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1、10申请公布号CN104189912A43申请公布日20141210CN104189912A21申请号201410448874322申请日2010122261/289,30220091222US201080051339420101222A61K47/32200601A61K31/381200601A61K9/00200601A61K9/70200601A61P25/16200601A61P25/24200601A61P25/00200601A61P29/0020060171申请人优时比制药有限公司地址德国蒙海姆申请人LTS勒曼治疗系统股份公司72发明人HM沃尔夫C阿尔斯L奎尔W米勒74专利代理。
2、机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人崔锡强54发明名称用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯烷酮57摘要本发明涉及一种用于使罗替戈汀稳定化的方法，所述方法包括提供包含聚乙烯吡咯烷酮和非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在约935至约96范围内。本发明也涉及一种包含分散剂和分散相的固体分散体，所述分散相包含罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在约935至约96范围内。本发明还涉及包含这样的固体分散体的药物组合物，特别是透皮治疗系统，以及它们的制备方法。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权。
3、利要求书1页说明书14页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书14页附图4页10申请公布号CN104189912ACN104189912A1/1页21用于使罗替戈汀稳定化的方法，所述方法包括提供包含分散剂和分散相的固体分散体，所述分散相包含在多个微型贮库中的聚乙烯吡咯烷酮和非结晶形式的罗替戈汀，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在935至96的范围内。2根据权利要求1所述的方法，其中在所述分散相中的罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在935至945范围内。3包含分散剂和分散相的固体分散体，所述分散相包含在多个微型贮库中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中罗替戈。
4、汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在935至96范围内。4根据权利要求3或4所述的固体分散体，其中罗替戈汀是罗替戈汀游离碱。5根据权利要求3或4所述的固体分散体，其中罗替戈汀在分散剂中的溶解度低于1WT。6根据权利要求3或4所述的固体分散体，其中所述分散剂包含至少一种有机硅压敏胶。7根据权利要求3或4所述的固体分散体，其中所述分散剂包含粘着剂混合物且该分散剂的复数粘度在525MP之间。8根据权利要求3或4所述的固体分散体，其中微型贮库的最大直径最大至固体分散体厚度的85。9药物组合物，包含根据权利要求3或4所述的固体分散体。10包含根据权利要求3或4的固体分散体的透皮治疗系统，包含至少一种胺相容的有机。
5、硅压敏胶、01至315MG/CM2的游离碱形式的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在935至96范围内。11根据权利要求10所述的透皮治疗系统，包含01至315MG/CM2的游离碱形式的罗替戈汀，且其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比是94。12根据权利要求10或11所述的透皮治疗系统，包含021MG/CM2的游离碱形式的罗替戈汀。13根据权利要求10或11所述的透皮治疗系统，且水含量低于2WT。14用于制备透皮治疗系统的方法，所述方法包括制备包含分散剂和分散相的固体分散体，所述分散相包含在多个微型贮库中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量。
6、比在935至96范围内。15药物，包含根据权利要求10或11的透皮治疗系统。16根据权利要求10或11的透皮治疗系统在制备药物中的用途。17根据权利要求10或11的透皮治疗系统在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对多巴胺受体激动剂的作用敏感的疾病。18根据权利要求10或11的透皮治疗系统在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对罗替戈汀敏感的疾病。19根据权利要求10或11的透皮治疗系统在制备药物中的用途，所述药物用于治疗帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁症、不宁腿综合征、疼痛和多巴胺能神经元损失。权利要求书CN104189912A1/14页3用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯。
7、烷酮0001本分案申请是基于申请号为2010800513394，申请日为2010年12月22日，发明名称为“用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯烷酮”的原始中国专利申请的分案申请。技术领域0002本发明涉及用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体DISPERSION稳定化的聚乙烯吡咯烷酮的用途，这样的稳定化的固体分散体用于制备透皮治疗系统的用途，和包含这样的稳定化的固体分散体作为自粘着基质SELFADHESIVEMATRIX的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统的特征在于增加的长期贮存稳定性，这是由于减少罗替戈汀晶体形成。0003背景0004罗替戈汀是具有下述结构的化合物5,6,7。
8、,8四氢6丙基22噻吩基乙基氨基1萘酚的国际非专有名称INN00050006目前已知罗替戈汀的2种结晶形式多晶型I和多晶型IIWO2009/068520。通过它们各自的物理化学参数即不同的粉末X射线衍射光谱、拉曼光谱和熔点，可以区分它们。在室温，结晶性的多晶型II比多晶型I更稳定，所述多晶型I又比罗替戈汀的无定形形式更稳定。0007罗替戈汀是一种非麦角类NONERGOLINICD1/D2/D3多巴胺激动剂，其在结构上类似于多巴胺，且具有类似的受体谱RECEPTORPROLE，但是具有更高的受体亲和力。0008与其它非麦角类多巴胺激动剂相比，罗替戈汀具有显著的D1活性，这可能促成更多的生理作用。。
9、0009与麦角类化合物相比，罗替戈汀对5种HT2B受体具有非常低的亲和力，并因而具有较低的诱导纤维化的风险。0010对非多巴胺能受体的作用诸如5HT1A激动作用和A2B拮抗作用可能促成其它有益作用，诸如抗运动障碍活性、神经保护活性和抗抑郁作用。0011罗替戈汀被公开为活性剂，所述活性剂用于治疗遭受帕金森病描述在WO2002/089777、帕金森叠加综合征PARKINSONSPLUSSYNDROME描述说明书CN104189912A2/14页4在WO2005/092331、抑郁症描述在WO2005/009424和不宁腿综合征描述在WO2003/092677的患者，以及用于治疗或预防多巴胺能神经元。
10、损失描述在WO2005/063237和治疗疼痛PCT/EP2007/005381。0012已知的含有罗替戈汀的药物组合物包括透皮治疗系统或贴剂TTS除了别的以外，描述在WO99/49852、贮库形式描述在WO02/15903、离子电渗治疗装置描述在WO2004/050083和鼻内制剂描述在WO2005/063236。0013迄今为止，已经描述了用于施用胺功能药物诸如罗替戈汀和许多其它的药物的不同TTS。0014WO94/07468公开了一种TTS，其含有盐酸罗替戈汀作为在两相基质中的活性物质，所述两相基质基本上由作为连续相的疏水聚合物材料和其中含有的分散亲水相形成，所述亲水相主要含有所述药物和。
11、水合的二氧化硅。据称二氧化硅会增加TTS对所述亲水盐的最大可能负载。此外，WO94/07468的制剂通常含有额外的疏水溶剂、渗透促进物质、分散剂和尤其是乳化剂，所述乳化剂用于乳化活性组分在亲脂聚合物相中的水溶液。已经在健康的受试者和帕金森病患者中测试了使用这样的系统制备的TTS。但是，没有实现令人满意的药物血浆水平。0015在WO99/49852中已经描述了不同的其它的TTS。在WO99/49852中已经描述了不同的其它的透皮治疗系统。在该专利申请中使用的TTS包含相对于基质组分而言惰性的衬里层、含有有效量的罗替戈汀或盐酸罗替戈汀的自粘着基质层和将在使用前去除的保护膜。所述基质系统由基于丙烯酸。
12、酯或有机硅的非水性聚合物粘着系统组成。0016用于递送罗替戈汀的其它TTS公开在例如EP1256339和WO2004/012730中。这些系统使用至少一种高粘性和至少一种中粘性胺相容的有机硅压敏胶PRESSURESENSITIVEADHESIVE的混合物作为自粘着基质的主要粘着组分。它们会提供更好的通量率和足够的罗替戈汀血浆水平。0017尽管在现有技术中存在包含罗替戈汀的TTS，这样的TTS和它们的制备方法仍然存在改良空间。0018TTS的重要的药物方面是药物释放特性、药物在贴剂内的分布、药物在基质中的溶解度、药物和/或贴剂稳定性、贴剂对皮肤的粘着性、贴剂从皮肤的温和且彻底的去除性。0019由。
13、于这些参数彼此影响，通过仅修改一项参数，难以开发出新的贴剂。0020最近，已经发现，上述的系统不幸地表现出长期稳定性问题。如果在长期贮存期间在自粘着基质中形成罗替戈汀晶体，晶体生长可以导致降低的罗替戈汀释放率，具有最终低于指定值的风险。0021由于药用物质罗替戈汀的新的多晶型形式II的出现，在商业化的贴剂上会形成晶体。修改生产工艺的尝试，仅取得了非常有限的成功。这些贴剂在施用于皮肤之前仍然需要低温贮存。除了别的以外，这导致罗替戈汀贴剂的更复杂的施用指导，例如，应当在施用之前至少1小时，从冰箱中取出冷却的药物产品，并且当施用所述贴剂时，必须加热在贴剂上的粘着剂。0022一般而言，本领域众所周知，。
14、使药物剂型包括透皮系统中的药用物质的无定形状态稳定化是非常困难的，例如，在罗替戈汀的情况下，无定形形式仅是相对稳定的，且会容易地转化成晶体。在这样的情况下，自粘着基质作为整体代表相对稳定的固体分散体。说明书CN104189912A3/14页50023因此，本发明的一个目的是，提供一种包含罗替戈汀的TTS，其没有表现出上述缺点。具体地，所述TTS会表现出与足够的稳定性相组合的适当的药物释放特性，并且在室温应当是稳定的。发明内容0024现在令人惊讶地发现，当与罗替戈汀以特定重量比使用时，PVP意外地能够使非结晶形式的罗替戈汀稳定化，并防止罗替戈汀在固体分散体诸如透皮治疗系统的自粘着基质中重结晶，从。
15、而为透皮治疗系统提供足够的长期贮存稳定性性质优选地在室温，而不会不利地影响TTS的其它有关参数。0025在本申请中使用的室温或环境应当理解为，表示1525的范围。在一个实施方案中，室温是在1822的范围内，在另一个实施方案中，它是约20。0026在第一方面，本发明涉及用于使非结晶形式的罗替戈汀在分散剂中的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯烷酮的用途，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比的范围是约935至约96。0027在一个实施方案中，罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比的范围是约935至约945。0028在另一个实施方案中，在没有稳定剂例如PVP存在下，罗替戈汀在分散剂中的溶解度低于5WT。0029在。
16、一个实施方案中，所述分散剂包含至少一种具有40250MP的复数粘度的粘着剂。0030在另一个实施方案中，所述分散剂另外包含至少一种具有110MP的复数粘度的第二粘着剂。0031在一个实施方案中，包含粘着剂混合物的分散剂的复数粘度在525MP之间，优选在620MP之间。0032在一个另外的实施方案中，固体分散体其包含作为分散剂的粘着剂混合物和在分散相中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮的复数粘度是在515MP之间，优选在615MP之间。0033在另一个方面，本发明涉及一种固体分散体，其包含作为分散剂的粘着剂混合物和在分散相中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中所述固体分散体在50G/M2的厚度时具有316N。
17、/50MM的剥离粘着力PEELADHESION，和/或在150G/M2的厚度时具有1426N/50MM的剥离粘着力。0034在另一个方面，本发明涉及一种固体分散体，其包含作为分散剂的粘着剂混合物和在分散相中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中所述固体分散体具有20150MIN的静态剪切粘着力STATICSHEARADHESION。0035在另一个实施方案中，所述分散剂包含至少一种有机硅压敏胶，且优选至少一种高粘性和至少一种中粘性有机硅压敏胶的混合物。0036在另一个实施方案中，所述固体分散体含有在多个微型贮库MICRORESERVOIR中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮。0037在本发明的一个实施方案中。
18、，所述固体分散体是透皮治疗系统的自粘着基质。说明书CN104189912A4/14页60038在另一个方面，本发明涉及一种包含分散剂和分散相的固体分散体，所述分散相包含罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比的范围是约935至约96。0039在一个实施方案中，固体分散体中的罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比范围是约935至约945。0040在另一个实施方案中，在没有稳定剂例如PVP存在下，罗替戈汀在固体分散体的分散剂中的溶解度低于约01WT。0041在另一个实施方案中，所述固体分散体的分散剂包含至少一种有机硅压敏胶。更优选地，它包含至少一种高粘性和至少一种中粘性有机硅压敏胶。
19、的混合物。0042在另一个实施方案中，所述固体分散体包含在多个微型贮库中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮。0043在另一个方面，本发明涉及上述的固体分散体用于制备透皮治疗系统的用途，所述透皮治疗系统包含所述固体分散体作为自粘着基质。0044在另一个方面，本发明涉及一种包含上述固体分散体的透皮治疗系统。0045在另一个方面，本发明涉及前述透皮治疗系统作为药剂的用途。附图说明0046图1显示了改变罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比对来自TTS的罗替戈汀释放的影响。API活性药物成分罗替戈汀；PVP聚乙烯吡咯烷酮。“规格SPECICATION”是指现有的罗替戈汀贴剂的产品规格说明。0047图2显示了含有不同。
20、量的PVP罗替戈汀PVP重量比为92、93和94的罗替戈汀贴剂在室温9个月以后的物理稳定性。0048图3显示了含有不同量的PVP罗替戈汀PVP重量比为93和94的罗替戈汀贴剂在室温15个月以后的物理稳定性。0049图4显示了含有不同量的PVP罗替戈汀PVP重量比为93和94的罗替戈汀贴剂在室温19个月以后的物理稳定性。0050发明详述0051聚乙烯吡咯烷酮PVP是由单体N乙烯基吡咯烷酮制成的聚合物。它会增加有机硅粘着剂的粘结力。聚乙烯吡咯烷酮的分子量可以是在2,000至2,500,000道尔顿G/MOL作为重量平均值给出的范围内，在一个实施方案中，在700000至1,500,000道尔顿的范围。
21、内，在另一个实施方案中，在1,000,000至1,500,000道尔顿的范围内。不同等级的PVP是可商业得到的，例如从德国的BASFAKTIENGESELLCHAFTOFLUDWIGSHAFEN在例如KOLLIDON的名称下得到。例如，下述等级的KOLLIDON是水溶形式的PVPK12PF分子量2,0003,000；K17PF分子量7,00011,000；K25分子量28,00034,000；K30分子量44,00054,000；和K90F分子量1,000,0001,500,000。在一个优选的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮的分子量是在28,000至1,500,000道尔顿G/MOL的范围内。特别。
22、优选的是KOLLIDON等级K25、K30和K90F。0052从以前的实验已知，PVP会减少含有罗替戈汀的透皮递送系统的跨亲脂膜的药物释放。已经令人惊讶地发现，罗替戈汀/PVP重量比从约92至约96在一个实施方案中，说明书CN104189912A5/14页7约94的变化，对药物皮肤渗透仅具有非常小的影响，但是对贴剂的物理稳定性具有非常显著的影响。0053本发明是基于下述发现，当在特定重量比使用罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮时，聚乙烯吡咯烷酮能够通过防止罗替戈汀结晶来使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化。0054因而，本发明在一个方面涉及用于使非结晶形式的罗替戈汀在分散剂中的固体分散体稳定化的聚乙。
23、烯吡咯烷酮的用途。0055根据本发明，当以在下述范围内的罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比使用两种组分时，发现聚乙烯吡咯烷酮会使在固体分散体状态中的非结晶性的罗替戈汀稳定化约935至约96，在另一个实施方案中，约935至约945，在另一个实施方案中是94。0056在另一个方面，本发明涉及一种包含罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比的范围是约935至约96，在另一个实施方案中，935945。0057在另一个实施方案中，所述固体分散体包含重量比为94的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮。0058技术人员会理解，本发明也包括上述重量比的任意倍数。也就是说，94的罗替戈汀与聚。
24、乙烯吡咯烷酮的重量比也包括例如188的重量比，935的罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比也包括例如135525的重量比。0059本文使用的术语“稳定化”是指，由于防止罗替戈汀结晶，在固体分散体中的非结晶形式的罗替戈汀在确定的条件下维持特定的时间段。具体地，预期在室温或不超过25的温度的贮存下，稳定至少2年。这意味着，在室温在密闭容器中贮存24个月以后，基于固体分散体中的罗替戈汀的初始量，在固体分散体中的罗替戈汀的结晶程度应当不超过10，更优选地应当不超过5，最优选地应当不超过2在本文中使用的所有百分比是重量百分比，除非另外提供。0060在一个实施方案中，非结晶形式的罗替戈汀是无定形的罗替戈汀。0。
25、061本文使用的术语“固体分散体”表示由分散剂和分散相组成的相对稳定的系统，所述分散相与所述分散剂不混溶。0062所述固体分散体的分散剂可以是任意固体或半固体半渗透性的基于有机硅的聚合物或共聚物，或在另一个实施方案中，所述分散剂是丙烯酸酯。所述分散剂会为固体分散体提供足够的活性和稳定性以及足够的罗替戈汀释放。0063通常，该聚合物将是压敏胶PSA或这样的粘着剂的混合物。0064在一个实施方案中，所述分散剂包含至少一种具有下述复数粘度的粘着剂40250MP兆泊，即100万泊；1P泊对应着1G/CMS或01KG/MS，即01PAS，在另一个实施方案中，50200MP，在另一个实施方案中，60150。
26、MP，在另一个实施方案中，所述复数粘度是70120MP。0065令人惊讶地发现，当上限复数粘度低于250MP、且最优选地低于200MP时，可以实现固体药物分散体的足够的物理长期稳定性。0066在另一个实施方案中，所述分散剂包含至少一种具有下述复数粘度的第二粘着剂110MP，在另一个实施方案中，155MP，在另一个实施方案中，23MP。说明书CN104189912A6/14页80067在一个实施方案中，所述粘着剂混合物的复数粘度是525MP。在另一个实施方案中，所述粘着剂混合物的复数粘度是620MP。在另一个实施方案中，所述粘着剂混合物的复数粘度是715MP，在另一个实施方案中，812MP。00。
27、68在一个另外的实施方案中，所述固体分散体其包含作为分散剂的粘着剂混合物和在分散相中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮的复数粘度是515MP，在另一个实施方案中，615MP，在另一个实施方案中，815MP，在另一个实施方案中，1012MP。0069使用STRESSTECH流变仪REOLOGICAINSTRUMENTSAB或其它厂商来测定复数粘度，所述流变仪配有板/板测量系统D25MM和能够在15110之间调节温度的温度调节器。在01RAD/S的振荡频率和30，在实验材料的线性粘弹性区中进行所有流变学实验。根据各个样品的复数粘度，使用下述参数0070A具有40250MP的复数粘度的粘着剂样品膜的厚度约2。
28、MM；应变STAIN5；缺口15MM；和0071B具有110MP的复数粘度的粘着剂样品膜的厚度约3MM；应变1；缺口25MM。0072在另一个方面，本发明涉及一种固体分散体，其包含作为分散剂的粘着剂混合物和在分散相中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中所述固体分散体在50G/M2的厚度时具有316N/50MM的剥离粘着力，在另一个实施方案中，4514N/50MM，在另一个实施方案中，612N/50MM，和/或在150G/M2的厚度时具有1426N/50MM的剥离粘着力，在另一个实施方案中，1624N/50MM，在另一个实施方案中，1723N/50MM，在另一个实施方案中，约201N/50MM。00。
29、73使用拉伸试验机器ZWICK/ROELLZ25或其它厂商来测定剥离粘着力。将样品安装在由铝制成的合适的试验板上，并在剥离之前保持10MIN。所述样品膜具有50G/M2或150G/M2的厚度。以300MM/MIN的剥离速度和90的剥离角度，在室温进行所有测量。0074在另一个方面，本发明涉及一种固体分散体，其包含作为分散剂的粘着剂混合物和在分散相中的罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮，其中所述固体分散体具有20150MIN的静态剪切粘着力，在另一个实施方案中，25100MIN，在另一个实施方案中，3080MIN，在另一个实施方案中，所述静态剪切粘着力是4060MIN。0075使用以DIN标准方法EN19。
30、43200301“胶带，在静载荷下的剪切力的测量ADHESIVETAPES,MEASUREMENTOFTHESHEARFORCEUNDERSTATICLOAD”为基础的方法，测定静态剪切粘着力。简而言之，为了测定剪切力，将样品膜的确定的面积12MMX12MM粘在由V2A钢制成的试验板上，并在纵向方向以恒定压力滚2次滚筒质量5KG，宽度25CM，每次约1秒。此后，将试验板垂直放置，将标准重物10005G连接在样品的游离末端。测量至样品粘着密封失败时的时间，即至重物下坠时的时间。在232和505相对湿度RH，进行所有测量。此前，使样品在这些标准条件下平衡至少24H。0076在本发明中使用的粘着剂应。
31、当优选地是药学上可接受的，其含义是，它们是生物相容的、对接受者的皮肤不致敏且无刺激。用于本发明中的特别有利的粘着剂应当另外满足下述要求00771在正常温度变化下，在有湿气或出汗存在下，保持粘着和共粘着性质；和00782与罗替戈汀以及与其它赋形剂的良好相容性。说明书CN104189912A7/14页90079尽管不同类型的压敏胶可以用于本发明中，优选地使用具有低药物和低水吸收能力的亲脂粘着剂。优选地，所述粘着剂具有这样的溶解度参数，它们低于罗替戈汀的溶解度参数。这样的优选的压敏胶是胺相容的有机硅型压敏胶。0080在一个优选的实施方案中，所述分散剂包含至少一种有机硅压敏胶，且优选至少一种高粘性和至。
32、少一种中粘性有机硅压敏胶的混合物。0081特别优选的压敏胶属于形成可溶性的多缩合的聚二甲基硅氧烷PDMS/树脂网络的类型，其中所述羟基用例如三甲基甲硅烷基TMS帽化。优选的这类粘着剂是由DOWCORNING生产的BIOPSA有机硅压敏胶，特别是Q74201和Q74301性质QUALITIES。0082但是，也可以使用其它有机硅粘着剂。0083已经将粘性定义为，能使粘着剂在轻压下在短暂接触后与另一种材料的表面形成粘结的性质参见例如“PRESSURESENSITIVETACKOFADHESIVESUSINGANINVERTEDPROBEMACHINE”,ASTMD2979711982；HFHAMM。
33、ONDINDSATAS“HANDBOOKOFPRESSURESENSITIVEADHESIVETECHNOLOGY”1989,第2版,第4章,VANNOSTRANDREINHOLD,NEWYORK,第38页。0084有机硅压敏胶的中粘性表示，与另一种材料的表面的立即粘结比高粘性有机硅粘着剂更弱。0085中粘性粘着剂的平均树脂/聚合物比率是大约60/40，而高粘性粘着剂的该比率则是大约55/45。技术人员已知，胶带和流变学性质受到树脂/聚合物比率的显著影响KLULMAN和RPSWEET“THECORRELATIONOFTAPEPROPERTIESANDRHEOLOGY”1998,INFORMAT。
34、IONBROCHURE,DOWCORNINGCORP,USA。0086包含高粘性和中粘性有机硅型压敏胶其包含聚硅氧烷树脂的混合物是有利的，因为它们会提供良好粘着力和微小冷通量之间的最佳平衡。过度的冷通量可能是不利的，因为它会导致太软的固体分散体。0087优选地，这些混合物中的高粘性与中粘性有机硅型压敏胶的重量比是11。但是，这不排除采用任意其它重量比。0088经证实，前述Q74201中粘性和Q74301高粘性性质的混合物对于根据本发明的固体分散体的制备而言是特别有用的。0089形成分散剂的固体或半固体的半渗透性的聚合物必须满足下述要求00901游离碱形式的罗替戈汀的足够的溶解度和渗透性。009。
35、12质子化形式的罗替戈汀的不渗透性。0092在一个实施方案中，罗替戈汀没有稳定剂在分散剂中的溶解度是约5WT或更低，在另一个实施方案中，约3WT或更低。在另一个实施方案中，罗替戈汀没有稳定剂在分散剂中的溶解度是约2WT或更低，在另一个实施方案中，它是约01WT或更低。0093所述固体分散体的分散相包含非结晶形式的罗替戈汀和稳定剂例如聚乙烯吡咯烷酮和任选的其它药学上可接受的赋形剂诸如渗透增强剂和抗氧化剂。在一个实施方案中，所述稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮，在一个优选的实施方案中，选自水溶性的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和甘油的脂肪酸酯或乙烯和乙酸乙烯酯。
36、的共聚物，也可能被考虑用于这样的用途。说明书CN104189912A8/14页100094合适的渗透增强剂可以选自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、甘油或它的脂肪酸酯、N甲基吡咯烷酮、萜类诸如柠檬烯、蒎烯、松油醇、香芹酮、香芹酚、柠檬烯氧化物、蒎烯氧化物、1,8按叶醇，最优选抗坏血酸棕榈酸酯。0095合适的抗氧化剂是焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯和DL生育酚。0096除非另外特别指出，在本发明的上下文中和在本申请的权利要求书中对罗替戈汀的任何提及，都是指处于它的游离碱形式的罗替戈汀。但是，在某些情况下，在罗替戈汀制品中可能含有痕量的盐酸罗替戈汀，但是这些痕量通常不超过5WT基于游离碱的量。更。
37、优选地，盐酸盐杂质的含量应当小于2WT，甚至更优选地小于1WT，最优选地，在本发明中使用的罗替戈汀含有小于01WT的盐酸盐杂质或根本没有盐酸盐杂质。0097可以用于减少罗替戈汀的盐形式的量的其它步骤是，在制备固体分散体之前，分离出固体形式的罗替戈汀的游离碱形式。通过在生产固体分散体的过程中通过中和酸加成盐在原位生产罗替戈汀的游离碱，离子化的药物形式的某些残余物会保留下来通常5WT，最高大约10WT。因此，游离碱形式的这种原位制备通常不适合用于实践本发明。0098本领域技术人员会理解，罗替戈汀以不同的异构形式存在。因而还必须理解，任意单一异构体或不同异构体的混合物可以用于本发明中。0099因此，。
38、可以使用罗替戈汀的S或R对映异构体或外消旋物或任意其它对映异构混合物。0100在本发明的一个实施方案中，固体分散体的水含量小于04WT，在另一个实施方案中，它小于02WT，这是相对于总贴剂基质而言。0101在一个实施方案中，在本发明中使用具有约100万DA的分子量的高分子量聚乙烯吡咯烷酮PVP。具有这些高分子量聚维酮等级的罗替戈汀混合物导致药物在室温的高固定化程度。但是，具有在约935至96范围内的重量比的罗替戈汀/PVP的混合物的玻璃化温度足够低，以实现在皮肤温度时足够高的药物释放。在一个实施方案中，该范围是935至945，在另一个实施方案中，所述重量比是约94。0102尽管不希望受理论的约。
39、束，据信，游离的罗替戈汀以分子状态分散在分散剂外相中，并且通过形成内相或微型贮库，使非结晶形式的罗替戈汀与PVP可逆地结合。在一个实施方案中，非结晶形式的罗替戈汀是无定形罗替戈汀。稳定的固体药物分散体的一个优点是，它可以显著减少经常由药物在适用于透皮递送的聚合物中的低溶解度造成的限制。0103这不排除且通常甚至暗示，某部分罗替戈汀以它的饱和浓度溶解在固体分散体的分散剂中。0104本文使用的术语“微型贮库”应当理解为颗粒状的、空间上和功能上分离的隔室，其由罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮的混合物组成，它们分散在固体分散体的分散剂中。在一个实施方案中，所述固体分散体的每CM2表面含有103109个微型贮库。
40、，在另一个实施方案中，这是在106109个微型贮库/CM2的范围内。0105微型贮库的最大直径小于固体分散体的厚度，优选地最大至固体分散体厚度的85，特别优选地为固体分散体厚度的574。对于50M的示例性固体分散体厚度，这对应着在优选最大至约4045M的范围内的微型贮库的最大直径。说明书CN104189912A109/14页110106本文使用的术语“最大直径”应当理解为，微型贮库在一个维度X、Y或Z维度的最大直径。技术人员显而易见，在球形直径的情况下，最大直径对应着微型贮库的直径。但是，在不是球形的微型贮库即具有不同的几何形式的情况下，X、Y和Z维度可能相差很大。0107在本发明的一个特别优。
41、选的实施方案中，分布在固体分散体中的含有罗替戈汀的微型贮库的平均直径是在固体分散体厚度的下述范围内140，甚至更优选120。对于50M的示例性固体分散体厚度，这对应着在优选0520M的范围内的微型贮库的平均直径。0108本文使用的术语“平均直径”被定义为，所有微型贮库的X、Y、Z平均直径的平均值。通过固体分散体的固体含量和粘度，可以调节靶粒度。0109通过用光学显微镜DM/RBE型LEICA显微镜，其配有BASLERA113C型照相机检查固体分散体的表面，可以确定微型贮库的最大和平均直径以及单位固体分散体表面积内的微型贮库数目。使用200X放大率的显微镜，通过偶然偏振光分析，进行所述测量。使用。
42、软件NIKONLUCIADI421版，进行图像分析，得到每个样品的平均和最大直径。0110在特别优选的实施方案中，所述固体分散体代表自粘着基质，诸如透皮治疗系统的自粘着基质。0111因而，在另一个方面，本发明涉及上述的固体分散体用于制备透皮治疗系统的用途，所述透皮治疗系统包含所述固体分散体作为自粘着基质。0112在另一个方面，本发明涉及一种透皮治疗系统，其包含如上所述的固体分散体作为自粘着基质。0113本文使用的术语“透皮治疗系统”TTS表示基质型贴剂，其至少在它的中央部分具有连续的自粘着基质，所述基质由上述的固体分散体形成。这样的贴剂由衬里层、自粘着基质和在使用前去除的保护箔或片组成。011。
43、4所述衬里层对自粘着基质的组分是惰性的。它是罗替戈汀不可透过的膜。这样的膜可以由聚酯、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯或前述材料的组合组成。这些膜可以被铝膜或铝蒸汽包被，或可以不被包被。衬里层的厚度可以是10100M，优选1540M。0115由上述的固体分散体形成的自粘着基质层可以具有下述涂层重量50150G/M2，优选5075G/M2，最优选地是50G/M25。0116偶然地，在有些贴剂的粘着基质中可以观察到少量很小的斑点或气泡。它们是穿过粘着基质中的小孔可以看到背衬膜的小区域，因而被称作“无基质斑点”。一般而言，这些斑点不会出现，此外，它们即使发生，也对这些贴剂的药物性质没有任何影。
44、响。0117在一个特别优选的实施方案中，所述自粘着基质不含有颗粒，所述颗粒可以吸引罗替戈汀的盐到TTS/皮肤界面上。可以吸引罗替戈汀的盐到TTS/皮肤界面上的颗粒的实例包括二氧化硅。这种可以吸附罗替戈汀的盐的颗粒，可以代表药物的游离碱形式的扩散屏障，且可能导致通道的形成，所述通道诱发质子化形式的罗替戈汀对自粘着基质的某种渗透性，这是不利的。0118优选地，所述TTS含有小于1WT的无机硅酸盐，最优选地，它完全不含有无机硅酸盐。说明书CN104189912A1110/14页120119所述保护箔或片将在即将使用前即在即将使TTS接触患者的皮肤之前除去。所述保护箔或片可以由聚酯、聚乙烯或聚丙烯组成。
45、，其可以被铝膜或铝蒸汽或氟聚合物包被，或可以不被包被。通常，这样的保护箔或片的厚度范围是50150M。0120为了促进所述保护箔或片的除去当希望施用TTS时，所述保护箔或片可以包含具有重叠边缘的分开的保护箔或片，这类似于大多数常规硬膏剂使用的种类。0121在一个实施方案中，所述TTS具有0550CM2的基底表面积，在另一个实施方案中，为约150CM2，在另一个实施方案中，为约550CM2。在另一个实施方案中，所述TTS具有1040CM2的基底表面积，在另一个实施方案中，为约1030CM2，在另一个实施方案中，为约2030CM2。不言而喻，具有约20CM2表面积的装置在药理学上等同于且可以替换为。
46、2个10CM2装置或4个5CM2装置，所述装置在每CM2内具有相同的药物含量。因而，本文指出的表面积应当理解为，表示同时施用给患者的所有装置的总表面。0122提供和施用一个或几个TTS，具有胜过口服疗法的药理学优点，即主治医师可以相对快速地且准确地滴定TITRATE单个患者的最佳剂量，例如通过简单地增加施用给患者的装置的数目或大小。因而，在仅约3周的时间段以后，经常可以确定具有低副作用的最佳个体剂量。0123罗替戈汀在TTS中的优选含量是在01315MG/CM2的范围内。更优选的是0415MG/CM2和0210MG/CM2。如果需要7天贴剂，将通常需要更高的药物含量。已经发现，在约0405MG。
47、/CM2的范围内的罗替戈汀含量是特别有利的，因为它会提供在每天一次的TTS中含有的药物的最佳用法，即在施用后的TTS中仅存在非常小的残余药物含量。在一个特别优选的实施方案中，罗替戈汀含量是045MG/CM2。使用这样的TTS在24小时内施用的表观剂量通常是4050，且可以在个体内高达8090的TTS中最初含有的药物量。通常，可以相应地调节TTS中的罗替戈汀含量，以便提供多天TTS的合适通量。0124通过下述生产方法，可以制备TTS，所述生产方法包括制备包含罗替戈汀的固体分散体即自粘着基质，包被，干燥或冷却，并分层，以得到待包装品BULKPRODUCT，通过切割将所述层板切成贴剂单元，并包装。0。
48、125在制备以后，包含罗替戈汀的固体分散体含有以低的程度处于溶解形式，主要处于无定形形式罗替戈汀。但是，为了制备固体分散体，可以使用罗替戈汀的2种结晶形式即多晶型I或多晶型II中的任一种作为原料。下面更详细地描述了生产方法。0126在制备以后得到的TTS中的水含量通常足够低，使得在TTS的制备过程中不需要蒸发水。通常，新制备的贴剂中的水含量低于2WT，在另一个实施方案中，更优选1WT或更低，在另一个实施方案中，06WT或更低，这取决于药物/PVP重量比。0127在一个特别优选的实施方案中，所述TTS是基于有机硅的透皮治疗系统，其包含至少一种高粘性和至少一种中粘性的胺相容的有机硅压敏胶的混合物作。
49、为主要粘着组分、约01315MG/CM2的游离碱形式的罗替戈汀作为活性成分和聚乙烯吡咯烷酮，其中罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比的范围是935至96。0128在一个优选的实施方案中，罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷酮被包含在所述基于有机硅的透皮治疗系统的多个微型贮库中。0129在另一个方面，本发明涉及前述透皮治疗系统作为药物的用途。0130在一个优选的实施方案中，所述药剂被用于治疗疾病，所述疾病对诸如罗替戈汀说明书CN104189912A1211/14页13等多巴胺受体激动剂的作用敏感。0131可以治疗的疾病包括帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁症、不宁腿综合征和疼痛。0132另外，所述药物可以用于治疗或预防多巴胺能神经元损失。0133应当理解，在本申请的上下文中，术语“治疗”意在指示症状的治疗或减轻。所述治疗在性质上可以是治疗性的或预防性的。0134在下面的非限制性实施例中，将更详细地解释本发明及其最佳实现方式。具体实施方式0135实施例0136实施例1罗替戈汀与PVP的重量比对TTS中的罗替戈汀的结晶的影响0137样品制备0138基本上按照下述的方法生产样品，所述样品用于测试根据本发明的几种罗替戈汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比的稳定化性质。0139在搅拌。