噻吩基环己基胺衍生物的新治疗用途 本发明涉及单独或与具有药学活性的其他物质联合使用的噻吩基环己基胺在制备用于治疗和/或预防疼痛和/或伤害感受的药物中的用途。本发明还涉及含有噻吩基环己基胺和至少一种镇痛剂的产品以及含有该产品的药物组合物。该产品还特别用于预防阿片类物质在产生镇痛作用后诱导产生的疼痛促进作用(痛觉过敏)。
术语“疼痛”应理解为“伴有存在的或潜在的组织损伤的不愉快的情感和感觉经历或是由患者在此类术语中描述”(根据国家疼痛研究联合会(Internal Association for the study of Pain，IASP)的定义)。在下文中，术语疼痛独立地使用，以便指明疼痛或是伤害感受。
因此，本发明的目的是相应于2-甲基-1-(1-哌啶基)-1-(2-噻吩基)环己烷的噻吩基环己基胺在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。本发明的目的特别是前述定义的噻吩基环己基胺在制备用于治疗急性疼痛的药物中的用途。
所述噻吩基环己基胺可以单独使用，也可以与具有预防和/或治疗疼痛的药学活性的其他物质联合使用。
上述定义的噻吩基环己基胺曾在专利文献EP396734中述及。由于该噻吩基环己基胺分子结构中存在2个不对称碳原子，所以该化合物可以以外消旋体或以基本上纯的非对映体或对映体地形式存在。非对映体形式的1-噻吩基环己基胺的制备方法曾在US专利5972952中述及。
本发明的目的还在于前述定义的噻吩基环己基胺的用途，其特征在于将所述噻吩基环己基胺与至少一种具有药学活性的其他物质、优选镇痛剂联合使用。在优选的实施方式中，所述镇痛剂为作用于阿片受体的镇痛剂，这种镇痛剂在手术过程中以较大的剂量使用，或者在难治的或慢性疼痛的控制中以重复方式使用。优选作用于阿片受体的镇痛剂为阿片镇痛剂。
在经常使用的阿片镇痛剂中，可以提及的有芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、可待因、哌替啶、雷米芬太尼、吗啡、曲马多、丁丙诺啡、纳布啡、硫酸吗啡、盐酸二氢吗啡酮、包衣硫酸吗啡。
本发明的目的还在于含有相应于2-甲基-1-(1-哌啶基)-1-(2-噻吩基)环己烷的外消旋形式或基本上纯的非对映体或对映体形式的噻吩基环己基胺和至少一种镇痛剂作为联合药物的产品，所述联合药物可以同时或单独使用，或在一段时间范围内使用以治疗和/或预防疼痛。优选所述镇痛剂为作用于阿片受体的镇痛剂，更优选所述作用于阿片受体的镇痛剂为阿片镇痛剂。
优选与噻吩基环己基胺联合应用的阿片镇痛剂选自芬太尼、阿芬太尼、可待因、哌替啶、雷米芬太尼、吗啡、曲马多、丁丙诺啡、纳布啡、硫酸吗啡、盐酸二氢吗啡酮、包衣硫酸吗啡，更优选阿片镇痛剂为芬太尼。
本发明的另一个目的为作为药物应用的含有上述定义的外消旋形式或基本上纯的非对映体或对映体形式的噻吩基环己基胺和至少一种镇痛物质的产品。本发明的再一个目的为含有上述定义的药物作为活性组分的药物组合物。
可以以0.001-10mg/kg、优选0.01-1mg/kg的剂量给予上述定义的噻吩基环己基胺。可以与所述化合物任选联合应用的物质(如药理学中已知的阿片镇痛剂)的剂量通常由疼痛和伤害感受领域获知。
可以采用标准的给药途径如口服、肌内、腹膜内、皮下或静脉内等途径给予上述定义的噻吩基环己基胺和具有药学活性的任选与其联合应用的物质。可以采用相同或不同的给药途径，将其同时给予或分开给予。优选经静脉内或皮下给药途径给予所述噻吩基环己基胺，并以静脉内或皮下给药途径给予具有药学活性的任选与其联合应用的物质，如镇痛剂。当将所述噻吩基环己基胺与至少一种镇痛剂联合应用时，可以在给予镇痛剂前先给予加环利定(gacyclidine)。
最后，本发明的目的还在于上述定义的噻吩基环己基胺在制备能够预防由作用于阿片受体的镇痛剂诱导的痛觉过敏和/或异常性疼痛的药物中的用途。事实上，如实验部分(参见第2阶段)所示，用芬太尼(该药物为各医院在手术中广泛采用的阿片镇痛剂)进行治疗，可以诱导产生异常性疼痛达数日之久。根据本发明，该种异常性疼痛完全可以通过给予噻吩基环己基胺加以预防：以0.1mg/kg的剂量单剂量注射噻吩基环己基胺(在给予镇痛剂前30分钟给药)，在该剂量下不能产生任何镇痛作用，但是却完全可以预防这种长达数日之久的异常性疼痛。而且，受试的噻吩基环己基胺在0.1mg/kg和0.3mg/kg的有效剂量下，不产生任何精神运动性影响。优选在给予阿片物质前给予所述噻吩基环己基胺。还优选以小于5mg/kg、更优选以小于0.2mg/kg的剂量给予所述噻吩基环己基胺。
给予1-[顺式-2-甲基-1-(2-噻吩基)环己基]哌啶(加环利定)，特别是在联合给药的情况下，可以缓解戒断症状，因此，从专业和社会观点出发，可以缩短住院期并且可以更快地恢复正常生活。
申请人提供下列实施例用于说明上述各项目的，显而易见，这些实施例不应看作是对本发明范围的限制。
实验部分
药理研究
该项实验采用大鼠进行，研究1-[顺式-2-甲基-1-(2-噻吩基)环己基]哌啶(加环利定)对于芬太尼的快速镇痛作用的影响和对阿片镇痛剂诱导产生的疼痛促进作用(痛觉过敏)的影响以估测其在人类手术中的应用前景，阿片镇痛剂以数种剂量经静脉给予。
所有实验均采用体重为350-400g的Sprague-Dawley大鼠进行，根据类似的方案进行各阶段实验：各阶段实验均采用6组大鼠进行，包括一个对照组，每组12只动物。根据Kayser等(1990)(Kayser V.，Basbaum A.I.和Guilbaud G.，在大鼠中的传入神经阻滞增加了受神经支配的四肢的机械性伤害感受阈值；Brain Research(1999)，508，329-332)的改进的Randall-Selitto试验，测定伤害感受阈值，机械刺激强度(以克表示)逐渐增加，以动物的哀叫作为产生的反应。
实验阶段的总体方案如下：
-运达并安置动物：4天；
-准备动物，使其适应研究人员以及实验条件和措施，以消除压力引起的试验偏差的可能性：14天；
-准备并插入导管：9天；
-手术后的休息(抗生素治疗)并测定实验措施的稳定性(基础伤害感受阈值)：4天；
-检测对不同活性组分的反应：9天。
测定3个不同剂量的加环利定：0.1、0.3和1mg/kg，通过插入颈静脉的导管经静脉注入给药。
采用ANOVA试验分析各项实验结果。
第1阶段：研究加环利定对大鼠伤害感受阈值的具体影响。
研究方案-第1阶段
建立3个系列的实验，每系列包括2个动物组，每组12只大鼠。
第1系列：
第1组：给动物注射生理盐水。
第2组：给动物注射0.1mg/kg加环利定。
第2系列：
第1组：给动物注射生理盐水。
第2组：给动物注射0.3mg/kg加环利定。
第3系列：
第1组：给动物注射生理盐水。
第2组：给动物注射1mg/kg加环利定。
所有上述3个系列的实验动物均是在同一阶段准备的。各系列间给予加环利定(或生理盐水)的时间仅延迟3天，以便在给予药物后在数天内评估伤害感受阈值。在注射加环利定后每30分钟测定伤害感受阈值一次，至少进行4小时，然后每天测定一次，测定至少一周。
结果-第1阶段
在0.3mg/kg剂量时，加环利定在前30分钟具有镇痛作用，在1mg/kg剂量时在前1小时内具有镇痛作用。有趣的是，在最大剂量(1mg/kg)下，加环利定仅诱导对运动的影响。
第2阶段：加环利定对在芬太尼的镇痛作用期内施用的纳洛酮所诱导的痛觉过敏的对抗作用的研究。
研究方案-第2阶段
“模拟”其在手术中的应用方案给予芬太尼：以40μg/kg的剂量连续静脉注射给药4次(每15分钟给药一次)。
每只动物采用3种类型的注射方式：
在测定基础伤害感受阈值后30分钟进行第1次注射(盐水或加环利定)，
在第1次注射生理盐水或加环利定后30分钟开始注射生理盐水或芬太尼(连续静脉注射4次，每15分钟一次)，
在最后1次注射芬太尼后10分钟，进行第3次注射(纳洛酮，其作用为阻断阿片受体)；分别在注射该药物后5分钟、20和35分钟、随后每隔30分钟(持续2小时)测定纳洛酮对伤害感受阈值的影响。
建立3个系列的试验，每系列包括2个动物组，每组12只大鼠。
第1系列：
第1组：给动物依次注射生理盐水、芬太尼(4×40μg/kg)和纳洛酮(1mg/kg，皮下)。
第2组：给动物依次注射加环利定(0.1mg/kg)、芬太尼(4×40μg/kg)和纳洛酮(1mg/kg，皮下)。
第2系列：
第1组：给动物依次注射生理盐水、芬太尼(4×40μg/kg)和纳洛酮(1mg/kg，皮下)。
第2组：给动物依次注射加环利定(0.3mg/kg)、芬太尼(4×40μg/kg)和纳洛酮(1mg/kg，皮下)。
第3系列：
第1组：给动物依次注射生理盐水、芬太尼(4×40μg/kg)和纳洛酮(1mg/kg，皮下)。
第2组：给动物依次注射加环利定(1mg/kg)、芬太尼(4×40μg/kg)和纳洛酮(1mg/kg，皮下)。
所有上述3个系列的实验动物均是在同一阶段准备的。各系列间给予药物的时间仅延迟3天，以便在给予这些物质后在数天(至少一周)内评估伤害感受阈值，以评价芬太尼诱导的痛觉过敏的强度和持续时间。在注射芬太尼后每30分钟测定伤害感受阈值一次，至少进行4小时，在最后一次注射芬太尼后给予纳洛酮(阿片受体拮抗剂)，5分钟后测定该物质的作用。
结果-第2阶段
结果在下面的图1-3中示出。
在芬太尼诱导的痛觉丧失期间给予纳洛酮，可以使伤害感受阈值显著降低，低于基础值，这表明芬太尼激活了伤害感受促进系统。可以通过预先给予动物加环利定阻止该种激活作用。值得注意的是，即使本身不能诱导镇痛作用也不产生对运动的影响的最小剂量的加环利定(0.1mg/kg)也完全可以阻止这种激活作用。
第3阶段：研究加环利定对芬太尼镇痛作用的增强作用。
“模拟”其在手术中的应用方案给予芬太尼：以40μg/kg的剂量连续静脉注射给药4次(每15分钟给药一次)。
每只动物采用2种类型的注射方式：
在测定基础伤害感受阈值后30分钟进行第1次注射(盐水或加环利定)，
在注射生理盐水或加环利定后30分钟开始注射生理盐水或芬太尼(连续静脉注射4次芬太尼，剂量为40μg/kg，每15分钟一次)。
研究方案-第3阶段
建立3个系列的试验，每系列包括2个动物组，每组12只大鼠。
第1系列：
第1组：给动物依次注射生理盐水和芬太尼(4×40μg/kg)。
第2组：给动物依次注射加环利定(0.1mg/kg)和芬太尼(4×40μg/kg)。
第2系列：
第1组：给动物依次注射生理盐水和芬太尼(4×40μg/kg)。
第2组：给动物依次注射加环利定(0.3mg/kg)和芬太尼(4×40μg/kg)。
第3系列：
第1组：给动物依次注射生理盐水和芬太尼(4×40μg/kg)。
第2组：给动物依次注射加环利定(1mg/kg)和芬太尼(4×40μg/kg)。
所有上述3个系列的实验动物均是在同一阶段准备的。各系列间给予加环利定(或生理盐水)的时间仅延迟3天，以便在给予药物后在数天内评估伤害感受阈值(特别是检测芬太尼诱导的痛觉过敏的任何降低)。在最后一次注射芬太尼后每30分钟测定伤害感受阈值一次，至少进行4小时，然后每天测定一次，测定至少1周。
结果-第3阶段
结果在下面的图4-6中示出。
在0.3mg/kg和1mg/kg的剂量下，加环利定可以增强芬太尼的镇痛作用。在所有剂量(0.1mg/kg、0.3mg/kg和1mg/kg)下，加环利定可以阻止长时间的异常性疼痛，进一步证实了第2阶段的结果。
在下面关于第2阶段和第3阶段结果的图中，动物爪上的压力值(以克表示，以动物的哀叫作为反应)为时间(以分钟表示)的函数。对于各阶段，分别给出了3个剂量(0.1mg/kg、0.3mg/kg和1mg/kg)的加环利定下的3张图。
其中使用的缩写如下：Sal代表盐水；GK代表加环利定；F代表芬太尼；Nal代表纳洛酮；*代表p＜0.05。