H、 -CONH2、 -CN、 R7R8N、 R7R8N-C1-C6 亚烷基、 R7R8N-C1-C6 亚烷基 -O-、 R7R8N-C1-C6 亚烷基 -NH-、 R7R8N-NH-、 C1-C9 杂芳基、 C1-C9 杂芳基 -O-、杂环基、杂环基 -O-、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 羟基烷基 -、 C1-C9 杂环，其中 C1-C9 杂环基团的环部分任选再被以 下取代 ：C1-C6 烷基、卤素、 NH2-C1-C6 亚烷基 -、 (C1-C6 烷基 )-NH-C1-C6 亚烷基 -、 (C1-C6 烷 基 )(C1-C6 烷 基 )N-C1-C6 亚 烷 基 -、 或 (C1-C6 烷 氧 基 ) 羰 基 ；C1-C9 杂 芳 基，其任选被以下取代 ：C1-C6 烷基 -R7R8N-C1-C6 亚烷基、 R7R8N-C1-C6 亚烷基 -O-、 R7R8N-C1-C6 亚烷基 -NH-、 R7R8N-NH-、 C1-C9 杂芳基、 C1-C9 杂芳基 -O-、杂环基、 或杂环基 -O- ；C1-C9 杂环，其任选被以下取代 ：(C6-C14 芳基 ) 烷基 -OC(O)- 或 C1-C6 烷基 ；C3-C8 环烷基 ；杂环基 (C1-C6 烷基 )，其任选被以下取代 ：C1-C6 烷基 ；C1-C6 烷 基 -OC(O)N(C1-C3 烷基 )C1-C6 亚烷基 ；NH2-C1-C6 亚烷基 - ；(C1-C6 烷基 )-NH-C1-C6 亚烷基 - ；或 (C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )N-C1-C6 亚烷基 -。
R7 和 R8 适当地各自独立地为 H ；C1-C6 烷基 ；C1-C8 酰基，其任选被以下取代 ： NH2、 (C1-C6 烷基 ) 氨基、或二 (C1-C6 烷基 ) 氨基 ；(C1-C6 烷基 )SO2-，其任选被以下 取代 ：NH2、 (C1-C6 烷基 ) 氨基、或二 (C1-C6 烷基 ) 氨基 ；(C1-C6 烷基 )SO-，其任选 被以下取代 ：NH2、(C1-C6 烷基 ) 氨基、或二 (C1-C6 烷基 ) 氨基 ；(C6-C14 芳基 )SO2- ； (C6-C14 芳基 )SO- ；(C1-C9 杂芳基 )SO2- ；(C1-C9 杂芳基 )SO- ；杂环基 SO2- ；杂环基 SO- ；C1-C6 羟基烷基 ；杂芳基 (C1-C6 烷基 )，其任选被以下取代 ：C1-C6 烷基 ；杂环 基 (C1-C6 烷基 )，其任选被以下取代 ：C1-C6 烷基 ；C1-C9 杂环，其任选被以下取代 ： (C6-C14 芳基 ) 烷基 -OC(O)- ；NH2-C1-C6 亚烷基 - ；(C1-C6 烷基 )-NH-C1-C6 亚烷基 - ； 或 (C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )N-C1-C6 亚烷基 -。
R7 和 R8 当与它们相连的氮一起时适当地形成 3- 至 7- 元含氮杂环，其中至多两 个杂环碳原子任选被 -N(R9)-、-O-、或 -S(O)q- 代替，且其中所述杂环任选被 1 至 3 个 独立选自以下的取代基取代 ：C1-C6 烷基 ；C6-C14 芳基， C1-C9 杂芳基和 C1-C9 杂环。在某些实施方案中， n 为 0。 在某些实施方案中， A 为 -O-。 在某些实施方案中， r 为 1。 Ar 可适当地表示含氮单环杂芳基。 Ar 可适当地表示吡啶基。 Ar 可表示 3- 吡啶基。 在某些实施方案中， Ar 可表示苯基。 Ar 可适当地表示在 4- 位被 R2 取代的苯基，其中 R2 可适当地为羟基或 -NHC(O)NR4R5。 R3 可适当地为 C1-C6 烷基或乙基。
在某些实施方案中， R4 为 C6-C14 芳基，其任选被以下取代 ：R7R8NC(O)- ；
R4 可适当地为被 R7R8NC(O)- 取代的苯基，例如，在 4- 位被 R7R8NC(O)- 取代 的苯基。
在某些实施方案中， R5 为 H。
在某些实施方案中， R7 为 (C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )N-C1-C6 亚烷基 -。
R7 可适当地为 2-( 二甲基氨基 ) 乙基。
在某些实施方案中， R8 为 H。
在某些实施方案中， R7 和 R8 与它们相连的氮一起形成 3- 至 7- 元含氮杂环，其 中至多两个杂环碳原子任选被 -N(R9)-、 -O-、或 -S(O)q- 代替。
R7 和 R8 可适当地与它们相连的氮一起形成 6- 元含氮杂环，其中杂环的碳原子之 一被 -N(R9)- 代替，例如
R7 和 R8 在一起为 4- 甲基哌嗪 -1- 基。
R9 可适当地为 C1-C6 烷基。
在某些实施方案中， R3 为任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代的单环 C1-C6 杂环 ：C1-C8 酰基、 C1-C6 烷基、杂环基 (C1-C6 烷基 )，其中杂环基 (C1-C6 烷基 ) 基团的环部分任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：卤素、 -NH2、 -O(C1-C6 烷 基 )、C1-C6 烷基、单环 C1-C6 杂环、(C6-C14 芳基 ) 烷基和 C3-C8 环烷基、(C6-C14 芳基 ) 烷基，其中 (C6-C14 芳基 ) 烷基的环部分任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：卤 素、 -NH2、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、单环 C1-C6 杂环和 C3-C8 环烷基。
在特别的实施方案中 R3 为任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代的哌啶 基 ：C1-C8 酰基、 C1-C6 烷基、杂环基 (C1-C6 烷基 )，其中杂环基 (C1-C6 烷基 ) 基团的 环部分任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：卤素、 -NH2、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、单环 C1-C6 杂环、 (C6-C14 芳基 ) 烷基和 C3-C8 环烷基， (C6-C14 芳基 ) 烷 基，其中 (C6-C14 芳基 ) 烷基的环部分任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：卤 素、 -NH2、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、单环 C1-C6 杂环和 C3-C8 环烷基。
R3 可适当的为任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代的哌啶 -4- 基 ：C1-C8 酰基、C1-C6 烷基、杂环基 (C1-C6 烷基 )，其中杂环基 (C1-C6 烷基 ) 基团的环部分任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：卤素、-NH2、-O(C1-C6 烷基 )、C1-C6 烷基、单环 C1-C6 杂环、 (C6-C14 芳基 ) 烷基和 C3-C8 环烷基， (C6-C14 芳基 ) 烷基，其中 (C6-C14 芳
基 ) 烷基的环部分任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：卤素、 -NH2、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、单环 C1-C6 杂环和 C3-C8 环烷基。
R3 可适当的为被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代的哌啶基 ：杂环基 (C1-C6 烷基 )，其中杂环基 (C1-C6 烷基 ) 基团的环部分任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取 代 ：卤素，和 C1-C6 烷基和 (C6-C14 芳基 ) 烷基，其中 (C6-C14 芳基 ) 烷基的环部分任选 被 1 至 3 个卤素取代。
R3 可适当的为被杂环基 (C1-C6 烷基 ) 取代的哌啶基，其中杂环基 (C1-C6 烷基 ) 基团的环部分任选被 1 至 3 个独立选自卤素和 C1-C6 烷基的取代基取代。
或 R3 可适当的为被 (C6-C14 芳基 ) 烷基取代的哌啶基，其中 (C6-C14 芳基 ) 烷基 的环部分任选被 1 至 3 个卤素取代。
在一方面， n 为 0， A 为 -O-， r 为 1， Ar 为 3- 吡啶基， R2 为羟基，且 R3 为 被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代的 4- 哌啶基 ：杂环基 (C1-C6 烷基 )，其中杂环基 (C1-C6 烷基 ) 基团的环部分任选被 1 至 3 个独立选自以下的取代基取代 ：卤素，或 C1-C6 烷基和 (C6-C14 芳基 ) 烷基，其中 (C6-C14 芳基 ) 烷基的环部分任选被 1 至 3 个卤素取代。
在一方面， n 为 0， A 为 -O-， r 为 1， Ar 为 3- 吡啶基， R2 为羟基，且 R3 为被 吡啶基甲基取代的 4- 哌啶基，其中吡啶基甲基的环部分被卤素取代。 在一方面， n 为 0， A 为 -O-， r 为 1， Ar 为 3- 吡啶基， R2 为羟基，且 R3 为被 苄基取代的 4- 哌啶基，其中苄基的环部分任选被 1 至 3 个卤素取代。
在一方面， n 为 0， A 为 -O-， r 为 1， Ar 为苯基， R2 为 -NHC(O)NR4R5， R4 为 C6-C14 芳基，其任选被以下取代 ：R7R8NC(O)-，且 R3 为 C1-C6 烷基。
在一方面，n 为 0，A 为 -O-，r 为 1，Ar 为在 4- 位取代的苯基，R2 为 -NHC(O) NR4R5， R4 为苯基，在 4- 位被 R7R8NC(O)- 取代， R5 为 H，且 R3 为乙基。
在一方面，n 为 0，A 为 -O-，r 为 1，Ar 为在 4- 位取代的苯基，R2 为 -NHC(O) NR4R5， R4 为 苯 基， 在 4- 位 被 R7R8NC(O)- 取 代， R7 为 (C1-C6 烷 基 )(C1-C6 烷 基 ) N-C1-C6 亚烷基 -， R8 为 H， R5 为 H，且 R3 为乙基。
在一方面，n 为 0，A 为 -O-，r 为 1，Ar 为在 4- 位取代的苯基，R2 为 -NHC(O) NR4R5， R4 为苯基，在 4- 位被 R7R8NC(O)- 取代， R7 为 2-( 二甲基氨基 ) 乙基， R8 为 H， R5 为 H，且 R3 为乙基。
在一方面，n 为 0，A 为 -O-，r 为 1，Ar 为在 4- 位取代的苯基，R2 为 -NHC(O) NR4R5，R4 为苯基，在 4- 位被 R7R8NC(O)- 取代，R7 和 R8 与它们相连的氮一起形成 3- 至 7- 元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被 -N(R9)-、 -O-、或 -S(O)q- 代替， R5 为 H，且 R3 为乙基。
在一方面，n 为 0，A 为 -O-，r 为 1，Ar 为在 4- 位取代的苯基，R2 为 -NHC(O) NR4R5，R4 为苯基，在 4- 位被 R7R8NC(O)- 取代，R7 和 R8 与它们相连的氮一起形成 6- 元 含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被 -N(R9)- 代替， R5 为 H，且 R3 为乙基。
在一方面，n 为 0，A 为 -O-，r 为 1，Ar 为在 4- 位取代的苯基，R2 为 -NHC(O) NR4R5，R4 为苯基，在 4- 位被 R7R8NC(O)- 取代，R7 和 R8 与它们相连的氮一起形成 6- 元
含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被 -N(R9)- 代替，R9 为 C1-C6 烷基，R5 为 H，且 R3 为 乙基。在一方面，n 为 0，A 为 -O-，r 为 1，Ar 为在 4- 位取代的苯基，R2 为 -NHC(O) NR4R5，R4 为苯基，在 4- 位被 R7R8NC(O)- 取代，R7 和 R8 与它们相连的氮一起形成 6- 元 含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被 -N(R9)- 代替，R9 为甲基，R5 为 H，且 R3 为乙基。
说明性的式 1 化合物包括以下化合物 ：
3-[3-(1- 苄 基 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯酚 ；
5-[3-(1- 苄 基 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
5-[3-(1- 苄 基 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 酚 ；
1-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 脲 ；
N-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-2，2，2- 三氟乙酰胺 ；
1-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 甲基脲 ；
N-{2-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 乙基 } 乙酰胺 ；
N-(2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙基 ) 乙酰胺 ；
3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯酚 ；
{3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 } 甲醇 ；
5-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 ；
5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
5-{3-[1-(2- 呋喃基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚 ；
5-{3-[1-(4- 氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚 ；
5-(3-{1-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
5-(3-{1-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
5-[3-(1-{4-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 氧 基 ] 苄 基 } 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 酚 ；
5-{3-[1-(3，4- 二氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并[4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚 ；
5-(3-{1-[(1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
5-(3-{1-[(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
5-(3-{1-[(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
5-[3-(1- 甲 基 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 酚 ；
5-{3-[1-(2，4- 二氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚 ；
5-(3-{1-[(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
N-[3-({4-[5-(5- 羟基吡啶 -3- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2，2- 二甲基丙酰胺 ；
5-(3-{1-[(4，5- 二甲基 -2- 噻吩基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
5-[3-(1- 丁 基 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 酚 ；
5-(3-{1-[(4- 苄基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
5-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-(1H- 吡咯 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚 ；
5-(3-{1-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
5-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-(4- 吡啶 -4- 基苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚 ；
4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 吡啶 -4- 基脲 ；
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4H-1，2，4- 三唑 -4- 基 ) 脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(1，3- 噻唑 -2- 基 ) 脲 ；
[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]氨基甲酸 2-(4- 氨基苯基 ) 乙酯 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 脲 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸甲酯 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 ；
N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲 ；
N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 羟基乙基 ) 苯甲酰胺 ；
N-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[(4- 吗啉 -4- 基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺 ；
1-[4-(1，4 ′ - 联 哌 啶 -1 ′ - 基 羰 基 ) 苯 基 ]-3-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯甲酰胺 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲基 -N-[2-( 甲基氨基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 吗啉 -4- 基乙基 ) 苯甲酰胺 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[(3R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 ) 脲 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ] 苯甲酰胺 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 哌啶 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺 ；
1-{4-[(3，3- 二 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ] 苯 基 }-3-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[(4- 吡啶 -2- 基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-[(1- 乙基吡咯烷 -2- 基 ) 甲基 ] 苯甲酰胺 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N， N- 二甲基苯甲酰胺 ；
N- 丁 基 -4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 吡啶 -2- 基乙基 ) 苯甲酰胺 ；
N- 乙 基 -4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 哌啶 -1- 羧酸苄酯 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 哌啶 -4- 基脲 ；
4-{3- 乙 基 -7-[(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯胺 ；
1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 )-3-[4-(2- 羟基乙基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 )-3-(2- 噻吩基 ) 脲 ；
1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 )-3-[4-( 羟基甲基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 )-3- 吡啶 -4- 基脲 ；
1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 )-3- 吡啶 -3- 基脲 ；
1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 )-3-(4- 甲氧基苯基 ) 脲 ；
1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 )-3-(4- 氟苯基 ) 脲 ；
1-(4- 氰基苯基 )-3-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 脲 ；
1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 )-3-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
4-(3- 环 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯胺； 1-[4-(3- 环丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 吡啶 -4- 基脲 ；
1-[4-(3- 环丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 吡啶 -4- 基脲 ；
1-[4-(3- 环丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 脲 ；
4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺；
1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 吡啶 -4- 基脲 ；
1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲 ；
1-[4-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4- 吗啉 -4- 基苯基 ) 脲 ；
1-[4-( 二甲基氨基 ) 苯基 ]-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-(4- 氟苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4- 甲氧基苯基 ) 脲 ；
1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4- 甲基苯基 ) 脲 ；
1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 甲基脲 ；
1-[(1- 乙基吡咯烷 -2- 基 ) 甲基 ]-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
4-({[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺 ；
1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯
基 ]-3- 异
唑 -4- 基脲 ；1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(1H- 吡咯 -3- 基 ) 脲 ；
1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基]脲；4-{2-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 乙基 } 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 ；
3-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2- 哌 嗪 -1- 基 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯酚 ；
3-{3-[2-(4- 苯甲酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[2-(4- 丙酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-(3-{2-[4-(4- 氟苯甲酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-(3-{2-[4-(3，4- 二氟苯甲酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-{3-[2-(4- 异烟酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-(7- 吗啉 -4- 基 -3-{2-[4-( 苯基乙酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-{3-[2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-{3-[2-(4- 环己基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-{3-[2-(4- 丁基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-{3-[2-(4- 异丁基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-(3-{2-[4-(3- 氟苄基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-{3-[2-(4-{4-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 氧 基 ] 苄 基 } 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-(7- 吗啉 -4- 基 -3-{2-[4-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-(7- 吗啉 -4- 基 -3-{2-[4-(1H- 吡咯 -2- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-(3-{2-[4-(2- 呋喃基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-{3-[2-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯 ；
3-[5-(3- 甲酰基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ]苯甲酸甲酯 ；
[(7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3，5- 二基 ) 二 -3，1- 亚 苯基 ] 二甲醇 ；
3-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸 ；
3-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ；
3-(7- 吗啉 -4- 基 -3-{3-[(4- 吡咯烷 -1- 基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 }-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ]-N- 甲基苯甲酰胺 ；
N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ；
3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 苯基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯甲酸 ；
3-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 ；
3-(3- 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-{3-[1-(2- 氨基苯甲酰基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-[3-(1- 苄基氮杂环丁烷 -3- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 ；
3-(3-{1-[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氮杂环丁烷 -3- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
(11bS)-11，11b- 二甲基 -2，3，5，6，11，11b- 六氢 -1H- 吲嗪并 [8，7-b] 吲 哚 -8- 酚 ；
8- 乙炔基 -7- 羟基二苯并 [b， d] 呋喃 -3，4-- 二 - 羧酸二乙酯 ；
3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 苯基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 ；
3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[(2- 噻吩基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 ；
4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯胺 ；
1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基脲 ；
1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基脲 ；
1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 嘧啶 -5- 基脲 ；
1-[4-( 二 甲 基 氨 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 脲 ；
1-[4-(2- 羟 基 乙 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 脲 ；
叔丁基甲基 {2-[({4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 乙基 } 氨基甲酸酯 ；
1-[2-( 甲基氨基 ) 乙基 ]-3-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 脲 ；
1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(2- 噻吩基 ) 脲 ；
1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(3- 噻吩基 ) 脲 ；
4-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ；
3-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
3-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-(1H- 吡咯 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-[3-(1-{4-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 氧 基 ] 苄 基 } 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 ；
3-{3-[1-(4- 氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
4-[5-(2- 氨 基 嘧 啶 -5- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ；
3-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
4-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ；
4-{5-[4-({[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ；
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-3-(4-{3-[1-(4- 氟 苄 基 ) 哌 啶 -4- 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 脲 ；
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-(4-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 哌 啶 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 脲 ；
1-[4-(3-{1-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 脲 ；1-(4-{3-[1-(4- 氯 -2- 氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 脲 ；
1-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-3-[4-(3-{1-[(6- 氟 吡 啶 -3- 基 ) 甲 基 ] 哌 啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-3-[4-(3-{1-[(5- 甲 基 -2- 噻 吩 基 ) 甲 基 ] 哌 啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-{4-[3-(1- 丁基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 脲 ；
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-(4-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-(4- 吡啶 -4- 基苄基 ) 哌 啶 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 脲 ；
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-(4-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-(1H- 吡咯 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 脲 ；
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-{4-[3-(1-{4-[3-( 二甲基氨基 ) 丙氧基 ] 苄基 } 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 脲 ；
1-[4-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲 ；
1-{4-[3-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基脲 ；
4-[5-(4-{[(4- 氟苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ；
4-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ；
1-[4-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -4- 基脲 ；
4-(5-{4-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ；
4-[5-(4-{[( 甲氧基羰基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ；
1-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(3- 氯苯基 ) 脲 ；
5-(3-{1-[(2- 氨 基 -1，3- 噻 唑 -5- 基 ) 甲 基 ] 哌 啶 -4- 基 }-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 ；
3-{3-[(1- 乙基吡咯烷 -2- 基 ) 甲基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
{5-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 基 } 甲醇 ；
[5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲醇 ；
4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )-2- 甲氧基苯胺 ；
[3-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 甲醇 ；
{3-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 } 甲醇 ；
4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯胺 ；
1-{4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(4- 甲基苯基 ) 脲 ；
1-{4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(4- 氟苯基 ) 脲 ；
1-{4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基脲 ；
4-[({4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯甲酰胺 ； 1-{4-[3-(2- 羟 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基脲 ；
1-{4-[3-(2- 羟 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基脲 ；
1-{4-[3-(2- 羟 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(4- 甲氧基苯基 ) 脲 ；
1-{4-[3-(2- 羟 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 苯基脲 ；
3-{[5-(4- 氨基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 ；
3-[(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 苯基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 ；
1-{4-[3-( 氮杂环丁烷 -3- 基甲基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 苯基脲 ；
1-(4-{3-[(1- 苯甲酰基氮杂环丁烷 -3- 基 ) 甲基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3- 苯基脲 ；
1-(4-{3-[(1- 苄基氮杂环丁烷 -3- 基 ) 甲基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3- 苯基脲 ；
1-[4-(3-{[1-(4- 氟苄基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ] 甲基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 苯基脲 ；
1-[4-(7- 吗 啉 -4- 基 -3-{[1-(4- 吡 啶 -4- 基 苄 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ] 甲 基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 苯基脲 ；
1-(4-{3-[(1-{4-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 氧 基 ] 苄 基 } 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ) 甲 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3- 苯基脲 ；3-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2- 哌 啶 -1- 基 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯酚 ；
3-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2- 吡 啶 -2- 基 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯酚 ；
4- 氯 -N-(4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 苯甲酰胺 ；
1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基脲 ；
1-[4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲 ；
1-[4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 脲 ；
1-[4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(3- 噻吩基 ) 脲 ；
3-{3-[4-( 二甲基氨基 ) 丁基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-{3-[4-( 甲基氨基 ) 丁基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-[3-(4- 氨基丁基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 ；
3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(4- 吡咯烷 -1- 基丁基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯酚 ；
3-{3-[4-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 ) 丁基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-N- 甲基苯甲酰胺 ；
4-[(4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 ) 氨基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ；
[1-(4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯 ；
N-(2- 乙酰氨基乙基 )-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-(3- 吡咯烷 -1- 基丙基 ) 苯甲酰胺 ；
N- 苄基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺 ；
N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3]三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
N-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-N- 吡啶 -3- 基苯甲酰胺 ；
N-(4- 氟苯基 )-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
4-{4-[(4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 } 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 ；
N- 乙基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
N，N- 二乙基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
N- 环丙基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
N- 叔丁基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-(2- 苯基乙基 ) 苯甲酰胺 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-[(1S)-1- 苯基乙基 ] 苯甲酰胺 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-[2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺 ；
N-(2- 羟基 -2- 苯基乙基 )-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
3-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[4-( 哌啶 -1- 基羰基 ) 苄基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[4-( 吡咯烷 -1- 基羰基 ) 苄基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚 ；
3-(7- 吗啉 -4- 基 -3-{4-[(4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 ；
N-(2- 呋喃基甲基 )-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-[2-(1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺 ；
{5-[3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 } 乙酸叔丁酯 ；
[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 乙酸叔丁酯 ；(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 乙酸叔丁酯 ；
2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 }-N- 吡啶 -3- 基乙酰胺 ；
2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 }-N- 甲基乙酰胺 ；
2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 } 乙酰胺 ；
N-(4- 氟苯基 )-2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酰胺 ；
N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酰胺 ；
{5-[3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 } 乙酸 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸甲酯 ；
4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 ；
4-({5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 } 甲基 ) 苯甲酸甲酯 ；
4-{[5-(3- 氟 -5- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸甲酯 ；
和 [5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 乙酸。
说明性的式 1 化合物包括以下化合物 ：
1-{4-[(2，2- 二甲基肼基 ) 羰基 ] 苯基 }-3-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4- 硝基苯基 ) 脲 ；
1-(4- 氨基苯基 )-3-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-N2， N2- 二甲基甘氨酰胺 ；
3-[5-(4-{[(4-{[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸 ；
4-[({4-[3-(3- 氨基甲酰基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ]-N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[( 吡啶 -4- 基甲基 ) 氨基 ] 苯基 } 脲 ；1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[( 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基 ] 苯基 } 脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲 ；
N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-[({4-[3-(1- 甲基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯甲酰胺 ；
1-{4-[3-(1- 甲 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 吡啶 -3- 基苯甲酰胺 ；
N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-4- 甲基哌嗪 -1- 甲酰胺 ；
N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 吡啶 -4- 甲酰胺 ；
N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 吗啉 -4- 甲酰胺 ；
3-( 二甲基氨基 )-N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 苯甲酰胺 ；
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 脲 ；
4-( 二甲基氨基 )-N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酰胺 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-[4-({[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 脲 ；
N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 甲酰胺 ；
1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-1- 甲基脲 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲 ；
N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-4- 吡咯烷 -1- 基哌啶 -1- 甲酰胺 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[( 吡啶 -2- 基甲基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲 ；
N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酰胺 ；
4- 乙基 -N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酰胺 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲 ；
1-{4-[3-(1- 甲 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-{4-[3-(1- 甲 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(4- 硝基苯基 ) 脲 ；
N-[4-({[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 甲磺酰胺 ；
1-(4- 氨基苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 ；
1-(4-{[4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-3-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲 基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 脲 ；
1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 )-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲 ；
4-{[(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 }-N-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺 ；
4-{[(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 }-N-(2- 哌啶 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺 ；
N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4-{[(4-{3- 乙 基 -7-[(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 }-N- 甲 基苯甲酰胺 ；
N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4-{[(4-{3- 乙 基 -7-[(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯甲酰 胺；
5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 羧酸甲酯 ；
5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 羧酸 ；
1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-{6-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 吡啶 -3- 基 } 脲 ；
和 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲酰胺。式 1 说明性的化合物包括以下化合物 ：
N-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-N- 甲基 -4-(3-(4-(3- 甲基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯甲酰胺 ；
N-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-4-(3-(4-(3- 甲基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯甲酰胺 ；
1-(4-(3- 甲 基 -7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 )-3-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ) 脲 ；
1-(4-(4-( 二 甲 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 羰 基 ) 苯 基 )-3-(4-(3- 甲 基 -7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 ；
N-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-N- 甲基 -4-(3-(4-(7- 吗啉代 -3-(2，2，2- 三氟乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯甲酰胺 ；
N-(2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 )-4-(3-(4-(7- 吗 啉 代 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯甲酰胺 ；
1-(4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 羰 基 ) 苯 基 )-3-(4-(7- 吗 啉 代 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 ；
和 1-(4-(4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-(2，2， 2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲。
由于一些本发明的化合物在吗啉环中具有不对称碳原子，本发明包括本文以及 权利要求中所述的式 1 的化合物的外消旋化合物以及单独的对映体形式。 实施例化合物 的异构体或其手性前体的混合物可根据本身已知的方法分离为单独的异构体，例如分步 结晶，吸咐色谱法或其它合适的分离方法。 所得外消旋化合物可在引入合适的成盐基团 (groupings) 后以通常方式分离为对映体，例如通过用旋光的成盐试剂形成非对映异构的 盐的混合物，将该混合物分离为非对映异构的盐且将分离的盐转化为游离化合物。 该对 映体形式也可通过手性高压液体色谱法柱通过分级分离 (fractionation) 分离。
本发明还包括药物组合物，其包含有效量的式 1 的 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶化合物和药学可接受的载体。 该化合物可以药学可接受的前药，水合的盐，如药学 可接受的盐，或其混合物提供。
在 另 一 方 面， 本 发 明 提 供 合 成 式 1 的 化 合 物 的 方 法， 包 括 ：将 式 (R2) r-Ar-B(OH)2 的硼酸与 5- 卤代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 2 反应 ：
其中 X 为卤素，且 A， Ar， R1， n， R2， r 和 R3，如式 1 定义 ；从而制备 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 1。
在一方面，本发明提供合成的式 1 的化合物的方法进一步包括 ：(a) 将式 3 的 2，4，6- 三卤代 -5- 硝基嘧啶与胺 4 反应以取代嘧啶的 4 位的卤素原子
从而制备 5 ：(b) 将 二 卤 代 嘧 啶 5 与 胺 R3-NH2 反 应， 将 嘧 啶 环 的 6 位 的 卤 素 原 子 用 基 团 R3-NH- 代替 ；
c) 还原反应的产物以将嘧啶环 5 位的硝基转化为氨基而不去除嘧啶 2 位的卤素原 子；
d) 重氮化和环化该二氨基嘧啶 ；从而制备 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 2。
代表性″药学可接受的盐″包括但不限于，例如，水溶性和水不溶性盐，如 乙 酸 盐， 氨 芪 磺 酸 盐 (amsonate)(4，4- 二 氨 基 均 二 苯 代 乙 烯 -2，2- 二 磺 酸 盐 )， 苯 磺 酸 盐， 苯 甲酸 盐 (benzonate)，碳酸 氢盐， 硫酸 氢盐， 酒石 酸氢 盐，硼 酸盐，溴 化 物，丁酸盐，依地酸钙盐，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，柠檬酸盐，克拉维酸盐 (clavulariate)，二盐酸盐，依地酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯月桂硫酸盐 (estolate)，乙磺 酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰对氨基苯胂酸盐，六氟磷 酸盐，己基间苯二酚盐 (hexylresorcinate)，海巴明盐 (hydrabamine)，氢溴化物，盐酸 盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，异硫代羟酸盐 (isothionate)，乳酸盐，乳糖醛酸盐，月桂酸 盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸 盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N- 甲基葡糖胺铵盐，3- 羟基 -2- 萘甲酸盐，油酸盐， 草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐 (4，4′ - 亚甲基二 -3- 羟基 -2- 萘甲酸盐，或双羟萘酸盐 )， 泛酸盐，磷酸盐 / 磷酸氢盐 (diphosphate)，苦味酸盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，对甲苯 磺酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，舒拉 明盐 (suramate)，鞣酸盐，酒石酸盐，8- 氯茶碱盐 (teoclate)，甲苯磺酸盐，三乙基碘化 物 (triethiodide) 和戊酸盐。
″有效量″当用于本发明的 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶化合物时为在受 试者中有效抑制 mTOR 或 PI3K 的量。
以下缩写在本文使用且具有指示的定义 ：ACN 为乙腈， AcOH 为乙酸。 ATP 为三磷酸腺苷。 BOC 为叔丁氧基羰基。 CeliteTM 为熔融煅烧的 (flux-calcined) 硅藻土。
CeliteTM 为 World Minerals Inc 的注册商标。 CHAPS 为 (3-[(3- 胆胺丙基 ) 二甲基胺 ]-1- 丙 烷磺酸，DEAD 为二乙基偶氮二甲酸酯，DIAD 为二异丙基偶氮二甲酸酯，DMAP 为二甲 基氨基吡啶， DME 为 1，2- 二甲氧基乙烷， DMF 为 N， N- 二甲基甲酰胺， DMF-DMA 为二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，且 DMSO 为二甲亚砜。 DPBS 为 Dulbecco′ s 磷酸盐缓 冲盐水制剂。 EDCI 为 3’-( 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺或水溶性碳二亚胺，EDTA 为乙 二胺四乙酸， ESI 代表电喷雾离子化， EtOAc 为乙酸乙酯，且 EtOH 为乙醇。 HBTU 为 O- 苯并三唑 -N，N，N’，N’- 四甲基 - 脲 - 六氟 - 磷酸盐，HEPES 为 4-(2- 羟基乙 基 )-1- 哌嗪乙烷磺酸，GMF 为玻璃微纤维，HOBT 为 N- 羟基苯并三唑，Hunig’ s Base 为二异丙基乙基胺， HPLC 为高压液相色谱法， LPS 为脂多糖。 MeCN 为乙腈， MeOH为甲醇，MS 为质谱分析，且 NEt3 为三乙胺。 Ni(Ra) 为 RaneyTM 镍，一种当一块镍 - 铝 合金用浓氢氧化钠处理时制得的海绵 - 金属催化剂。 RaneyTM 为 W.R.Grace and Company 的注册商标。 NMP 为 N- 甲基吡咯烷酮， NMR 为核磁共振， PBS 为磷酸盐 - 缓冲盐水 (pH 7.4)，RPMI 1640 为缓冲液 (∑-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA)，SDS 为十二烷 基硫酸盐 ( 钠盐 )， SRB 为磺基罗丹明 B， TCA 为三氯乙酸， TFA 为三氟乙酸， THF 为 四氢呋喃，THP 为四氢 -2H- 吡喃 -2- 基。 TLC 为薄层色谱法且 TRIS 为三 ( 羟基甲基 ) 氨基甲烷。
以下定义用于本发明的 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶化合物，除非另有所 述。 通常，给定基团中存在的碳原子数指定为 “Cx-Cy”，其中 x 和 y 分别为下限和上 限。 例如，指定为 “C1-C6” 的基团包含 1 至 6 个碳原子。 本文的定义中使用的碳数是 指碳骨架和碳支链，但不包括取代基的碳原子，如烷氧基取代等。
“酰基” 是指连接至包含 1 至 8 个碳原子的部分的羰基，该部分为直链、支链 或环状的构型或其组合，且通过羰基官能团连接至母体结构。 该部分可为饱和或不饱和 的，脂族或芳族，和碳环的或杂环的。 该部分中一个或多个碳可被氧、氮 ( 例如，羧酰 胺基 ) 或硫代替，只要与母体的连接点保持在羰基。 C1-C8 酰基的实例包括乙酰基 -、苯 甲酰基 -、烟酰基、丙酰基 -、异丁酰基 -、草酰基 -、叔丁氧基羰基 -、苄基氧基羰基、 吗啉基羰基等。 酰基可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基 团取代 ：卤素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O)H、 -C(O)NH2、 -C(O) NH(C1-C6 烷基 )、-C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、-CN、羟基、-O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、或 C3-C8 环烷基。
″烯基″是指包含 2-10 个碳原子和至少一个双键的直链或支链的不饱和烃。 C2-C10 烯基的实例包括，但不限于，乙烯、丙烯、1- 丁烯、2- 丁烯、异丁烯、仲丁烯、 1- 戊烯、2- 戊烯、异戊烯、1- 己烯、2- 己烯、3- 己烯、异己烯、1- 庚烯、2- 庚烯、 3- 庚烯、1- 辛烯、2- 辛烯、3- 辛烯、4- 辛烯、1- 壬烯、2- 壬烯、3- 壬烯、4- 壬烯、 1- 癸烯、2- 癸烯、3- 癸烯、4- 癸烯和 5- 癸烯。烯基可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤素、-NH2、-NH(C1-C6 烷基 )、-N(C1-C6 烷基 ) (C1-C6 烷基 )、-N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、-NHC(O)(C1-C6 烷基 )、-NHC(O) H、 -C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-C6 烷基 )、 -C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -CN、 羟基、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基和 C3-C8 环烷基。
″烷氧基” 是指基团 R-O-，其中 R 为如下定义的烷基。 示例性 C1-C6 烷氧基 包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1- 丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。 烷氧基可 为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤素、羟基、 C1-C6 烷 氧 基、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷 基 )、 -N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 烷 基 )、 -N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O)H、 -C(O)NH2、 -C(O) NH(C1-C6 烷基 )、-C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、-CN、-O(C1-C6 烷基 )、-C(O) OH、 -C(O)O(C11-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、 C3-C8环 烷 基、 卤 代 烷 基 -、 氨 基 烷 基 -、 -OC(O)(C1-C6 烷 基 )、 C1-C6 羧 酰 胺 基 烷 基 -、 或 -NO2。
“( 烷氧基 ) 羰基”是指基团烷基 -O-C(O)-。 ( 烷氧基 ) 羰基可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O) (C1-C6 烷基 )、 -NHC(O)H、 -C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-C6 烷基 )、 -C(O)N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 烷基 )、 -CN、 -O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O) (C1-C6 烷 基 )、 C6-C14 芳 基、 C1-C9 杂 芳 基、 C3-C8 环 烷 基、 卤 代 烷 基 -、 氨 基 烷 基 -、 -OC(O)(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 羧酰胺基烷基 -、或 -NO2。 示例性 (C1-C6 烷氧 基 ) 羰 基 包 括 但 不 限 于 CH3-O-C(O)-、 CH3CH2-O-C(O)-、 CH3CH2CH2-O-C(O)-、 (CH3)2CH-O-C(O)-、 CH3CH2CH2CH2-O-C(O)- 和叔丁氧基羰基。
“烷基” 是指烃链，其可为直链或支链的链，包含指示数量的碳原子。 例如， C1-C10 是指该基团可在其中具有 1 至 10( 包括在内的 ) 个碳原子。 在没有任何数值指 示的情况下， ″烷基″为在其中具有 1 至 6( 包括在内的 ) 个碳原子的链 ( 直链或支链 的 )。 C1-C6 烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异 丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。 烷基可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷 基 )、 -N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O) (C1-C6 烷基 )、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6 烷基 )、-C(O)N(C1-C6 烷基 ) (C1-C6 烷基 )、 -CN、羟基、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、 C3-C8 环烷基、卤代烷基 -、 氨基烷基 -、 -OC(O)(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 羧酰胺基烷基 -、或 -NO2。
″ ( 烷 基 ) 酰 胺 基 - ″ 是 指 -C(O)NH- 基 团， 其 中 所 述 基 团 的 氮 原 子 连 接 至 烷 基， 如 上 定 义。 (C1-C6 烷 基 ) 酰 胺 基 的 代 表 性 实 例 包 括， 但 不 限 于， -C(O) NHCH3、 -C(O)NHCH2CH3、 -C(O)NHCH2CH2CH3、 -C(O)NHCH2CH2CH2CH3、 -C(O) NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、 - C ( O ) NHCH ( CH 3 ) 2 、 - C ( O ) NHCH 2 CH ( CH 3 ) 2 、 - C ( O ) NHCH(CH3)CH2CH3、 -C(O)NH-C(CH3)3 和 -C(O)NHCH2C(CH3)3。
″ ( 烷基 ) 氨基 - ″是指 -NH 基团，所述基团的氮原子连接至烷基，如上定 义。 (C1-C6 烷基 ) 氨基的代表性实例包括，但不限于 -NHCH3、 -NHCH2CH3、 -NHC H2CH2CH3、 -NHCH2CH2CH2CH3、 -NHCH(CH3)2、 -NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH(CH3) CH2CH3 和 -NH-C(CH3)3。 ( 烷基 ) 氨基可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个 相同或不同的以下基团取代 ：卤素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷 基 )、 -N(C1-C3 烷 基 )C(O)(C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O)(C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O) H、 -C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-C6 烷基 )、 -C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -CN、 羟基、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、 C3-C8 环烷基、卤代烷基 -、氨基烷基 -、 -OC(O) (C1-C6 烷基 )、 C1-C6 羧酰胺基烷基 -、或 -NO2。
“烷基羧基” 是指通过羧基 (C(O)-O-) 官能团的氧原子连接至母体结构的如上 定义的烷基。 C1-C6 烷基羧基的实例包括乙酰氧基、乙基羧基、丙基羧基和异戊基羧基。″ ( 烷基 ) 羧酰胺基 -″是指 -NHC(O)- 基团，其中所述基团的羰基碳原子连接 至烷基，如上定义。 (C1-C6 烷基 ) 羧酰胺基的代表性实例包括，但不限于， -NHC(O) CH3、 -NHC(O)CH2CH3、 -NHC(O)CH2CH2CH3、 -NHC(O)CH2CH2CH2CH3、 -NHC(O) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、 - NHC ( O ) CH ( CH 3 ) 2 、 - NHC ( O ) CH 2 CH ( CH 3 ) 2 、 - NHC ( O ) CH(CH3)CH2CH3、 -NHC(O)-C(CH3)3 和 -NHC(O)CH2C(CH3)3。
“亚烷基″、 “亚烯基” 和 “亚炔基” 是指本文定义的烷基、烯基和炔基的亚 型，包括与烷基、烯基和炔基相同的残基，但在化学结构内具有两个连接点。 C1-C6 亚烷 基的实例包括亚甲基 (-CH2-)、亚乙基 (-CH2CH2-)、亚丙基 (-CH2CH2CH2-) 和二甲基亚 丙基 (-CH2C(CH3)2CH2-)。 同样， C2-C6 亚烯基的实例包括亚乙烯基 (-CH ＝ CH- 和亚 丙烯基 (-CH ＝ CH-CH2-)。 C2-C6 亚炔基的实例包括亚乙炔基 (-C ≡ C-) 和亚丙炔基 (-C ≡ C-CH2-)。
″烷基硫基″是指具有 1 至 6 个碳原子的直链或支链的基团，其通过硫原子连接 至母体结构。 C1-C6 烷基硫基的实例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫 基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基和正己基硫基。
“炔基″是指分别包含 2-10 个碳原子和至少一个三键的直链或支链的不饱和 烃。 C2-C10 炔基的实例包括，但不限于，乙炔、丙炔、1- 丁炔、2- 丁炔、异丁炔、 仲丁炔、1- 戊炔、2- 戊炔、异戊炔、1- 己炔、2- 己炔、3- 己炔、异己炔、1- 庚炔、 2- 庚炔、3- 庚炔、1- 辛炔、2- 辛炔、3- 辛炔、4- 辛炔、1- 壬炔、2- 壬炔、3- 壬炔、 4- 壬炔、1- 癸炔、2- 癸炔、3- 癸炔、4- 癸炔和 5- 癸炔。 炔基可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷 基 )、 -N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O) (C1-C6 烷基 )、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6 烷基 )、-C(O)N(C1-C6 烷基 ) (C1-C6 烷基 )、 -CN、羟基、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基和 C3-C8 环烷基。
″酰胺基 ( 芳基 )-″是指芳基，如下定义，其中芳基的氢原子之一被 1 个或多 个 -C(O)NH2 基团代替。 酰胺基 (C6-C14 芳基 )- 基团的代表性实例包括 2-C(O)NH2- 苯 基、3-C(O)NH2- 苯基、4-C(O)NH2- 苯基、1-C(O)NH2- 萘基和 2-C(O)NH2- 萘基。
″ 氨 基 ( 烷 基 )- ″ 是 指 烷 基， 如 上 定 义， 其 中 1 个 或 多 个 烷 基 的 氢 原 子 被 -NH2 代替。 氨基 (C1-C6 烷基 ) 基团的代表性实例包括，但不限于 -CH2NH2、 -CH2 CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2CH2NH2、 -CH2CH(NH2)CH3、 -CH2CH(NH2) CH 2 CH 3 、 - CH ( NH 2 ) CH 2 CH 3 和 - C ( CH 3 ) 2 ( CH 2 NH 2 ) 、 - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 和 -CH2CH2CH(NH2)CH2CH3。 氨基 ( 烷基 ) 基团可为未取代的或被 1 个或 2 个以下基团 取代 ：C1-C6 烷氧基、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、 C3-C8 环烷基和 C1-C6 烷基，其可相 同或不同。
″芳基″是指芳香烃基。 如果没有另外指示，在该说明书中术语芳基是指 C6-C14 芳 基。 C6-C14 芳 基 的 实 例 包 括， 但 不 限 于， 苯 基、1- 萘 基、2- 萘 基、3- 联 苯 -1- 基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。 芳基可为未取代的或 被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：C1-C6 烷基、 C3-C8 环烷基、 C1-C6 全氟烷基 -、卤素、卤代烷基 -、羟基、 C1-C6 羟基烷基 -、 -NH2、氨基烷基 -、二烷基氨基 -、 -COOH、 -C(O)O-(C1-C6 烷基 )、 -OC(O)(C1-C6 烷基 )、 N- 烷基酰胺 基 -、 -C(O)NH2、 (C1-C6 烷基 ) 酰胺基 -、或 -NO2。
″ ( 芳基 ) 烷基″是指烷基，如上定义，其中一个或多个烷基的氢原子被如上 定义的 C6-C14 芳基代替。 (C6-C14 芳基 ) 烷基部分包括苄基、1- 苯基乙基、2- 苯基乙 基、3- 苯基丙基、2- 苯基丙基、1- 萘基甲基、2- 萘基甲基等。 ( 芳基 ) 烷基可为未 取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤素、 -NH2、羟 基、 -NH(C1-C6 烷 基 )、 -N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 烷 基 )、 -N(C1-C3 烷 基 )C(O)(C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O)(C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O)H、 -C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-C6 烷 基 )、 -C(O)N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 烷 基 )、 -CN、 羟 基、 -O(C1-C6 烷 基 )、 C1-C6 烷 基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C11-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂 芳基、 C3-C8 环烷基、卤代烷基 -、氨基烷基 -、 -OC(O)(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 羧酰胺基 烷基 -、或 -NO2。
“( 芳基 ) 氨基″是指式芳基 -NH- 的基团，其中″芳基″如上定义。 (C6-C14 芳基 ) 氨基的实例包括，但不限于，苯氨基、1- 萘基氨基、2- 萘基氨基等。 ( 芳基 ) 氨基可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤 素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C3 烷基 )C(O) (C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O)(C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O)H、 -C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-C6 烷基 )、 -C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -CN、羟基、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷 基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳 基、或 C3-C8 环烷基。
″ ( 芳 基 ) 氧 基 ″ 是 指 基 团 Ar-O-， 其 中 Ar 为 芳 基， 如 上 定 义。 示 例 性 (C6-C14 芳基 ) 氧基包括但不限于苯基氧基、 α- 萘基氧基和 β- 萘基氧基。 ( 芳 基 ) 氧基可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ： C1-C6 烷基、卤素、卤代烷基 -、羟基、 C1-C6 羟基烷基 -、 -NH2、氨基烷基 -、 - 二 烷基氨基 -、 -COOH、 -C(O)O-(C1-C6 烷基 )、 -OC(O)(C1-C6 烷基 )、 N- 烷基酰胺 基 -、 -C(O)NH2、 (C1-C6 烷基 ) 酰胺基 -、或 -NO2。
″环烷基″是指包含 3-8 个碳原子的单环、饱和烃环。 C3-C8 环烷基的代表 性实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 环烷 基可为未取代的或独立地被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤 素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C3 烷基 )C(O) (C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O)(C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O)H、 -C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-C6 烷基 )、 -C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -CN、羟基、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷 基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂 芳基、或 C3-C8 环烷基、卤代烷基 -、氨基烷基 -、 -OC(O)(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 羧酰胺 基烷基 -、或 -NO2。 此外，环烷基环的相同碳原子上的每任何两个氢原子可被氧原子代 替以形成氧代 ( ＝ O) 取代基或该两个氢原子可被亚烷基二氧基代替，以使得亚烷基二氧 基，当与其连接的碳原子在一起时，形成包含两个氧原子的 5- 至 7- 元杂环。
″双环环烷基″是指包含 6-10 个碳原子的双环、饱和烃环体系。 C6-C10 双环 环烷基的代表性实例包括，但不限于，顺 -1- 萘烷基、反 -2- 萘烷基、顺 -4- 全氢茚满基和反 -7- 全氢茚满基。 双环环烷基可为未取代的或独立地被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷基 ) (C1-C6 烷基 )、-N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、-NHC(O)(C1-C6 烷基 )、-NHC(O) H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6 烷基 )、-C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、-CN、羟 基、-O(C1-C6 烷基 )、C1-C6 烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6 烷基 )、-C(O)(C1-C6 烷 基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、或 C3-C8 环烷基、卤代烷基 -、氨基烷基 -、 -OC(O) (C1-C6 烷基 )、 C1-C6 羧酰胺基烷基 -、或 -NO2。 此外，双环环烷基环的相同碳原子上 的每任何两个氢原子可被氧原子代替以形成氧代 ( ＝ O) 取代基或该两个氢原子可被亚烷 基二氧基代替，以使得亚烷基二氧基，当与其连接的碳原子在一起时，形成包含两个氧 原子的 5- 至 7- 元杂环。
″羧酰胺基烷基 - ″是指通过如上定义的亚烷基连接至母体化合物的伯羧基 酰胺 (-CONH2)，仲羧基酰胺 (CONHR ′ ) 或叔羧基酰胺 (CONR ′ R ″ )，其中 R ′ 和 R ″ 为 选 自 以 下 的 相 同 或 不 同 的 取 代 基 ：C1-C6 烷 基、 C2-C6 烯 基、 C2-C6 炔 基、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、或 C3-C8 环烷基。 示例性 C1-C6 羧酰胺基烷基 - 基团包 括 但 不 限 于 NH2C(O)-CH2-、 CH3NHC(O)-CH2CH2-、 (CH3)2NC(O)-CH2CH2CH2-、 CH2 ＝ CHCH2NHC(O)-CH2CH2CH2CH2-、 HCCCH2NHC(O)-CH2CH2CH2CH2CH2-、 C6H5NHC(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、3- 吡 啶 基 NHC(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2-、 和 环丙基 -CH2NHC(O)-CH2CH2C(CH3)2CH2-。
“环烯基” 是指包含 3-10 个碳原子的非芳族、碳环，且在环体系中具有一个或 多个碳 - 碳双键。 “环烯基” 可为单一环或可为多环。 多环结构可为桥接的或稠合的 环结构。 环烯基可为未取代的或独立地被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下 基团取代 ：卤素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O)H、 -C(O)NH2、 -C(O) NH(C1-C6 烷基 )、-C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、-CN、羟基、-O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、或 C3-C8 环烷基、卤代烷基 -、氨基烷基 -、-OC(O)(C1-C6 烷基 )、C1-C6 羧酰胺基烷基 -、或 -NO2。 此外，环烯基环的相同碳原子上的每任何两个氢原子可被 氧原子代替以形成氧代 ( ＝ O) 取代基或该两个氢原子可被亚烷基二氧基代替，以使得亚 烷基二氧基，当与其连接的碳原子在一起时，形成包含两个氧原子的 5- 至 7- 元杂环。 C3-C10 环烯基的实例包括，但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、4， 4a- 八氢化萘 -3- 基和环辛烯基。
″ 二 ( 烷 基 ) 氨 基 - ″ 是 指 连 接 有 两 个 如 上 定 义 的 烷 基 的 氮 原 子。 各 烷 基 可 独 立 地 选 自 烷 基。 二 (C1-C6 烷 基 ) 氨 基 - 基 团 的 代 表 性 实 例 包 括， 但 不 限 于，-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2 CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH 2CH3)2、-N(C(CH3)3)2、-N(C(CH3)3)(CH3) 和 -N(CH3)(CH2CH3)。 氮原子上的两个烷 基，当与它们连接的氮在一起时，可形成 3- 至 7- 元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子 可被 -N(R)-、 -O-、或 -S(O)r- 代替。 R 为氢、 C1-C6 烷基、 C3-C8 环烷基、 C6-C14 芳 基、 C1-C9 杂芳基、氨基 (C1-C6 烷基 )、或芳基氨基。 变量 r 为 0、1 或 2。″卤″或 “卤素” 为 -F、 -Cl、 -Br 或 -I。
″ 卤 代 烷 基 ″ 是 指 烷 基， 如 上 定 义， 其 中 一 个 或 多 个 烷 基 的 氢 原 子 被 -F、 -Cl、 -Br、或 -I 代替。 各取代可独立地选自 -F、 -Cl、 -Br、或 -I。 C1-C6 卤 代烷基的代表性实例包括，但不限于 -CH2F、 -CCl3、 -CF3、 CH2CF3、 -CH2Cl、 -CH2 CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2C H2I、 -CH2CH2CH2CH2CH2Br、 -CH2CH2CH2CH2CH2I、 -CH2CH(Br)CH3、 -CH2CH(Cl) CH2CH3、 -CH(F)CH2CH3 和 -C(CH3)2(CH2Cl)。
“杂芳基”是指包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的 5-10- 元单环和双环芳 族基，例如其可适当地包含 1 至 3 个杂原子。 单环 C1-C5 杂芳基的实例包括，但不限于， 吡咯基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、异 咱基、 唑基、呋喃基、呋 唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基 (thiophenyl)、吡唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 N- 吡啶基、2- 吡啶基、3- 吡啶基和 4- 吡啶基。 C1-C9 双环杂芳基的实 例包括但不限于，苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并 异 唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、异吲哚基和吲唑基。 杂芳基可为未取代的或被一个或多个以下基团取代 ：C1-C6 烷基、卤素、卤代烷基 -、羟 基、C1-C6 羟基烷基 -、-NH2、氨基烷基 -、二烷基氨基 -、-COOH、-C(O)O-(C1-C6 烷 基 )、 -OC(O)(C1-C6 烷基 )、 N- 烷基酰胺基 -、 -C(O)NH2、 (C1-C6 烷基 ) 酰胺基 -、 或 -NO2。
“杂芳基 ( 烷基 ) ″是指烷基，如上定义，其中一个或多个烷基的氢原子被如 上定义的杂芳基代替。 杂芳基 (C1-C6 烷基 ) 部分包括 2- 吡啶基甲基、2- 噻吩基乙基、 3- 吡啶基丙基、2- 喹啉基甲基、2- 吲哚基甲基等。 杂芳基 ( 烷基 ) 基团可为未取代的 或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、 -NHC(O) (C1-C6 烷基 )、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6 烷基 )、-C(O)N(C1-C6 烷基 ) (C1-C6 烷基 )、 -CN、羟基、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、-C(O)(C1-C6 烷基 )、单环 C1-C6 杂环、C6-C14 芳基、C1-C9 杂芳基、或 C3-C8 环 烷基。
“( 杂芳基 ) 氧基″是指基团 Het-O-，其中 Het 为如上定义的杂芳基。 示例性 (C1-C9 杂芳基 ) 氧基包括但不限于吡啶 -2- 基氧基、吡啶 -3- 基氧基、嘧啶 -4- 基氧基和 唑 -5- 基氧基。 ( 杂芳基 ) 氧基可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或 不同的以下基团取代 ：C1-C6 烷基、卤素、卤代烷基 -、羟基、C1-C6 羟基烷基 -、-NH2、 氨基烷基 -、二烷基氨基 -、 -COOH、 -C(O)O-(C1-C6 烷基 )、 -OC(O)(C1-C6 烷基 )、 N- 烷基酰胺基 -、 -C(O)NH2、 (C1-C6 烷基 ) 酰胺基 -、或 -NO2。
术语 “杂原子” 是指硫，氮，或氧原子。
“杂环” 是指包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的 3-10- 元单环和双环基 团，例如其可适当包含 1 至 3 个杂原子。 杂环可为饱和或部分饱和的。 示例性 C1-C9 杂 环基团包括但不限于氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四 氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、哌啶、四氢吡喃、吡喃、四氢噻喃 (thiane)、 噻喃 (thiine)、哌嗪、 嗪、噻嗪、二噻烷、二57烷、四氢喹啉和四氢异喹啉。CN 102014914 A CN 102014922 A
说明书35/129 页“杂环基 ( 烷基 ) ″是指烷基，如上定义，其中一个或多个烷基的氢原子被如 上定义的杂环基团代替。 杂环基 (C1-C6 烷基 ) 部分包括 1- 哌嗪基乙基、4- 吗啉基丙 基、6- 哌嗪基己基等。 杂环基 ( 烷基 ) 基团可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：卤素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷基 ) (C1-C6 烷基 )、-N(C1-C3 烷基 )C(O)(C1-C6 烷基 )、-NHC(O)(C1-C6 烷基 )、-NHC(O) H、 -C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-C6 烷基 )、 -C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6 烷基 )、 -CN、 羟基、 -O(C1-C6 烷基 )、 C1-C6 烷基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、单环 C1-C6 杂环、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、或 C3-C8 环烷基。
“羟基烷基 - ″是指如上定义的烷基，其中一个或多个烷基的氢原子被羟基代 替。 C1-C6 羟基烷基 - 部分的实例包括，例如，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH 、 -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH(CH3)CH2OH 和高级同系物。
“羟基烯基 - ″是指包含 3-6 个碳原子和至少一个双键的直链或支链的烃， 并在一个或多个 sp3 碳原子上被羟基取代。 C3-C6 羟基烯基 - 部分的实例包括化学基 团 如 -CH ＝ CHCH2OH、 -CH(CH ＝ CH2)OH、 -CH2CH ＝ CHCH2OH、 -CH(CH2CH ＝ CH2)OH、 -CH ＝ CHCH2CH2OH、 -CH(CH ＝ CHCH3)OH、 -CH ＝ CHCH(CH3) OH、 -CH2CH(CH ＝ CH2)OH 和高级同系物。
“单环杂环”是指单环环烷基或环烯基，其中 1-4 个环碳原子独立地被 N，O 或 S 原子代替。 单环杂环的环可通过氮、硫或碳原子连接。 单环 C1-C6 杂环基团的代表性实 例包括，但不限于，哌啶基、1，2，5，6- 四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、 嗪基、噻 嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基和高哌啶基。 单环杂环基团可为未取代的或被 1 个或多个， 例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ：C1-C8 酰基、 C1-C6 烷基、杂环基 (C1-C6 烷 基 )、 (C6-C14 芳基 ) 烷基、卤素、 C1-C6 卤代烷基 -、羟基、 C1-C6 羟基烷基 -、 -NH2、 氨基烷基 -、- 二烷基氨基 -、-COOH、-C(O)O-(C1-C6 烷基 )、-OC(O)(C1-C6 烷基 )、 (C6-C14 芳基 ) 烷基 -O-C(O)-、N- 烷基酰胺基 -、-C(O)NH2、(C1-C6 烷基 ) 酰胺基 -、 或 -NO2。
“双环杂环”是指双环环烷基或双环环烯基，其中 1-4 个环碳原子独立地被 N， O 或 S 原子代替。 双环杂环的环可通过氮、硫或碳原子连接。 双环 C1-C9 杂环基团的代表 性实例包括，但不限于，二氢吲哚基，四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并二氢吡喃基。 双环杂环基团可为未取代的或被 1 个或多个，例如 1 至 3 个相同或不同的以下基团取代 ： C1-C8 酰基、 C1-C6 烷基、杂环基 (C1-C6 烷基 )、 (C6-C14 芳基 ) 烷基、卤素、 C1-C6 卤代 烷基 -、羟基、C1-C6 羟基烷基 -、-NH2、氨基烷基 -、- 二烷基氨基 -、-COOH、-C(O) O-(C1-C6 烷基 )、 -OC(O)(C1-C6 烷基 )、 (C6-C14 芳基 ) 烷基 -O-C(O)-、 N- 烷基酰胺 基 -、 -C(O)NH2、 (C1-C6 烷基 ) 酰胺基 -、或 -NO2。
“全氟烷基 -”是指具有两个或更多个氟原子的直链或支链的烃。 C1-C6 全氟烷 基 - 基团的实例包括 CF3、 CH2CF3、 CF2CF3 和 CH(CF3)2。
本文使用的术语 “任选取代的”，除非另有所述，是指至少一个氢原子例如任 选取代的基团的 1 至 3 个原子被以下取代 ：卤素、 -NH2、 -NH(C1-C6 烷基 )、 -N(C1-C6 烷 基 )(C1-C6 烷 基 )、 -N(C1-C3 烷 基 )C(O)(C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O)(C1-C6 烷 基 )、 -NHC(O)H、 -C(O)NH2、 -C(O)NH(C1-C6 烷基 )、 -C(O)N(C1-C6 烷基 )(C1-C6烷 基 )、 -CN、 羟 基、 -O(C1-C6 烷 基 )、 C1-C6 烷 基、 -C(O)OH、 -C(O)O(C1-C6 烷 基 )、 -C(O)(C1-C6 烷基 )、 C6-C14 芳基、 C1-C9 杂芳基、或 C3-C8 环烷基。
″受试者″为哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、 猪，或非人灵长类、如猴、黑猩猩、狒狒或大猩猩。
本发明的 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶化合物显示 PI3K 抑制活性，因此， 可用于抑制其中 PI3K 起作用的异常细胞生长。 因此，3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 化合物可有效治疗与 PI3K 的异常细胞生长作用相关的疾病，如再狭窄、动脉粥样硬化、 骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化、炎症、 血管发生、免疫疾病、胰腺炎、肾疾病、癌症等。 特别是，本发明的 3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶化合物具有优异的癌细胞生长抑制作用且能有效治疗癌症，优选所有类 型的实体癌和恶性淋巴瘤，且尤其是，白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵 巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑肿瘤、晚期肾细胞癌、急性 成淋巴细胞性白血病、恶性黑素瘤、软组织或骨肉瘤等。
本发明的 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶化合物显示 mTOR 抑制活性，因 此，可用于抑制其中 mTOR 起作用的异常细胞生长。 因此，3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶化合物可有效治疗与 mTOR 的异常细胞生长作用相关的疾病，如再狭窄、动脉 粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬 化、炎症、血管发生、免疫疾病、胰腺炎、肾疾病、癌症等。特别是，本发明的 3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶化合物具有优异的癌细胞生长抑制作用且有效治疗癌症，优 选所有类型的实体癌和恶性淋巴瘤，且尤其是、白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子 宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑肿瘤、晚期肾细胞 癌、急性成淋巴细胞性白血病、恶性黑素瘤、软组织或骨肉瘤等。
当给药于动物，本发明的化合物或其药学可接受的盐可以自身给药或作为包含 药学可接受的载体或溶媒 (vehicle) 的组合物的成分给药。 本发明的组合物可使用以下方 法制备，该方法包括混合本发明的化合物或其药学可接受的盐和生理可接受的载体、赋 形剂、或稀释剂。 混合可使用本领域熟知的方法进行。
包含本发明的化合物或其药学可接受的盐的该组合物可口服给药，或通过任何 其它方便的途径，例如，通过输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤层 ( 例如，口服、直肠 的、阴道和肠粘膜等 ) 吸收，且可与另一治疗剂一起给药。 可全身或局部给药。 可使用 各种已知的递送系统，包括包囊在脂质体中，微粒，微胶囊和胶囊。
给药方法包括，但不限于，皮内、肌内、腹腔内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜 外、口服、舌下、大脑内、阴道内、经皮、直肠的、吸入、或局部，特别是给药于耳、 鼻、眼或皮肤。 在一些情况下，给药可通过将本发明的化合物或其药学可接受的盐释放 入血流而完成。 给药方式由医生判断。
在一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐口服给药。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐静脉内给药。
在另一方面，可理想地局部给药本发明的化合物或其药学可接受的盐。 这可通 过以下实现，例如，外科手术过程中局部输注，局部施用，例如，与外科手术后的创伤 敷料结合，通过注射，通过导管，通过栓剂或水肿，或通过植入，所述植入为多孔、非多孔或胶状材料，包括膜，如硅胶 (silastic) 膜，或纤维。
在某些方面，可理想地通过任何合适的途径将本发明的化合物或其药学可接受 的盐引入中枢神经系统，循环系统或胃肠道，包括心室内、鞘内注射，脊柱旁注射，硬 膜外注射，灌肠剂，和邻近周围神经注射。 心室内导管，例如，可有助于连接至贮器的 心室内注射，如奥马耶贮器。
也可使用肺部给药，例如，通过使用吸入器或喷雾器，且与烟雾化试剂一起配 制，或通过在碳氟化合物或合成的肺部表面活性剂中灌注。 在某些方面，本发明的化合 物或其药学可接受的盐可与常规粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制为栓剂。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐可通过本领域已知的方法在 囊泡中递送，该囊泡特别是脂质体。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐可通过本领域已知的方法以 控释体系或缓释体系递送。 在一方面，可使用泵。 在另一方面，可使用聚合物材料。
在另一方面，控释或缓释体系可放置在靠近本发明的化合物或其药学可接受的 盐的靶点的位置，例如，生殖器，从而仅需要一小部分全身给药。
本发明的组合物可任选包含适合量的药学可接受的赋形剂。
该药学可接受的赋形剂可为液体，如水和油，包括以下那些，石油，动物，植 物，或合成源的，如花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。 该赋形剂可为盐水，阿拉伯 胶，明胶，淀粉糊，滑石，角蛋白，胶体二氧化硅，尿素等。 此外，可使用辅助剂，稳 定剂，增稠剂，润滑剂和着色剂。 在一方面，当给药于动物时赋形剂为无菌的。 该赋 形剂应在制备和储存条件下稳定，且应防止微生物的污染作用。 当静脉内给药时，本发 明实践中水为特别有用的赋形剂。 盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体赋形 剂，特别是用于可注射的溶液。 合适的赋形剂还包括淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明 胶，麦芽，大米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，甘油单硬脂酸酯，滑石，氯化钠，脱 脂奶粉，甘油，丙烯，乙二醇，水，乙醇等。 本发明的组合物，如果需要的话，也可包 含本领域已知的微量的润湿剂或乳化剂，或 pH 缓冲剂。
液体载体可用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆和酏剂。 本发明的化合物或 其药学可接受的盐可溶于或悬浮于药学可接受的液体载体如水，有机溶剂，它们的混合 物，或药学可接受的油或脂肪。 该液体载体可包含其它合适的药物添加剂，包括增溶 剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增味剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节 剂，稳定剂，或渗透压调节剂。 用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的实例包括水 ( 尤其包括上述添加剂，例如，纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠溶液 )，醇 ( 包括一 元醇和多元醇，例如，二醇 ) 和它们的衍生物，和油 ( 例如，分馏椰子油和花生油 )。 对 于肠胃外给药，该载体也可为油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。 无菌液体载体在肠 胃外给药的无菌液体形式组合物中使用。 用于加压组合物的液体载体可为卤代烃或其它 药学可接受的推进剂。
本发明的组合物可为以下形式 ：溶液，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂 (pills)，弹 丸剂 (pellets)，胶囊，包含液体的胶囊，粉末，缓释制剂，栓剂，乳剂，气溶胶，喷雾 剂，悬浮液，或任何其它适合使用的形式。 在一方面，该组合物为胶囊形式。
在一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐根据已知的方法配制为适合口服给药于人的组合物。 用于口服递送的组合物可为以下形式 ：例如片剂，锭剂，含剂形 式，糖锭，水性或油性悬浮液或溶液，颗粒，粉末，乳剂，胶囊，糖浆，或酏剂。 口服 给药的组合物可包含一种或多种试剂，例如，甜味剂如果糖，阿司帕坦或糖精 ；增味剂 如薄荷，冬青油，或樱桃 ；着色剂 ；和防腐剂，以提供药物可口的制剂。 在粉末中， 该载体可为微细固体，其为与本发明的微细化合物或其药学可接受的盐的混合物。 在片 剂中，本发明的化合物或其药学可接受的盐与具有所需压制特性的载体以合适的比例混 合，且压制成所需形状和尺寸。 该粉末和片剂可包含至多约 99％的本发明的化合物或其 药学可接受的盐。
胶囊可包含本发明的化合物或其药学可接受的盐与惰性填料和 / 或稀释剂的混 合物，该惰性填料和 / 或稀释剂如药学可接受的淀粉 ( 例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉，或 木薯淀粉 )，糖，人造甜味剂，粉状纤维素 ( 如结晶和微晶纤维素 )，面粉，明胶，胶质 等。
片剂制剂可通过常规压制，湿法制粒，或干法制粒方法制备，且使用药学可接 受的稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，表面改性剂 ( 包括表面活性剂 )，悬浮剂或稳 定剂 ( 包括，但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸，月桂基硫酸钠，滑石，糖，乳糖，糊精， 淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙， 聚乙烯基吡咯烷，海藻酸，阿拉伯胶，黄原胶，柠檬酸钠，复合硅酸盐，碳酸钙，甘氨 酸，蔗糖，山梨醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露醇，氯化钠，低熔点蜡， 和离子交换树脂。 表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。 表面改性剂的代表性 实例包括，但不限于，泊洛沙姆 188，苯扎氯铵，硬脂酸钙，鲸蜡硬脂醇，聚西托醇乳化 蜡，脱水山梨醇酯，胶体二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，硅酸铝镁和三乙醇胺。
而且，当为片剂或丸剂形式时，该组合物可被包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸 收，从而在延长的时间提供持续的作用。 围绕渗透活性的驱动化合物或该化合物的药学 可接受的盐的选择性渗透膜也适用于口服给药的组合物。 在这些后面的平台中，源自胶 囊周围的环境的流体可被驱动化合物吸收，其膨胀以将试剂或试剂组合物通过孔转移。 这些递送平台可提供基本上零级递送曲线，与即刻释放制剂的尖峰曲线 (spiked profiles) 完全不同。 也可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。 口服组合物可包括标 准赋形剂如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁。 在一方面，该 赋形剂为药物级别。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐可配制为静脉内给药。 通 常，用于静脉内给药的组合物包含无菌等渗水性缓冲液。 当需要时，该组合物也可包含 增溶剂。 用于静脉内给药的组合物可任选包含局部麻醉剂如利多卡因以减少在注射位点 的疼痛。 通常，该成分单独地或与单位剂型混合而提供，例如，在指示活性剂的量的密 封的容器如安瓿或囊中作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物。 当本发明的化合物或其药学 可接受的盐要通过输注给药时，其可使用，例如，包含无菌药物级别的水或盐水的输注 瓶配药。 当本发明的化合物或其药学可接受的盐通过注射给药时，可提供一安瓿的无菌 注射用水或盐水以使在给药前将该成分混合。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐可通过使用经皮贴片经皮给 药。 经皮给药包括穿过身体表面和身体通道的表层 ( 包括上皮和粘膜组织 ) 的给药。 这些给药可使用本发明的化合物或其药学可接受的盐，以洗剂，乳膏，泡沫，贴片，悬浮 液，溶液和栓剂 ( 例如，直肠的或阴道 ) 进行。
经皮给药可通过使用包含本发明的化合物或其药学可接受的盐和载体的经皮贴 片实现，该载体对本发明的化合物或其药学可接受的盐是惰性的，对皮肤是无毒的，且 允许将药物通过皮肤全身吸收递送至血流。 该载体可为任何形式，如乳膏或软膏，糊 剂，凝胶，或闭合装置。 该乳膏或软膏可为水包油或油包水形式的粘稠液体或半固体乳 剂。 由分散在含活性成分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的糊剂也可为合适 的。 可使用多种闭合装置以将本发明的化合物或其药学可接受的盐释放进入血流，如覆 盖含本发明的化合物或其药学可接受的盐的贮器 ( 有或没有载体 ) 的半渗透膜，或包含活 性成分的基质。
本发明的化合物或其药学可接受的盐可以常规栓剂形式直肠或阴道给药。 栓剂 制剂可从常规材料制备，包括可可脂和甘油，添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点。 也可 使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
本发明的化合物或其药学可接受的盐可通过控释或缓释手段给药或通过本领域 技术人员已知的递送装置给药。 这些剂型可用于提供一种或多种活性成分的控释或缓 释，使用，例如，不同比例的羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质，凝胶，渗透膜，渗 透体系，多层涂层，微粒，脂质体，微球体，或其组合以提供所需的释放特性。 本领域 技术人员已知的合适的控释或缓释制剂 ( 包括本文所述的那些 )，可易于选择以与本发明 的活性成分一起使用。 因此本发明包括适于口服给药的单一单位剂型，如，但不限于， 适于控释或缓释的片剂，胶囊，软胶囊，和囊片。 控释或缓释组合物的优点包括延长的 药物活性，减少的给药频率，和增加的治疗动物的适应性。 此外，控释或缓释组合物可 有利地影响作用或其它特征开始的时间，如本发明的化合物或其药学可接受的盐的血液 水平，从而可减少不利的副作用的发生。
控释或缓释组合物可最初释放迅速产生所需治疗或预防效果的一定量的本发明 的化合物或其药学可接受的盐，且逐渐和持续释放其它量的本发明的化合物或其药学可 接受的盐以保持该治疗或预防效果水平达到延长的时间。
在某些方面，本发明涉及本发明的化合物或本发明的化合物的药学可接受的盐 的前药。 前药的各种形式是本领域已知的。
本发明的化合物或其药学可接受的盐在受试者中有效抑制 mTOR 或 PI3K 的量。 此外，可任选使用体外或体内测试以帮助鉴别最佳剂量范围。 待使用的精确剂量也可取 决于给药途径，症状，治疗症状的严重性，以及与治疗的个体相关的各种身体因素，且 可根据保健医生的判断决定。 等效剂量可经不同时间间隔给药，包括，但不限于，约每 2 小时，约每 6 小时，约每 8 小时，约每 12 小时，约每 24 小时，约每 36 小时，约每 48 小时，约每 72 小时，约每周，约每两周，约每三周，约每月，和约每两月。 相应于完全 疗程的剂量的数量和频率将根据保健医生的判断决定。
有效治疗或预防 mTOR 相关的疾病或治疗或预防 PI3K 相关的疾病的本发明的化 合物或其药学可接受的盐的量的范围通常为每天约 0.001mg/kg 至约 250mg/kg 体重，在 一方面，每天约 1mg/kg 至约 250mg/kg 体重，在另一方面，每天约 1mg/kg 至约 50mg/ kg 体重，且在另一方面，每天约 1mg/kg 至约 20mg/kg 体重。在一方面，该药物组合物为单位剂型，例如，作为片剂，胶囊，粉末，溶液， 悬浮液，乳剂，颗粒，或栓剂。 以该形式，该组合物再分为包含合适的量的活性成分的 单位剂量 ；该单位剂型可为包装的组合物，例如，包装的粉末，小瓶，安瓿，预装注射 器或包含液体的囊剂。 该单位剂型可为，例如，胶囊或片剂本身，或其可为合适量的以 包装形式的任何该组合物。 该单位剂型可包含约 1mg/kg 至约 250mg/kg，且可以单一剂 量给予或以两个或更多个分开的剂量给予。
本发明治疗或预防 mTOR 相关的疾病的方法，可进一步包括向给药本发明的化 合物或其药学可接受的盐的动物给药另一治疗剂。 在一方面，其它治疗剂以有效量给 药。
待与本发明的化合物或其药学可接受的盐同时或相继给药的其它治疗剂的有效 量是本领域技术人员熟知的。 然而，熟练技术人员可容易确定其它治疗剂的最佳有效量 范围。
用于本发明的方法和组合物的合适的其它治疗剂包括，但不限于替莫唑胺，拓 扑异构酶 I 抑制剂，丙卡巴肼，达卡巴嗪，吉西他滨，卡培他滨，甲氨蝶呤，紫杉醇，泰 索帝，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷，环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝基脲， 顺铂，卡铂，丝裂霉素，达卡巴嗪，丙卡巴肼 (procarbizine)，依托泊苷，替尼泊苷，喜 树碱 (campathecins)，博来霉素，多柔比星，伊达比星，柔红霉素，放线菌素 D，普卡 霉素，羟嗪，乙酸格拉太米尔，干扰素 β-1a，干扰素 β-1b，米托蒽醌，那他珠单抗， L- 门冬酰胺酶，多柔比星，表柔比星，5- 氟尿嘧啶，紫杉烷如多西紫杉醇和紫杉醇， 甲酰四氢叶酸，左旋咪唑，伊立替康，雌莫司汀，依托泊苷，氮芥， BCNU，亚硝基脲 如卡莫司汀和洛莫司汀，长春花生物碱如长春碱，长春新碱和长春瑞滨，铂络合物如顺 铂，卡铂和奥沙利铂，甲磺酸伊马替尼，六甲蜜胺，拓扑替康，酪氨酸激酶抑制剂，酪 氨酸磷酸化抑制剂 (tyrphostins) 除莠霉素 A，金雀异黄素，癌基因抑活药和薰草菌素 A。
在一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐与另一治疗剂同时给药。
在一方面，可给药在同一组合内包含有效量的本发明的化合物或其药学可接受 的盐和有效量的另一治疗剂的组合物。
在另一方面，包含有效量的本发明的化合物或本发明的化合物的药学可接受的 盐的组合物和包含有效量的另一治疗剂的单独组合物可同时给药。 在另一方面，有效量 的本发明的化合物或本发明的其药学可接受的盐在给药有效量的另一治疗剂之前或之后 给药。
在另一方面，治疗晚期肾细胞癌的方法，包括以有效治疗晚期肾细胞癌的量向 需要的哺乳动物给药式 1 的化合物或其药学可接受的盐。
在另一方面，治疗急性成淋巴细胞性白血病的方法，包括以有效治疗急性成淋 巴细胞性白血病的量向需要的哺乳动物给药式 1 任一种的化合物或其药学可接受的盐。
在另一方面，治疗急性成淋巴细胞性白血病的方法，包括以有效治疗恶性黑素 瘤的量向需要的哺乳动物给药式 1 任一种的化合物或其药学可接受的盐。
在另一方面，治疗急性成淋巴细胞性白血病的方法，包括以有效治疗软组织或 骨肉瘤的量向需要的哺乳动物给药式 1 任一种的化合物或其药学可接受的盐。
用于合成式 1 的化合物的一般方法描述于方案 1-10 且在实施例中阐述。 对于本领域技术人员明显的所述方法的合理变化，也预期在本发明的范围内 ：
方案 1 ：
(a) 适当取代的芳基或杂芳基硼酸 /Pd(0)/NaHCO3
(b)TFA/ 有机溶剂
(c)RCHO/ZnBr2/NaCNBH4
(d)COCl2/Et3N/NH2(CH2)2N(Me)2
关键中间体 3-(1-BOC- 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶以四步从容易获得的 2，4，6- 三氯嘧啶制备。 该 BOC 保护的关键中间 体可与多种官能化的硼酸偶联。 去除 BOC 保护基，然后还原胺化得到一批在 1-N 原子上 加工的 (elaborated) 哌啶化合物。
方案 2 ：
3-(5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 )- 氮 杂 环 丁 烷 -1- 羧酸叔丁酯也通过四步方法制备。 该保护的氮丙啶易于与 4- 氨基苯基硼酸偶合。 通过光气介导的与芳族胺的偶合加工成多种脲化合物。
方案 3 ：
(a)4- 氨基苯基硼酸 /(PPh3)4Pd(0)/DME/NaHCO3/ 微波 /150℃
(b)COCl2/Et3N/R′ NH2
简单的 5- 氯 -3- 烷基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶中间 体化合物使用四步方法制备。 将这些氯化的中间体与 4- 氨基苯基硼酸进行 Suzuki 偶合得 到苯胺中间体。 通过光气介导的与芳族胺的偶合加工成多种脲化合物。
方案 4 ：
(a) 适当取代的芳基或杂芳基硼酸 /(PPh3)4Pd(0)
DME/NaHCO3 或 Na2CO3/ 微波或热
(b)(CF3CO)2O 或 COCl2/CH2Cl2/Et3N/NH2(CH2)2NMe2
将 3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶顺利地与多种芳基和杂芳基硼酸进行 Suzuki 偶合。 通过光气介导的与烷基胺的 偶合加工成多种脲化合物。
方案 5 ：
(a)3- 羟苯基硼酸 /(Ph3)4Pd/NaHCO3/ 二甲氧基乙烷 / 微波或热
将按方案 1 所示制备的 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶与多种伯胺反应。 形成三唑，然后与间羟基苯基硼酸进行 Suzuki 偶合得到以上所示的酚。 方案 6 ：(a)3- 羟苯基硼酸 /(PPh3)4Pd(0)/DME/NaHCO3/ 微波 /150℃
(b)TFA/CH2Cl2/ 室温
(c)R1R2NH/DCDI/THF
将按方案 1 所示制备的 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶转化为 2-(5-(3- 羟 基苯基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 乙酸叔丁酯。 与间羟基 苯基硼酸进行 Suzuki 偶合得到所示叔丁酯。 去除酯基得到乙酸，其转化为多种酰胺。
方案 7 ：
(a)3- 羟苯基硼酸 /(PPh3)4Pd(0)/DME/NaHCO3/ 微波 /150℃
(b)NaOH/THF/MeOH/RT
(c)R1R2NH/DCDI/THF
将 按 方 案 1 所 示 制 备 的 2，6- 二 氯 -5- 硝 基 -4- 吗 啉 代 - 嘧 啶 转 化 为 4-((5- 氯 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯。 与间羟基苯基硼酸进行 Suzuki 偶合得到所示甲酯。 去除酯基得到苯甲酸，其转化为多种 酰胺。
方案 8 ：
(a)3- 羟苯基硼酸 /(PPh3)4Pd(0)/DME/NaHCO3/ 微波 /150℃
(b)NaOH/THF/MeOH/ 室温
(c)R1R2NH/DCDI/THF
将 按 方 案 1 所 示 制 备 的 2，6- 二 氯 -5- 硝 基 -4- 吗 啉 代 - 嘧 啶 转 化 为 3-((5- 氯 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯。 与间羟基苯基硼酸进行 Suzuki 偶合得到所示甲酯。 去除酯基得到苯甲酸，其转化为多种 酰胺。
方案 9 ：
作为备选合成，可首先构造三唑环且将嘧啶环与其骈合。 5- 氨基 -1- 取代 的 -1H-1，2，3- 三唑 -4- 甲酰胺化合物可从取代的叠氮化合物和 2- 氰基乙酰胺制备。 与脲反应将得到所示的 3- 取代的 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5，7(4H，6H)- 二 酮。 用 POCl3 处理将得到关键中间体 5，7- 二氯 -3- 取代的 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶。 与胺 4 反应且与式 (R2)r-Ar-B(OH)2 的硼酸进行 Suzuki 偶合将得到多种式 1 的最终产物。
方案 10 ：
1 的一般合成起始于容易获得的 2，4，6- 卤代 -5- 硝基嘧啶化合物 3。 与胺 4 反应然后形成三唑环得到 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 2。 与式 (R2)r-Ar-B(OH)2 的硼酸进行 Suzuki 偶合得到多种式 1 的最终产物。
实施例 以下方法用于合成以下实施例中的 3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶化合物。
实验方法
制备 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶。 在 0℃经 1 小时向 2，4，6- 三氯 硝基嘧啶 (6.20g，27.2mmol) 在 CH2Cl2(170mL) 中的溶液中添加吗啉 (2.34g，27.2mmol) 和 NEt3(2.74g，27.2mmol) 在 CH2Cl2(70mL) 中的溶液。 将反应混合物在 0℃再搅拌 1 小 时且使之温热至 20℃且搅拌 12 小时以使反应完成。 为了纯化，将硅胶 (20g) 添加至反应 混合物且去除溶剂以使产物吸附在硅胶上。 将该物质通过快速色谱法使用 CH2Cl2 洗脱液 纯化，该产物在浓缩后以黄色固体获得。 产量 ：6.90g，91％。 MS(ESI)m/z 279。
方法 1
步骤 1
用伯胺合成 2- 氯 -6- 烷基氨基 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶。 在 0℃经 1 小时向 伯胺 (1eq) 在 CH2Cl2(170mL) 中的适当取代的 CH2Cl2 溶液中添加溶于 CH2Cl2(70mL) 中的 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (2.34g，27.2mmol) 和 NEt3(2.74g，27.2mmol) 的 溶液。 将反应混合物在 0℃再搅拌 1 小时且使之温热至 20℃且搅拌 1-4 小时以使反应完
成。 将产物通过 SiO2 柱色谱法纯化，将其用 CH2Cl2 洗脱。 黄色固体 (73-91％产率 )。
步骤 2
还原 2- 氯 -6- 烷基氨基 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶。 在三颈烧瓶中在甲醇 (30mL) 中 在 氮 气 氛 下 悬 浮 (2- 氯 -6- 吗 啉 -4- 基 -5- 硝 基 - 嘧 啶 -4- 基 )- 烷 基 - 胺 (1.0mmol) 和 RaneyTM 镍 (850mg)。 向 该 搅 拌 的 反 应 混 合 物 中 缓 慢 添 加 肼 (0.3mL， 9mmol，9eq) 且持续搅拌 0.5 小时以使还原进行完全。 将反应混合物经 CeliteTM 过滤且 蒸发滤液，且通过快速色谱法使用 CH2Cl2/MeOH/NH3(10 ∶ 1 ∶ 0.1) 纯化以得到该产物 (73-100％产率 )，其为灰白色固体。
步骤 3
合成 8- 氮杂 -9- 烷基 -2- 氯 -6- 吗啉代 - 嘌呤。 在 0℃向 N4- 烷基 -2- 氯 -6- 吗 啉 -4- 基 - 嘧啶 -4，5- 二胺 (1mmol) 在乙酸 / 水 (1 ∶ 1，4mL) 中的搅拌的溶液中添加 (0.5N)NaNO2- 水溶液 (4mL，2mmol，2eq)，且将反应混合物搅拌 2 小时。通过过滤收集 灰白色固体且真空干燥以得到 8- 氮杂 -9- 烷基 -2- 氯 -6- 吗啉代 - 嘌呤 (64-95％产率 )。
方法 2
制 备 8- 氮 杂 -9- 烷 基 -2-( 芳 基 / 杂 芳 基 )-6- 吗 啉 代 - 嘌 呤。 向 微 波 处 理 管 添 加 二 甲 氧 基 乙 烷 (1.6mL)， Na2CO3 水 溶 液 (2M 溶 液，0.4mL，0.8mmol，2eq)， (Ph3P)4Pd(46mg，0.08mmol)，和适当取代的硼酸或酯 (0.75mmol，2eq) 和 8- 氮杂 -9- 烷 基 -2- 氯 -6- 吗啉代 - 嘌呤 (0.38mmol)，且将容器密封。 将混合物加热至 140℃保持 45 分钟。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗化合物通过硅胶色谱法纯化 (CH2Cl2/MeOH/ NH3) 以得到该产物，其为灰白色固体 (45-76％产率 )。
制备 3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 .
步骤 1
(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )- 胺从 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (1.5g，6.58mmol) 和 4- 氨基 -1- 苄基哌啶 (1.25g， 6.58mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (2.0g，70％产率 ) ；MS(ESI) m/z 433.1。
步骤 2
N4-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4，5- 二胺按照方法 1( 步 骤 2) 通过还原 (1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )- 胺 (1.0g，2.3mmol) 制备，以得到该最终产物 (900mg，97％产率 ) ；MS(ESI)m/z 403.1。
步骤 3
3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶从 N4-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4，5- 二胺 (500mg， 1.24mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (5mL，2.5mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到 该最终产物 (510mg，100％产率 ) ；MS(ESI)m/z 414.2。
制备 5- 氯 -3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶。
步骤 1
(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 ) 乙基胺从 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (2.0g，7.17mmol) 和乙基胺 (2 摩尔浓度的 THF 溶液，3.94mL，7.89mmol)， 按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (2.1g，100％产率 ) ；MS(ESI)m/z 288。
步骤 2
2- 氯 -N-4- 乙基 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4，5- 二胺按照方法 1( 步骤 2) 通过还 原 (2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 ) 乙基胺 (600mg，2.08mmol) 制备，以 得到该最终产物 (374mg，70％产率 ) ；MS(ESI)m/z 258。
步骤 3
5- 氯 -3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶从 (2- 氯 -6- 吗 啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙基 - 胺 (374mg，1.45mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶 液 (3.75mL，1.88mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到该最终产物 (250mg，64％产 率 ) ；MS(ESI)m/z 269。
实施例 1
制备 3-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚。 3-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚从 3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (100mg，0.24mmol) 和 3- 羟基苯基硼酸 (60mg，0.36mmol)，按照 方法 2 制备，以得到标题产物 (70mg，61％产率 )。 MS(ESI)m/z 472。
实施例 2
制备 5-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 胺。 1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 胺从 3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (100mg，0.24mmol) 和 2- 氨基嘧啶 -4- 硼酸 (66mg，0.48mmol)， 按照方法 2 制备，以得到标题产物 (52mg，46％产率 ) ；MS(ESI)m/z 473。
实施例 3
制备 5-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 酚。 1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 胺从 3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (160mg，0.38mmol) 和 3- 甲氧基甲氧基 -5-(4，4，5，5- 四 甲基 -[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 吡啶 (151mg，0.57mmol)，按照方法 2 制 备，以得到中间体 3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-5-(5- 甲氧基甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶。 将 3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-5-(5- 甲 氧基甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶溶于浓 HCl(1mL) 和甲醇 (4mL) 且加入至回流保持 1 小时。 将反应混合物冷却至 0℃保持 15 分 钟且标题产物通过过滤收集 (56mg，44％产率 ) ；MS(ESI)m/z 473。
制备 4-[3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯胺。 4-[3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯胺从 3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (160mg，0.38mmol) 和 4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯胺 (152mg，0.69mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物(180mg，100％产率 ) ；MS(ESI)m/z 471.3。
实施例 4 和 5
制备 1-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 脲和 N-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-2，2，2- 三氟乙酰胺。 在 0℃向三光气 (72mg，0.24mmol) 在 CHCl3(2mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[3-(1- 苄基 - 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯胺 (TFA- 盐， 100mg，0.14mmol)。 将反应混合物搅拌 30 分钟。 添加 N，N- 二甲基乙二胺 (100mg， 1.13mmol) 和 NEt3(36mg，0.36mmol) 在 CHCl3(1mL) 中的溶液且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方 法 ) 以得到 1-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 脲 (33mg，29 ％产率 )。 MS(ESI)m/z 585.3 和 N-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-2，2，2- 三氟乙酰胺 (33mg，39％产率 )。 MS(ESI)m/z 567.2。
实施例 6
制备 1-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 甲基脲。 在 0℃向三光气 (113mg，0.38mmol) 在 CHCl3(3mL) 中 的搅拌的溶液中添加 4-[3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯胺 (141mg，0.3mmol)。 将反应混合物搅拌 30 分钟。 添加甲基 胺 ( 在 THF 中的 2M 溶液，2mL，4mmol) 且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转 式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-{4-[3-(1- 苄 基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 甲 基脲 (69mg，35％产率 )。 MS(ESI)m/z 528.3。
制备 N-[2-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 )- 乙 基 ]- 乙酰胺 .
步骤 1
N-[2-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 乙基 ]- 乙酰胺从 2， 6- 二 氯 -5- 硝 基 -4- 吗 啉 代 - 嘧 啶 (500mg，1.8mmol) 和 N- 乙 酰 基 乙 二 胺 (184mg， 1.8mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (550mg，89％产率 )。 MS(ESI) m/z 345.1。
步骤 2
N-[2-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 乙基 ]- 乙酰胺按照方法 1( 步骤 2) 通过还原 N-[2-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 乙基 ]- 乙 酰胺 (550mg，1.59mmol) 制备，以得到该最终产物 (500mg，100％产率 )。 MS(ESI)m/ z 315.1。
步骤 3
N-[2-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 )- 乙基 ]- 乙 酰胺从 N-[2-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 乙基 ]- 乙酰胺 (500mg， 1.24mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (5mL，2.5mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到该最终产物 (300mg，58％产率 )。 MS(ESI)m/z 326。
实施例 7
制备 N-{2-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 乙 基 } 乙 酰 胺。 N-{2-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 乙基 } 乙酰胺从 N-[2-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 )- 乙 基 ]- 乙 酰 胺 (150mg，0.5mmol) 和 3- 羟 基 苯 基 - 硼 酸 (138mg，1.0mmol)，按照方法 2 制备，以得到该最终产物 (56mg，29％产率 ) ；MS(ESI) m/z 384。
实施例 8
制备 N-(2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙基 ) 乙酰胺。 N-(2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙基 ) 乙酰胺从 N-[2-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 )- 乙基 ]- 乙酰胺 (150mg，0.5mmol) 和 3-( 羟基甲基 )- 苯 基硼酸 (151mg，1.0mmol)，按照方法 2 制备，以得到该最终产物 (52mg，26％产率 ) ； MS(ESI)m/z 398。
制备 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶。
步骤 1
(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )-(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基 )- 胺 从 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (550mg，1.96mmol) 和 1- 氨基丙基 - 吡咯烷 (301mg，2.35mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (500mg，69 ％产 率 ) ；MS(ESI)m/z 371。
步骤 2
2- 氯 -6- 吗 啉 -4- 基 -N-4-(3- 吡 咯 烷 -1- 基 - 丙 基 )- 嘧 啶 -4，5- 二 胺 通 过还原 (2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )-(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基 )- 胺 (500mg，1.34mmol)，按照方法 1( 步骤 2) 制备，以得到该最终产物 (350mg，76 ％产 率 ) ；MS(ESI)m/z 341。
步骤 3
5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶从 2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -N-4-(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基 )- 嘧啶 -4，5- 二胺 (350mg， 1.02mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (3.5mL，1.75mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得 到该最终产物 (150mg，42％产率 ) ；MS(ESI)m/z 352。
实施例 9
制备 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚。 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚从 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (50mg，0.14mmol) 和 3- 羟基苯基硼酸 (39mg，0.28mmol)， 按照方法 2 制备，以得到该最终产物 (34mg，58％产率 ) ；MS(ESI)m/z 410。
实施例 10制备 {3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 甲醇从 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (50mg，0.14mmol) 和 3-( 羟基甲基 ) 苯基硼酸 (43mg，0.28mmol)， 按照方法 2 制备，以得到该最终产物 (34mg，57％产率 ) ；MS(ESI)m/z424。
实施例 11
制备 5-(1H- 吲唑 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶从 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(3- 吡咯烷 -1- 基 - 丙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (50mg，0.14mmol) 和 4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧 杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 (68mg，0.28mmol)，按照方法 2 制备，以得到该最终产 物 (18mg，29％产率 ) ；MS(ESI)m/z 434。
制备 3-(1-Boc- 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 .
步骤 1
(1-Boc- 哌啶 -4- 基 )-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )- 胺从 2， 6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (2.0g，7.17mmol) 和 4- 氨基 -1-BOC- 哌啶 (1.43g， 7.17mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (3.1g，99％产率 ) ；MS(ESI) m/z 443.2。
步骤 2
N4-(1-BOC- 哌 啶 -4- 基 )-2- 氯 -6- 吗 啉 -4- 基 - 嘧 啶 -4，5- 二 胺 通 过 还 原 (1-BOC- 哌啶 -4- 基 )-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )- 胺 (3.13g， 7.08mmol)，按照方法 1( 步骤 2) 制备，以得到该最终产物 (2.8g，96％产率 ) ；MS(ESI) m/z 413.2。
步骤 3
3-(1-Boc- 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 4 啶从 N -(1-BOC- 哌啶 -4- 基 )-2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4，5- 二胺 (2.8g，6.79mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (24mL，12mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到该最终产 物 (2.1g，73％产率 )。 MS(ESI)m/z 424.2。
制备 4-[5-(5- 甲氧基甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ]- 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 从 3-(1-BOC- 哌 啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 (1.0g，2.35mmol) 和 3- 甲 氧 基 甲 氧 基 -5-(4，4，5，5- 四 甲 基 -[1，3，2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )- 吡 啶 (1.24g， 4.7mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物 (1.3g，100％ )。
实施例 12
制 备 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚。 将 3-(1-Boc- 哌 啶 -4- 基 )-5-(5- 甲 氧 基 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 溶 于 CHCl3(15mL) 和 TFA(5mL) 且在 25℃搅拌 16 小时，然后在减压下去除溶剂且将残余物溶于浓 HCl(10mL) 和甲醇 (50mL) 且加入至回流保持 1 小时。 将反应混合物冷却至 0℃保持 15 分钟且标题 化合物通过过滤收集 (56mg，44％产率 ) ；MS(ESI)m/z 383.3。实施例 13
制备 5-{3-[1-(2- 呋喃基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚。 将 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (17mg，0.044mmol) 溶于甲醇 (1mL) 且 添 加 2- 呋 喃 醛 (furalaldehyde)(20mg，0.2mmol)， NaBH3CN(10mg，0.088mmol，1eq) 和 ZnCl2(10mg，0.044mmol)。 且将悬浮液搅拌 24 小时且真空去除溶剂。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /TFA 作为流动相。 统一 该产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得。 产量 ：16mg，35％ ；MS(ESI)m/z 463.4。
实施例 14
制备 5-{3-[1-(4- 氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚从 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (17mg，0.044mmol)，4- 氟苯甲醛 (20mg，0.16mmol)， NaBH3CN(10mg，0.088mmol) 和 ZnCl2(10mg，0.044mmol) 按实施例 13 所述制备，以得 到该产物 (15mg，31％产率 ) ；MS(ESI)m/z 491.2。
实施例 15
制备 5-(3-{1-[(6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚从 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (17mg，0.044mmol)，6- 溴烟碱醛 (20mg， 0.11mmol)，NaBH3CN(10mg，0.088mmol) 和 ZnCl2(10mg，0.044mmol) 按实施例 13 所述 制备，以得到该产物。 产量 ：22mg，43％ ；MS(ESI)m/z 552。
实施例 16
制备 5-(3-{1-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚从 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚 (17mg，0.044mmol)，5- 溴 吡 啶 甲 醛 (picolinaldehyde)(20mg，0.11mmol)， NaBH3CN(10mg，0.088mmol) 和 ZnCl2(10mg， 0.044mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (20mg，38 ％产率 ) ；MS(ESI)m/z 552。
实施例 17
制 备 5-[3-(1-{4-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 氧 基 ] 苄 基 } 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 酚从 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (17mg，0.044mmol)， 4-(3- 二甲基氨基 - 丙氧基 )- 苯甲醛 (20mg，0.10mmol)，NaBH3CN(10mg，0.088mmol) 和 ZnCl2(10mg，0.044mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (14mg，27％产率 ) ； MS(ESI)m/z 573.3。
实施例 18
制备 5-{3-[1-(3，4- 二氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 吡 啶 -3- 酚 从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (17mg，0.044mmol)，3，4- 二氟苯甲醛(20mg，0.14mmol)， NaBH3CN(10mg，0.088mmol) 和 ZnCl2(10mg，0.044mmol) 按实施 例 13 所述制备，以得到该产物 (15mg，31％产率 ) ；MS(ESI)m/z 508。
实施例 19
制 备 5-(3-{1-[(1- 甲 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 ) 甲 基 ] 哌 啶 -4- 基 }-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚 从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (20mg， 0.052mmol)，1- 甲 基 吡 咯 -2- 甲 醛 (20mg，0.18mmol)， NaBH3CN(20mg，0.18mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (18mg，46％产率 ) ； MS(ESI)m/z 475.2。
实施例 20
制备 5-(3-{1-[(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚从 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚 (20mg，0.052mmol)，6- 氯 烟 酰 基 醛 (20mg，0.14mmol)， NaBH3CN(20mg，0.18mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (29mg，71％产率 ) ；MS(ESI)m/z 508.2。
实施例 21
制备 5-(3-{1-[(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚 从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (20mg，0.052mmol)， 5- 甲 基 噻 吩 甲 醛 (20mg，0.14mmol)， NaBH3CN(20mg，0.18mmol) 和 ZnCl2(20mg， 0.18mmol) 按 实 施 例 13 所 述 制 备， 以 得 到 该 产 物 (22mg，56 ％ 产 率 ) ；MS(ESI)m/z 493.2。
实施例 22
制备 5-[3-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 酚从 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg，0.066mmol)，(37％ )- 甲醛水溶液 (20mg，0.24mmol)， NaBH3CN(20mg，0.18mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到 该产物 (14mg，35％产率 )， MS(ESI)m/z 397.2。
实施例 23
制备 5-{3-[1-(2，4- 二氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 吡 啶 -3- 酚 从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg，0.066mmol)，2，4- 二氟苯甲醛 (20mg，0.14mmol)， NaBH3CN(20mg，0.18mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (15mg，32％产率 )。 MS(ESI)m/z 509.2。
实施例 24
制 备 5-(3-{1-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -5- 基 ) 甲 基 ] 哌 啶 -4- 基 }-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚 从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg， 0.066mmol)，1- 甲基 - 咪唑 -5- 甲醛 (20mg，0.18mmol)， NaBH3CN(20mg，0.18mmol)和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (14mg，31％产率 ) ； MS(ESI)m/z 4/7.2。
实施例 25
制备 N-[3-({4-[5-(5- 羟基吡啶 -3- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2，2- 二甲基丙酰胺从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg， 0.066mmol)， N-(3- 甲酰基 - 吡啶 -2- 基 )-2，2- 二甲基 - 丙酰胺 (20mg，0.1mmol)， NaBH3CN(20mg，0.18mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到 该产物 (5mg，10％产率 )。 MS(ESI)m/z 573.2。
实施例 26
制 备 5-(3-{1-[(4，5- 二 甲 基 -2- 噻 吩 基 ) 甲 基 ] 哌 啶 -4- 基 }-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚 从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg， 0.066mmol)，4，5- 二 甲 基 噻 吩 甲 醛 (20mg，0.1mmol)， NaBH3CN(20mg，0.14mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (10mg，20％产率 ) ； MS(ESI)m/z 507.2。
实施例 27
制备 5-[3-(1- 丁基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 吡啶 -3- 酚从 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg，0.066mmol)，丁醛 (20mg，0.1mmol)，NaBH3CN(20mg， 0.36mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (11mg， 26％产率 ) ；MS(ESI)m/z 439.2。
实施例 28
制备 5-(3-{1-[(4- 苄基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚 从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg，0.066mmol)， 4- 苄基 - 哌嗪 -1- 甲醛 (20mg，0.1mmol)，NaBH3CN(20mg，0.36mmol) 和 ZnCl2(20mg， 0.18mmol) 按 实 施 例 13 所 述 制 备， 以 得 到 该 产 物 (15mg，28 ％ 产 率 ) ；MS(ESI)m/z 571。
实施例 29
制备 5-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-(1H- 吡咯 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚从 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg，0.066mmol)，吡咯 -2- 甲醛 (20mg， 0.21mmol)，NaBH3CN(20mg，0.36mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制 备，以得到标题产物 (9mg，20％产率 )， MS(ESI)m/z 462。
实施例 30
制 备 5-(3-{1-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 甲 基 ] 哌 啶 -4- 基 }-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚 从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg，0.066mmol)，1- 甲 基 吡 唑 -6- 甲 醛 (20mg，0.18mmol)， NaBH3CN(20mg，0.36mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (16mg，33％产率 ) ； MS(ESI)m/z 477.2。
实施例 31
制备 5-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-(4- 吡啶 -4- 基苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 吡啶 -3- 酚从 5-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (25mg，0.066mmol)，1-4- 吡啶 -4- 基 - 苯 甲醛 (20mg，0.18mmol)， NaBH3CN(20mg，0.36mmol) 和 ZnCl2(20mg，0.18mmol) 按实 施例 13 所述制备，以得到该产物 (16mg，33％产率 )。 MS(ESI)m/z 550.2。
实施例 32
制备 4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯 胺 从 5- 氯 -3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 (1.45g， 5.40mmol)、4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯胺 (1.53g， 7.03mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物 (1.63g，92％产率 )。 MS(ESI)m/z 326。
实施例 33
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -4- 基脲。 在 0℃向三光气 (68mg，0.23mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中的搅拌的 溶液中添加 4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (100mg，0.46mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添加 4- 氨基吡啶 (40mg，0.46mmol) 和 NEt3(64μL，0.46mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器 上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -4- 基脲 (22mg， 11％产率 )。 MS(ESI)m/z 446。
实施例 34
制备 1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲。 在 0℃向三光气 (90mg，0.31mmol) 在 CHCl3(1mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯胺 (100mg，0.31mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添加 N，N- 二甲基 乙二胺 (82mg，0.93mmol) 和 NEt3(42μL，0.31mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到 1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 (13mg，10％产率 )。 MS(ESI)m/z440。
实施例 35
制 备 1-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 脲。 将标题化合物按照以上实施例制备， 使 用 三 光 气 (74mg，0.25mmol)，4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 胺 (100mg，0.31mmol)，4- 氨 基 -2- 甲 基 - 吡 啶 (100mg， 0.93mmol) 和 NEt3(430μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(3mL) 中 以 得 到 1-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 脲(13mg，9％产率 )。 MS(ESI)m/z 460。
实施例 36
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4H-1，2，4- 三 唑 -4- 基 ) 脲。 将 该 化 合 物 按 照 以 上 实 施 例 制 备， 使 用 三 光 气 (69mg，0.23mmol)，4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 胺 (150mg，0.46mmol)，4- 氨 基 -1，2，4- 三 唑 (116mg， 1.38mmol) 和 NEt3(193μL，1.38mmol) 在 CH2Cl2(3mL) 中 以 得 到 1-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4H-1，2，4- 三唑 -4- 基 ) 脲 (43mg，42％产率 )， MS(ESI)m/z 436.4。
实施例 37
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(1，3- 噻唑 -2- 基 ) 脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气 (46mg， 0.15mmol)，4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯 胺 (100mg，0.31mmol)，2- 氨基 - 噻唑 (93mg，0.93mmol) 和 NEt3(129μL，0.93mmol) 在 CH2Cl2(2mL) 中以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(1，3- 噻唑 -2- 基 ) 脲 (48mg，34％产率 )。 MS(ESI)m/z452.3。
实施例 38
制备 [4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酸 2-(4- 氨基苯基 ) 乙酯。 将该化合物按照以上实施例制备，使用三 光 气 (73mg，0.25mmol)，4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 胺 (80mg，0.25mmol)，4- 氨 基 - 苯 乙 醇 (101mg，0.73mmol) 和 NEt3(102μL，0.73mmol) 在 CH2Cl2(2mL) 中以得到 [4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酸 2-(4- 氨基苯基 ) 乙酯 (15mg，12％ 产率 )， MS(ESI)m/z 489.5。
实施例 39
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲。 向 4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (150mg，0.46mmol) 在无水 CHCl3(2mL) 中的搅拌的溶液中添加吡 啶 -3- 异氰酸酯 (83mg，0.69mmol) 和 NEt3(97μL，0.69mmol)。 将混合物搅拌 18 小时且 真空去除溶剂以得到粗产物，其通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 )，以得到 1-[4-(3- 乙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲， 其为灰白色固体 (55mg，26％产率 )， MS(ESI)m/z 446.4。
实施例 40
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 脲。 向 4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (150mg，0.46mmol) 在无水 CHCl3(2mL) 中的搅拌的溶液中添加噻吩 基 -2- 异氰酸酯 (87mg，0.69mmol) 和 NEt3(97μL，0.69mmol)。 将混合物搅拌 18 小时且 真空去除溶剂以得到粗产物，其通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 )，以得到 1-[4-(3- 乙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 脲，其为灰白色固体 (90mg，43％产率， MS(ESI)m/z 451.4。
实施例 41
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸甲酯。 向 4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (3.26g，10.0mmol) 在无水 CH2Cl2(50mL) 中的搅拌的 溶液中添加甲基 -4- 异氰酸基苯甲酸酯 (2.12g，12.0mmol) 在 CH2Cl2(50mL) 中的溶液。 将混合物搅拌 8 小时且该固体通过过滤收集。 将该滤饼用己烷 (10mL) 洗涤且在真空烘 箱中干燥以得到灰白色固体的产物 (3.54g，71％产率 )。 MS(ESI)m/z 503.3。
实施例 42
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸。在装配回流冷凝器的单颈烧瓶中在 THF(20mL)、甲醇 (5mL) 和 NaOH(5N，5mL，25mmol) 中悬浮 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸甲酯 (3.54g，7.1mmol)。 将混合物在回流加热 2 小时且冷却至 0℃且用 HCl(6N) 酸化 (pH ＜ 1)。 在酸化过程中形 成白色固体，其通过过滤收集。 将滤饼用水 (10mL) 洗涤且在真空烘箱中干燥以得到灰 白色固体的产物 (3.34g，98％产率 )。 MS(ESI)m/z 489.3。
实施例 43
制 备 N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺。 该标题化 合 物 按 照 以 上 实 施 例 制 备， 使 用 4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 甲 酸 (200mg，0.40mmol)， N， N- 二甲基乙二胺 (87μL，0.8mmol) 和 NEt3(112μL，0.8mmol)， HOBT(110mg， 0.8mmol) 和 EDCI(154mg，0.8mmol) 在无水 THF(3mL) 中以得到 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺，其为游离碱。 将该游离碱用 MeOH/HCl 处理以形成 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺 -HCl(89mg，37％产率 )。 MS(ESI) m/z 559.3。
实施例 44
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲。 将标题化合物按照以上实施例制 备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (100mg，0.2mmol)，1- 甲基哌嗪 (40mg，0.4mmol) 和 NEt3(56μL，0.4mmol)， HOBT(55mg，0.4mmol) 和 EDCI(77mg，0.4mmol) 在 无 水 THF(2mL) 中 以 得 到 1-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲，其为游离碱。 将该游 离碱用 MeOH/HCl 处理以形成 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲 -HCl(67mg，55％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 571.3。实施例 45
制备 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺。 将标题化合 物按照以上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (100mg，0.2mmol)，三甲基乙二胺 (41mg，0.4mmol) 和 NEt3(56μL，0.4mmol)， HOBT(55mg，0.4mmol) 和 EDCI(77mg， 0.4mmol) 在无水 THF(2mL) 中以得到 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-(([4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲 基苯甲酰胺，其为游离碱。 将该游离碱用 MeOH/HCl 处理以形成 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙 基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲基苯甲酰胺 -HCl(50mg，41％产率 )。 MS(ESI)m/z 573.3。
实施例 46
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 羟基乙基 ) 苯甲酰胺。 将标题化合物按照以上实施例 制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 甲 酸 (100mg，0.2mmol)， 乙 醇 胺 (24mg，0.4mmol) 和 NEt3(56μL，0.4mmol)， HOBT(55mg，0.4mmol) 和 EDCI(77mg，0.4mmol) 在 无 水 THF(2mL) 中以得到 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 羟基乙基 ) 苯甲酰胺，其为游离碱。 将该游 离碱用 MeOH/HCl 处理以形成 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 羟基乙基 ) 苯甲酰胺 -HCl(83mg， 78％产率 )。 MS(ESI)m/z 532.3。
实施例 47
制备 N-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺。 将该化合物按照 以上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (100mg，0.2mmol)，N，N- 二甲基丙基二胺 (40mg，0.4mmol) 和 NEt3(56μL，0.4mmol)， HOBT(55mg，0.4mmol) 和 EDCI(77mg， 0.4mmol) 在无水 THF(2mL) 中以得到 N-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 甲酰胺，其为游离碱。 将该游离碱用 MeOH/HCl 处理以形成 N-[3-( 二甲基氨基 ) 丙 基 ]-4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺 -HCl(39mg，32％产率 )。 MS(ESI)m/z 573.4。
实施例 48
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[(4- 吗啉 -4- 基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲。 将标题化合物按照以上实施例 制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (100mg，0.2mmol)，4- 吗啉代哌啶 (68mg，0.4mmol) 和 NEt3(56μL，0.4mmol)， HOBT(55mg，0.4mmol) 和 EDCI(77mg，0.4mmol) 在 无 水THF(2mL) 中 以 得 到 1-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[(4- 吗啉 -4- 基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲，其为游离碱。 将该 游离碱用 MeOH/HCl 处理以形成 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[(4- 吗啉 -4- 基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲 -HCl(54mg， 39％产率 )， MS(ESI)m/z 641.3。
实施例 49
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺。 将标题化合物按 照以上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.1mmol)，4- 甲基哌嗪基乙胺 (20mg，0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)， HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg， 0.2mmol) 在无水 THF(1mL) 中以得到 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺 (34mg，55％产率 )。 MS(ESI)m/z 614.3。
实施例 50
制 备 1-[4-(1，4 ′ - 联 哌 啶 -1 ′ - 基 羰 基 ) 苯 基 ]-3-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲。 将标题化合物按照以 上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.1mmol)，4- 哌啶子基哌啶 (34mg， 0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg，0.2mmol) 在无水 THF(1mL) 中以得到 1-[4-(1，4 ′ - 联哌啶 -1 ′ - 基羰基 ) 苯基 ]-3-[4-(3- 乙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 (45mg，71％产 率 )。 MS(ESI)m/z 639.3。
实施例 51
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯甲酰胺。 将标题化合物按照以上实施 例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.1mmol)，4- 氨基甲基吡啶 (22mg，0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)， HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg，0.2mmol) 在 无 水 THF(1mL) 中以得到 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯甲酰胺 (20mg，34 ％产 率 )。 MS(ESI)m/z 579.3。
实施例 52
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲基 -N-[2-( 甲基氨基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺。 将标题化合物按 照以上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.1mmol)，N，N’- 二甲基乙二胺 (19mg，0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)， HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg， 0.2mmol) 在无水 THF(1mL) 中以得到 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲基 -N-[2-( 甲基氨基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺 (5mg，9％产率 )。 MS(ESI)m/z 559.3。
实施例 53
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 吗啉 -4- 基乙基 ) 苯甲酰胺。 将标题化合物按照以 上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.1mmol)，2-(4- 吗啉基 ) 乙胺 (26mg，0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)， HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg， 0.2mmol) 在无水 THF(1mL) 中以得到 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 吗啉 -4- 基乙基 ) 苯甲酰胺 (30mg，49％产率 )。 MS(ESI)m/z 601.3。
实施例 54
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4-{[(3R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 ) 脲。 将标题化合物按照以上实施例 制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.1mmol)，(R)-2- 甲基哌嗪 (20mg，0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)， HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg，0.2mmol) 在 无 水 THF(1mL) 中 以 得 到 1-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4-{[(3R)-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 ) 脲 (35mg，61％产率 )。 MS(ESI)m/z 571.3。
实施例 55
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 )-N-[3-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 丙 基 ] 苯 甲 酰 胺。 将 标 题 化 合物按照以上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 甲 酸 (50mg，0.1mmol)，3- 氨 基 丙 基 -(4- 甲 基 哌 嗪 (32mg，0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)， HOBT(30mg， 0.2mmol) 和 EDCI(40mg，0.2mmol) 在 无 水 THF(1mL) 中 以 得 到 4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨 基 )-N-[3-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 丙 基 ] 苯 甲 酰 胺 (46mg，74 ％ 产 率 )。 MS(ESI)m/z 628.3。
实施例 56
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 哌啶 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺。 将标题化合物按照以 上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.1mmol)，1- 氨基乙基哌啶 (25mg， 0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg，0.2mmol) 在无水 THF(1mL) 中以得到 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 哌啶 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺 (53mg， 89％产率 )。 MS(ESI)m/z 599.4。实施例 57
制 备 1-{4-[(3，3- 二 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ] 苯 基 }-3-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲。 将标题化合物按照 以上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.1mmol)，2，2- 二甲基哌嗪 (23mg，0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)， HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg， 0.2mmol) 在 无 水 THF(1mL) 中 以 得 到 1-{4-[(3，3- 二 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ] 苯 基 }-3-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 (23mg，40％产率 )。 MS(ESI)m/z 585。
实施例 58
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[(4- 吡啶 -2- 基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲。 将标题化合物按照以上实施例 制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 甲 酸 (50mg，0.1mmol)，1-(2- 吡 啶 基 )- 哌 嗪 (33mg， 0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg，0.2mmol) 在无水 THF(1mL) 中以得到 1-{4-[(3，3- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 }-3-[4-(3- 乙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 (31mg，48％产 率 )。 MS(ESI)m/z 634。
实施例 59
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-[(1- 乙基吡咯烷 -2- 基 ) 甲基 ] 苯甲酰胺。 将标题化合 物按照以上实施例制备，使用 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.1mmol)，2- 氨基甲 基 -1- 乙基吡咯烷 (25mg，0.2mmol) 和 NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol) 和 EDCI(40mg，0.2mmol) 在无水 THF(1mL) 中以得到 1-{4-[(3，3- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 }-3-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 (23mg，40％产率 )。 MS(ESI)m/z 599。
实施例 60
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酰胺。 将 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.102mmol)， Hunig’ s 碱 (79mg，0.612mmol)， HBTU(116mg，0.306mmol) 在 NMP(1mL) 中的溶液 在室温搅拌 1 小时，且添加 NH3(0.5N 在二 烷中的溶液，306μL，0.15mmol)。 持续该 搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得 到白色固体产物 (6mg，11％产率 )。 MS(ESI)m/z488。
实施例 61
制 备 4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N，N- 二甲基苯甲酰胺。 将 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸(50mg，0.102mmol)，Hunig’ s 碱 (79mg，0.612mmol)，HBTU(116mg，0.306mmol) 在 NMP(1mL) 中的溶液搅拌 1 小时在室温，且添加 HNMe2(2M 在 THF 中的溶液，77μL， 0.15mmol)。 持续该搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到白色固体产物 (9mg，17％产率 )。 MS(ESI)m/z 516.3。
实施例 62
制 备 N- 丁 基 -4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 甲 酰 胺。 将 4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (50mg，0.102mmol)，Hunig’ s 碱 (79mg，0.612mmol)，HBTU(116mg，0.306mmol) 在 NMP(1mL) 中的溶液搅拌 1 小时在室温且添加正丁基胺 (14mg，0.15mmol)。 持续该搅 拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得 到白色固体产物 (30mg，54％产率 )。 MS(ESI)m/z 544.3。
实施例 63
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N-(2- 吡啶 -2- 基乙基 ) 苯甲酰胺。 将 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲 酸 (50mg，0.102mmol)，Hunig’ s 碱 (79mg，0.612mmol)，HBTU(116mg，0.306mmol) 在 NMP(1mL) 中 的 溶 液 搅 拌 1 小 时 在 室 温 且 添 加 2-(2- 氨 基 乙 基 ) 吡 啶 (19mg， 0.15mmol)。 持续该搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到白色固体产物 (44mg，61％产率 )。 MS(ESI)m/z 593.3。
实施例 64
制 备 N- 乙 基 -4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 甲 酰 胺。 将 4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲 酸 (50mg，0.102mmol)，Hunig’ s 碱 (79mg，0.612mmol)，HBTU(116mg，0.306mmol) 在 NMP(1mL) 中的溶液搅拌 1 小时在室温且添加乙基胺 (2M 在 THF 中的溶液，77μL， 0.15mmol)。 持续该搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备 HPLC 纯 化 (TFA- 方法 ) 以得到白色固体产物 (16mg，30％产率 )。 MS(ESI)m/z516.2。
实施例 65
制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 哌啶 -1- 羧酸苄酯。 向 4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (150mg，0.46mmol) 在无水 CHCl3(2mL) 中的 搅拌的溶液中添加苄基 -4- 异氰酸基哌啶羧酸酯 (180mg，0.69mmol) 和 NEt3(92μL， 0.69mmol)。 将混合物搅拌 8 小时且将溶剂在旋转式蒸发器上去除。 将粗物质通过快 速色谱法纯化，使用 CHCl3/MeOH(10 ∶ 1) 作为洗脱液以得到 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 哌啶 -1- 羧 酸苄酯，其为白色固体 (95mg，35％％产率 )。 MS(ESI)m/z586.5。
实施例 66
制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )苯基 ]-3- 哌啶 -4- 基脲。 将 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 哌啶 -1- 羧酸苄酯 (120mg，0.21mmol) 和 Pd/C(10％，湿的，80mg) 在乙醇 (20mL) 中悬浮且添加 1 滴浓 HCl。 将混合物氢化 ( 以 1atm 压力 )3 小时。 完成后，将催化剂通过 CeliteTM 过滤去除且真空去除溶剂以得到粗产 物，其通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 )，以得到 1-{4-[4- 吗啉 -4- 基 -6-( 四氢 - 吡 喃 -4- 基 )-[1，3，5] 三嗪 -2- 基 ]- 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基 - 脲 (25mg 26％产率 )。 MS(ESI) m/z 452.4。
制备 (S)-4-(5- 氯 -3- 乙基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -7- 基 )-3- 甲 基吗啉。
制备 (S)-4-(2，6- 二氯 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基吗啉。 在 0℃向 2，4， 6- 三氯 -5- 硝基嘧啶 (1.98g，8.68mmol) 在 CHCl3(50mL) 中的溶液中添加 3(S)-3- 甲基 吗啉 (877mg，8.67mmol) 和 Et3N(1.21mL，8.67mmol) 在 CHCl3(25mL) 中的溶液且在室 温搅拌 5 分钟。 蒸发溶剂且通过硅胶色谱法纯化，Hex ∶ EtOAc(3 ∶ 1) 以得到该产物， 其为黄色油状物 (2.48g，98％产率 )。 MS(ESI)m/z 293.1。
步骤 1
(S)-2- 氯 -N- 乙基 -6-(3- 甲基吗啉代 )-5- 硝基嘧啶 -4- 胺从 (S)-4-(2，6- 二 氯 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基吗啉 (2.3g，7.8mmol) 乙基胺和 Et3N(1.48mL，10.6mmol) 根据方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该产物，其为黄色油状物 (2.3g，97％产率 )。 MS(ESI) m/z 302.1。
步骤 2
(S)-2- 氯 -N-4- 乙 基 -6-(3- 甲 基 吗 啉 代 ) 嘧 啶 -4，5- 二 胺 从 (S)-4-(2， 6- 二氯 -5- 硝基嘧啶 -4- 基 )-3- 甲基吗啉 (2.1g，6.96mmol) 和 RaneyTM 镍 (5.25g) 和肼 (1.05g) 根据方法 1( 步骤 2) 制备，以得到该产物，其为深褐色固体 (1.35g，71％产率 )。 MS(ESI)m/z 272.2。
步骤 3
(S)-4-(5- 氯 -3- 乙基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -7- 基 )-3- 甲基吗 啉从 (S)-2- 氯 -N-4- 乙基 -6-(3- 甲基吗啉代 ) 嘧啶 -4，5- 二胺 (1.2g，4.42mmol)， H2O(12mL) 和 AcOH(12mL) 根据方法 2( 步骤 3) 制备，以得到该产物，其为褐色油状物 (1.2g，96％产率 )。 MS(ESI)m/z 283.2。
实施例 67
制 备 (S)-4-(3- 乙 基 -7-(3- 甲 基 吗 啉 代 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺。 (S)-4-(3- 乙 基 -7-(3- 甲 基 吗 啉 代 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺 从 (S)-4-(5- 氯 -3- 乙 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -7- 基 )-3- 甲基吗啉 (1.45g，5.40mmol) 和 4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧杂 硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯胺 (1.53g，7.03mmol)，按照方法 2 制备，以得到该产物，其为白 色固体 (650mg，54％产率 )。 MS(ESI)m/z 340.3。
实施例 68
制备 (S)-1-(4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 )-3-(4-(2- 羟 基 乙 基 ) 苯 基 ) 脲。 向 三 光 气 (44mg，0.148mmol) 在CH2Cl2(0.75mL) 中的溶液中添加 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌 30 分钟。 然后添加 2-(4- 氨基苯基 ) 乙醇 (61mg，0.44mmol)， Et3N(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中 的溶液且将混合物搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除且将残余物通过 HPLC 纯化以得到 该产物 (4.8mg，6％产率 )。 MS(ESI)m/z 503.2。
实施例 69
制备 (S)-1-(4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-( 噻吩 -2- 基 ) 脲。 向 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (75mg，0.221mmol) 在 CHCl3(1mL) 中的溶液中 添加 Et3N(46μL，0.332mmol) 然后添加 2- 噻吩基异氰酸酯 (42mg，0.332mmol)。 将混 合物搅拌过夜且蒸发溶剂且通过 HPLC 纯化以得到该产物，其为黄褐色固体 (48mg，47％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 465.2。
实施例 70
制 备 (S)-1-(4-(3- 乙 基 -7-(3- 甲 基 吗 啉 代 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 )-3-(4-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ) 脲。 向 三 光 气 (44mg，0.148mmol) 在 CH2Cl2(0.75mL) 中的溶液添加 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌 30 分钟。 然后添加 (4- 氨基苯基 ) 甲醇 (54mg，0.44mmol) 和 Et3N(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的 溶液且将混合物搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过 HPLC 纯化以得到 该产物 (2.8mg，4％产率 )。 MS(ESI)m/z 489.2。
实施例 71
制备 (S)-1-(4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-( 吡啶 -4- 基 ) 脲。 向三光气 (44mg，0.148mmol) 在 CH2Cl2(0.75mL) 中的溶液中添加 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌 30 分钟。 然后添加吡啶 -4- 胺 (42mg，0.44mmol) 和 Et3N(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液且将混合物搅拌 过夜。 将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过 HPLC 纯化以得到该产物 (32.4mg，38％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 460.2。
实施例 72
制备 (S)-1-(4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 脲。 向三光气 (44mg，0.148mmol) 在 CH2Cl2(0.75mL) 中的溶液中添加 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌 30 分钟。 然后添加吡啶 -3- 胺 (42mg，0.44mmol) 和 Et3N(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液且将混合物搅拌 过夜。 将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过 HPLC 纯化以得到该产物 (30.2mg，36％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 460.2。
实施例 73
制 备 (S)-1-(4-(3- 乙 基 -7-(3- 甲 基 吗 啉 代 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 )-3-(4- 甲 氧 基 苯 基 ) 脲。 向 三 光 气 (44mg，0.148mmol) 在CH2Cl2(0.75mL) 中的溶液中添加 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌 30 分钟。 然后添加 4- 甲氧基苯胺 (54mg，0.44mmol)，Et3N(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液， 且将混合物搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过 HPLC 纯化以得到该产 物 (24.6mg，34％产率 )。 MS(ESI)m/z 489.2。
实施例 74
制备 (S)-1-(4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(4- 氟苯基 ) 脲。 向三光气 (44mg，0.148mmol) 在 CH2Cl2(0.75mL) 中的溶液中添加 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌 30 分钟。 然后添加 4- 氟苯胺 (49mg，0.44mmol)， Et3N(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液且将混合物搅拌 过夜。 将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过 HPLC 纯化以得到该产物 (29.8mg，43％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 477.2。
实施例 75
制备 (S)-1-(4- 氰基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲。 向三光气 (44mg，0.148mmol) 在 CH2Cl2(0.75mL) 中的溶液中添加 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌 30 分钟。 然后添加 4- 氨基苄腈 (52mg，0.44mmol)， Et3N(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液，且将混合物搅 拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过 HPLC 纯化以得到该产物 (15.2mg， 21％产率 )。 MS(ESI)m/z 484.2。
实施例 76
制备 (S)-1-(4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ) 脲。 向三光气 (44mg，0.148mmol) 在 CH2Cl2(0.75mL) 中的溶液中添加 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.147mmol) 且将混合物搅拌 30 分钟。 然 后添加 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯胺 (84mg，0.44mmol) 和 Et3N(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液，且将混合物搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通 过 HPLC 纯化以得到该产物 (29.2mg，30％产率 )。 MS(ESI)m/z 557.3。
实施例 77
制备 4-(3- 环丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 胺从 4-(5- 氯 -3- 环丙基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -7- 基 ) 吗啉 (600mg.， 2.14mmol) 和 4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 苯胺，按照方 法 2 制备，以得到该产物，其为灰白色固体 (700mg，97％产率 )。 MS(ESI)m/z 338.3。
实施例 78
制备 1-(4-(3- 环丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 )-3-( 吡啶 -4- 基 ) 脲。 向三光气 (66mg，0.223mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液中添 加 4-(3- 环丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (150mg， 0.445mmol)，且将混合物搅拌 30 分钟。 然后，添加吡啶 -4- 胺 (126mg，1.34mmol) 和Et3N(187μL，1.34mmol) 在 CH2Cl2(1.5mL) 中的溶液，且将混合物搅拌过夜。 将溶剂在 氮气流中去除，且将残余物通过 HPLC 纯化以得到白色固体产物 (120mg，59％产率 )。 MS(ESI)m/z 458.3。
实施例 79
制备 1-(4-(3- 环丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 脲。 向 4-(3- 环丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺在 CHCl3(2mL) 中的溶液中添加 Et3N(93μL，0.668mmol) 和 3- 异氰酸 基吡啶 (80mg，0.668mmol)。 将混合物搅拌过夜且蒸发溶剂且通过 HPLC 纯化以得到该 产物，其为白色固体 (112mg，55％产率 )。 MS(ESI)m/z 458.3。
实施例 80
制备 1-(4-(3- 环丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-( 噻吩 -2- 基 ) 脲。 向 4-(3- 环丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺 (75mg，0.222mmol) 在 CHCl3(1mL) 中 的 溶 液 中 添 加 Et3N(46μL， 0.333mmol) 和 2- 异氰酸基噻吩 (42mg，0.333mmol)，将混合物搅拌过夜且蒸发溶剂且通 过 HPLC 纯化以得到该产物，其为白色固体 (51mg，50％产率 )。 MS(ESI)m/z 463.3。
制备 5- 氯 -3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶。
步骤 1
(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )- 异丙基 - 胺从 2，6- 二氯 -5- 硝 基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (2.0g，7.19mmol) 和异丙基胺 (424mg，7.19mmol)，按照方法 1( 步 骤 1) 制备，以得到该最终产物 (2.2g，100％产率 ) ；MS(ESI)m/z 302。
步骤 2
2- 氯 -N-4- 异丙基 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4，5- 二胺通过还原 (2- 氯 -6- 吗 啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )- 异丙基 - 胺 (2.2g，7.03mmol)，按照方法 1( 步骤 2) 制备，以得到粗产物 (2.2g，100％产率 ) ；MS(ESI)m/z 272。
步骤 3
5- 氯 -3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 从 (2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )- 异丙基 - 胺 (2.2g，7.03mmol) 和 (0.5N) NaNO2 水溶液 (22mL，11mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到该最终产物 (1.5g， 74％产率 ) ；MS(ESI)m/z 283。
实施例 81
制 备 4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯胺从 5- 氯 -3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (1.50g，5.3mmol) 和 4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯胺 (1.74g，7.97mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物 (1.22g，74％产率 )。 MS(ESI) m/z 340。
实施例 82
制 备 1-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 基 ]-3- 吡 啶 -4- 基 - 脲。 在 25 ℃， 向 三 光 气 (39mg，0.13mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添加 4- 氨基吡啶 (42mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小 时。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3- 吡 啶 -4- 基 - 脲 (22mg，57％产率 )。 MS(ESI)m/z 460。
实施例 83
制 备 1-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基 - 脲。 使用三光气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异丙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)、 3- 氨基吡啶 (42mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液， 按照以上实施例制备标题化合物，以得到 1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基 - 脲 (18mg，47％产率 )。 MS(ESI) m/z 460。
实施例 84
制备 1-(4- 羟基甲基 - 苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲。 使用三光气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异丙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)、 4- 氨基苄醇 (54mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液， 按照以上实施例制备该化合物，以得到 1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基 - 脲 (18mg，47 ％产率 )。 MS(ESI) m/z 489。
实施例 85
制 备 1-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3-(4- 吗啉 -4- 基 - 苯基 )- 脲。 将标题化合物按照以上实施例制 备，使用三光气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)、4- 吗啉基苯胺 (79mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶 液，以 得到 1-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 基 ]-3-(4- 吗 啉 -4- 基 - 苯 基 )- 脲 (14mg，31％产率 )。 MS(ESI)m/z 544。
实施例 86
制备 1-(4- 二甲基氨基 - 苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲。 将标题化合物按照以上实施例制备，使 用三光气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)、4-N， N- 二甲基苯胺 (60mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中 的 溶 液， 以 得 到 1-(4- 二 甲 基 氨 基 - 苯 基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯 基 ]- 脲 (26mg，63％产率 )。 MS(ESI)m/z 502。
实施例 87
制备 1-(4- 氟 - 苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并[4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲。 使用三光气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异丙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)、4- 氟苯 胺 (49mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液，按照以上实 施例制备标题化合物，以得到 1-(4- 氟 - 苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲 (4mg，13％产率 )。 MS(ESI)m/z477。
实施例 88
制备 1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲。 使用三光气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异丙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)、 N，N- 二甲基乙二胺 (40mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的 溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到 1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-(3- 异 丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 (13mg，33％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 454。
实施例 89
制备 1-(4- 甲氧基 - 苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲。 使用三光气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异丙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)、 对氨基苯甲醛 (54mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液， 按照以上实施例制备标题化合物，以得到 1-(4- 甲氧基 - 苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲 (5mg，14 ％产率 )。 MS(ESI)m/z 489。
实施例 90
制 备 1-(4- 甲 基 - 苯 基 )-3-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲。 使用三光气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异丙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)、 对甲基苯胺 (54mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液， 按照以上实施例制备标题化合物，以得到 1-(4- 甲基 - 苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲 (6mg，19 ％产率 )。 MS(ESI)m/z 473。
实施例 91
制 备 1-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3- 甲基 - 脲。 使用三光气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异丙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg，0.14mmol)、甲基胺 (2M 在 THF 中的溶液，1mL，1mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶 液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到 1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3- 甲基 - 脲 (21mg，79％产率 )。 MS(ESI) m/z 397。
实施例 92
制备 1-(1- 乙基 - 吡咯烷 -2- 基甲基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 基 ]- 脲。 使 用 三 光 气 (39mg，0.13mmol)、 4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (50mg， 0.14mmol)、2- 氨基甲基 -1- 乙基 - 吡咯烷 (56mg，0.44mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到 1-(1- 乙基 - 吡 咯 烷 -2- 基 甲 基 )-3-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲 (24mg，60％产率 )。 MS(ESI)m/z 494。
实施例 93
制 备 4-{3-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 基 ]- 脲 基 }- 苯 甲 酰 胺。 使 用 三 光 气 (100mg，0.33mmol)、4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 胺 (140mg， 0.41mmol)、4- 氨 基 苯 甲 酰 胺 (163mg，1.2mmol) 和 NEt3(567μL，4.1mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到 4-{3-[4-(3- 异丙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲基 }- 苯甲酰 胺 (68mg，33％产率 )， MS(ESI)m/z 502。
实施例 94
制 备 1-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3- 异 0.37mmol)、 异 唑 -4- 基 - 脲。 使用三光气 (100mg，0.33mmol)、4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 胺 (125mg， 唑 -4- 基 胺 (120mg，1.42mmol) 和 NEt3(567μL，4.1mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中 的 溶 液， 按 照 以 上 实 施 例 制 备 标 题 化 合 物， 以 得 到 1-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 基 ]-3- 异 唑 -4- 基 - 脲 (45mg，27％产率 )， MS(ESI)m/z 450。
实施例 95
制 备 1-[4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3-(1H- 吡咯 -3- 基 )- 脲。使用三光气 (58mg，0.20mmol)、4-(3- 异丙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (66mg，0.20mmol)、 1H- 吡咯 -3- 基胺 (120mg，1.42mmol) 和 NEt3(567μL，4.1mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中的溶 液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到 1-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]-3-(1H- 吡咯 -3- 基 )- 脲 (27mg，30％产率 )， MS(ESI)m/z 448。
实施例 96
制 备 [4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 基 ]- 脲。 使 用 三 光 气 (39mg，0.13mmol)、4-(3- 异 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 胺 (50mg，0.14mmol)、 NH4Cl(49mg，1mmol) 和 NEt3(62μL，0.44mmol) 在 CH2Cl2(1mL) 中的溶液，按照以上 实施例制备标题化合物，以得到 [4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯基 ]- 脲 (23mg，43％产率 )。 MS(ESI)m/z 383。
制备 4-[2-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 )- 乙 基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯。步骤 1
4-[2-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 乙基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸 叔丁酯从 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (606mg，2.18mmol) 和 4-(2- 氨基 - 乙 基 )- 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 (500mg，2.18mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最 终产物 (1.0g，100％产率 ) ；MS(ESI)m/z 472。
步骤 2
4-[2-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 乙基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸叔 丁酯，按照方法 1( 步骤 2)，通过还原 4-[2-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氨 基 )- 乙基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 (1.03g，2.18mmol) 制备，以得到该最终产物 (800mg， 83％产率 ) ；MS(ESI)m/z 442。
步骤 3
4-[2-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 )- 乙基 ]- 哌 嗪 -1- 羧酸叔丁酯，从 4-[2-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 乙基 ]- 哌 嗪 -1- 羧酸叔丁酯 (800mg，1.81mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (18mL，9mmol)，按照方 法 1( 步骤 3) 制备，以得到该最终产物 (700mg，85％产率 ) ；MS(ESI)m/z 453。
实施例 97
制备 4-{2-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 乙基 } 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯，从 4-[2-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 )- 乙基 ]- 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 (300mg，0.66mmol) 和 (3- 羟基 苯基 )- 硼酸 (182mg，1.32mmol)，按照方法 2 制备，以得到灰白色产物 (336mg，100％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 511。
实施例 98
制备 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚。 将 4-{2-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 乙基 } 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 (500mg，0.18mmol) 溶于 CHCl3/TFA(4 ∶ 1， 20mL) 且在 25℃搅拌 4 小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制 备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到该产物 (310mg，76％产率 )。 MS(ESI)m/z411。
实施例 99
制备 3-{3-[2-(4- 苯甲酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚。 向 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (26mg，0.06mmol) 和 NEt3(10μL，0.07mmol) 在 THF(1mL) 中的搅拌的溶液中添加苯甲酰氯 (10μL)。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合 物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到白色固体产物 (12mg，37％ )。 MS(ESI) m/z 515。
实施例 100
制备 3-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[2-(4- 丙酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚。 向 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (26mg，0.06mmol) 和 NEt3(10μL，0.07mmol) 在 THF(1mL) 中的搅拌的溶液中添加丙酰氯 (10μL)。 将溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到白色固体产物 (8mg，27％ )。 MS(ESI)m/ z 467。
实施例 101
制备 3-(3-{2-[4-(4- 氟苯甲酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚。 向 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (26mg，0.06mmol) 和 NEt3(10μL， 0.07mmol) 在 THF(1mL) 中的搅拌的溶液中添加 4- 氟苯甲酰氯 (10μL)。 将溶剂在氮气 流中去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到白色固体产物 (7mg， 19％ )。 MS(ESI)m/z 533。
实施例 102
制 备 3-(3-{2-[4-(3，4- 二 氟 苯 甲 酰 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 乙 基 }-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚。向 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌 嗪 -1- 基 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 酚 (26mg，0.06mmol) 和 NEt3(10μL，0.07mmol) 在 THF(1mL) 中的搅拌的溶液中添加 3，4- 二氟苯甲酰氯 (10μL)。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以 得到白色固体产物 (10mg，28％ )。 MS(ESI)m/z 551。
实施例 103
制备 3-{3-[2-(4- 异烟酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚。 向 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (26mg，0.06mmol) 和 NEt3(10μL，0.07mmol) 在 THF(1mL) 中的搅拌的溶液中添加异烟酰氯 (10μL)。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混 合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到白色固体产物 (8mg，23％ )。 MS(ESI) m/z 516。
实施例 104
制备 3-(7- 吗啉 -4- 基 -3-{2-[4-( 苯基乙酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚。 向 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (26mg，0.06mmol) 和 NEt3(10μL， 0.07mmol) 在 THF(1mL) 中的搅拌的溶液中添加苯基乙酰氯 (10μL)。 将溶剂在氮气流 中去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到白色固体产物 (7mg， 22％ )。 MS(ESI)m/z 529。
实施例 105
制备 3-{3-[2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚。 向 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (26mg，0.06mmol) 和 NEt3(10μL，0.07mmol) 在 THF(1mL) 中的搅拌的溶液中添加乙酰氯 (10μL)。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合 物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到白色固体产物 (13mg，45％ )。 MS(ESI) m/z 453。
实施例 106
制备 3-{3-[2-(4- 环己基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚。 将 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (15mg，0.04mmol) 溶于甲醇 (1mL) 且添加环己 酮 (15μL，0.2mmol)、NaBH3CN(15mg，0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol)。 且将 悬浮液搅拌 24 小时且真空去除溶剂。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤，且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /NH3 作为流动相。 合并产物级分并去除溶剂后，该产物以白 色固体获得。 (8mg，42％ )。 MS(ESI)rm/z 493.4。
实施例 107
制备 3-{3-[2-(4- 丁基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚，从 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (15mg，0.04mmol)、丁醛 (15μL)，NaBH3CN(15mg， 0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (10mg，58％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 467。
实施例 108
制备 3-{3-[2-(4- 异丁基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚，从 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (15mg，0.04mmol)，异丁醛 (15μL)，NaBH3CN(15mg， 0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (10mg，58％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 467。
实施例 109
制备 3-(3-{2-[4-(3- 氟苄基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚，从 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 酚 (15mg，0.04mmol)，3- 氟 苯 甲 醛 (15μL)， NaBH3CN(15mg，0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol) 按照上述实施例制备，以得到该 产物 (9mg，48％产率 )。 MS(ESI)m/z 519。
实施例 110
制 备 3-{3-[2-(4-{4-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 氧 基 ] 苄 基 } 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯 酚， 从 3-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2- 哌 嗪 -1- 基 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 酚 (15mg，0.04mmol)，4-(3- 二甲 基氨基 丙氧基 )- 苯甲醛 (15μL)， NaBH3CN(15mg， 0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (10mg，47％ 产率 ) ；MS(ESI)m/z 602。
实施例 111
制备 3-(7- 吗啉 -4- 基 -3-{2-[4-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 酚， 从 3-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2- 哌 嗪 -1- 基 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (15mg，0.04mmol)，3- 吡啶甲醛 (15μL)， NaBH3CN(15mg，0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol) 按 照 上 述 实 施 例 制 备，以得到该产物 (9mg，51％产率 ) ；MS(ESI)m/z 502。
实施例 112
制 备 3-(7- 吗 啉 -4- 基 -3-{2-[4-(1H- 吡 咯 -2- 基 甲 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 乙基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚，从 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌 嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (15mg，0.04mmol)， 2- 吡咯甲醛 (15mg)，NaBH3CN(15mg，0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol) 按照上述 实施例制备，以得到该产物 (10mg，57％产率 ) ；MS(ESI)m/z 490。
实施例 113
制备 3-(3-{2-[4-(2- 呋喃基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 酚， 从 3-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2- 哌 嗪 -1- 基 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 酚 (15mg，0.04mmol)， 呋 喃 甲 醛 (15mg)， NaBH3CN(15mg，0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol) 按 照 上 述 实 施 例 制 备，以得到该产物 (16mg，92％产率 ) ；MS(ESI)m/z 491。
实施例 114
制备 3-{3-[2-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚，从 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌嗪 -1- 基乙基 )-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚 (15mg，0.04mmol)，苯甲醛 (15μL)，NaBH3CN(15mg， 0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (8mg，46％ 产 率 ) ；MS(ESI)m/z 501。 3-(5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 )- 苯甲酸甲酯
步骤 1
3-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 苯甲酸甲酯，从 2，6- 二 氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (2.0g，7.17mmol) 和甲基 -4- 氨基 - 苯甲酸酯 (1.09mL， 7.19mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (2.04g，71％产率 ) ；MS(ESI) m/z 394。
步骤 2
3-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 苯甲酸甲酯，按照方法 1( 步骤 2)，通过还原 3-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 苯甲酸甲酯 (2.4g，6.13mmol) 制备，以得到该最终产物 (2.4g，100％产率 ) ；MS(ESI)m/z 364。
步骤 3
3-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 )- 苯甲酸甲酯， 从 3-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 苯甲酸甲酯 (2.4g，6.13mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (26mL，13mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到该最终产 物 (1.3g，70％产率 ) ；MS(ESI)m/z 375。
实施例 115
制 备 3-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 苯 甲 酸 甲 酯， 从 3-(5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 )- 苯甲酸甲酯 (250mg，0.66mmol) 和 3- 羟基苯基硼酸 (184mg，0.99mmol)， 按照方法 2 制备，以得到标题产物 (220mg，77％产率 )。 MS(ESI)m/z 433.3。
中间体
制 备 3-[5-(4- 氨 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 苯 甲 酸 甲 酯， 从 3-(5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 )- 苯甲酸甲酯 (1.3g，3.5mmol) 和 4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 )- 苯胺 (1.15g，5.25mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物 (1.1g， 73％产率 )。 MS(ESI)m/z 432.2。
实施例 116
制 备 3-[5-(3- 甲 酰 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 苯 甲 酸 甲 酯， 从 3-(5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 )- 苯甲酸甲酯 (375mg，1mmol) 和 3- 甲酰基苯基硼酸 (300mg，2mmol)，按照 方法 2 制备，以得到标题产物 (400mg，90％产率 )。 MS(ESI)m/z 445.4。
实施例 117
制备 [(7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3，5- 二基 ) 二 -3， 1- 亚苯基 ] 二甲醇。 将 3-[5-(3- 甲酰基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸酯 (100mg，0.22mmol) 悬浮于无水 THF(2mL) 中且冷却至 0℃。 缓慢添加 LAH(2M 在 THF 中的溶液，110mL，0.22mmol) 且将混合物搅拌 2 小时。 反应 完全后，添加 THF/ 水 (9 ∶ 1，100mL) 和 NaOH(1N，100mL)，过滤掉固体。 蒸发滤 液且粗化合物通过制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /TFA- 梯度液作为洗脱液以得到该产 物，其为白色固体 (10mg，35％ )， MS(ESI)m/z419。
实施例 118
制 备 3-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 苯甲酸。 在装配回流冷凝器的单颈烧瓶中，在 THF(4mL) 和 NaOH(2.5N， 4mL，10mmol) 中悬浮 3-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸酯 (60mg，7.1mmol)。 将混合物在回流加热 1 小时且冷却至 0℃且 用 HCl(6N) 酸化 (pH ＜ 1)。 在酸化过程中形成白色固体，其通过过滤收集。 将滤饼用 水 (0.1mL) 洗涤且在真空烘箱中干燥以得到该产物，其为白色固体 (16mg，27％产率 )， MS(ESI)m/z 417.2。
实施例 119
制 备 3-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺。 在装配搅拌棒的单颈烧瓶中，在氮气氛下，在 CHCl3(1mL) 中悬 浮 3-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲 酸 (80mg，0.2mmol)。 将混合物在 25 ℃搅拌，且添加 COCl2(2M 在 CH2Cl2 中的溶液， 0.3mL，0.6mmol) 和 1 滴 DMF。 30 分钟后，添加 NH3(2M 在 THF 中的溶液，0.6mL， 1.2mmol) 且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在氮气流中去除，且将粗混合物通过半 制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 3-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 (12mg，14％产率 )。 MS(ESI)m/z 418.2。
实施例 120
制 备 3-(7- 吗 啉 -4- 基 -3-{3-[(4- 吡 咯 烷 -1- 基 哌 啶 -1- 基 ) 羰 基 ] 苯 基 }-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 酚。 向 4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲 酸 (10mg，0.02mmol)、 HOBT(10mg，0.08mmol)、4-(1- 吡 咯 烷 基 )- 哌 啶 (20mg， 0.13mmol) 和 NEt3(10μL，0.08mmol) 的搅拌的悬浮液中添加 EDCI(10mg，0.05mmol)且将该混合物搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到该产物，其为白色固体 (5mg，34％ )。 MS(ESI)m/z555。
实施例 121
制 备 3-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ]-N- 甲 基 苯 甲 酰 胺。 向 4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 甲 酸 (10mg，0.02mmol)、 HOBT(10mg，0.08mmol)、 MeNH2(2M 在 THF 中 的 溶 液，50μL，0.1mmol) 和 NEt3(10μL，0.08mmol) 的搅拌的悬浮液中添加 EDCI(10mg，0.05mmol)，且将该混合物 搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以 得到该产物，其为白色固体 (6mg，56％ )。 MS(ESI)m/z 432。
实施例 122
制备 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺。 向 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯甲酸 (10mg，0.02mmol)、 HOBT(10mg，0.08mmol)、 N， N- 二 甲 基 乙 二 胺 (10mg，0.1mmol) 和 NEt3(10μL， 0.08mmol) 的搅拌的悬浮液中添加 EDCI(10mg，0.05mmol) 且将该混合物搅拌过夜。 将 溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到该产物，其 为白色固体 (6mg，45％ )。 MS(ESI)m/z 489。
实施例 123
制备 3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 苯基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯甲酸。 向 3-[5-(4- 氨基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯 (240mg，0.55mmol) 在无水 CH2Cl2(30mL) 中 的搅拌的溶液中添加 4- 苯基异氰酸酯 (340mg，2.86mmol) 和 DMAP(20mg，0.16mmol)。 将混合物搅拌 8 小时且该固体通过过滤收集。 将该滤饼用己烷 (10mL) 洗涤。 将所得固体 置于装配回流冷凝器的单颈烧瓶中且添加 THF(4mL) 和 NaOH(2.5N，4mL，10mmol)。 将混合物在回流加热 1 小时且冷却至 0℃且用 HCl(6N) 酸化 (pH ＜ 1)。 在酸化过程中形 成白色固体，其通过过滤收集。 将滤饼用水 (0.1mL) 洗涤且在真空烘箱中干燥以得到该 产物，其为白色固体 (120mg，49％产率 )， (ESI)m/z 432.2。
3-(5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 )- 氮 杂 环 丁 烷 -1- 羧酸叔丁酯
步骤 1
3-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁 酯从 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (1.62g，5.8mmol) 和 3- 氨基 - 环丁烷羧酸叔 丁酯 (1g，5.8mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (2.0g，83％产率 ) ； MS(ESI)m/z 415。
步骤 2
3-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔 丁酯，按照方法 1( 步骤 2)，通过还原 3-(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氨 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (800mg，1.93mmol) 制备，以得到该最终产物 (740mg，100％产率 ) ；MS(ESI)m/z 385。
步骤 3
3-(5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 )- 氮 杂 环 丁 烷 -1- 羧酸叔丁酯，从 3-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 氮杂环丁 烷 -1- 羧酸叔丁酯 (740mg，1.93mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (8mL，13mmol)，按照方 法 1( 步骤 3) 制备，以得到该最终产物 (600mg，78％产率 ) ；MS(ESI)m/z 396。
实施例 124
制 备 3-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯，从 3-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (180mg，0.66mmol) 和 3- 羟基苯基硼酸 (125mg，0.9mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物 (180mg，88％产率 )。 MS(ESI) m/z 454.4。
实施例 125
制备 3-(3- 氮杂环丁烷 -3- 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 酚。 在 25 ℃ 将 3-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (180mg，0.4mmol) 溶于 CHCl3/ TFA(2 ∶ 1，6mL) 且搅拌 4 小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过 半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到该产物 (80mg，55％产率 )。 MS(ESI)m/z354.4。
实施例 126
制备 (2- 氨基 - 苯基 )-{3-[5-(3- 羟基 - 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基 }- 甲酮。 向 3-(3- 氮杂环丁烷 -3- 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 酚 (300mg，0.85mmol) 和 NEt3(177μL，1.27mmol) 在 CHCl3(4mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 2- 硝 基 苯 甲 酰 氯 (236mg，1.27ml)。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于甲醇 (40ml)，添加 Ni(Ra) TM (1g，) 和肼 (200μL)。 将悬浮液搅拌 15 分钟且通过用 CeliteTM 过滤去除催化剂。 挥 发物在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到该 产物 (2- 氨基 - 苯基 )-{3-[5-(3- 羟基 - 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 基 }- 甲酮 (168mg，42％产率 )。 MS(ESI)m/z 473.2。
实施例 127
制备 3-[3-(1- 苄基氮杂环丁烷 -3- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚。 将 3-(3- 氮杂环丁烷 -3- 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 (20mg，0.06mmol) 溶于甲醇 (1mL) 且添加苯甲醛 (15μL，0.1mmol)、 NaBH3CN(15mg，0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol)。 将悬浮 液搅拌 24 小时且真空去除溶剂。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /NH3 作为流动相。 合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固 体获得。 (13mg，52％ )。 MS(ESI)m/z 444。
实施例 128
制 备 3-(3-{1-[(6- 氟 吡 啶 -3- 基 ) 甲 基 ] 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 }-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 酚。 将 3-(3- 氮 杂 环 丁烷 -3- 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 酚 (20mg， 0.06mmol) 溶于甲醇 (1mL) 且添加 6- 氟烟碱醛 (13mg，0.1mmol)、 NaBH3CN(15mg， 0.23mmol) 和 ZnCl2(15mg，0.11mmol)。 将悬浮液搅拌 24 小时且真空去除溶剂。 将粗产 物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /NH3 作为流动相。 合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得。 (14mg，54％ )。 MS(ESI)m/z 463。
实施例 129
制备 3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 羧 酸 叔 丁 酯。 在 0 ℃ 向 三 光 气 (20mg，0.07mmol) 在 CHCl3(1mL) 中的搅拌的溶液中添加 3-[5-(4- 氨基 - 苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (30mg， 0.07mmol)。 将 反 应 混 合 物 搅 拌 15 分 钟 且 添 加 4- 氨 基 吡 啶 (50mg，0.46mmol) 和 NEt3(64μL，0.46mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除 且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡 啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 氮杂环 丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (7mg，16％产率 )。 MS(ESI)m/z 573。
实施例 130
制备 3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -1- 羧 酸 叔 丁 酯。 在 0 ℃ 向 三 光 气 (20mg，0.07mmol) 在 CHCl3(1mL) 中的搅拌的溶液中添加 3-[5-(4- 氨基 - 苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (30mg， 0.07mmol)。 将 反 应 混 合 物 搅 拌 15 分 钟 且 添 加 3- 氨 基 吡 啶 (50mg，0.46mmol) 和 NEt3(64μL，0.46mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除 且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡 啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 氮杂环 丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (6mg，14％产率 )。 MS(ESI)m/z 573。
实施例 131
制备 3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 苯基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯。 向甲基 3-[5-(4- 氨基 - 苯 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (30mg，0.07mmol) 在无水 CH2Cl2(1mL) 中的搅拌的溶液中添加 4- 苯基异氰酸酯 (18mg， 0.15mmol)。 将混合物搅拌 8 小时且将溶剂在旋转式蒸发器上去除，且将粗混合物通过半 制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 苯基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (18mg， 55％产率 )。 MS(ESI)m/z 496。
实施例 132
制备 3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[(2- 噻吩基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯。 向甲基 3-[5-(4- 氨基 - 苯 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (30mg，0.07mmol) 在无水 CH2Cl2(1mL) 中的搅拌的溶液中添加 2- 噻吩基异氰酸酯 (8mg，0.07mmol)。 将混合物搅拌 8 小时且将溶剂在旋转式蒸发器上去除，且将粗混合 物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 3-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[(2- 噻吩基氨基 甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 氮杂环丁烷 -1- 羧酸 叔丁酯 (7mg，21％产率 )。 MS(ESI)m/z 502。
制备 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶
步骤 1
(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )- 胺， 从 2，6- 二 氯 -5- 硝 基 -4- 吗 啉 代 - 嘧 啶 (1.0g，3.58mmol) 和 2，2，2- 三 氟 乙 基 胺 (3.94mg，3.94mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (700mg，57 ％产 率 ) ；MS(ESI)m/z 341。
步骤 2
2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -N-4-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )- 嘧啶 -4，5- 二胺，通过还 原 (2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )- 胺 (700mg， 2.05mmol)， 按 照 方 法 1( 步 骤 2) 制 备， 以 得 到 该 最 终 产 物 (600mg，94 ％ 产 率 ) ； MS(ESI)m/z312。
步骤 3
5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶，从 (2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -N-4-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )- 嘧啶 -4，5- 二胺 (600mg， 1.93mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (6mL，3.0mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到 该最终产物 (430mg，68％产率 ) ；MS(ESI)m/z 323。
实施例 133
制备 4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯胺，从 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟 - 乙基 )-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 (400mg，1.23mmol) 和 4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧杂硼杂 环戊烷 -2- 基 )- 苯胺 (500mg，2.28mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物 (244mg， 50％产率 )。 MS(ESI)m/z 380.2。
实施例 134
制备 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-3- 吡 啶 -4- 基 脲。 在 0 ℃ 向 三 光 气 (189mg，0.64mmol) 在 CHCl3(15mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯胺 (240mg，0.64mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟 且添加 4- 氨基吡啶 (94mg，1mmol) 和 NEt3(200μL，1.44mmol)，且将反应混合物再搅 拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方 法 )，以得到 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基脲 (93mg，29％产率 )。 MS(ESI)m/z 500。
实施例 135
制备 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-3- 吡 啶 -3- 基 脲。 在 0 ℃ 向 三 光 气 (94mg，0.32mmol) 在 CHCl3(7mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯胺 (120mg，0.32mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟 且添加 3- 氨基吡啶 (94mg，1mmol) 和 NEt3(100μL，0.77mmol)，且将反应混合物再搅 拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方 法 )，以得到 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基脲 (15mg，10％产率 )。 MS(ESI)m/z 500。
实施例 136
制 备 1-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 嘧啶 -5- 基脲。 在 0 ℃向三光气 (29mg，0.1mmol) 在 CHCl3(7mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯胺 (75mg，0.2mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟 且添加 5- 氨基嘧啶 (57mg，0.6mmol) 和 NEt3(83μL，0.6mmol)，且将反应混合物搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 )， 以得到 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 嘧啶 -5- 基脲 (19mg，19％产率 )。 MS(ESI)m/z 501.3。
实施例 137
制 备 1-[4-( 二 甲 基 氨 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 脲。 在 0 ℃向三光气 (59mg， 0.2mmol) 在 CHCl3(7mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯胺 (75mg，0.2mmol)。 将反应混合物 搅拌 15 分钟且添加 N， N- 二甲基苯二胺 (81mg，0.6mmol) 和 NEt3(83μL，0.6mmol)， 将反应混合物搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 )，以得到 1-[4-( 二甲基氨基 ) 苯基 ]-3-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2， 2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 脲 (17mg，16％产率 )。 MS(ESI)m/z 542.2。
实施例 138
制 备 1-[4-(2- 羟 基 乙 基 ) 苯 基 ]-3-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 脲。 在 0 ℃向三光气 (59mg， 0.2mmol) 在 CHCl3(7mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯胺 (75mg，0.2mmol)。 将反应混合物 搅拌 15 分钟且添加 4- 氨基 - 苯乙醇 (82mg，0.6mmol) 和 NEt3(83μL，0.6mmol)，且将 反应混合物搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 )，以得到 1-[4-(2- 羟基乙基 ) 苯基 ]-3-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2， 2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 脲 (28mg，26％产率 )。 MS(ESI)m/z 542.2。
实施例 139
制备叔丁基甲基 {2-[({4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 乙基 } 氨基甲酸酯。 在 0℃向三光气 (59mg，0.2mmol) 在 CHCl3(7mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2， 2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯胺 (150mg，0.4mmol)。 将 反应混合物搅拌 15 分钟且添加 (2- 甲基氨基 - 乙基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (207mg，1.2mmol) 和 NEt3(165μL，1.2mmol)，且将反应混合物搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去 除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 )，以得到叔丁基甲基 {2-[({4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨 基甲酰基 ) 氨基 ] 乙基 } 氨基甲酸酯 (112mg，48％产率 )。 MS(ESI)m/z 580.4。
实施例 140
制 备 1-[2-( 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-3-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 } 脲。 将 甲 基 {2-[({4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨 基甲酰基 ) 氨基 ] 乙基 } 氨基甲酸叔丁酯 (92mg，0.16mmol) 溶于 CH2Cl2(2mL) 且添加 TFA(123μL，1.59mmol)，且将混合物在 25℃搅拌 4 小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器 上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到该产物 (62mg，65％产 率 )。 MS(ESI)m/z 480.3。
实施例 141
制 备 1-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-3-(2- 噻 吩 基 ) 脲。 向 4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2， 2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 胺 (75mg，0.2mmol) 在 无 水 CHCl3(1mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 噻 吩 基 -2- 异 氰 酸 酯 (37mg，0.3mmol) 和 NEt3(41μL，0.3mmol)。 将混合物搅拌 18 小时且真空去除溶剂以得到粗产物，其通 过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 )，以得到 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(2- 噻吩基 ) 脲 (41mg，41 ％ 产率 )。 MS(ESI)m/z505.3。
实施例 142
制 备 1-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-3-(3- 噻 吩 基 ) 脲。 向 4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2，2， 2- 三 氟 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 胺 (75mg，0.2mmol) 在 无 水 CHCl3(1mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 噻 吩 基 -3- 异 氰 酸 酯 (37mg，0.3mmol) 和 NEt3(41μL，0.3mmol)。 将混合物搅拌 18 小时且真空去除溶剂以得到粗产物，其通 过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 )，以得到 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2，2，2- 三氟乙 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(2- 噻吩基 ) 脲 (51mg，51 ％ 产率 )。 MS(ESI)m/z505.3。
制备 4-(5- 氯 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧 酸叔丁酯 .
步骤 1
4-(2- 氯 -6- 吗啉代 -5- 硝基嘧啶 -4- 基氨基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯，从 5- 硝 基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (2.3g，7.8mmol) 乙基胺和 Et3N(1.48mL，10.6mmol) 根据方法 1( 步 骤 1) 制备，以得到该产物，其为黄色油状物 (2.3g，97％产率 )。 MS(ESI)m/z443.9。步骤 2
4-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉代嘧啶 -4- 基氨基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯，通过按照 方法 1( 步骤 2) 在 MeOH(220mL) 中用 RaneyTM 镍 (5.5g) 和肼 (1.1g) 还原 4-(2- 氯 -6- 吗 啉代 -5- 硝基嘧啶 -4- 基氨基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (2.2g，4.97mmol) 制备，以得到该 产物，其为深色固体 (1.28g，62％产率 )。 MS(ESI)m/z 413.9。
步骤 3
4-(5- 氯 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸 叔丁酯，从 4-(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉代嘧啶 -4- 基氨基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (1.2g， 2.91mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (12mL，9mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到 该产物，其为白色固体 (1.2g，97％产率 )。 MS(ESI)m/z 424.9。
实施例 143
制 备 4-[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯。 将 3-(1-BOC- 哌 啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (0.40g，0.94mmol)，DME(50mL)、Na2CO3 水溶液 (2M，2mL，4mmol)、Pd(Ph3P)4(30mg，0.03mmol)、3- 羟基苯基硼酸 (196mg， 1.4mmol) 的混合物在回流加热 16 小时。 将混合物冷却至室温且蒸发溶剂。 将残余物 再次溶于二氯甲烷且通过 CeliteTM 过滤。 用二氯甲烷 / 水萃取，用 MgSO4 干燥。 去除 溶剂且残余物通过色谱法在二氧化硅柱上纯化，用二氯甲烷 /EtOAc(5 ∶ 1) 洗脱以得到 0.37g(82％产率 ) 产物。 MS(ESI)m/z 482。
实施例 144
制 备 3-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯酚。 将 4-[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (370mg，0.77mmol) 溶于 CHCl3/TFA(4 ∶ 1，20mL) 且在 25℃搅拌 4 小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到该产物 (244mg，83％产率 )。 MS(ESI)m/z 382。
实施例 145
制备 3-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[1-(1H- 吡咯 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚。 向 3-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 (100mg，0.24mmol) 在甲醇 (1mL) 中的溶液中添加 1H- 吡咯 -2- 甲醛 (37mg，0.39mmol)，添加二氧化硅为支持体的 NaBH3CN(700mg) 和 ZnCl2(72mg，0.53mmol)。 将悬浮液搅拌 12 小时且过滤。 将滤饼用 THF(5mL) 洗涤且 蒸发滤液。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 / TFA 作为流动相。 合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得 (35mg，29％ )。 MS(ESI)m/z 493.4。
[1000] 实施例 146
[1001] 制 备 3-[3-(1-{4-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 氧 基 ] 苄 基 } 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚。 向 3-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 (100mg，0.24mmol) 在甲醇 (1mL) 中的溶液中添加 4-(3- 二甲基氨基丙氧基 )- 苯甲醛 (87mg，0.39mmol)，添加二氧化硅为支持体的 NaBH3CN(700mg) 和 ZnCl2(72mg，0.53mmol)。 将悬浮液搅拌 12 小时 且过滤。 将滤饼用 THF(5mL) 洗涤且蒸发滤液。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通 过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /TFA 作为流动相。 合并产物级分且去除溶剂后， 该产物以白色固体获得 (30mg，20％ )。 MS(ESI)m/z 573.5。
[1002] 实施例 147
[1003] 制备 3-{3-[1-(4- 氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚。 向 3-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚 (100mg，0.24mmol) 在甲醇 (1mL) 中的溶液中添加 4- 氟苯 甲醛 (49mg，0.39mmol)，添加二氧化硅为支持体的 NaBH3CN(700mg) 和 ZnCl2(72mg， 0.53mmol)。 将悬浮液搅拌 12 小时且过滤。 将滤饼用 THF(5mL) 洗涤且蒸发滤液。 将 粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /TFA 作为流动 相。 统一该产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得 (31mg，24％ )。 MS(ESI) m/z 490.4。
[1004] 实施例 148
[1005] 制 备 4-[5-(2- 氨 基 嘧 啶 -5- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯。 将 3-(1-BOC- 哌 啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (0.49g，1.2mmol)、DME(50mL)、Na2CO3 水溶液 (2M，2mL，4mmol)、Pd(Ph3P)4(30mg，0.03mmol)、2- 氨基嘧啶 -4- 硼酸频哪醇 酯 (196mg，1.4mmol) 的混合物在回流加热 16 小时。 将混合物冷却至室温且蒸发溶剂。 将残余物再次溶于二氯甲烷，通过 CeliteTM 过滤，用二氯甲烷 / 水萃取，并用 MgSO4 干 燥。 去除溶剂且残余物通过色谱法在二氧化硅柱上纯化，用二氯甲烷 /EtOAc(5 ∶ 1) 洗 脱以得到该产物 (430mg，78％产率 ) 产物。 MS(ESI)m/z 483。
[1006] 实施例 149
[1007] 制 备 3-{7- 吗 啉 -4- 基 -3-[1-( 吡 啶 -2- 基 甲 基 ) 哌 啶 -4- 基 ]-3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚。 向 3-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 酚 (100mg，0.24mmol) 在 甲 醇 (1mL) 中 的 溶 液 中 添 加 吡 啶 -2- 甲 醛 (41mg，0.39mmol)， 二 氧 化 硅 为 支 持 体 的 NaBH3CN(700mg) 和 ZnCl2(72mg，0.53mmol)。 将悬浮液搅拌 12 小时且过滤。 将滤饼用 THF(5mL) 洗涤且 蒸发滤液。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 / TFA 作为流动相。 合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得 (36mg，29％ )。 MS(ESI)m/z 473.4。
[1008] 实施例 150
[1009] 制备 4-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -3- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯。 向 4-[5-(4- 氨基苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 (100mg， 0.22mmol) 在 无 水 CH2Cl2(15mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 3- 异 氰 酸 基 吡 啶 (37mg， 0.33mmol) 和催化量的 DMAP(2mg)。 将混合物搅拌 16 小时。 之后，将溶剂在氮气流中 去除且将粗混合物溶于 DMSO(2mL)，且通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到该 产物，其为白色固体 (31mg，25％ )。 MS(ESI)m/z 601。实施例 151
[1011] 制备 4-(5-(4-(3-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ) 脲基 ) 苯基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯。 向三光气 (334mg，1.13mmol) 在 CH2Cl2(4mL) 中的溶液中添加 4-(5-(4- 氨基苯基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (1.08g，2.25mmol)，且将混合物搅拌 30 分 钟。 然后，添加 N， N- 二甲基乙二胺 (595mg，6.75mmol))， Et3N(941μL，6.75mmol) 在 CH2Cl2(6mL) 中的溶液，且将混合物搅拌过夜。 将溶剂在氮气流中去除，且将残余物 通过 HPLC 纯化以得到灰白色固体的产物 (860mg，64％产率 )。 MS(ESI)m/z 595.4。
[1012] 实施例 152
[1013] 制备 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-( 哌啶 -4- 基 )-3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲。 在 0℃，向 4-(5-(4-(3-(2-( 二甲基氨基 ) 乙 基 ) 脲基 ) 苯基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔 丁酯 (420mg，0.706mmol)) 在 CH2Cl2(5mL) 中的溶液中添加 TFA(844μL，10.96mmol) 且将混合物在 25℃搅拌 3 小时。 将反应混合物用 NH4OH 中和，在减压下去除溶剂。 将 残余物通过 HPLC 纯化以得到该产物，其为白色固体 (250mg，72％产率 )。 MS(ESI)m/ z 495.4。
[1014] 实施例 153
[1015] 制备 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(3-(1-(4- 氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 吗 啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲。 向 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙 基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-( 哌啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ) 脲 (40mg，0.081mmol) 和 THF(1mL) 中添加 4- 氟苯甲醛 (13mg，0.105mmol)，然 后添加 NaBH(OAc)3(26mg，0.122mmol)，然后添加 AcOH(6μL，0.105mmol))。 将混 合物搅拌过夜，浓缩且通过 HPLC 纯化以得到该产物 (8.1mg，17％产率 )。 MS(ESI)m/ z 603.3。
[1016] 实施例 154
[1017] 制备 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-(1-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 哌 啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲。 将 1-(2-( 二甲基氨 基 ) 乙基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-( 哌啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.081mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液，根据上述方法与烟碱醛 (11mg， 0.105mmol)、 NaBH(OAc)3(26mg，0.122mmol) 和 AcOH(6μL，0.105mmol)) 反应以得 到该产物 (18.8mg，40％产率 )。 MS(ESI)m/z 586.3。
[1018] 实施例 155
[1019] 制备 1-(4-(3-(1-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉代 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ) 脲。 将 1-(2-( 二 甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-( 哌啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.081mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液根据上述方法与 6- 溴烟碱 醛 (20mg，0.105mmol)、NaBH(OAc)3(26mg，0.122mmol) 和 AcOH(6μL，0.105mmol)) 反应以得到该产物 (15mg，28％产率 )。 MS(ESI)m/z 664.3。
[1020] 实施例 156制备 1-(4-(3-(1-(4- 氯 -2- 氟苄基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ) 脲。 将 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-( 哌啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.081mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液根据上述方法与 4- 氯 -2- 氟苯甲醛 (17mg，0.105mmol)、NaBH(OAc)3(26mg，0.122mmol) 和 AcOH(6μL，0.105mmol)) 反 应以得到该产物 (33.9mg，66％产率 )。 MS(ESI)m/z 637.3。
[1022] 实施例 157
[1023] 制 备 1-(2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 )-3-(4-(3-(1-((6- 氟 吡 啶 -3- 基 ) 甲 基 ) 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲。 将 1-(2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 )-3-(4-(7- 吗 啉 代 -3-( 哌 啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (25mg，0.051mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液根据上述实施例与 6- 氟 烟 碱 醛 (8.3mg，0.066mmol)、 NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol) 和 AcOH(4μL， 0.066mmol)) 反应以得到该产物 (17mg，55％产率 )。 MS(ESI)m/z 604.5。
[1024] 实施例 158
[1025] 制备 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(3-(1-((5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 甲基 ) 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲。 将 1-(2-( 二 甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-( 哌啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (25mg，0.051mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液根据上述实施例与 5- 甲基 噻吩 -2- 甲醛 (8.3mg，0.066mmol)、 NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol) 和 AcOH(4μL， 0.066mmol)) 反应以得到该产物 (16mg，52％产率 )。 MS(ESI)m/z605.3。
[1026] 实施例 159
[1027] 制 备 1-(4-(3-(1- 丁 基 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ) 脲。 将 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙 基 )-3-(4-(7- 吗 啉 代 -3-( 哌 啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (25mg，0.051mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液根据上述实施例与丁醛 (4.8mg， 0.066mmol)、 NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol) 和 AcOH(4μL，0.066mmol)) 反应以得 到该产物 (6.8mg，24％产率 )。 MS(ESI)m/z 551.3。
[1028] 实施例 160
[1029] 制备 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-(1-(4-( 吡啶 -4- 基 ) 苄 基 ) 哌啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲。 将 1-(2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 )-3-(4-(7- 吗 啉 代 -3-( 哌 啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ) 脲 (25mg，0.051mmol) 在 THF(1mL) 中 的 溶 液 根 据 上 述 实 施 例 与 4-( 吡 啶 -4- 基 ) 苯 甲 醛 (12.1mg，0.066mmol)、 NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol) 和 AcOH(4μL，0.066mmol)) 反应以得到该产物 (11.1mg，33 ％产率 )。 MS(ESI)m/z 662.4。
[1030] 实施例 161
[1031] 制备 1-(4-(3-(1-((1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉代 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ) 脲。 将 1-(2-( 二 甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-( 哌啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (25mg，0.051mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液根据上述实施例与 1H- 吡 咯 -2- 甲 醛 (6.3mg，0.066mmol)、 NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol) 和 AcOH(4μL， 0.066mmol)) 反应以得到该产物 (14.4mg，49％产率 )。 MS(ESI)m/z 574.3。
[1032] 实施例 162
[1033] 制备 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(3-(1-(4-(3-( 二甲基氨基 ) 丙氧基 ) 苄 基 ) 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲。 将 1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-3-(4-(7- 吗啉代 -3-( 哌啶 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (25mg，0.051mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液根据上述实施例 与 4-(3-( 二甲基氨基 ) 丙氧基 ) 苯甲醛 (13.7mg，0.066mmol)、 NaBH(OAc)3(16mg， 0.076mmol) 和 AcOH(4μL，0.066mmol)) 反 应 以 得 到 该 产 物 (5.2mg，15 ％ 产 率 )。 MS(ESI)m/z 686.5。
[1034] 实施例 163
[1035] 制 备 1-[4-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲。 将 4-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -3- 基氨基甲 酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (250mg，0.41mmol) 溶于 CHCl3/TFA(4 ∶ 1，20mL) 且在 25℃搅拌 4 小时，然后将溶剂在 旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基 脲 (110mg，55％产率 )。 MS(ESI)m/z 501.5。
[1036] 实施例 164
[1037] 制备 1-{4-[3-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基脲，从 1-[4-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲 (150mg，2.3mmol)，甲醛 (37％ 水 溶 液，150mg，1.85mmol)、 NaBH3CN(150mg，2.3mmol) 和 ZnCl2(200mg，1.5mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (29mg，29％产率 ) ；MS(ESI)m/z 515.5。
[1038] 实施例 165
[1039] 制备 4-[5-(4-{[(4- 氟苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯。 在 25℃，向三光气 (250mg， 0.84mmol) 在 CH2Cl2(40mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 4-[5-(4- 氨 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 (182mg， 0.37mmol)。 将 反 应 混 合 物 搅 拌 15 分 钟 且 添 加 4- 氟 苯 胺 (100mg，0.90mmol) 和 NEt3(909mg，9.0mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在氮气流中去除且将粗 混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 4-[5-(4-{[(4- 氟苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸 叔丁酯 (40mg，17％产率 )。 MS(ESI)m/z 618.5。
[1040] 实施例 166
[1041] 制备 4-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯。 在 25 ℃， 向 三 光 气 (250mg，0.84mmol) 在 CH2Cl2(40mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[5-(4- 氨基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 (500mg， 1.02mmol)。 将 反 应 混 合 物 搅 拌 15 分 钟 且 添 加 4- 氨 基 吡 啶 (270mg，3.0mmol) 和 NEt3(909mg，9.0mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在氮气流中去除且将粗 混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 4-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -4- 基 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔 丁酯 (130mg，21％产率 )。 MS(ESI)m/z 601.5。
[1042] 实施例 167
[1043] 制 备 1-[4-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -4- 基脲。将 4-(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (100mg， 0.17mmol) 溶于 CH2Cl2/TFA(4 ∶ 1，20mL) 且在 25 ℃搅拌 4 小时，然后将溶剂在旋转 式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到 1-[4-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 吡啶 -4- 基 脲 (38mg，45％产率 )。 MS(ESI)m/z 501.5。
[1044] 实施例 168
[1045] 制备 4-(5-{4-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯。 在 25℃向三光气 (250mg，0.84mmol) 在 CH2Cl2(40mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[5-(4- 氨基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (200mg，0.4mmol)。 将反应混合 物搅拌 15 分钟且添加 NH2Me(2M 在 THF 中的溶液，1.2mL，2.4mmol) 和 NEt3(909mg， 9.0mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半 制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 4-(5-{4-[( 甲基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (35mg，16％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 538.5。
[1046] 实施例 169
[1047] 制备 4-[5-(4-{[( 甲氧基羰基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯。 向 4-[5-(4- 氨基苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 (100mg， 0.22mmol) 在 无 水 CH2Cl2(12mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 异 氰 酸 基 甲 酸 甲 酯 (37mg， 0.33mmol) 和催化量的 DMAP(2mg)。 将混合物搅拌 16 小时。 之后，将溶剂在氮气流 中去除且将粗混合物溶于 DMSO(2mL)，且通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 4-[5-(4-{[( 甲氧基羰基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯，其为白色固体 (30mg，23％ )。 MS(ESI) m/z 582.6。
[1048] 实施例 170
[1049] 制 备 1-{4-[3-(1- 苄 基 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-3-(3- 氯 苯 基 ) 脲。 在 0 ℃ 向 三 光 气 (90mg， 0.30mmol) 在 CHCl3(10mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-[3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯胺 (140mg，0.30mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添加 3- 氯苯胺 (113mg，0.89mmol) 和 NEt3(450mg，0.45mmol)， 且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-{4-[3-(1- 苄基哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(3- 氯苯基 ) 脲 (15mg，7％产率 )。 MS(ESI) m/z 625.2。
[1050] 实施例 171
[1051] 制 备 5-(3-{1-[(2- 氨 基 -1，3- 噻 唑 -5- 基 ) 甲 基 ] 哌 啶 -4- 基 }-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 酚， 从 5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 酚 (17mg， 0.044mmol)、2- 氨基 - 噻唑 -5- 甲醛 (21mg，0.16mmol)、NaBH3CN(10mg，0.088mmol) 和 ZnCl2(10mg，0.044mmol) 按实施例 13 所述制备，以得到该产物 (9mg，18％产率 )。 MS(ESI)m/z 495.5。
[1052] 实施例 172
[1053] 制 备 3-{3-[(1- 乙 基 吡 咯 烷 -2- 基 ) 甲 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯 酚， 从 5- 氯 -3-(2- 乙 基 - 吡 咯 烷 -1- 基 甲 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (130mg，0.37mmol) 和 3- 羟基苯基硼酸 (102mg，0.74mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物 (63mg，41％产率 )。 MS(ESI) m/z 410。
[1054] 实施例 173
[1055] 制 备 {5-[3-(1- 苄 基 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 吡 啶 -3- 基 } 甲 醇， 从 3-(1- 苄 基 - 哌 啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (200mg，0.48mmol) 和 5-(4，4，5，5- 四 甲基 -[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 吡啶 -3- 甲醛 (370mg，1.58mmol)，按照方法 2 制备，以得到中间体 5-[3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 甲醛 (140mg)。 将 5-[3-(1- 苄基 - 哌啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 甲醛 (140mg，0.28mmol) 溶于甲醇 (5mL) 且添加 NaBH4(60mg，1.57mmol)。 将反应混合物在 25℃搅拌 2 小时且 添加水 (0.5mL)，且搅拌再持续 30 分钟。 过滤掉固体。 蒸发滤液且将残余物溶于 DMSO 且通过制备 HPLC 纯化，其使用 ACN/ 水 /TFA- 梯度液作为洗脱液以得到该产物，其为 白色固体 (32mg，24％ )， MS(ESI)m/z 487.4。
[1056] 实施例 174
[1057] 制 备 [5-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲醇，从 3-(1-BOC- 哌啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (350mg，0.71mmol) 和 5-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧 杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 吡啶 -3- 甲醛 (700mg，3mmol)，按照方法 2 制备，以得到中间体 5-[3-(1-BOC- 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 吡 啶 -3- 甲醛 (300mg)。 将 5-[3-(1-BOC- 哌啶 -4- 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 甲醛 (140mg，0.28mmol) 溶于 CHCl3/TFA(4 ∶ 1， 5mL) 且在 25 ℃搅拌 4 小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除。 将残余物溶于甲醇(5mL) 且添加 NaBH4(60mg，1.57mmol)。 将反应混合物在 25 ℃搅拌 2 小时，添加水 (0.5mL)，且搅拌再持续 30 分钟。 过滤掉固体。 蒸发滤液且将残余物溶于 DMSO 且通 过制备 HPLC 纯化，其使用 ACN/ 水 /NH3- 梯度液作为洗脱液以得到该产物，其为白色 固体 (3mg，1％ )， MS(ESI)m/z 397。
[1058] 实施例 175
[1059] 制 备 4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )-2- 甲氧基苯胺，从 5- 氯 -3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 (600mg，2.23mmol) 和 2- 甲氧基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 )- 苯胺 (986mg，4.5mmol)，按照方法 2 制备，以得到中间体 [4-(3- 乙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )-2- 甲氧基 - 苯基 ]- 氨基 甲酸叔丁酯 (800mg，79％产率 )。 MS(ESI)m/z 456。
[1060] 将 [4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )-2- 甲 氧基 - 苯基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (400mg，0.88mmol) 溶于 CHCl3/TFA(1 ∶ 1，5mL) 且在 25℃搅拌 4 小时，然后添加 CHCL3(100mL)，且有机层用饱和 NaHCO3- 溶液 (10mL) 和 盐水 (10mL) 萃取，且合并的有机层用 MgSO4 干燥。 过滤且在旋转式蒸发器上去除溶剂 得到灰白色产物 (300mg，91％产率 )。 MS(ESI)m/z356。
[1061] 实施例 176
[1062] 制 备 [3-(7- 吗 啉 -4- 基 -3- 哌 啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 甲醇中间体 .
[1063] 4-{5-[3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -3- 基 } 哌 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯， 从 3-(1-BOC- 哌 啶 -4- 基 )-5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (500mg，1.18mmol) 和 3- 羟基甲基苯基 硼酸 (269mg，1.77mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物 (510mg，87 ％产率 )。 MS(ESI)m/z496.4 将 4-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (480mg，0.97mmol) 溶于 CH2Cl2(5mL) 且添加 TFA(745μL，9.67mmol)，且将混合物在 25℃搅拌 4 小时，然后将混合物用 NaOH(1N) 碱化。 分离有机层且用 Na2SO4 干燥。 将粗物质通过快速色谱法纯化以得到该产物 (106mg，28％产率 )。 MS(ESI)m/z 396.4。
[1064] 实施例 177
[1065] 制 备 {3-[3-(1- 苄 基 哌 啶 -4- 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 甲醇。 将 [3-(7- 吗啉 -4- 基 -3- 哌啶 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 甲醇 (40mg，0.08mmol) 溶于 THF(2mL)，添加苯甲醛 (45μL，0.43mmol)， NaBH(OAc)3(105mg，0.49mmol) 和 AcOH(84μg，0.43mmol)。 将悬浮液搅拌 24 小时且真空去除溶剂。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /NH3 作为流动相。 合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白 色固体获得 (23mg，47％ )， MS(ESI)m/z 486.4。
[1066] 制备 5- 氯 -3-(2，2- 二甲氧基 - 乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶
[1067] 步骤 1(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )-(2，2- 二甲氧基 - 乙基 )- 胺， 从 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (800mg，2.86mmol) 和氨基乙醛二甲基乙缩 醛 (300mg，2.86mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (1.0g，100 ％产 率 ) ；MS(ESI)m/z 348。
[1069] 步骤 2
[1070] 2- 氯 -N-4-(2，2- 二甲氧基 - 乙基 )-6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4，5- 二胺，按照 方法 1( 步骤 2) 通过还原 2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 )-(2，2- 二甲氧 基 - 乙基 )- 胺 (1g，2.86mmol) 制备，以得到该最终产物 (730mg，74％产率 ) ；MS(ESI) m/z318。
[1071] 步骤 3
[1072] 5- 氯 -3-(2，2- 二甲氧基 - 乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶从 2- 氯 -N-4-(2，2- 二甲氧基 - 乙基 )-6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4，5- 二胺 (730mg， 2.23mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (3.75mL，1.88mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以 得到该最终产物 (450mg，61％产率 ) ；MS(ESI)m/z 329。
[1073] 实施例 178
[1074] 制备 4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯胺，从 5- 氯 -3-(2，2- 二甲氧基 - 乙基 )-7- 吗啉 g4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 (600mg，1.82mmol)、4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 )- 苯胺 (650mg，2.9mmol)，按照方法 2 制备，以得到标题产物 (580mg， 82％产率 )。 MS(ESI)m/z 386。
[1075] 实施例 179
[1076] 制备 1-{4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(4- 甲基苯基 ) 脲。 向 4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 胺 (100mg，0.36mmol) 在 无 水 CH2Cl2(15mL) 中的搅拌的溶液中添加 4- 甲基苯基异氰酸酯 (72mg，0.54mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液和催化量的 DMAP(5mg)。 将混合物搅拌 16 小时。 将溶剂在氮 气流中去除且将粗混合物溶于 DMSO(2mL)，且通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以 得到该产物，其为白色固体 (30mg，16％ )。 MS(ESI)m/z 519.3。
[1077] 实施例 180
[1078] 制备 1-{4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-3-(4- 氟 苯 基 ) 脲。 向 4-[3-(2，2- 二 甲 氧 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 胺 (100mg，0.36mmol) 在 无水 CH2Cl2(15mL) 中的搅拌的溶液中添加 4- 氟苯基异氰酸酯 (72mg，0.54mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液和催化量的 DMAP(5mg)。 将混合物搅拌 16 小时。 将溶剂在氮 气流中去除且将粗混合物溶于 DMSO(2mL)，且通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以 得到该产物，其为白色固体 (11mg，11％ )。 MS(ESI)m/z 523。
[1079] 实施例 181
[1080] 制 备 1-{4-[3-(2，2- 二 甲 氧 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基脲。 向 4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 胺 (132mg，0.47mmol) 在 无 水 CH2Cl2(15mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 3- 异 氰 酸 基 吡 啶 (82mg，0.68mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液和 NEt3(3mL，21.7mmol))。 将混合物搅拌 16 小时。 将溶剂在 氮气流中去除且将粗混合物溶于 DMSO(2mL)，且通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以 得到该产物，其为白色固体 (60mg，45％ )。 MS(ESI)m/z 506.2。
[1081] 实施例 182
[1082] 制 备 4-[({4-[3-(2，2- 二 甲 氧 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯甲酰胺。 在 25℃向三光气 (239mg， 0.8mmol) 在 CH2Cl2/THF(1 ∶ 1，10mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 4-(3-(2，2- 二 甲 氧 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯 胺 (385mg， 1.0mmol)。 将 反 应 混 合 物 搅 拌 15 分 钟 且 添 加 4- 氨 基 苯 甲 酰 胺 (272mg，2mmol) 和 NEt3(664μL，4.8mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除 且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 4-[({4-[3-(2，2- 二甲氧基乙 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ] 苯甲酰胺 (20mg，4％产率 )。 MS(ESI)m/z 548。
[1083] 制 备 1-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2- 氧 代 - 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ]- 苯 基 }-3- 吡 啶 -4- 基 - 脲。 在 25 ℃ 向 三 光 气 (93mg， 0.31mmol) 在 CH2Cl2(3mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-(3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )- 苯胺 (240mg，62mmol)。 将反应 混合物搅拌 15 分钟且添加 4- 氨基吡啶 (113mg，1.2mmol) 和 NEt3(166μL，1.2mmol)， 且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗化合物通过硅胶 色谱法纯化 (CH2Cl2/MeOH/NH3) 以得到中间体 1-{4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基脲 (160mg， 50％产率 )。 MS(ESI)m/z 506。
[1084] 在装配回流冷凝器的单颈烧瓶中在二烷 (2mL) 和 HCl(6N，2mL) 中溶解1-{4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基脲 (160mg，0.32mmol)。 将混合物加热至 80℃保持 2 小时。 去除 溶剂以得到粗 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 氧代 - 乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ]- 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基 - 脲 (150mg，100％产率 )。 MS(ESI)m/z 460.3。 实施例 183
[1086] 制备 1-{4-[3-(2- 羟基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基脲。 将 1-(4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 氧代 - 乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基 - 脲 (150mg，0.32mmol) 溶于甲 醇 (1mL) 且添加 Me2NH(2M 在 THF 中的溶液 (320μL，0.64mmol)， NaBH3CN(40mg， 0.64mmol) 和 ZnCl2(40mg，0.32mmol)。 且将悬浮液搅拌 24 小时且真空去除溶剂。 将 粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /NH3 作为流动 相。 合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得。 (24mg，15％ )。 MS(ESI) m/z 489.4。
[1087] 实施例 184
[1085] 制备 1-{4-[3-(2- 羟基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 烷 (2mL) 和啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基脲。 在装配回流冷凝器的单颈烧瓶中在二HCl(6N，2mL) 中溶解 1-{4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基脲 (60mg，0.11mmol)。 将混合物加热至 80℃保持 2 小时。 去除溶剂以得到粗 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 氧代 - 乙基 )-3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基 - 脲，其溶于甲醇 (2mL) 且添加 至 NaBH4(100mg，1.58mmol) 在甲醇 (5mL) 中的搅拌的溶液中。 将反应混合物在 25℃搅 拌 15 分钟，添加水 (0.05mL)，且搅拌再持续 30 分钟。 蒸发溶剂且将残余物溶于 DMSO 且通过制备 HPLC 纯化，其使用 ACN/ 水 /NH3- 梯度液作为洗脱液以得到 1-{4-[3-(2- 羟 基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -3- 基 脲，其为白色固体 (40mg，74％ )， MS(ESI)m/z 462。
[1089] 实施例 185
[1090] 制 备 1-{4-[3-(2- 羟 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-3-(4- 甲 氧 基 苯 基 ) 脲。 向 4-[3-(2，2- 二 甲 氧 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 胺 (100mg，0.36mmol) 在 无 水 CH2Cl2(15mL) 中的搅拌的溶液中添加 4- 甲氧基苯基异氰酸酯 (60mg，0.42mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液和催化量的 DMAP(1mg)。 将混合物搅拌 16 小时。 将溶剂在氮 气流中去除且将粗混合物溶于二 烷 (2mL) 和 HCl(6N，2mL)。 将混合物加热至 80℃保 持 2 小时。 去除溶剂以得到粗 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 氧代 - 乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯基 }-3-(4- 甲氧基苯基 )- 脲，其溶于甲醇 (2mL) 且添加 至 NaBH4(100mg，1.58mmol) 在甲醇 (5mL) 中的搅拌的溶液中。 将反应混合物在 25℃搅 拌 15 分钟，添加水 (0.05mL)，且搅拌再持续 30 分钟。 蒸发溶剂且将残余物溶于 DMSO 且通过制备 HPLC 纯化，其使用 ACN/ 水 /TFA- 梯度液作为洗脱液以得到 1-{4-[3-(2- 羟 基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(4- 甲氧 基苯基 ) 脲，其为白色固体 (28mg，24％ )， MS(ESI)m/z 491。
[1091] 实施例 186
[1092] 制备 1-{4-[3-(2- 羟基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 苯基脲。 向 4-[3-(2，2- 二甲氧基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯胺 (100mg，0.36mmol) 在无水 CH2Cl2(15mL) 中的 搅拌的溶液中添加苯基异氰酸酯 (50mg，0.42mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中的溶液和催化量 的 DMAP(1mg)。 将混合物搅拌 16 小时。 将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于二 烷 (2mL) 和 HCl(6N，2mL) 中。 将混合物加热至 80℃保持 2 小时。 去除溶剂以得到粗 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 氧代 - 乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ]- 苯 基 }-3- 苯基脲，其溶于甲醇 (2mL) 且添加至 NaBH4(100mg，1.58mmol) 在甲醇 (5mL) 中的搅拌的溶液中。 将反应混合物在 25℃搅拌 15 分钟，添加水 (0.05mL)，且搅拌再持 续 30 分钟。 蒸发溶剂且将残余物溶于 DMSO 且通过制备 HPLC 纯化，其使用 ACN/ 水 / TFA- 梯度液作为洗脱液以得到 1-{4-[3-(2- 羟基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 苯基脲，其为白色固体 (9mg，5％ )， MS(ESI)m/ z 461。3-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基甲基 )- 氮杂环 丁烷 -1- 羧酸叔丁酯
[1094] 步骤 1
[1095] 3-[(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 甲基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 羧 酸叔丁酯，从 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (1.75g，4.5mmol) 和 3- 氨基甲基 - 氮 杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 -HCl(1g，4.5mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到黄色产 物 (1.36g，70％产率 ) ；MS(ESI)m/z 429。
[1096] 步骤 2
[1097] 3-[(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 甲基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 羧 酸叔丁酯，按照方法 1( 步骤 2) 通过还原 3-[(2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基 氨基 )- 甲基 ]- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (1.3g，3.03mmol) 制备，以得到该最终产物 (1.11g，93％产率 ) ；MS(ESI)m/z 389。
[1098] 步骤 3
[1099] 3-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基甲基 )- 氮杂环丁 烷 -1- 羧酸叔丁酯，从 3-[(5- 氨基 -2- 氯 -6- 吗啉 -4- 基 - 嘧啶 -4- 基氨基 )- 甲基 ]- 氮 杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (1.1g，2.76mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (11mL，13mmol)， 按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到该最终产物 (934mg，82％产率 ) ；MS(ESI)m/z410.3。
[1100] 实施例 187
[1101] 制 备 3-{[5-(4- 氨 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯，从 3-(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基甲基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (900mg，2.19mmol)、4-(4， 4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯胺 (721mg，3.29mmol)，按照 方法 2 制备，以得到标题产物 (703mg，82％产率 )。 MS(ESI)m/z 467.3。
[1102] 实施例 188
[1103] 制备 3-[(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 苯基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯。 向 3-{[5-(4- 氨 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 氮 杂 环 丁 烷 -1- 羧酸叔丁酯 (680mg，1.46mmol) 在无水 CHCl3(6mL) 中的搅拌的溶液中添加苯基 异氰酸酯 (261mg，2.2mmol) 和 NEt3(305μL，2.2mmol)。 将混合物搅拌 18 小时且真空 去除溶剂以得到粗产物，且通过快速色谱法纯化，用 Hex/EtOAc 洗脱以得到 3-[(7- 吗 啉 -4- 基 -5-{4-[( 苯 基 氨 基 甲 酰 基 ) 氨 基 ] 苯 基 }-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧酸叔丁酯 (724mg，51％产率 )。 MS(ESI)m/z 586.4。
[1104] 实施例 189
[1105] 制备 1-{4-[3-( 氮杂环丁烷 -3- 基甲基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 苯基脲。 将 3-[(7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 苯基氨基甲酰 基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氮杂环丁烷 -1- 羧 酸叔丁酯 (700mg，1.19mmol) 溶于 CH2Cl2(2mL) 且添加 TFA(917μL，11.9mmol)，且将 混合物在 25℃搅拌 4 小时，然后该混合物用 NaOH(1N) 碱化。 该产物以白色固体沉淀， 其通过过滤收集。 将滤饼用 CHCl3(1mL) 洗涤且该固体在真空烘箱中干燥以得到该产物(554mg，96％产率 )。 MS(ESI)m/z 486.3。
[1106] 实施例 190
[1107] 制备 1-(4-{3-[(1- 苯甲酰基氮杂环丁烷 -3- 基 ) 甲基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3- 苯基脲。 向 1-{4-[3-( 氮杂环丁烷 -3- 基甲 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 苯基脲 (60mg， 0.12mmol) 和 NEt3(26μL，0.19mmol) 在 THF(1mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 苯 甲 酰 氯 (26mg，0.19mmol)。 将溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方 法 ) 以得到白色固体产物 (38mg，54％ )。 MS(ESI)m/z 590.4。
[1108] 实施例 191
[1109] 制 备 1-(4-{3-[(1- 苄 基 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ) 甲 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3- 苯基脲。 将 1-(4-{3-[(1- 苯甲酰基氮杂 环 丁 烷 -3- 基 ) 甲 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯 基 )-3- 苯基脲 (40mg，0.08mmol) 溶于甲醇 (1mL) 且添加苯甲醛 (70μL，0.7mmol)， NaBH3CN(40mg，0.63mmol) 和 ZnCl2(40mg，0.29mmol)。 将悬浮液搅拌 24 小时且真 空去除溶剂。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /NH3 作为流动相。 合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得。 (27mg， 47％ )。 MS(ESI)m/z 576.4。
[1110] 实施例 192
[1111] 1-[4-(3-{[1-(4- 氟苄基 ) 氮杂环丁烷 -3- 基 ] 甲基 }-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 苯基脲，从 1-(4-{3-[(1- 苯甲酰基氮杂环丁 烷 -3- 基 ) 甲基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3- 苯 基脲 (40mg，0.08mmol)，4- 氟苯甲醛 (81mg，0.7mmol)， NaBH3CN(40mg，0.63mmol) 和 ZnCl2(40mg，0.29mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (24mg，42 ％产率 ) ； MS(ESI)m/z 594。
[1112] 实施例 193
[1113] 1-[4-(7- 吗 啉 -4- 基 -3-{[1-(4- 吡 啶 -4- 基 苄 基 ) 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ] 甲 基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3- 苯基脲，从 1-(4-{3-[(1- 苯甲 酰基氮杂环丁烷 -3- 基 ) 甲基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3- 苯基脲 (40mg，0.08mmol)、4-(4- 甲酰基苯基 )- 吡啶 (120mg，0.7mmol)、 NaBH3CN(40mg，0.63mmol) 和 ZnCl2(40mg，0.29mmol) 按照上述实施例制备，以得到该 产物 (26mg，36％产率 ) ；MS(ESI)m/z 653。
[1114] 实施例 194
[1115] 1-(4-{3-[(1-{4-[3-( 二 甲 基 氨 基 ) 丙 氧 基 ] 苄 基 } 氮 杂 环 丁 烷 -3- 基 ) 甲 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯 基 )-3- 苯 基 脲， 从 1-(4-{3-[(1- 苯甲酰基氮杂环丁烷 -3- 基 ) 甲基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯 基 )-3- 苯 基 脲 (40mg，0.08mmol)、4-(3- 二 甲 基 氨 基 丙 氧 基 )- 苯 甲 醛 (136mg，0.7mmol)、 NaBH3CN(40mg，0.63mmol) 和 ZnCl2(40mg， 0.29mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (40mg，54％产率 )。 MS(ESI)m/z 677。
[1116] 实施例 1953-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(2- 哌 啶 -1- 基 乙 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯酚，从 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 哌啶 -1- 基 - 乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 (150mg，0.42mmol) 和 (3- 羟基苯基 )- 硼酸 (89mg，0.64mmol)，按照 方法 2 制备，以得到灰白色产物 (43mg，24％产率 ) ；MS(ESI)m/z 410.4。
[1118] 实施例 196
[1119] 3-[7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 吡啶 -2- 基 - 乙基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ]- 苯酚，从 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-(2- 吡啶 -2- 基 - 乙基 )-3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 (80mg，0.23mmol) 和 (3- 羟基苯基 )- 硼酸 (48mg，0.35mmol)，按照 方法 2 制备，以得到灰白色产物 (52mg，56％产率 ) ；MS(ESI)m/z 404.4。
[1120] N-9- 苄基系列 .
[1121] 实施例 197
[1122] 4- 氯 -N-(4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 苯 基 ) 苯 甲 酰 胺， 从 4- 氯 -N-[4-(5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基甲基 )- 苯基 ]- 苯甲酰胺 (150mg，0.31mmol) 和 (3- 羟基 苯基 )- 硼酸 (64mg，0.46mmol)，按照方法 2 制备，以得到灰白色产物 (30mg，18 ％产 率 ) ；MS(ESI)m/z 542.3。
[1123] 实施例 198
[1124] 步骤 1
[1125] 制备 1-{4-[7- 吗啉 -4- 基 -3-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3- 吡啶 -4- 基脲。 起始于 2，6- 二氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧 啶 (1.127g，4.1mmol) 和 4- 氨基 - 四氢吡喃 (500mg，4.1mmol) 和按照方法 1( 步骤 1)， 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶以 黄色固体分离。 发现该产物足够纯以用于进一步转化。 产量 ：700mg，52％；mp142℃； MS(ESI)m/z 325.2。
[1126] 步骤 2
[1127] 起始于 5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 (648mg，2mmol) 和 4- 氨基苯基硼酸 (301.4mg，2.2mmol) 且按照方法 2，5-(4- 氨基 - 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶以黄褐色固体分离。 产量 ：450mg 59％ ；(M+H)382。
[1128] 步骤 3
[1129] 起始于 5-(4- 氨基 - 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 且 按 照 实 施 例 182 所 述 的 方 法， 分 离 1-{4-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-3- 吡啶 -4- 基脲。 该产物通过硅胶柱色谱法纯化，用 10％ MeOH，90％乙酸乙酯和 NH4OH(10ml/l) 洗脱。 分离的白色固体悬浮于 MeOH/HCl 且分离该产物的 HCl 盐。 产 量 ：180mg，80％ ；mp 332℃ ；m/z 502.4。
[1130] 实施例 199
[1131] 步骤 1
[1132] 制备 1-[4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 )苯基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲。 起始于在 THF 溶液 (2.5ml，10mmol) 中的 2，6- 二氯 -5- 硝 基 -4- 吗 啉 代 - 嘧 啶 (2.75g，10mmol) 和 甲 基 胺 且 按 照 方 法 1( 步 骤 1)，5- 氯 -3- 甲 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶以黄色固体分离。 发现该产物足 够纯以用于进一步转化。 产量 ：1.3g，51％ ；mp 168℃ ；MS(APCI)m/z 255.2。
[1133] 步骤 2
[1134] 起 始 于 5- 氯 -3- 甲 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 (1.3g，5.1mmol) 和 4- 氨基苯基频哪醇基硼烷 (2.2g，10mmol) 按照方案 2 所述的方法， 在将粗物质通过 SiO2 柱色谱法纯化且用 75 ％ EtOAc ∶ Hex 洗脱后，4-(3- 甲基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺以棕色固体分离。 产量 ： 900mg，56％ ；mp 153℃ ；MS(ESI)m/z 312.3。
[1135] 步骤 3
[1136] 起始于 4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (60mg，0.19mmol) 和 3- 吡啶基异氰酸酯 (25mg，0.20mmol) 且按照实施例 39 所述 的方法，1-[4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3- 吡啶 -3- 基脲以固体分离。 将该固体悬浮于乙醚且过滤。 发现其足够纯。 产 量 ：60mg，72％ ；mp 272℃ ；m/z 432.46。
[1137] 实施例 200
[1138] 制备 1-[4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 脲。 起始于 4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (60mg，0.19mmol) 和 2- 噻吩基异氰酸酯 (20mg，0.20mmol) 且按 照实施例 40 所述的方法，1-[4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(2- 噻吩基 ) 脲以白色固体分离。 产量 ：62mg，72％ ；mp182℃ ； m/z 437.5。
[1139] 实施例 201
[1140] 制备 1-[4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(3- 噻吩基 ) 脲。 起始于 4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (40mg，0.12mmol) 和 3- 噻吩基异氰酸酯 (20mg，0.20mmol) 且按 照实施例 142 所述的方法，1-[4-(3- 甲基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(3- 噻吩基 ) 脲以白色固体分离。 产量 ：20mg，38％；mp272℃； m/z 437.5。
[1141] 实施例 202
[1142] 制备 3-{3-[4-( 二甲基氨基 ) 丁基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚。
[1143] 步骤 1
[1144] 2- 氯 -N-(4，4- 二乙氧基丁基 )-6- 吗啉代 -5- 硝基嘧啶 -4- 胺，从 2，6- 二 氯 -5- 硝基 -4- 吗啉代 - 嘧啶 (397mg，1.43mmol) 和 4，4- 二乙氧基丁 -1- 胺 (322mg， 2mmol)，按照方法 1( 步骤 1) 制备，以得到该最终产物 (513mg，89％产率 ) ；MS(ESI) m/z 404.3。
[1145] 步骤 22- 氯 -N4-(4，4- 二乙氧基丁基 )-6- 吗啉代 - 嘧啶 -4，5- 二胺，按照方法 1( 步 骤 2) 通过还原 2- 氯 -N-(4，4- 二乙氧基丁基 )-6- 吗啉代 -5- 硝基嘧啶 -4- 胺 (513mg， 1.3mmol) 制备，以得到该最终产物 (354mg，75％产率 ) ；MS(ESI)m/z 374.6。
[1147] 步骤 3
[1148] 4-(5- 氯 -3-(4，4- 二乙氧基丁基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -7- 基 ) 吗 啉， 从 2- 氯 -N4-(4，4- 二 乙 氧 基 丁 基 )-6- 吗 啉 代 - 嘧 啶 -4，5- 二 胺 (396mg， 1.1mmol) 和 (0.5N)NaNO2 水溶液 (4mL，2mmol)，按照方法 1( 步骤 3) 制备，以得到该 最终产物 (270mg，64％产率 ) ；MS(ESI)m/z 385.2。
[1149] 步骤 4
[1150] 3-(3-(4，4- 二 乙 氧 基 丁 基 )-7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯酚，从 4-(5- 氯 -3-(4，4- 二乙氧基丁基 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -7- 基 ) 吗啉 (270mg，0.7mmol) 和 3- 羟基苯基硼酸 (193mg，1.4mmol)，按照方法 2 制备，以得到该最终产物 (285mg，92％产率 )。 MS(ESI)m/z 443.3。
[1151] 步骤 5
[1152] 向 3-(3-(4，4- 二 乙 氧 基 丁 基 )-7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 )- 苯酚 (339mg，0.77mmol) 在 EtOH(10mL) 中的溶液中添加 6N HCl(5mL)， 且所得混合物在 70℃加热 6h。 将混合物冷却至室温，并用 EtOAc 萃取。 去除溶剂得到 产物 4-(5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 丁醛 (255mg，90％产率 )。 MS(ESI)m/z 369.5。
[1153] 步骤 6
[1154] 将 4-(5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 丁 醛 (26mg，0.07mmol) 溶于甲醇 (1mL) 且添加二甲基胺 (2M 在 THF 中的溶液，0.14mL， 0.28mmol)、 NaBH3CN(9mg，0.14mmol) 和 ZnCl2(19mg，0.14mmol)。 且将悬浮液搅拌 24 小时且真空去除溶剂。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化， 使用 ACN/ 水 /NH3 作为流动相。 合并产物级分且去除溶剂后，得到产物 3-{3-[4-( 二甲 基氨基 ) 丁基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚，其为 白色固体 (9mg，37％产率 )。 MS(ESI)m/z 398.3。
[1155] 实施例 203
[1156] 3-{3-[4-( 甲 基 氨 基 ) 丁 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯 酚， 从 4-(5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 丁 醛 (26mg，0.07mmol)、 甲 基 胺 (2M 在 THF 中 的 溶 液，0.14mL， 0.28mmol)， NaBH3CN(9mg，0.14mmol) 和 ZnCl2(19mg，0.14mmol) 按照上述实施例制 备以得到该产物 (8mg，35％产率 ) ；MS(ESI)m/z 384.3。
[1157] 实施例 204
[1158] 3-[3-(4- 氨基丁基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚，从 4-(5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 丁 醛 (26mg，0.07mmol)， 氢 氧 化 铵 (30 ％，0.2mL)， NaBH3CN(9mg，0.14mmol) 和 ZnCl2(19mg，0.14mmol) 按 照 上 述 实 施 例 制 备， 以 得 到 该 产 物 (4mg，10 ％ 产 率 ) ； MS(ESI)m/z 370.3。实施例 205
[1160] 3-[7- 吗 啉 -4- 基 -3-(4- 吡 咯 烷 -1- 基 丁 基 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯酚从 4-(5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 丁 醛 (26mg，0.07mmol)、 吡 咯 烷 (13mg，0.28mmol)、 NaBH3CN(9mg， 0.14mmol) 和 ZnCl2(19mg，0.14mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (12mg，48％ 产率 ) ；MS(ESI)m/z 424.4。
[1161] 实施例 206
[1162] 3-{3-[4-(4- 苄 基 哌 嗪 -1- 基 ) 丁 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 } 苯 酚， 从 4-(5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 丁 醛 (26mg，0.07mmol)、1- 苄 基 哌 嗪 (45mg，0.28mmol)、 NaBH3CN(9mg，0.14mmol) 和 ZnCl2(19mg，0.14mmol) 按照上述实施例制备，以得到该 产物 (15mg，47％产率 ) ；MS(ESI)m/z 515.4。
[1163] 实施例 207
[1164] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 }-N- 甲基苯甲酰胺。 向 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 苯 甲 酸 (26mg，0.06mmol) 在 CH2Cl2(2mL) 中的悬浮液中添加草酰氯 (2M 在 CH2Cl2 中的溶液，0.3mL，0.6mmol)，然后添加 1 滴 DMF。 将所得混合物在室温搅拌 1h，然后真空浓缩。 然后将所得残余物 ( 酰基氯 ) 溶 于 2mL THF，且添加三乙胺 (18mg，0.18mmol)，然后添加甲基胺 (2M 在 THF 中的溶 液，0.3mL，0.6mmol)。 所得混合物在室温搅拌过夜且真空去除溶剂。 将粗产物溶于 DMSO(2mL)，过滤且通过半制备 HPLC 纯化，使用 ACN/ 水 /NH3 作为流动相。 合并产 物级分且去除溶剂后，得到标题化合物，其为白色固体 (18mg，54％产率 )。 MS(ESI) m/z 446.2。
[1165] 实施例 208
[1166] 制备 4-[(4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 ) 氨基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 4- 氨基 -1-Boc- 哌啶 (36mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (11.7mg， 27％产率 ) ；MS(ESI)m/z615.3。
[1167] 实施例 209
[1168] 制备 [1-(4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 4- 氨基 -1-Boc- 哌啶 (36mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (16.3mg， 37％产率 ) ；MS(ESI)m/z 615.5。
[1169] 实施例 210
[1170] 制 备 N-(2- 乙 酰 氨 基 乙 基 )-4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 苯 甲 酰 胺， 从 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol)和 N- 乙酰基乙二胺 (19mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (14.3mg， 38％产率 ) ；MS(ESI)m/z 517.3。
[1171] 实施例 211
[1172] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-(3- 吡咯烷 -1- 基丙基 ) 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 1-(3- 氨基丙基 ) 吡咯烷 (23mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (23.2mg，59％产率 ) ；MS(ESI)m/z 543.4。
[1173] 实施例 212
[1174] 制备 N- 苄基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和苄基胺 (19mg， 0.18mmol) 按 照 上 述 实 施 例 制 备， 以 得 到 该 产 物 (12mg，31 ％ 产 率 ) ；MS(ESI)m/z 522.3。
[1175] 实施例 213
[1176] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 1-(2- 氨基乙基 ) 吡咯烷 (21mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (17.5mg，45％产率 ) ；MS(ESI)m/z 529.5。
[1177] 实施例 214
[1178] 制备 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 苯 甲 酰 胺， 从 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 N，N- 二甲基乙二胺 (15mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (13.7mg， 37％产率 ) ；MS(ESI)m/z 503.3。
[1179] 实施例 215
[1180] 制备 N-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 苯 甲 酰 胺， 从 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 3-( 二甲基氨基 )-1- 丙基胺 (18mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (18.8mg，50％产率 ) ；MS(ESI)m/z 517.3。
[1181] 实施例 216
[1182] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 }-N- 吡 啶 -3- 基 苯 甲 酰 胺， 从 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 3- 氨基吡啶 (17mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (18.4mg，49％产 率 ) ；MS(ESI)m/z 509.3。
[1183] 实施例 217制备 N-(4- 氟苯基 )-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 4- 氟苯胺 (19mg， 0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (18.2mg，58 ％产率 ) ；MS(ESI)m/z 526.5。
[1185] 实施例 218
[1186] 4-{4-[(4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 } 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯，从 4-{[5-(3- 羟基苯 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg， 0.06mmol) 和 4-(4- 氨基苯基 ) 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 (50mg，0.18mmol) 按照上述实施例 制备，以得到该产物 (24.1mg，50％产率 ) ；MS(ESI)m/z 692.7。
[1187] 实施例 219
[1188] 制备 N- 乙基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和乙基胺 (2M 在 THF 中的溶液，0.09mL，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (11.9mg，43 ％产 率 ) ；MS(ESI)m/z 460.4。
[1189] 实施例 220
[1190] 制备 N，N- 二乙基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和二乙基胺 (2M 在 THF 中的溶液，0.09mL，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (15.1mg，52％ 产率 ) ；MS(ESI)m/z 488.5。
[1191] 实施例 221
[1192] 制备 N- 环丙基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和环丙基胺 (10mg， 0.18mmol) 按 照 上 述 实 施 例 制 备， 以 得 到 该 产 物 (7.7mg，27 ％ 产 率 ) ；MS(ESI)m/ z472.5。
[1193] 实施例 222
[1194] 制备 N- 叔丁基 -4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和叔丁基胺 (13mg， 0.18mmol) 按 照 上 述 实 施 例 制 备， 以 得 到 该 产 物 (17.7mg，61 ％ 产 率 ) ；MS(ESI)m/ z488.5。
[1195] 实施例 223
[1196] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 }-N-(2- 苯 基 乙 基 ) 苯 甲 酰 胺， 从 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol)和苯乙基胺 (22mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (19.7mg，61 ％产 率 ) ；MS(ESI)m/z 536.5。
[1197] 实施例 224
[1198] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 }-N-[(1S)-1- 苯 基 乙 基 ] 苯 甲 酰 胺， 从 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 (s)-(-)-α- 甲 基 苄 基 胺 (22mg，0.18mmol) 按 照 上 述 实 施 例 制 备， 以 得 到 该 产 物 (19.8mg，62％产率 ) ；MS(ESI)m/z 536.5。
[1199] 实施例 225
[1200] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-dl 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-[2-(1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和色胺 (29mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (15.3mg，37％产率 ) ； MS(ESI)m/z 575.5。
[1201] 实施例 226
[1202] 制备 N-(2- 羟基 -2- 苯基乙基 )-4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 苯 甲 酰 胺， 从 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 2- 氨基 -1- 苯基乙醇 (25mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (16.9mg， 51％产率 ) ；MS(ESI)m/z 552.5。
[1203] 实施例 227
[1204] 制备 3-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[4-( 哌啶 -1- 基羰基 ) 苄基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和哌啶 (15mg，0.18mmol) 按 照上述实施例制备，以得到该产物 (17.2mg，57％产率 ) ；MS(ESI)m/z 500.5。
[1205] 实施例 228
[1206] 制备 3-{7- 吗啉 -4- 基 -3-[4-( 吡咯烷 -1- 基羰基 ) 苄基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯酚，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和吡咯烷 (13mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (15.4mg，53％产率 ) ；MS(ESI)m/z 486.5。
[1207] 实施例 229
[1208] 制备 3-(7- 吗啉 -4- 基 -3-{4-[(4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯酚，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和 1- 苯基哌嗪 (29mg， 0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (25.8mg，62 ％产率 ) ；MS(ESI)m/z 577.5。
[1209] 实施例 230
[1210] 制 备 N-(2- 呋 喃 基 甲 基 )-4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 苯 甲 酰 胺， 从 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和糠胺 (17mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (17.6mg，57％产率 ) ； MS(ESI)m/z 512.5。
[1211] 实施例 231
[1212] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 }-N-[2-(1H- 咪唑 -5- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺，从 4-{[5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (26mg，0.06mmol) 和组胺 (20mg，0.18mmol) 按照上述实施例制备，以得到该产物 (6.4mg，17 ％产率 ) ； MS(ESI)m/z 526.5。
[1213] 实施例 232
[1214] 制 备 {5-[3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧 啶 -3- 基 } 乙 酸 叔 丁 酯， 从 {5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酸叔丁酯 (268mg，0.76mmol) 和 3- 羟基甲基苯基硼酸 (173mg， 1.14mmol)，按照方法 2 制备，以得到灰白色固体的产物 (208mg，64％产率 )。 MS(ESI) m/z427.4。
[1215] 实施例 233
[1216] 制 备 [5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 乙 酸 叔 丁 酯， 从 {5- 氯 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 } 乙酸叔丁酯 (268mg，0.76mmol) 和 3- 羟基苯基硼酸 (157mg，1.14mmol)，按 照方法 2 制备，以得到灰白色固体的产物 (98mg，32％产率 )。 MS(ESI)m/z 413.4。
[1217] 实施例 234
[1218] 制备 (7- 吗啉 -4- 基 -5-{4-[( 吡啶 -4- 基氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯基 }-3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 乙酸叔丁酯。 将 4- 氨基吡啶 (120mg，1.28mmol)，4- 异 氰酸基苯基硼酸频哪醇酯 (245mg，1mmol) 和三乙胺 (0.2mL，1.28mmol) 在 DME(2mL) 中的混合物在室温搅拌 2 小时。 然后向该混合物添加 {5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酸叔丁酯 (230mg，0.64mmol)、 Pd(PPh3)4(37mg) 和 2M Na2CO3(1.3mL)。 所得混合物在微波中在 130℃加热 30 分钟，然后冷却至室温。 根 据方法 2 加工且纯化以得到标题产物 (98mg，30％产率 )。 MS(ESI)m/z 532.1。
[1219] 实施例 235
[1220] 制备 2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 }-N- 吡啶 -3- 基乙酰胺。 将 {5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 } 乙 酸 (22mg，0.06mmol)、 EDCI(23mg， .12mmol) 和 3- 氨基吡啶 (11mg，0.12mmol) 在乙腈 (2mL) 中的混合物在室温搅拌过夜。 真空去 除溶剂，且将残余物进行 HPLC 分离以得到灰白色固体的产物 (17.6mg，52 ％产率 )。 MS(ESI)m/z 447.1。
[1221] 实施例 236
[1222] 制备 2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 }-N- 甲基乙酰胺，从 {5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酸 (22mg，0.06mmol) 和甲基胺 (8mg，0.12mmol) 按照上述实施例制备，以得到灰白色固体的产物 (4mg，12％产率 )。 MS(ESI)m/z384.2。
[1223] 实施例 237
[1224] 制备 2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酰胺，从 {5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酸 (22mg，0.06mmol) 和盐酸铵 (7mg，0.12mmol) 按照上述实施 例制备，以得到灰白色固体的产物 (3mg，10％产率 )。 MS(ESI)m/z 370.2.
[1225] 实施例 238
[1226] 制备 N-(4- 氟苯基 )-2-{5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酰胺，从 {5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 } 乙 酸 (22mg，0.06mmol) 和 4- 氟 苯 胺 (13mg， 0.12mmol) 按 照 上 述 实 施 例 制 备， 以 得 到 灰 白 色 固 体 的 产 物 (10.2mg，29 ％ 产 率 )。 MS(ESI)m/z 464.1。
[1227] 实施例 239
[1228] 制 备 N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-2-{5-[3-( 羟 基 甲 基 ) 苯 基 ]-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酰胺，从 {5-[3-( 羟基甲基 ) 苯 基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酸 (22mg，0.06mmol) 和 N， N- 二甲基乙二胺 (11mg，0.12mmol) 按照上述实施例制备，以得到灰白色固体的 产物 (5.6mg，17％产率 )。 MS(ESI)m/z 441.2。
[1229] 实施例 240
[1230] 制备 {5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酸。 向 {5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 乙酸叔丁酯 (180mg，0.42mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中的溶液中添加 TFA(2mL)，且将所得混合物在室温搅拌 5h。 去除溶剂在减压下，且将残余物进行 HPLC 分离以得到标题产物，其为灰白色固体 (136mg，87％产率 )， MS(ESI)m/z 371.1。
[1231] 实施例 241
[1232] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸甲酯。 将 4-[(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 甲 基 ] 苯 甲 酸 甲 酯 (748mg，1.9mmol)，3- 羟 基 苯 基 硼 酸 (400mg， 2.9mmol)， Pd(PPh3)4(112mg)， DME(6mL) 和 2M Na2CO3(3mL) 的混合物在微波中在 140℃加热 30 分钟，然后冷却至室温。 根据方法 2 加工且纯化以得到标题产物，其为灰白 色固体 (722mg，84％产率 )。 MS(ESI)m/z 447.3。 HRMS ：的计算值 C23H22N6O4+H+， 447.17753 ；实测值 (ESI， [M+H]+ 观察的 )，447.1769。
[1233] 实施例 242
[1234] 制 备 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 苯 甲 酸。 向 4-{[5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 甲 基 } 苯 甲 酸 甲 酯 (641mg，1.44mmol) 在 THF(10mL) 和 MeOH(10mL) 中的溶液中添加 1N NaOH(4.3mL)，且所得混合物在 70 ℃加热 5 小时。 将反应混合物冷却至室温，且通过添加 1N HCl 将 pH 调节至 2-3。 将混合物在减压 下浓缩，且残余物用水处理。 所得固体通过过滤收集以得到标题化合物，其为灰白色固 体 (616mg，99 ％ 产 率 )。 MS(ESI)m/z 433.3 ；HRMS ：C22H20N6O4+H+ 的 计 算 值， 433.16188 ；实测值 (ESI， [M+H]+ 观察的 )，433.1612。
[1235] 实施例 243
[1236] 制备 4-({5-[3-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 } 甲基 ) 苯甲酸甲酯。 4-[(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 苯甲酸甲酯 (450mg，1.2mmol)，3- 羟基甲基苯基硼酸 (264mg， 1.7mmol)、 Pd(PPh3)4(67mg)、 DME(6mL) 和 2M Na2CO3(2.5mL) 的混合物在微波中在 140℃加热 30 分钟，然后冷却至室温。 根据方法 2 加工且纯化以得到标题产物，其为灰 白色固体 (168mg，31％产率 )。 MS(ESI)m/z 461.5 ；HRMS ：C24H24N6O4+H+ 的计算值， 461.19318 ；实测值 (ESI， [M+H]+ 观察的 )，461.1932。
[1237] 实施例 244
[1238] 制 备 4-{[5-(3- 氟 -5- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸甲酯，从 4-[(5- 氯 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 苯甲酸甲酯 (200mg，0.52mmol) 和 3- 氟 -5- 羟基苯基硼 酸 (120mg，0.77mmol) 按照上述实施例制备，以得到灰白色固体的产物 (124mg，52 ％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 465.1。 HRMS ：C23H21FN6O4+H+ 的计算值，465.16811 ；实测值 (ESI， [M+H]+ 观察的 )，465.1679。
[1239] 实施例 245
[1240] 制 备 [5-(3- 羟 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 乙酸。 向 [5-(3- 羟基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 乙酸叔丁酯 (50mg，0.12mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中的溶液中添加 TFA(2mL)， 且将所得混合物在室温搅拌 5 小时。 在减压下去除溶剂，且将残余物进行 HPLC 分离 以得到标题产物，其为灰白色固体 (27mg，62％产率 )。 MS(ESI)m/z 357.2 ；HRMS ： C16H16N6O4+H+ 的计算值，357.13058 ；实测值 (ESI， [M+H]+ 观察的 )，357.1308。
[1241] 实施例 246
[1242] 制 备 1-{4-[(2，2- 二 甲 基 肼 基 ) 羰 基 ] 苯 基 }-3-[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲。 将该化合物按照以 上实施例制备，其中使用 4-(3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ) 脲 基 ) 苯 甲 酸 (100mg，0.2mmol)、 N， N- 二 甲 基 肼 (40μL， 0.52mmol) 和 NEt3(60μL，0.40mmol)、 HOBT(54mg，0.40mmol) 和 EDCI(80mg， 0.40mmol) 在无水 THF(2mL) 中制备。在 N2 流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到 1-{4-[(2，2- 二甲基肼基 ) 羰基 ] 苯基 }-3-[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 脲 (10mg，10 ％ 产 率 )， MS(ESI)m/z 531.2。
[1243] 实施例 247
[1244] 制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4- 硝基苯基 ) 脲。 向 4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯胺 (300mg，0.917mmol) 在 CHCl3(8mL) 中的溶液添加 Et3N，搅拌 15 分钟且 添加 1- 异氰酸基 -4- 硝基苯 (227mg，1.38mmol)。 将混合物搅拌过夜然后过滤且通过硅胶色谱法纯化，使用 EtOAc ∶ Hex(1 ∶ 1) 洗脱以得到 1-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(4- 硝基苯基 ) 脲 (280mg，62％产率 )，其 为米色固体， MS(ESI)m/z ＝ 490.2。
[1245] 实施例 248
[1246] 制备 1-(4- 氨基苯基 )-3-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲。 向 1-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 )-3-(4- 硝 基 苯 基 ) 脲 (950mg，1.94mmol)， MeOH(30mL)、 THF(10mL) 和 CH2Cl2(10mL) 的 混 合 物 添 加 雷 尼 镍 (Raney nickel)(2.38g.)， 然 后 添 加 肼 .H2O(475mg，9.48mmol)。 将混合物搅拌 15min，然后过滤，蒸发溶剂且通过硅胶 色谱法使用 10％ MeOH 在 CHCl3 中的溶液纯化，以得到 1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ) 脲 (634mg，71 ％ 产 率 )，其为灰白色固体， MS(ESI)m/z ＝ 460.3。
[1247] 实施例 249
[1248] 制 备 N-[4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-N2， N2- 二甲基甘氨酰胺。 向 1-(4- 氨基 苯 基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ) 脲 (95mg，0.207mmol) 和 CHCl3(1.3mL) 添 加 Et3N(87μL，0.622mmol)， 搅 拌 15 分 钟 且添加 2-( 二甲基氨基 ) 乙酰氯 .HCl(49mg，0.311mmol)，然后添加 DMAP(5mg)。 将 混合物搅拌过夜且通过硅胶色谱法使用 CH2Cl2、 MeOH、7N NH3 在 MeOH 中的溶液 (10 ∶ 1 ∶ 0.22) 纯化，以得到 N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺 (70mg， 62％产率 )，其为米色固体， MS(ESI)m/z ＝ 574.4。
[1249] 实施例 250
[1250] 制备 3-[5-(4-{[(4-{[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸。 在 25 ℃ 向 三 光 气 (126mg，0.42mmol) 在 THF(4mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 3-(5-(4- 氨 基苯基 )-7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯 (200mg， 0.53mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添加 NEt3(73μL，0.53mmol)。 将混合物搅 拌 1 小时且添加 4- 氨基 -N-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ) 苯甲酰胺 (331mg，1.6mmol) 和 NEt3(733μL，5.3mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上蒸 馏，且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到 3-[5-(4-{[(4-{[2-( 二甲基 氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯 (230mg，65％产率 )， MS(ESI)m/z 665。
[1251] 向 3-[5-(4-{[(4-{[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯 (230mg， 0.34mmol) 在 THF(5mL) 和 MeOH(2mL) 中的搅拌的悬浮液中添加 NaOH 水溶液 (5N) (1mL，5mmol)，且将混合物搅拌过夜。在旋转式蒸发器上去除溶剂且添加水且将混合物 用 6N HCl 酸化。 一旦酸化，该产物沉淀，其通过过滤收集以得到灰白色固体 (130mg， 59％产率 )， MS(ESI)m/z 651.3。实施例 251
[1253] 制备 4-[({4-[3-(3- 氨基甲酰基苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ]-N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺。 将 该化合物按照以上实施例制备，其中使用 3-[5-(4-{[(4-{[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 氨基 甲酰基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯甲酸 (70mg，0.11mmol)、NH3(0.5M 在二 烷中的溶液 )(440μL， 0.22mmol) 和 NEt3(30μL，0.22mmol)、 HOBT(30mg，0.22mmol) 和 EDCI(42mg， 0.22mmol) 在 无 水 THF(2mL) 和 DMF(1mL) 中。 在 N2 流 中 去 除 溶 剂 且 将 粗 混 合 物 通 过 半 制 备 HPLC 纯 化 (NH3- 方 法 ) 以 得 到 4-[({4-[3-(3- 氨 基 甲 酰 基 苯 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ]-N-[2-( 二 甲基氨基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺 (12mg，16％产率 )， MS(ESI)m/z 650。
[1254] 实施例 252
[1255] 制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[( 吡啶 -4- 基甲基 ) 氨基 ] 苯基 } 脲。 向 1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (50mg，0.109mmol) 和 MeOH(0.5mL) 中 添 加 异 烟 碱 醛 (93mg，0.872mmol) 且 搅 拌 30 分 钟， 然 后 添 加 ZnCl2(50mg)、 NaH3BCN(50mg) 和 MeOH(0.5mL) 的 混 合 物， 然 后 搅 拌 过 夜。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[( 吡啶 -4- 基甲基 ) 氨基 ] 苯基 } 脲，其为 TFA 盐 (45.6mg，54％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 551.5。
[1256] 实施例 253
[1257] 制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[( 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基 ] 苯基 } 脲。 将该化合物按照以上实施例制备， 使 用 -(4- 氨 基 苯 基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (50mg，0.109mmol)，烟碱醛 (93mg，0.872mmol)、ZnCl2(50mg)、 NaH3BCN(50mg) 和 MeOH(1mL)。在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方 法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[( 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基 ] 苯基 } 脲，其为 TFA 盐 (49.8mg，59 ％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 551.5。
[1258] 实施例 254
[1259] 制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4-{[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲。 将该化合物按照以上实施 例 制 备， 使 用 -(4- 氨 基 苯 基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (50mg，0.109mmol)、6- 氟烟碱醛 (109mg，0.872mmol)、 ZnCl2(50mg)、 NaH3BCN(50mg) 和 MeOH(1mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4-{[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲，其为 TFA 盐 (10.2mg，14％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 569.2。
[1260] 实施例 255制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4-{[(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲。 将该化合物按照以上实施 例制备，使用 -(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (50mg，0.109mmol)、6- 甲氧基烟碱醛 (120mg，0.872mmol)， ZnCl2(50mg)、 NaH3BCN(50mg) 和 MeOH(1mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-3-(4-((6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲基氨基 ) 苯基 ) 脲，其为 TFA 盐 (31.6mg，36％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 581.3。
[1262] 实施例 256
[1263] 制 备 N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4-[({4-[3-(1- 甲 基 乙 基 )-7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨基 ] 苯甲酰 胺。在 25℃向三光气 (35mg，0.12mmol) 在 CH2Cl2(4mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-(3- 异 丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.14mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添加 NEt3(20μL，0.14mmol)。 持续搅拌 1 小时且添加 4- 氨 基 -N-(2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ) 苯 甲 酰 胺 (90mg，0.43mmol) 和 NEt3(200μL， 1.4mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 在 N2 流中去除溶剂且将粗混合物通过半制 备 HPLC 纯 化 (NH3- 方 法 ) 以 得 到 N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4-[({4-[3-(1- 甲 基 乙 基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 氨 基 ] 苯甲酰胺 (27mg，39％产率 )， MS(ESI)m/z 572。
[1264] 实施例 257
[1265] 制备 1-{4-[3-(1- 甲基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲。 在 25℃向三光气 (35mg， 0.12mmol) 在 CH2Cl2(4mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-(3- 异丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.14mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添 加 NEt3(20μL，0.14mmol)。 持续搅拌 1 小时且添加 (4- 氨基苯基 )(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲酮 (103mg，0.43mmol) 和 NEt3(200μL，1.4mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。在 N2 流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到 1-{4-[3-(1- 甲 基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-{4-[(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲 (43mg，39％产率 )， MS(ESI)m/z 585.4。
[1266] 实施例 258
[1267] 制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 脲。 在 25℃向三光气 (35mg，0.12mmol) 在 CH2Cl2(4mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-(3- 异丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (50mg，0.14mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添加 NEt3(20μL，0.14mmol)。 持续搅拌 1 小时且添加 4-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯胺 (90mg，0.43mmol) 和 NEt3(200μL，1.4mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 在 N2 流 中去除溶剂且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 脲，其为 TFA 盐 (14mg，15％产率 )， MS(ESI)m/z 557。实施例 259
[1269] 制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-[4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 苯 基 ] 脲。 在 25 ℃ 向 三 光 气 (109mg，0.37mmol) 在 CH2Cl2(4mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺 (150mg，0.45mmol)。 将 反 应 混 合 物 搅 拌 15 分 钟 且 添 加 NEt3(62μL，0.45mmol)。 持续搅拌 1 小时且添加 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯胺 (258mg， 0.43mmol) 和 NEt3(622μL，4.5mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 在 N2 流中去 除溶剂且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ] 脲，其为双 -TFA 盐 (92mg，27％产率 )， MS(ESI)m/z 543.3。
[1270] 实施例 260
[1271] 制备 4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 吡啶 -3- 基苯甲酰胺。 在 25℃向三光气 (45mg，0.15mmol) 在 CH2Cl2(4mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺 (100mg，0.3mmol)。 将 反 应 混 合 物 搅 拌 15 分 钟 且 添 加 NEt3(42μL，0.3mmol)。 持续搅拌 1 小时且添加 4- 氨基 -N-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰胺 (191mg，0.9mmol) 和 NEt3(420μL，3.0mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 在 N2 流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到 4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨 基 )-N- 吡啶 -3- 基苯甲酰胺 (63mg，37％产率 )， MS(ESI)m/z 565。
[1272] 实施例 261
[1273] 制 备 N-[4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-4- 甲基哌嗪 -1- 甲酰胺。 向 1-(4- 氨基 苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol) 和 THF(1mL) 中添加 Et3N(36μL，0.262mmol)，搅拌 15 分钟且添 加 4- 甲基哌嗪 -1- 碳酰氯 (42mg，0.262mmol)，然后添加催化量的 DMAP 然后搅拌过 夜。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 N-[4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨 基 ) 苯基 ]-4- 甲基哌嗪 -1- 甲酰胺，其为 TFA 盐 (38.1mg，63％产率 )，MS(ESI)m/z ＝ 586.3。
[1274] 实施例 262
[1275] N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 吡啶 -4- 甲酰胺。 将该化合物按照以上实施例制备， 使 用 1-(4- 氨 基 苯 基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)、异烟酰氯 (46mg，0.261mmol)、Et3N(36μL， 0.262mmol)、DMAP(cat.) 和 THF(1mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 吡啶 -4- 甲酰胺，为 TFA 盐 (34.2mg，70％ 产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 565.2。实施例 263
[1277] 制 备 N-[4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 吗啉 -4- 甲酰胺。 将该化合物按照以上实 施例制备，使用 1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)、吗啉 -4- 甲酰氯 (39mg，0.261mmol)， Et3N(36μL，0.262mmol)、 DMAP(cat.) 和 THF(1mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通 过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 N-(4-(3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯基 ) 吗啉 -4- 甲酰胺，其为 TFA 盐 (8.7mg， 17％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 573.3。
[1278] 实施例 264
[1279] 制 备 3-( 二 甲 基 氨 基 )-N-[4-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 苯甲酰胺。 将该化合物按 照以上实施例制备，使用 1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)、3-( 二甲基氨基 ) 苯甲酰氯 (58mg，0.261mmol)、 Et3N(36μL，0.262mmol)、 DMAP(cat.) 和 THF(1mL)。 在 N2 流 中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 N-(4-(3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉 代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯基 ) 吗啉 -4- 甲酰胺，其 为 TFA 盐 (11.7mg，19％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 607.3。
[1280] 实施例 265
[1281] 1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 脲。 在 25℃向三光气 (21mg， 0.070mmol) 在 CH2Cl2(1.5mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)。 将混合物搅拌 15 分钟且添加 Et3N(18μL，0.131mmol) 且搅拌 1 小时，然后添加 N，N- 二 甲基乙二胺 (23mg，0.262mmol) 和 Et3N(103μL，0.736mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上蒸馏且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 脲，其为 TFA 盐 (35mg， 58％产率 )， MS(ESI)m/z 574.4。
[1282] 实施例 266
[1283] 4-( 二甲基氨基 )-N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 哌啶 -1- 甲酰胺 .
[1284] 在 25℃向三光气 (21mg，0.070mmol) 在 CH2Cl2(1.5mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)。 将混合物搅拌 15 分钟且添加 Et3N(18μL，0.131mmol) 且 搅拌 1 小时，然后添加 N， N- 二甲基哌啶 -4- 胺 (34mg，0.262mmol) 和 Et3N(103μL， 0.736mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。 将溶剂在旋转式蒸发器上蒸馏且将粗混 合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 4-( 二甲基氨基 )-N-(4-(3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酰胺，其为 TFA 盐 (48mg，75％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 614.4。
[1285] 实施例 267
[1286] 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲。在 25℃向三光气 (21mg， 0.069mmol) 在 CH2Cl2(1.5mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 1-(4- 氨 基 苯 基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)。 将 反 应 混 合 物 搅 拌 30 分 钟 然 后 添 加 NEt3(121μL，0.87mmol) 和 1- 甲 基 哌 啶 -4- 胺 (30mg，0.262mmol)。 搅拌 2.5 小时且在 N2 流中去除溶剂且将粗混合物通过 HPLC 纯 化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4-{[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲，其为 TFA 盐 (4.5mg，7％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 600.7。
[1287] 实施例 268
[1288] 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-[4-({[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 脲。 将该化合物 按照以上实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)、1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)、 2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙胺 (38mg，0.262mmol)、三乙胺 (121μL，0.87mmol) 和二氯甲 烷 (1.5mL)。在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-[4-({[2-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 脲，其为 TFA 盐 (35.5mg ；48％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 629.3。
[1289] 实施例 269
[1290] N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 甲酰胺。 将该化合 物按照以上实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)、1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)、 1- 甲 基 -1，4- 二 氮 杂 环 庚 烷 (30mg，0.262mmol)、 三 乙 胺 (121μL，0.87mmol) 和 二 氯甲烷 (1.5mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 N-(4-(3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 基 ) 苯基 )-4- 甲基 -1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 甲酰胺，其为 TFA 盐 (26.6mg ；43％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 600.3。
[1291] 实施例 270
[1292] 1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-1- 甲基脲 .
[1293] 将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)，1-(4- 氨 基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)， N1， N1， N2- 三甲基乙烷 -1，2- 二胺 (27mg，0.262mmol)， 三乙胺 (121μL，0.87mmol) 和二氯甲烷 (1.5mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-3-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 ) 苯 基 ]-1- 甲基脲，其为 TFA 盐 (29.8mg ；49％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 588.3。
[1294] 实施例 271
[1295] 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲。 将该化合物按照以上 实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)，1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉 代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)，2-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 乙胺 (30mg，0.262mmol)，三乙胺 (121μL，0.87mmol) 和二氯甲烷 (1.5mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4-{[(2- 吡咯烷 -1- 基乙 基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲，其为 TFA 盐 (27.9mg ；45％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 600.7。
[1296] 实施例 272
[1297] N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ]-4- 吡咯烷 -1- 基哌啶 -1- 甲酰胺。 将该化合物按照以上 实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)，1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉 代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)，4-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 哌啶 (40mg，0.262mmol)，三乙胺 (121μL，0.87mmol) 和二氯甲烷 (1.5mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 N-(4-(3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯基 )-4-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酰胺，其为 TFA 盐 (27.9mg ；45％产率 )，MS(ESI)m/z ＝ 640.3。
[1298] 实施例 273
[1299] 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[( 吡啶 -2- 基甲基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲。 将该化合物按照以上 实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)、1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)、 吡 啶 -2- 基甲胺 (30mg，0.262mmol)、三乙胺 (121μL，0.87mmol) 和二氯甲烷 (1.5mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4-{[( 吡啶 -2- 基甲基 ) 氨 基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲，其为 TFA 盐 (22.8mg ；37％产率 )，MS(ESI)m/z ＝ 594.3。
[1300] 实施例 274
[1301] N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酰胺。 将该化合物按照以上实施例制备，使 用三光气 (21mg，0.70mmol)，1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)，哌嗪 (23mg，0.262mmol)， 三乙胺 (121μL，0.87mmol) 和二氯甲烷 (1.5mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 N-(4-(3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲酰胺，其为 TFA 盐 (3mg ；5％产 率 )， MS(ESI)m/z ＝ 572.6。实施例 275
[1303] 4- 乙基 -N-[4-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 哌嗪 -1- 甲酰胺。 将该化合物按照以上实 施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)，1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉 代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)，1- 乙基 哌嗪 (30mg，0.262mmol)，三乙胺 (121μL，0.87mmol) 和二氯甲烷 (1.5mL)。 在 N2 流 中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 4- 乙基 -N-(4-(3-(4-(3- 乙 基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 甲 酰胺，其为 TFA 盐 (27.6mg ；44％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 600.3。
[1304] 实施例 276
[1305] 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯 基 ]-3-(4-{[(2- 甲氧基乙基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲。 将该化合物按照以上实 施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)，1-(4- 氨基苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7- 吗啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ) 脲 (40mg，0.087mmol)，2- 甲 氧基乙胺 (20mg，0.262mmol)，三乙胺 (121μL，0.87mmol) 和二氯甲烷 (1.5mL)。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-(4-{[(2- 甲氧基乙基 ) 氨 基甲酰基 ] 氨基 } 苯基 ) 脲，其为 TFA 盐 (5.4mg ；11％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 561.3。
[1306] 实施例 277
[1307] 制备 1-{4-[3-(1- 甲基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯 基 }-3-[4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 苯 基 ] 脲。 在 25 ℃ 向 三 光 气 (109mg， 0.37mmol) 在 CH2Cl2(4mL) 中的搅拌的溶液中添加 4-(3- 异丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (150mg，0.44mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟 且添加 NEt3(62μL，0.45mmol)。 持续搅拌 1 小时且添加 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯胺 (258mg，0.43mmol) 和 NEt3(622μL，4.5mmol)，且将反应混合物再搅拌 1 小时。在 N2 流 中去除溶剂且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ] 脲 (86mg，35％产率 )， MS(ESI)m/z557.6。
[1308] 实施例 278
[1309] 制备 1-{4-[3-(1- 甲基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(4- 硝基苯基 ) 脲。 向 4-(3- 异丙基 -7- 吗啉代 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (200mg，0.6mmol) 在无水 THF(4mL) 中的搅拌的溶液中添 加 4- 硝基苯基异氰酸酯 (118mg，0.72mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液。 将混合物搅拌 8 小时且通过过滤收集黄色固体。 将滤饼用己烷 (1mL) 洗涤且在真空烘箱中干燥以得到该 产物 1-{4-[3-(1- 甲基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(4- 硝基苯基 ) 脲，其为黄色固体 (140mg，46％产率 )， MS(ESI)m/z 504.4。 实施例 279
[1311] 制备 N-[4-({[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 甲磺酰胺。 向 1-(4- 氨基苯基 )-3-[4-(3- 异
[1310] 丙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 基 ] 脲 (100mg， 0.21mmol) 和 NaOH 水溶液 (2.5N)(200μL，0.5mmol) 在 THF(1mL) 中的搅拌的溶液中添 加 MeSO3Cl(20μL，0.253mmol)，且将混合物搅拌 2 小时。 形成的沉淀物通过过滤收集 且用水洗涤，且在滤器上干燥以得到 N-[4-({[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2， 3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 苯基 ] 甲磺酰胺，其为灰白色 固体 (92mg，79％产率 )。 MS(ESI)m/z 552.2。
[1312] 实施例 280
[1313] 制备 1-(4- 氨基苯基 )-3-[4-(3- 异丙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲。 在三颈烧瓶中在甲醇 (150mL) 和 CH2Cl2(50mL) 中 在氮气氛下悬浮 1-{4-[3-(1- 甲基乙基 )-7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ] 苯基 }-3-(4- 硝基苯基 ) 脲 (200mg，0.4mmol) 和 Pd/C(10 ％湿的 (wet)) (200mg)。 将混合物使用 H2- 气球以 1atm 压力氢化。 1 小时后反应完成，且将混合物 经 Celite 过滤且蒸发滤液至干以得到棕色固体的该产物 1-(4- 氨基苯基 )-3-[4-(3- 异丙 基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 脲 (180mg，95 ％ 产率 )。 MS(ESI)m/z 473。
[1314] 实施例 281
[1315] 制 备 1-(4-{[4-( 二 甲 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 基 ] 羰 基 } 苯 基 )-3-(4-{3- 乙 基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )。 在 25℃向三光气 (21mg，0.70mmol) 在 CHCl3(1.5mL) 中的搅拌的溶液中添加 (S)-4-(3- 乙 基 -7-(3- 甲 基 吗 啉 代 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺 (30mg， 0.088mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添加三乙胺 (18μL，0.132mmol)，搅拌 60 分 钟。 然后添加 (4- 氨基苯基 )(4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (65mg，0.264mmol)。 再搅拌 30 分钟且添加三乙胺 (104μL，0.748mmol) 然后搅拌过夜。 在 N2 流中去除溶 剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到该产物 (S)-1-(4-(4-( 二甲基氨基 ) 哌 啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-3-(4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ) 脲，其为 TFA 盐 (31.2mg，49％产率 )。 MS(ES)m/z ＝ 613.3。
[1316] 实施例 282
[1317] 制 备 1-(4-{3- 乙 基 -7-[(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲。 将该化合物按 照以上实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)、 (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉 代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (30mg，0.088mmol)、 (4- 氨基苯 基 )(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲酮 (58mg，0.264mmol) 和三乙胺 (123μL，0.88mmol) 在二 氯甲烷 (1.5mL) 中。 在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 1-(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 )-3-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苯基 } 脲，其为 TFA 盐 (18.4mg ；30％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 585.3。
[1318] 实施例 283
[1319] 制备 4-{[(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 }-N-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺。 将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)，(S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲 基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (30mg，0.088mmol)，4- 氨 基 -N-(2-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 乙 基 ) 苯 甲 酰 胺 (62mg，0.264mmol) 和 三 乙 胺 (123μL， 0.88mmol) 在二氯甲烷 (1.5mL) 中。在 N2 流中去除溶剂且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方 法 ) 以得到 4-{[(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 }-N-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺，其为 TFA 盐 (24.8mg，40％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 599.3。
[1320] 实施例 284
[1321] 制备 4-{[(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4， 5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 }-N-(2- 哌啶 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺。 将该 化合物按照以上实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)，(S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲 基 吗 啉 代 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺 (30mg，0.088mmol)， 4- 氨基 -N-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰胺 (65mg，0.264mmol) 和三乙胺 (123μL， 0.88mmol) 在二氯甲烷 (1.5mL) 中。 将溶剂在 N2 流中去除且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 4-{[(4-{3- 乙基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 }-N-(2- 哌啶 -1- 基乙基 ) 苯甲酰胺， 其为 TFA 盐 (8.7mg，14％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 613.3。
[1322] 实施例 285
[1323] 制 备 N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4-{[(4-{3- 乙 基 -7-[(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 }-N- 甲 基 苯 甲 酰 胺。 将 该 化 合 物 按 照 以 上 实 施 例 制 备， 使 用 三 光 气 (21mg，0.70mmol)， (S)-4-(3- 乙基 -7-(3- 甲基吗啉代 )-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯胺 (30mg，0.088mmol)，4- 氨基 -N-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-N- 甲基苯甲酰胺 (58mg， 0.264mmol) 和三乙胺 (123μL，0.88mmol) 在二氯甲烷 (1.5mL) 中。 将溶剂在 N2 流中去 除且粗产物通过 HPLC 纯化 (TFA- 方法 ) 以得到 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4-{[(4-{3- 乙 基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨 基甲酰基 ] 氨基 }-N- 甲基苯甲酰胺，其为 TFA 盐 (8.5mg，14％产率 )，MS(ESI)m/z ＝ 587.3。
[1324] 实施例 286
[1325] 制 备 N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4-{[(4-{3- 乙 基 -7-[(3S)-3- 甲 基 吗 啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基甲酰基 ] 氨基 } 苯甲 酰胺。 将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气 (21mg，0.70mmol)，(S)-4-(3- 乙 基 -7-(3- 甲 基 吗 啉 代 )-3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺 (30mg， 0.088mmol)，4- 氨 基 -N-(2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ) 苯 甲 酰 胺 (55mg，0.264mmol) 和 三 乙 胺 (123μL，0.88mmol) 在 二 氯 甲 烷 (1.5mL) 中。 将 溶 剂 在 N2 流 中 去 除 且 粗 产 物 通 过 HPLC 纯 化 (TFA- 方 法 ) 以 得 到 N-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-4-{[(4-{3- 乙 基 -7-[(3S)-3- 甲基吗啉 -4- 基 ]-3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 } 苯基 ) 氨基 甲酰基 ] 氨基 } 苯甲酰胺，其为 TFA 盐 (27mg，45％产率 )， MS(ESI)m/z ＝ 573.3。
[1326] 实施例 287制备 5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 羧酸甲酯 WYE-132810-1
[1328] 在 25 ℃ 向 三 光 气 (274mg，0.92mmol) 在 THF(10mL) 中 的 搅 拌 的 溶 液 中 添 加 4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 代 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 胺 (500mg， 1.54mmol)。 将反应混合物搅拌 15 分钟且添加 NEt3(213μL，1.54mmol)。 将混合物搅 拌 1 小时且添加 5- 氨基皮考啉酸甲酯 (703mg，462mmol) 和 NEt3(2130μL，15.4mmol)， 且将反应混合物再搅拌 12 小时然后添加 CHCl3(100mL)，且有机层用饱和 NH4Cl- 溶液 (10mL) 和盐水 (10mL) 萃取，且合并的有机层用 MgSO4 干燥。 过滤且在旋转式蒸发器 上去除溶剂得到灰白色产物，以得到 5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 羧酸甲酯 (530mg，68％产 率 )， MS(ESI)m/z504.2。
[1329] 实施例 288
[1330] 制备 5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 羧酸。 向 5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 羧酸甲酯 (530mg， 1.04mmol) 在 IPA(5mL) 中的搅拌的悬浮液中添加 NaOH 水溶液 (2N)(2mL，4mmol) 且 将混合物在回流加热 2 小时。 该混合物用 6N HCl 酸化。 一旦酸化，该产物沉淀，其通 过过滤收集以得到灰白色固体 (100mg，19％产率 )， MS(ESI)m/z 490。
[1331] 实施例 289
[1332] 制备 1-[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ]-3-{6-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 吡啶 -3- 基 } 脲。 将该化合物按照以上实施 例 制 备， 其 中 使 用 5-({[4-(3- 乙 基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三 唑 并 [4，5-d] 嘧 啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 羧酸 (50mg，0.1mmol)， N- 甲基哌嗪 (20μL，0.2mmol) 和 NEt3(50μL，0.4mmol)，HOBT(27mg，0.2mmol) 和 EDCI(38mg， 0.2mmol) 在无水 DMF(1mL) 中。在 N2 流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1， 2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲酰胺 (20mg，34％产率 )。 MS(ESI)m/z 572.2。
[1333] 实施例 290
[1334] 制备 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲酰胺。 将该化 合物按照以上实施例制备，其中使用 5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑 并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 ) 吡啶 -2- 羧酸 (50mg，0.1mmol)，N， N- 二甲基乙二胺 (18μL，0.2mmol) 和 NEt3(50μL，0.4mmol)，HOBT(27mg，0.2mmol) 和 EDCI(38mg，0.2mmol) 在无水 DMF(1mL) 中。 在 N2 流中去除溶剂且将粗混合物通过 半制备 HPLC 纯化 (NH3- 方法 ) 以得到 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-5-({[4-(3- 乙基 -7- 吗 啉 -4- 基 -3H-[1，2，3] 三唑并 [4，5-d] 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-N- 甲 基吡啶 -2- 甲酰胺 (14mg，18％产率 )， MS(ESI)m/z 560。
[1335] 生物评估 mTOR 激酶测试方法
[1337] 使用纯化的酶的常规人 TOR 测试在 96- 孔板中通过 DELFIA 规格如下进行。 首 先将酶在激酶测试缓冲液 (10mM HEPES(pH 7.4)、50mM NaCl，50mMβ- 甘油磷酸盐、 10mM MnCl2、0.5mM DTT、0.25mM 微囊藻素 LR 和 100μg/mL BSA) 中稀释。在每孔， 将 12μL 稀释的酶简单地与 0.5μL 测试抑制剂或对照载体二甲基亚砜 (DMSO) 混合。 该 激酶反应通过添加 12.5μL 含 ATP 和 His6-S6K( 底物 ) 的激酶测试缓冲液引发，以得到最 终反应体积 25μL，其包含 800ng/mL FLAG-TOR，100μM ATP 和 1.25μM His6-S6K。 将反应板在室温在轻微摇动下培养 2 小时 ( 在 1-6 小时为线性 )，然后通过添加 25μL 终止缓冲液 ((20mM HEPES， pH 7.4)、20mM EDTA、20mM EGTA) 而终止。 磷酸化 的 His6-S6K(Thr-389) 的 DELFIA 检测在室温下使用用 Europium-N1-ITC(Eu)( 每抗体 10.4Eu， PerkinElmer) 标记的单克隆抗 P(T389)-p70S6K 抗体 (1A5， Cell Signaling) 进 行。 DELFIA 测试缓冲液和 Enhancement 溶液购自 PerkinElmer。 将终止的激酶反应混合 物 (45μL) 转移至包含 55μL PBS 的 MaxiSorp 板 (Nunc)。 将 His6-S6K 附着 2 小时， 然后抽吸该孔且用 PBS 洗涤一次。 添加具有 40ng/mL Eu-P(T389)-S6K 抗体的 DELFIA 测试缓冲液 (100μL)。 在轻微搅拌下将抗体结合持续 1 小时。 然后抽吸该孔且用包含 0.05％ Tween-20(PBST) 的 PBS 洗涤 4 次。 将 DELFIA Enhancement 溶液 (100μL) 添加 至各孔且将板在 PerkinElmer Victormodel plate reader 中读数。
[1338] PI3K 的荧光偏振测试
[1339] 材料
[1340] 反 应 缓 冲 液 ：20mM HEPES， pH 7.5，2mM MgCl2，0.05 ％ CHAPS ； 和 0.01 ％ BME( 新 鲜 添 加 ) 终 止 / 检 测 缓 冲 液 ：100mM HEPES， pH 7.5，4mMEDTA， 0.05 ％ CHAPS ；ATP 20mM 水 溶 液 ；PIP2(diC8， Echelon， Salt LakeCity Utah， cat#P-4508)1mM 水溶液 (MW ＝ 856.5) ；GST-GRP 1.75mg/mL 或 1.4mg/mL 的 10％甘 油溶液 ；Red 检测器 (TAMRA)2.5μM ；板 ：Nunc 384 孔黑聚丙烯荧光板。
[1341] 方法
[1342] PI3- 激酶反应在 5μM HEPES， pH 7，2.5μM MgCl2 和 25μM ATP 中进行，且 diC8-PI(4，5)P2(Echelon， Salt Lake City Utah) 作为底物。 Nunc 384 孔黑聚丙烯荧光板 用于 PI3K 测试。 通过将 EDTA 添加至 10μM 的终浓度将反应淬灭。 最终反应体积为 10ml。 为评价 PI 3-K 抑制剂，每 10ml 反应体积使用 5ng 酶和 2.5μM 底物，且抑制剂 浓度范围为 100pM 至 20μM ；反应中的最终 DMSO 浓度从不超过 2％。 将反应在 25℃ 进行 1 小时。 1 小时后，将 GST- 标记的 GRP1( 磷酸肌醇的一般受体 )PH 域融合蛋白 添加至终浓度为 100nM，且 BODIPY-TMRI(1，3，4，5)P4(Echelon) 也添加至终浓度为 5nM。 最终样品体积为 25μl，且最终 DMSO 浓度为 0.8％。 测试板在具有合适的用于 Tamra[BODIPY-TMRI(1，3，4，5)P4] 的滤光片的 PerkinElmer Envision 酶标仪上读数。 所得数据用于计算酶活性和通过抑制剂化合物的酶抑制。
[1343] 体外细胞培养物生长测试方法 ：
[1344] 所用细胞系为人胰腺 (PC3) 和卵巢 (OVCAR3) 肿瘤细胞系。 将 PC3 和 OVCAR3 以约 3000 细胞 / 孔铺板于 96- 孔培养板。 铺板 1 天后，将不同浓度的在 DMSO 中的 PI3K 抑制剂添加至细胞 ( 细胞测试中的最终 DMSO 浓度为 0.25％ )。 药物处理 3 天后，活细胞密度通过细胞介导的染料 MTS 的代谢转化确定，其为完善的体外细胞增殖的指示。 细 胞生长测试使用购自 PromegaCorporation(Madison， WI) 的试剂盒进行，按照销售商提供 的方案。 在 490nm 测量吸光度得到 MTS 测试结果。 化合物对细胞增殖的作用相对未处 理的对照细胞生长进行评估。 使得 50％生长抑制的药物浓度确定为 IC50(μM)。
[1345] 表 1 显示所述生物测试的结果。
[1346] 表1
[1347] 尽管已对本发明的具体方面进行了阐述和描述，但对本领域技术人员显而易见 的是可在不偏离本发明的精神和范围进行各种其它变化和修饰。 因此其预期在所附权利 要求中包括本发明范围内的所有这些变化和修饰。
[1359] 应理解本专利文件中提及的每个专利、申请和印刷出版物，包括书，都以它们 的整体在此引入作为参考。
[1358] 152