从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法.pdf

本发明涉及一种从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，包括以下步骤：缬沙坦结晶母液用酸性水溶液洗涤，干燥脱水，过滤；滤洗液蒸馏，回收缬沙坦结晶母液中的乙酸乙酯，蒸馏残留物用溶剂Ⅰ溶解，加入甲醇和催化剂，保温反应；保温结束后，用水洗涤；用氢氧化钠溶液萃取；将碱性萃取液调至酸性，用溶剂Ⅱ萃取；萃取液干燥脱水，滴加到溶剂Ⅲ中，结晶析出缬沙坦甲酯固体。本发明的有益效果是：能够有效降低缬沙坦原料成本，操作简便，适合于大规模工业化生产。

1.  一种从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)缬沙坦结晶母液用酸性水溶液洗涤，干燥脱水，过滤；
(2)滤洗液蒸馏，回收缬沙坦结晶母液中的乙酸乙酯，蒸馏残留物用溶剂Ⅰ溶解，加入甲醇和催化剂，保温反应；
(3)保温结束后，用水洗涤；
(4)用氢氧化钠溶液萃取；
(5)将碱性萃取液调至酸性，用溶剂Ⅱ萃取；
(6)萃取液干燥脱水，滴加到溶剂Ⅲ中，结晶析出缬沙坦甲酯固体。

2.  根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所述的步骤(1)中酸性水溶液为pH＝2～5的盐酸水溶液，洗涤次数为2～4次，干燥脱水剂为无水硫酸钠。

3.  根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所述的步骤(2)中溶剂Ⅰ为甲苯或二甲苯，催化剂为浓硫酸，保温反应温度为70～90℃。

4.  根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所述的步骤(3)中保温反应的终点通过薄层层析方法确定。

5.  根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所述的步骤(4)中氢氧化钠溶液浓度为1～3％。

6.  根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所述的步骤(5)中酸性是指pH＝1～3，溶剂Ⅱ为甲基叔丁基醚或异丙醚。

7.  根据权利要求1所述的从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，其特征是：所述的步骤(6)溶剂Ⅲ为正己烷、正庚烷、环己烷或石油醚，结晶温度为0～15℃。

从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是将缬沙坦母液中缬沙坦制备成缬沙坦甲酯固体的方法。
背景技术
缬沙坦为新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有高度选择性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1受体，其半衰期约为9小时，降压疗效可维持24小时以上，并有较好的谷峰比值，具备广泛的治疗作用，病人耐受性好，是治疗高血压的一线药物。
目前广泛采用的缬沙坦生产工艺是先制备得到缬沙坦甲酯，然后经水解反应得到缬沙坦，而在水解反应过程中会发生部分消旋反应，生成缬沙坦手性异构体。为了降低缬沙坦中手性异构体的含量，需要严格控制结晶条件，从而造成缬沙坦收率的降低，即缬沙坦结晶母液中含有较多的缬沙坦及其手性异构体。如果缬沙坦结晶母液不加以回收利用，会导致缬沙坦原料成本上升，同时也不利于减少排放，因此缬沙坦母液的回收利用不仅产生经济效益，还具有良好的社会效益。
最为理想的回收方式是从缬沙坦结晶母液中直接回收缬沙坦，但由于其中含有较多的缬沙坦中手性异构体，回收缬沙坦需要经过多次重结晶处理才能符合质量要求，同时回收得到的缬沙坦如何符合GMP规范，也存在一定的管理难度。而将缬沙坦结晶母液中的缬沙坦重新反应成缬沙坦甲酯，则较好的解决了以上问题。
目前广泛采用的缬沙坦结晶溶剂为乙酸乙酯，即缬沙坦结晶母液是缬沙坦 及其手性异构体的乙酸乙酯溶液。本发明是将缬沙坦结晶母液中的缬沙坦制备成缬沙坦甲酯固体，经检测合格后可重新进行水解反应得到缬沙坦。将缬沙坦制备成缬沙坦甲酯的反应式如下：

发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法，包括以下步骤：
(1)缬沙坦结晶母液用酸性水溶液洗涤，干燥脱水，过滤；
(2)滤洗液蒸馏，回收缬沙坦结晶母液中的乙酸乙酯，蒸馏残留物用溶剂Ⅰ溶解，加入甲醇和催化剂，保温反应；
(3)保温结束后，用水洗涤；
(4)用氢氧化钠溶液萃取；
(5)将碱性萃取液调至酸性，用溶剂Ⅱ萃取；
(6)萃取液干燥脱水，滴加到溶剂Ⅲ中，结晶析出缬沙坦甲酯固体。
进一步地，步骤(1)中酸性水溶液为pH＝2～5的盐酸水溶液，优选pH＝3～4的盐酸水溶液，洗涤次数为2～4次，优选3次，干燥脱水剂为无水硫酸钠。
进一步地，步骤(2)中溶剂Ⅰ为甲苯或二甲苯，优选甲苯，催化剂为浓硫 酸，保温反应温度为70～90℃，优选75～85℃。
进一步地，步骤(3)中保温反应的终点通过薄层层析方法确定。
进一步地，步骤(4)中氢氧化钠溶液浓度为1～3％，优选2％。
进一步地，步骤(5)中酸性是指pH＝1～3，优选pH＝1.5～2.5，溶剂Ⅱ为甲基叔丁基醚或异丙醚，优选甲基叔丁基醚。
进一步地，步骤(6)溶剂Ⅲ为正己烷、正庚烷、环己烷或石油醚，优选环己烷，结晶温度为0～15℃，优选5～10℃。
本发明的有益效果是：从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯固体的方法能够有效降低缬沙坦原料成本，操作简便，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
取理论上含有10g缬沙坦的缬沙坦乙酸乙酯结晶母液200ml，用pH＝3～4的盐酸水溶液洗涤3次，每次100ml，然后用无水硫酸钠干燥脱水30分钟。过滤，洗滤液合并，减压浓缩，蒸馏残留物用甲苯100ml溶解，溶解后加入20ml甲醇和浓硫酸1ml，75～85℃保温反应，TLC跟踪反应至缬沙坦斑点消失。降温至室温，用水洗涤2次，每次30ml，然后在10℃以下用2％的氢氧化钠溶液萃取2次，每次50ml，合并碱水相，在10℃以下用盐酸调pH＝1.5～2.5，用甲基叔丁基醚萃取2次，每次40ml，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥脱水30分钟。过滤，洗滤液合并，5～10℃滴加到80ml环己烷中，析出固体，过滤，烘干，得到缬沙坦甲酯7.1g，化学纯度99％以上，手性异构体含量在1.5％左右。
实施例2
取理论上含有10g缬沙坦的缬沙坦乙酸乙酯结晶母液200ml，用pH＝3～4的盐酸水溶液洗涤3次，每次100ml，然后用无水硫酸钠干燥脱水30分钟。过滤，洗滤液合并，减压浓缩，蒸馏残留物用甲苯100ml溶解，溶解后加入20ml甲醇和浓硫酸1ml，75～85℃保温反应，TLC跟踪反应至缬沙坦斑点消失。降温至室温，用水洗涤2次，每次30ml，然后在10℃以下用2％的氢氧化钠溶液萃取2次，每次50ml，合并碱水相，在10℃以下用盐酸调pH＝1.5～2.5，用异丙醚萃取2次，每次60ml，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥脱水30分钟。过滤，洗滤液合并，5～10℃滴加到80ml环己烷中，析出固体，过滤，烘干，得到缬沙坦甲酯7.1g，化学纯度99％以上，手性异构体含量在1.5％左右。
实施例3
取理论上含有10g缬沙坦的缬沙坦乙酸乙酯结晶母液200ml，用pH＝2～3的盐酸水溶液洗涤3次，每次100ml，然后用无水硫酸钠干燥脱水30分钟。过滤，洗滤液合并，减压浓缩，蒸馏残留物用甲苯100ml溶解，溶解后加入20ml甲醇和浓硫酸1ml，75～85℃保温反应，TLC跟踪反应至缬沙坦斑点消失。降温至室温，用水洗涤2次，每次30ml，然后在10℃以下用2％的氢氧化钠溶液萃取2次，每次50ml，合并碱水相，在10℃以下用盐酸调pH＝1.5～2.5，用甲基叔丁基醚萃取2次，每次40ml，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥脱水30分钟。过滤，洗滤液合并，5～10℃滴加到80ml环己烷中，析出固体，过滤，烘干，得到缬沙坦甲酯7.1g，化学纯度99％以上，手性异构体含量在1.8％左右。