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一种治疗胆道疾病的柠檬烯软胶囊口服药物及其制备工艺
    所属技术领域

    本发明涉及一种治疗胆道疾病的柠檬烯软胶囊口服药物及其制备工艺。

    背景技术

    柠檬烯是一种以芸香科植物橘及其载培变种的湿皮经冷榨精制而成的挥发油，为橙红或橙黄色澄明液体，具有特异之香气，与醇、乙醚能随意配合，不溶于水。具有利胆、溶石、理气开胃、消炎、止痛的作用。

    以柠檬烯为主要成份的治疗胆道疾病的柠檬烯胶囊，在临床上已有使用。经多年临床验证其疗效快、疗程短、复发率低，基本无毒副反应。但临床普遍使用的柠檬烯为硬胶囊制剂，为淀粉吸附复方柠檬烯药油后成固态粒状，再灌装入两节(半)胶囊筒套合组成的硬胶囊中。这种硬胶囊，每粒制剂中由于含大量的淀粉，其柠檬烯含量有限，每次需服用3-5粒，服药量大，病员服药的顺从性差。还由于硬胶囊内的药粒是通过淀粉吸附而成，由于吸附不均，导致各粒含量不一、均一性差；并且两节套合结构形成的硬胶囊有间隙、密闭性差，在保存过程中柠檬烯药油易于挥发，导致药物有效含量下降、疗效变差、甚至不合格，影响药品的使用。

    【发明内容】

    本发明的目的就是提供一种治疗胆道疾病的柠檬烯软胶囊口服药物及其制备工艺，该种药物的单粒有效药物含量充足、各粒间剂量一致、准确，服用量少，病员服药的顺从性好；且在保存过程中，药液不挥发，药物疗效稳定，易于保存，药品保质期长。

    本发明解决其技术问题，所采用的技术方案为：一种由柠檬烯药物等组成的治疗胆道疾病的柠檬烯软胶囊口服药物，其特点为：柠檬烯药物为液态地柠檬烯药液，每粒中含有的柠檬烯药液为0.1-0.6ml，该柠檬烯药液由一层软胶囊囊壳包裹，囊壳中含有明胶10份、甘油2.9-3.1份。

    一种制备上述的治疗胆道疾病的柠檬烯软胶囊口服药物的工艺，主要包括以下步骤：取上述配比的明胶、甘油、再加适量水混合、搅拌均匀成混合液；加热并保温在70-80℃使混合液熔融、脱气后；降温至60-70℃之间，压制成胶片；将上述含量的柠檬烯药液加入二胶片之间，用软胶囊机压制、定形，干燥即得。

    本发明的有益效果是：由于柠檬烯药液直接由软胶囊包裹，而不再由淀粉吸附，单粒有效药物含量充足，每次仅需服一粒、服用量少，病员服药的顺从性好；也避免了淀粉吸附不均的问题，使各粒间有效含量一致、准确；并且软胶囊的全封闭包裹方式，使柠檬烯药液不挥发，易于保存，药物稳定性好，药品保质期长。

    下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。

    【具体实施方式】

    实施例1

    取明胶10份、甘油3.0份、水适量(一般为13份)，混合、搅拌均匀成混合液；加热并保温在80℃使混合液熔融、过滤、脱气，脱气时可加以-0.08Mpa的负压，脱气时间一般为2小时；然后降温至70℃，压制成胶片；将0.35ml(毫升)的柠檬烯药液加入二胶片之间用软胶囊机压制、定形，干燥即得到内含0.35ml柠檬烯药液，囊壳中含有明胶10份、甘油2.9份的治疗胆道疾病的柠檬烯软胶囊口服药物。

    实施例2

    取明胶10份、甘油2.9份、水适量(13份)，混合、搅拌均匀成混合液；加热并保温在70℃使混合液熔融、过滤、脱气后，脱气时加以-0.08Mpa的负压，脱气时间为2小时；然后降温至60℃，压制成胶片；将0.1ml的柠檬烯药液加入二胶片之间用软胶囊机压制、定形，干燥即得到内含0.1ml柠檬烯药液，囊壳中含有明胶10份、甘油2.9份的治疗胆道疾病的柠檬烯软胶囊口服药物。

    实施例3

    取明胶10份、甘油3.1份、水适量(13份)，混合、搅拌均匀成混合液；加热并保温在75℃使混合液熔融、过滤、脱气后，降温至60℃，压制成胶片；将0.6ml的柠檬烯药液加入二胶片之间用软胶囊机压制、定形，干燥即得到内含0.6ml柠檬烯药液，囊壳中含有明胶10份、甘油2.9份的治疗胆道疾病的柠檬烯软胶囊口服药物。

    实施例1-3的柠檬烯软胶囊口服药物的软胶囊壁，均软硬适度，无粘结现象，利于铝塑包装，符合软胶囊剂的要求。

    本发明的甘油用量多则囊壁更软，相反甘油用量少则囊壁更硬。

    根据《中国药典2000版(二部)》附录药物稳定性试验，胶囊剂项下的要求，对本发明的柠檬烯软胶囊和硬胶囊作为对照进行稳定性实验，结果

    如下：

            表1柠檬烯软胶囊与硬胶囊的稳定性对照

    

    注：1、软胶囊的规格为0.3ml/粒，硬胶囊的规格为0.1ml/粒。

    2、考核项目中的“其他”是指“外观”、“内容物色泽”、“有关物质”、“崩解时限”、“有关物质”和“软胶囊内容物有无沉淀”。

    可见：本发明的产品(柠檬烯软胶囊)的稳定性很好。在一年半后，三个批号，其有效药物含量均与原始生产时的含量一样，保持不变。而作为对照的硬胶囊有效药物含量(ml/粒)，一年半后，一个批号从0.140降为0.095，下降达32％，两个批号从0.120分别降为0.095和0.096，下降达20-21％，稳定性差。

    本发明药物的安全性与疗效通过下面的试验与临床使用证明：

    一、急性毒性试验

    美国Tsuji M等报道了柠檬烯急性毒性试验，静注LD₅₀＝1.01ml/kg，灌胃LD₅₀＝5.55ml/kg，结果见表2

                  表2柠檬烯急性毒性试验

                            LD₅₀ 95％可信限[g/kg]

    鼠类  给药途径         雌                    雄

            灌胃      5.6(4.8-6.5)          6.6(5.5-7.9)

    小鼠    腹腔      1.3(1.2-1.5)          1.3(1.2-1.5)

            皮下      ＞41.5                ＞41.5

            灌胃      4.4(3.4-5.9)          5.2(3.9-7.0)

    大鼠    腹腔      3.6(2.7-4.9)          4.5(3.4-6.6)

            皮下      ＞20.2                ＞20.2

            静脉      0.125(0.093-0.168)    0.110(0.104-0.117)

    二、亚急性毒性试验

    选健康家兔2.5kg左右的40只，雌雄各半，每组10只，3个给药组分别按0.1ml/kg，0.3ml/kg，0.5ml/kg的剂量灌胃，每天一次，连续15天，一组以0.5ml/kg生理盐水灌胃作对照组，试验结果表明，本品对肝、肾功能无明显影响、对各脏器均未发现明显病变和病理性改变。

    试验一、二证明：本品口服后较为安全。

    三、临床疗效

    柠檬烯具有理气、开胃、止胁痛和现代医学关于该药有比利胆药更显著的松驰Oddi氏括约肌降低胆压和利胆作用，武警四川总队第一医院等单位对不适宜手术治疗的胆道疾病，采用柠檬烯胶囊内服，显示该药对胆道疾病具有减轻症状，减少复发的作用，先后观察胆道疾病369例，其中症状消失或显著减轻显效者175例，占44.72％，好转者171例，占46.34％，总有效率达91.06％。

    该药在使用中未发现明显副作用，对肝肾功能无影响。个别患者出现头昏、乏力、心悸、查ECG正常，在减量继续使用中症状消失。部份轻度口干。该药较为安全。