说明书一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种苯磺酸贝他斯汀的重要 中间体2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶及其衍生物的合成方法，属于有机 合成技术领域。
背景介绍
苯磺酸贝他斯汀又名苯磺酸贝托司汀，由日本Tnanbe Seiyaku公司和日本 Ube Indust Ries公司联合开发，于2009年9月获美国FDA批准上市。在国内其 商品名称为坦亮(TALION)，用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的 瘙痒以及神经性耳鸣。苯磺酸贝他斯汀能快速、有效的抑制过敏性鼻炎症状， 相比其他同类抗过敏治疗药物，作用迅速、选择性高、无镇静作用、不良反应 小，因此临床应用前景广阔。贝他斯汀(Bepotastine)是该药物的活性成分，其化 学名称为{(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸，结构式如下， 而2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶(式1)是制备贝他斯汀的关键中间体。
关于2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的合成，目前有报道的有以下几 种方法：
Korean Chemistry Society,34(2),549-552报道了该中间体的合成方法，该方 法以α-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇为原料，与甲烷磺酰氯反应得到2-[氯(4-氯苯基) 甲基]吡啶，再与4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯反应后经水解得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶 氧基)甲基]吡啶粗品，经与富马酸成盐游离纯化得到纯品，总收率43％。该路线 用到了剧毒品甲烷磺酰氯，收率低，步骤长，不适合工业化放大生产。
US20140046069A1公开了以下合成路线(式中X代表离去基团，Z代表氨 基保护基)：以带离去基团的2-[X基(4-氯苯基)甲基]吡啶为原料与带保护剂的 4-羟基哌啶反应，去保护基后得到目标产物。该路线同样涉及到氨基保护与去保 护，以及上离去基团X的反应，合成路线长，制备效率低。
韩国专利10-2011-0093130公开了类似的方法：虽然总收率有所提高，达到 70％左右，但同样有路线长的问题，并且使用了价格昂贵的金属催化剂三氟甲磺 酸铜，这种催化剂不易除去，其残留将影响最终药物的品质，给纯化带来不便。
国内专利CN201410426674.4公开了该化合物的合成方法，总收率在80％左 右，同样有路线长、涉及上保护基以及去保护基步骤、总的制备效率低的弊端。
因此，需要开发一种高效、简便、低成本、适于工业生产的方法来合成2-[(4- 氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶。
发明内容
本发明公开了一种2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶及类似物的合成 方法，该方法以α-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇为原料，与4-羟基哌啶在路易斯酸的 催化作用下，一步反应制得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶。该方法步骤 短、高效、操作简便、后处理简单、成本低，有利于工业化生产。
本发明提供的2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的制备方法具体如下： (然而，应该理解为，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件，如催化 剂、反应温度、投料量、反应时间等，也可以是本领域人员可以考虑选择的类 似条件，当然优选为本发明所提供的反应条件。)
R1，R2可以分别或同时为H、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～ C4的卤代烷基、C1～C4的烷酰胺基，R1也可为卤素，R2也可为常见的氨基保 护基，如：叔丁氧羰基(Boc)或者苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)或 者烯丙氧羰基(Alloc)或者三甲基硅乙氧羰基(Teoc)。所述的卤素例如F、Cl、 Br或I。
化合物II与化合物III在路易斯酸的催化作用下，制备得到化合物I。
所述的路易斯酸可以是对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌、四 氯化锡、氯化锌、四氯化钛、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜， 其中优选对甲苯磺酸，所述路易斯酸与化合物II的投料摩尔比为0.1～10：1， 优选为5～7：1。
所述的溶剂为乙腈、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、吡啶、四氢呋喃、乙酸 乙酯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯、甲 苯、氯苯或上述溶剂的任意组合，其中优选二甲苯、二氯苯，所述溶剂与化合 物II的投料体积比为5～15：1，优选为5～10：1。
所述的化合物III与化合物II的投料摩尔比为1～10：1，优选为3～5：1。
所述的反应温度为80～180℃，优选为135～150℃。
所述的反应时间为1～72小时，优选为24～48小时。
本发明的优点在于：
1.使用α-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与4-羟基哌啶在路易斯酸的催化下一步反 应得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，操作简便、高效、成本低。
2.使用的路易斯酸经后处理易于除去，不会给产品带来杂质残留。
3.后处理操作简单，收率高，经成盐纯化产品，适合工业生产。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直 接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理 就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来 判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板 的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或 硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸 钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在 400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷， DMSO表示二甲基亚砜。
实施例1
500mL带分水器的三口瓶中加入化合物II-A(50g，227.6mmol，1eq)， 对甲苯磺酸(250g，1.453mol，6.4eq)，4-羟基哌啶(69g，682.8mmol，3eq)， 然后加入溶剂二甲苯(250mL，5V)，将反应液升温至回流(145℃)，回流分 水反应24小时，HPLC检测反应结束。反应液降温至60～80℃，滴加水700ml， 继续降温至20～30℃，静止分层，分出二甲苯层。水相用6N NaOH水溶液调 节pH至大于12，用DCM萃取水相两次(300mL×2)，合并DCM，浓缩，加 入乙腈(50mL)，浓缩带残留的DCM。残留物中加入乙腈(400mL)和对硝基 苯甲酸(53g，318mmol，1.4eq)，加热回流并反应半小时，缓慢降温至15～ 25℃，过滤，滤饼用乙腈(50mL)淋洗，收集滤饼烘干，得到2-[(4-氯苯基)(4- 哌啶基氧基)甲基]吡啶对硝基苯甲酸盐(99.3g，收率93％，纯度98％)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.51(d,1H),8.47(d,4H),7.69(t,1H), 7.56(d,1H),7.38(d,2H),7.28(d,2H),7.16(m,1H),5.64(s,1H),3.51(m,1H),3.10(m, 2H),2.58(m,2H),1.93(m,2H),1.58(m,2H)；ESI/MS:m/z＝303(M+H)+
实施例2
1L带分水器的三口瓶中加入化合物II-A(50g，227.6mmol，1eq)，对 甲苯磺酸(3.9g，22.8mmol，0.1eq)，4-羟基哌啶(230g，2.276mol，10eq)， 然后加入溶剂二氯苯(750mL，15V)，将反应液升温至回流(180℃)，回流 分水反应1小时，HPLC检测反应结束。反应液降温至60～80℃，滴加水700ml， 继续降温至20～30℃，静止分层，分出二氯苯层。水相用6N NaOH水溶液调 节pH至大于12，用DCM萃取水相两次(300mL×2)，合并DCM，浓缩，并 加入乙腈(50mL)，浓缩带残留的DCM。残留物中加入乙腈(400mL)和对硝 基苯甲酸(53g，318mmol，1.4eq)，加热回流并反应半小时，缓慢降温至15～ 25℃，过滤，滤饼用乙腈(50mL)淋洗，收集滤饼烘干，得到2-[(4-氯苯基)(4- 哌啶基氧基)甲基]吡啶对硝基苯甲酸盐(77g，收率72％，纯度97.5％)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.51(d,1H),8.47(d,4H),7.69(t,1H), 7.56(d,1H),7.38(d,2H),7.28(d,2H),7.16(m,1H),5.64(s,1H),3.51(m,1H),3.10(m, 2H),2.58(m,2H),1.93(m,2H),1.58(m,2H)；ESI/MS:m/z＝303(M+H)+
实施例3
1L带分水器的三口瓶中加入化合物II-A(50g，227.6mmol，1eq)，对 甲苯磺酸(391.5g，2.28mol，10eq)，4-羟基哌啶(23g，227.6mmol，1eq)， 然后加入溶剂二氯乙烷(500mL，10V)，将反应液升温至回流(80℃)，回流 分水反应96小时，HPLC检测反应结束。反应液降温至60～80℃，滴加水700 ml，继续降温至20～30℃，静止分层，分出二氯乙烷层。水相用6N NaOH水 溶液调节pH至大于12，用DCM萃取水相两次(300mL×2)，合并DCM，浓 缩，并加入乙腈(50mL)，浓缩带残留的DCM。残留物中加入乙腈(400mL) 和对硝基苯甲酸(53g，318mmol，1.4eq)，加热回流并反应半小时，缓慢降温 至15～25℃，过滤，滤饼用乙腈(50mL)淋洗，收集滤饼烘干，得到2-[(4- 氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶对硝基苯甲酸盐(55g，收率51％，纯度97.5％)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.51(d,1H),8.47(d,4H),7.69(t,1H), 7.56(d,1H),7.38(d,2H),7.28(d,2H),7.16(m,1H),5.64(s,1H),3.51(m,1H),3.10(m, 2H),2.58(m,2H),1.93(m,2H),1.58(m,2H)；ESI/MS:m/z＝303(M+H)+
实施例4
500mL带分水器的三口瓶中加入化合物II-A(50g，227.6mmol，1eq)， 对甲苯磺酸(250g，1.453mol，6.4eq)，4-羟基-N-Boc-哌啶(137g，227.6mmol， 3eq)，然后加入溶剂二甲苯(250mL，5V)，将反应液升温至回流(140℃)， 回流分水反应48小时，HPLC检测反应结束。反应液降温至60～80℃，滴加 水700ml，继续降温至20～30℃，静止分层，分出二甲苯层。水相用6N NaOH 水溶液调节pH至大于12，用DCM萃取水相两次(300mL×2)，合并DCM， 浓缩。浓缩残余物中加入乙酸乙酯(100mL)，滴加4M HCl/EA溶液(300mL)， 室温搅拌过夜，降温至0℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×3)淋洗，收集 滤饼烘干，得到2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶盐酸盐(68.8g，收率 89％，纯度97.8％)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.50(d,1H),7.67(t,1H),7.55(d,1H), 7.39(d,2H),7.27(d,2H),7.17(m,1H),5.63(s,1H),3.5(m,1H),3.11(m,2H),2.58(m, 2H),1.93(m,2H),1.58(m,2H)；ESI/MS:m/z＝303(M+H)+
实施例5
500mL带分水器的三口瓶中加入化合物II-B(50g，251mmol，1eq)， 对甲苯磺酸(277g，1.453mol，6.4eq)，4-羟基哌啶(127g，1255mmol，5eq)， 然后加入溶剂二氯苯(250mL，5V)，将反应液升温至回流(180℃)，回流分 水反应4小时，HPLC检测反应结束。反应液降温至60～80℃，滴加水700ml， 继续降温至20～30℃，静止分层，分出二氯苯层。水相用6N NaOH水溶液调 节pH至大于12，用DCM萃取水相两次(300mL×2)，合并DCM，浓缩。残 留物中加入乙酸乙酯(400mL)，滴加4M HCl/EA溶液(300mL)，室温搅拌过 夜，降温至0℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)淋洗，收集滤饼烘干，得到 2-[(4-甲基苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶盐酸盐(70.7g，收率88.4％，纯度 98.1％)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.43(d,1H),7.58(m,1H),7.41(d,1H), 7.24(d,2H),7.20(m,1H),7.16(d,2H),5.41(m,1H),2.69-2.85(m,5H),2.34(s,3H), 1.75(m,2H),1.56(m,2H)；ESI/MS:m/z＝283(M+H)+
实施例6
500mL带分水器的三口瓶中加入化合物II-C(50g，232.5mmol，1eq)， 三氯化铝(3.1g，23.2mmol，0.1eq)，4-羟基-N-Cbz-哌啶(109g，465mmol，2 eq)，然后加入溶剂二甲苯(250mL，5V)，将反应液升温至回流(140℃)，回 流分水反应48小时，HPLC检测反应结束。反应液降温至60～80℃，滴加1N HCl水溶液(700mL)，继续降温至20～30℃，过滤，静止分层，分出二甲苯 层。水相用6N NaOH水溶液调节pH至大于12，加入DCM(300mL)，搅拌 0.5小时，过滤，滤液分出DCM层，水相用DCM再萃取一次(300mL)，合并 DCM，浓缩。浓缩残余物中加入到氢化瓶中，加入甲醇(200mL)和5g 10％Pd/C， 在50psi氢气压力下反应2小时，过滤，滤液浓缩。浓缩后加入乙酸乙酯(100mL)， 滴加4M HCl/EA溶液(300mL)，室温搅拌过夜，降温至0℃，过滤，滤饼用 乙酸乙酯(50mL×3)淋洗，收集滤饼烘干，得到2-[(4-甲氧基苯基)(4-哌啶基 氧基)甲基]吡啶盐酸盐(51.3g，收率67.1％，纯度98.2％)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.47(d,1H),7.62(m,1H),7.43(d,1H), 7.24(d,2H),7.20(m,1H),6.92(d,2H),5.41(m,1H),3.83(s,3H),2.72-2.87(m,5H), 1.72(m,2H),1.50(m,2H)；ESI/MS:m/z＝299(M+H)+
实施例7
500mL带分水器的三口瓶中加入化合物II-D(50g，169.5mmol，1eq)， 对甲苯磺酸(190g，1.08mol，6.4eq)，4-羟基-N-甲基-哌啶(39g，339mmol， 2eq)，然后加入溶剂二氯苯(250mL，5V)，将反应液升温至回流(180℃)， 回流分水反应4小时，HPLC检测反应结束。反应液降温至60～80℃，滴加水 700mL，继续降温至20～30℃，静止分层，分出二氯苯层。水相用6N NaOH 水溶液调节pH至大于12，水相用DCM再萃取两次(300mL×2)，合并DCM， 浓缩。残留物中加入乙酸乙酯(400mL)，滴加4M HCl/EA溶液(300mL)，室 温搅拌过夜，降温至0℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)淋洗，收集滤饼烘 干，得到2-[(4-(4-氯苯基)苯基)(4-(N-甲基哌啶基)氧基)甲基]吡啶盐酸盐(34g， 收率46.8％，纯度97.2％)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.46(d,1H),8.12(d,2H),7.55-7.58(m,3H), 7.38-7.42(m,5H),7.20(m,1H),5.43(m,1H),2.85(m,1H),2.51-2.41(m,4H),2.26(s, 3H)1.76(m,2H),1.54(m,2H)；ESI/MS:m/z＝331(M+H)+
实施例8
500mL带分水器的三口瓶中加入化合物II-E(50g，219.2mmol，1eq)， 对甲苯磺酸(241.6g，1.40mol，6.4eq)，4-羟基-N-甲基-哌啶(50.5g，438.4mmol， 2eq)，然后加入溶剂二氯苯(250mL，5V)，将反应液升温至回流(180℃)， 回流分水反应4小时，HPLC检测反应结束。反应液降温至60～80℃，滴加水 700mL，继续降温至20～30℃，静止分层，分出二氯苯层。水相用6N NaOH 水溶液调节pH至大于12，水相用DCM再萃取两次(300mL×2)，合并DCM， 浓缩。残留物中加入乙酸乙酯(400mL)，滴加4M HCl/EA溶液(300mL)，室 温搅拌过夜，降温至0℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)淋洗，收集滤饼烘 干，得到2-[(4-甲酰胺基苯基)(4-(N-甲基哌啶基)氧基)甲基]吡啶盐酸盐(54.2g， 收率68.3％，纯度97.4％)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm 8.46(d,1H),7.96(d,2H),7.54-7.58(m,4H), 7.20(m,1H),5.43(m,1H),2.91(m,1H),2.53-2.42(m,4H),2.29(s,3H)1.82(m,2H), 1.60(m,2H)；ESI/MS:m/z＝326(M+H)+
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。