维生素C缓释小丸及其制备方法和用途 【技术领域】
本发明涉及一种维生素C制剂，具体的说，涉及一种维生素C的缓释小丸及其制备方法和用途。
背景技术
维生素C于1932年由柠檬汁浓缩液中分出结晶，1933年开始人工合成，并应用于临床。维生素C在临床各科的应用都很广泛，主要用于预防和治疗坏血病，也可作为各种急慢性传染性疾病及紫癜等疾病的辅助治疗。
目前，随着我国人均收入上升，肉类产品消耗较多，人民群众保健意识增强，维生素类产品需求日渐攀高，维生素C产品的消费随之增加，市场容量大幅度提高。我国是维生素C原料的生产大国，价格较低，质量与国际同类产品达到同一水平，出口量大；但制剂产品相对简单，有维生素C注射剂、维生素C颗粒、维生素C片等。近年在对维生素C的研究中发现其对预防胃癌，缺血-再灌注心肌保护等方面的新用途，开发了大剂量的维生素C泡腾片，剂量1000mg，较好满足了临床需求。
我国维生素C产品的市场消费潜力巨大，据有关部门的抽样调查表明，我国30％的人维生素C摄入量不足，即4亿人缺乏维生素C，需要通过补充或服用维生素C相关产品，才能维持正常的生理需要，保障身体健康。维生素C在医药工业中的前景看好。大力开发生产多种维生素C制剂产品或相关产品，如维生素C胶囊、冲剂、咀嚼片、糖浆、含片、注射剂等单方制剂和维生素C复方制剂，拓展国内市场，对于我们这样一个经济不断增长的人口大国来说，市场前景广阔。
科学研究表明：维生素C被人体吸收是一个主动运输的过程，吸收能力与载体的数量有关。因此，瞬时大剂量服用维生素C时，由于载体饱和，大部分维生素C被排出体外，只有小部分被吸收。
采用维生素C缓释制剂是解决上述问题的有效途径。维生素C缓释制剂能够在一定时间内持续、稳定释放一定浓度的维生素C，从而可以极大提高生物利用度，保证药物地使用效果。但是，目前国内生产的维生素C制剂虽然有多种剂型，如：注射剂、丸剂、颗粒剂、片剂和泡腾片，但尚没有研制出缓释制剂。
【发明内容】
为了解决维生素C缓释制剂的问题，本发明人经过长期研究，通过选用合适的母核和包衣材料，通过特定的工艺制得维生素C的长效缓释制剂。
因此，本发明一方面提供了一种维生素C缓释小丸。所述小丸为长效缓释制剂，其不仅可以减少服药次数，而且可以提高药物的生物利用度和顺应性，减少不良反应，能够更好地满足临床需求。
本发明另一方面提供了一种维生素C缓释小丸的制备方法。
本发明再一方面提供了所述维生素C缓释小丸的用途，尤其是在制备缓释胶囊中的用途。
根据本发明的一个方面，本发明涉及一种维生素C缓释小丸，其中，每千克小丸含有：维生素C 500-950克，空白粒心0-200克，金属螯合剂0.3-18克，包衣辅料20-180克，余量为润滑剂；
其中，所述空白粒心可以是蔗糖微粒、玉米淀粉微粒或微晶纤维素，所述金属螯合剂可以是酒石酸、磷酸、柠檬酸、依地他盐或二巯乙基甘氨酸，所述包衣辅料可以是丙烯酸树脂、聚维酮或虫胶，所述润滑剂可以是滑石粉或二氧化硅。
此外，本发明的维生素C缓释小丸还可以含有少量的95％乙醇。
在本发明缓释小丸中，空白粒心用作载体以负载主药；金属螯合剂有防止氧化的作用，包衣辅料兼有包衣剂和粘合剂的作用。
优选地，本发明的空白粒心是蔗糖、玉米淀粉微粒，金属螯合剂是酒石酸，包衣辅料是虫胶，润滑剂是滑石粉。
在本发明的一个优选实施方案中，每千克本发明的维生素C缓释小丸含有：维生素C 600-900克，空白粒心20-80克，金属螯合剂0.5-4克，包衣辅料50-150克，余量为润滑剂。
在本发明的另一个优选实施方案中，每千克本发明的维生素C缓释小丸含有：维生素C 855克，空白粒心44克，金属螯合剂2克，包衣辅料80克，润滑剂19克。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种制备上述维生素C缓释小丸的方法，包括：
1)负载主药：将空白粒心置包衣锅中，调节包衣锅温度50-90℃，转速10-60转/分，喷洒含有金属螯合剂的20％包衣辅料溶液，同时逐渐适量喷洒主药维生素C，直至加完所有主药；
2)包衣：用乙醇配制40％包衣辅料溶液，将小颗粒置包衣锅中，调节包衣锅温度和转速，喷洒包衣辅料溶液，同时逐渐适量喷洒润滑剂；
3)干燥：在65℃条件下干燥10小时；
其中，所述空白粒心可以是蔗糖微粒、玉米淀粉微粒或微晶纤维素，金属螯合剂可以是酒石酸、磷酸、柠檬酸、依地他盐或二巯乙基甘氨酸，包衣辅料可以是丙烯酸树脂、聚维酮或虫胶，润滑剂可以是滑石粉或二氧化硅。
优选的，本发明的方法还包括包衣前小颗粒在室温条件下干燥10小时的步骤。
优选的，本发明的方法还包括每次干燥前小颗粒过筛的步骤，以得到均匀颗粒。
优选的，本发明的方法还包括：最后一次干燥后加入滑石粉的步骤，以使小颗粒更加润滑。
更优选的，在制备过程中，包衣锅的温度可以是60-80℃，转速是20-30转/分。
根据本发明的再一方面，本发明涉及所述维生素C缓释小丸在制备具有治疗或保健作用的药品中的用途。
特别地，本发明的维生素C缓释小丸可以与药学上可接受的载体或赋形剂相结合，用于制备适于药用的维生素C缓释制剂，例如，缓释胶囊。
在本发明的一个优选实施方案中，用本发明的维生素C缓释小丸作为制剂中间体，灌装入合适的胶囊，即可制得维生素C缓释胶囊。其中，每粒胶囊可以含有治疗有效量的缓释颗粒。
综上所述，本发明公开了一种新的维生素C缓释小丸及其制备方法和用途，由于维生素C是生物体新陈代谢过程中(例如抗体胶原形成，组织修补(包括某些氧化还原作用)，苯丙胺酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，保持血管的完整)必不可少的重要物质，本发明为维生素C制剂的应用和发展提供了广阔的空间。
具体而言，本发明缓释小丸的特点和优点如下：
(1)长效缓释。本发明的缓释小丸能够以均一、稳定、逐步释放维生素C，因此，不仅可以减少服药次数，而且可以提高药物的生物利用度和顺应性。
(2)稳定性好。高温、高压和强光照射的试验结果表明：本发明的缓释小丸稳定性极高，对多种外界因素变化不敏感。室温留样观察24个月后，本发明缓释小丸的外观、组分含量和维生素C释放度均无明显差异，各检测指标均在合格范围内。
(3)安全性好，无毒、副作用，能够更好地满足临床需求。维生素C在人体总储备量约为900-1700mg，生理剂量的维生素C几乎无毒性，剂量大时，人体可自发调节吸收。
(4)药代动力学研究表明：本发明的缓释小丸经胃肠道吸收，主要在空肠处被吸收，蛋白结合率低，少量贮藏于血浆和细胞，以腺体组织内的浓度为最高。肝内代谢，极少数以原形物或代谢物经肾排泄，当血浆浓度＞14ug/ml时，尿内排出量增多。本发明的缓释小丸可经血液透析清除。
此外，本发明缓释小丸的制备工艺设计合理，便于操作，适于大规模工业化生产。
为了更好地理解本发明，参照以下附图和实施例解释本发明，但实施例和附图不以任何方式限制本发明。
【附图说明】
图1是本发明缓释小丸DV000701的释放均一性检测图谱。
【具体实施方式】
实施例一、缓释小丸(含510克维生素C)的制备
1.1原料和辅料
选用微晶纤维素作空白粒心，柠檬酸作金属螯合剂，丙烯酸树脂作为包衣辅料，滑石粉作为润滑剂。
1.2制备工艺
1)负载主药：将空白粒心(微晶纤维素)置包衣锅中，调节包衣锅温度55℃，转速40转/分，喷洒含有柠檬酸的20％丙烯酸树脂溶液，同时逐渐适量喷洒主药维生素C，直至加完所有主药500克；
2)包衣：用乙醇配制40％丙烯酸树脂溶液，将小颗粒置包衣锅中，调节包衣锅温度55℃和转速40转/分，喷洒丙烯酸树脂溶液，同时逐渐适量喷洒滑石粉；
3)干燥：在65℃条件下干燥10小时；
1.3组分和含量
每千克缓释小丸约含有：维生素C 510克，空白粒心(微晶纤维素)200克，柠檬酸15克，丙烯酸树脂175克，滑石粉100克，以及适量的95％乙醇。
实施例二、缓释小丸(含650克维生素C)的制备
选用玉米淀粉微粒作空白粒心，二巯乙基甘氨酸作金属螯合剂，虫胶作为包衣辅料，二氧化硅作为润滑剂。
参照实施例一描述的工艺步骤，依次添加各组分，制备含有650克维生素C的缓释小丸。制备过程中控制包衣锅的温度70℃，转速60转/分。
制得的每千克缓释小丸约含有：维生素C 650克，空白粒心(玉米淀粉)150克，二巯乙基甘氨酸10克，虫胶110克，滑石粉80克，以及适量的95％乙醇。
实施例三、缓释小丸(含800克维生素C)的制备
选用蔗糖微粒作空白粒心，酒石酸作金属螯合剂，聚维酮作为包衣辅料，二氧化硅作为润滑剂。
参照实施例一描述的工艺步骤，依次添加各组分，制备含有800克维生素C的缓释小丸。制备过程中控制包衣锅的温度89℃，转速35转/分。
制得的每千克缓释小丸约含有：维生素C 800克，空白粒心(蔗糖微粒)80克，酒石酸5克，聚维酮70克，二氧化硅45克，以及适量的95％乙醇。
实施例四、缓释小丸(含920克维生素C)的制备
选用蔗糖微粒作空白粒心，磷酸作金属螯合剂，丙烯酸树脂作为包衣辅料，滑石粉作为润滑剂。
参照实施例一描述的工艺步骤，依次添加各组分，制备含有920克维生素C的缓释小丸。制备过程中控制包衣锅的温度70℃，转速15转/分。
制得的每千克缓释小丸约含有：维生素C 920克，空白粒心(蔗糖微粒)30克，磷酸1克，丙烯酸树脂25克，滑石粉24克。实施例五、用优化工艺制备缓释小丸(含855克维生素C)
5.1原料和辅料
选用蔗糖、玉米淀粉微粒作空白粒心，酒石酸作金属螯合剂，虫胶作为包衣辅料，滑石粉作为润滑剂。
5.2优化的制备工艺
1)、负载主药
用乙醇配制20％虫胶溶液，并加入处方量的酒石酸，搅拌均匀，
将空白粒心(蔗糖、玉米淀粉微粒)44克置包衣锅中，调节包衣锅温度20-30℃，转速30rpm，喷洒虫胶溶液，同时逐渐适量喷洒上维生素C，重复此过程，直至加完所有维生素C共计855克；
2)、小颗粒过筛(14目)，以便得到规整的小颗粒；
3)、小颗粒置包衣锅，在室温条件下干燥10小时；
4)、小颗粒包衣
用乙醇配制40％虫胶溶液，
将小颗粒置包衣锅中，调节包衣锅温度和转速，喷洒虫胶溶液，同时逐渐洒上滑石粉，重复此过程；
5)、小颗粒过筛(14目)，以便得到规整的小颗粒；
6)、小颗粒置包衣锅，在65℃条件下干燥10小时；
7)、加入滑石粉使小颗粒润滑；
8)、小颗粒贮存于双层塑料袋，避光，密闭，于干燥处保存。
5.3组分和含量
每千克缓释小丸约含有：维生素C 855克，空白粒心(蔗糖、玉米淀粉微粒)44克，酒石酸2克，虫胶80克，滑石粉19克，以及少量的95％乙醇。
实施例六、缓释小丸(含855克维生素C)的批量生产
采用实施例五的原、辅料，维生素为上海三维制药有限公司产品，空白粒心(蔗糖、玉米淀粉微粒)由法国Ethypharm公司提供，虫胶为昆明虫胶厂产品，酒石酸为宜兴市达华化工有限公司产品，滑石粉为辽宁海城医药滑石粉厂产品。
按照实施例五的描述，用优化工艺分三个批次制备维生素C缓释小丸。各批次的缓释小丸依次命名为DV000701、DV000702和DV000703。
每千克缓释小丸约含有：维生素C 855克，空白粒心(蔗糖、玉米淀粉微粒)44克，酒石酸2克，虫胶80克，滑石粉19克，以及少量的95％乙醇。
实施例七、缓释小丸样品含量的测定
精密称取584克缓释小丸样品(约相当于维生素C 500mg)，至研磨加少量水研细，全部转移置500ml量瓶中，加水200ml，充分振摇至完全溶解，加水稀释至刻度，摇匀(至少1小时)，滤过，精密量取续滤液适量，称取Titriplex V溶液II(1000ml溶液含有0.049gTitriplex V(C14H23N3O10，Merck公司产品)，0.024g焦亚硫酸钠)稀释制成每1ml中约含10ug的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在245±2nm的波长处测定吸收度；另精密称取维生素C对照品100mg，加Titriplex V溶液II溶解并定量稀释制使每1ml中约含10μg的溶液，同法测定吸收度，E1％1cm在502.25-522.75时方可作为参照品。计算样品含量。
结果：计算出的样品含量见表1。
表1.样品的维生素C含量 样品 DV000701 DV000702 DV000703 含量(mg/g) 816.23 812.54 811.47
实施例八、缓释小丸的释放度研究
8.1释放度测定
分别取DV000701、DV000702、DV000703缓释小丸约584克(约相当于维生素C 500mg)，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以Titrilex V溶液I[精密称取0.49g Titrilex V(美国Merck出产，为Diethylenetriaminepentaacetic acid和3-aza-3(carboxymethyl)pentamethyl-lenedinitrilotetraacetic acid混合物。)至1000ml容量瓶，加水500ml稀释，磁力搅拌(至少30分钟)，加焦亚硫酸钠0.24g，振摇至溶，加水稀释至刻度，摇匀，即得]1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1、4和8小时时各取溶液10ml滤过，取滤液用Titrilex V溶液稀释制成每1ml中约含10ug的溶液，作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在243±2nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取维生素C对照品500mg，加Titrilex V溶液溶解并定量稀释制使每1ml中约含10μg的溶液，同法测定吸收度，分别计算出本品在不同时间的释放量。
结果：三个样品在1、4和8小时的释放度测定结果如表2所示；各样品平均释放度与质量标准的比较见表3，样品在1、4和8小时的平均释放量分别为标识量的45％以下、75％以下和65％以上，均符合质量标准。
表2.维生素C缓释小丸的释放度测定结果 释放度(％) 1小时 4小时 8小时 样品：DV000701 1 38.91 36.31 33.22 34.60 32.41 36.84 65.31 69.93 64.83 65.36 63.63 68.55 78.36 81.52 78.07 78.16 77.42 79.18 2 3 4 5 6平均值 35.38 66.27 78.79 样品：DV000702 1 29.40 31.19 29.29 26.51 30.45 31.34 58.25 59.66 60.79 55.95 61.21 61.47 74.19 73.12 74.54 70.10 74.56 74.11 2 3 4 5 6平均值 29.70 59.56 73.44 样品：DV000703 1 35.69 34.93 34.43 37.87 34.53 32.78 64.52 66.37 63.52 68.97 64.97 61.86 77.38 78.47 77.73 79.93 77.04 75.59 2 3 4 5 6平均值 35.04 65.04 77.69
表3.样品平均释放度与质量标准的比较 样品质量标准 DV000701 DV000702 DV000703 释 放 度(％) 1h ＜45％ 35.38 29.70 35.04 4h ＜75％ 66.27 59.56 65.04 8h ＞65％ 78.79 73.44 77.69
8.2释放均一性试验
取样品DV000701，按照4.1描述的方法进行释放均一性试验，并绘制释放曲线。
结果：如图1和表4所示，样品000701的释放均一性良好。
表4.样品DV000701的释放均一性测定结果 1h 4h 6h 8h 10h 12h 1 32.34 65.35 74.2 78.89 81.32 82.92 2 31.25 65.87 75.26 80.32 83.11 84.53 3 34.12 68.52 76.65 81.16 84.13 85.01 4 36.29 67.62 75.20 79.16 81.59 82.65 5 34.86 69.64 78.33 83.39 85.98 87.41 6 36.47 72.32 80.12 85.36 87.77 87.57 平均 34.22 68.22 76.63 81.38 83.98 85.02 RSD％ 6.15 3.77 2.91 3.12 3.01 2.49
实施例九、稳定性影响因素试验
测试样品DV000701，除去外包装置在不同影响因素条件下分别放置10天，考察样品外观性状、释放度、含量的变化。
9.1高温试验
样品开口置密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5、10天时取样考察。
结果：如表5所示，在高温条件下，留样10天，样品外观，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。
表5.高温试验(60℃) 项目 外观性状 含量 (％) 释放度(％) 样品时间(天) 1h 4h 8h DV000701 0类白色小丸 95.41 35.38 66.27 78.79 5类白色小丸 96.57 33.36 70.27 84.29 10类白色小丸 97.20 32.66 70.31 85.04
9.2高湿试验
样品开口置恒湿密封容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5、10天时取样考察。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，在此我们选择KNO3饱和溶液(25℃，相对湿度92.5％)
结果：如表6所示，在相对湿度90％±5％条件下，留样5天，吸湿增重超过5％。如表7所示，在相对湿度75％±5％条件下，留样10天，吸湿增重0.72％，样品外观变微黄，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。表6 温度：25℃ 相对湿度：90％±5％ 项目 外观性状吸湿增重 (％) 含量 (％) 释放度(％ 样品时间(天) 1h 4h 8h DV000701 5 黄色小丸 7.93 / / / /
表7 温度：25℃ 相对湿度：75％±5％ 项目 外观性状吸湿增重 (％) 含量 (％) 释放度(％) 样品时间(天) 1h 4h 8h DV000701 0类白色小丸 / 95.41 35.38 66.27 78.79 5微黄色小丸 0.54 96.51 33.16 63.53 74.32 10微黄色小丸 0.72 95.28 32.73 64.17 75.21
9.3强光照射试验
样品开口在光照装置内，于照度为4500±500Lx的条件下放置10天。于第5、10天时取样考察。
结果：如表8所示，在强光4500±500Lx条件下，留样10天，样品外观变微黄，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。
表8.光影响因素试验(4500±500Lx 10天) 项目 外观性状 含量 (％) 释放度(％) 样品时间(天) 1h 4h 8h DV000701 0类白色小丸 95.41 35.38 66.27 78.79 5微黄色小丸 97.83 32.74 68.34 80.76 10微黄色小丸 96.25 32.93 64.21 78.99
实施例十、加速试验
试制样品DV000701、DV000702、DV000703，分别置于温度40±2℃、相对湿度75±5％，在塑料瓶中加盖放置6个月。依次于1、2、3、6个月时分别取样考察，并与0月结果相比较，以考察试制样品外观性状、释放度及含量的变化。
结果：如表9所示，在加速试验条件下，留样6个月，样品外观变微黄，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。
表9.加速试验(40℃.RH 75％±5％) 项目 外观性状 含量 (％) 释放度(％) 样品时间(月) 1h 4h 8h DV000701 0 类白色小丸 95.41 35.38 66.27 78.79 1 类白色小丸 95.26 35.23 69.08 84.74 2 类白色小丸 95.36 36.68 71.01 82.97 3 微黄色小丸 96.96 37.52 69.07 81.34 6 微黄色小丸 96.45 35.42 70.79 83.06 DV000702 0 类白色小丸 94.98 29.70 59.56 73.44 1 类白色小丸 95.63 33.87 64.33 78.63 2 类白色小丸 95.42 34.30 66.66 78.52 3 微黄色小丸 96.53 36.73 70.01 81.53 6 微黄色小丸 95.72 33.39 63.20 75.52 DV000703 0 类白色小丸 94.85 35.04 65.04 77.69 1 类白色小丸 94.85 34.98 68.98 81.78 2 类白色小丸 98.75 34.89 66.97 79.56 3 微黄色小丸 96.56 32.19 64.67 78.03 6 微黄色小丸 96.90 38.48 71.77 82.71
实施例十一、室温留样稳定性考察
试制样品DV000701、DV000702、DV000703，分别置于塑料瓶中，加盖放置。依次于3、6、9、20、24个月时取样考察，并与0月结果相比较。以考察试制样品外观性状、释放度及含量的变化.
结果：如表10所示，室温留样考察24个月，样品外观无显著变化，含量和释放度无明显差异，各检测指标均在合格范围内。
表10.室温留样考察试验 项 目 外观性状 含量 (％) 释放度(％) 1h 4h 8h 质量标准 样品时间(月)类白色或微黄色的球形小丸90-110 15-45 35-75 ＞65 DV000701 0类白色小丸95.41％ 35.38 66.27 78.79 3类白色小丸96.06％ 34.22 68.22 81.38 6类白色小丸96.79％ 35.10 68.13 79.52 9类白色小丸97.23％ 35.63 68.71 82.27 20微黄色小丸95.14％ 34.90 70.44 86.19 24微黄色小丸96.75％ 38.05 73.93 85.74 DV000702 0类白色小丸94.98％ 29.70 59.56 73.44 3类白色小丸95.84％ 33.46 67.10 77.79 6类白色小丸95.57％ 35.70 64.68 76.81 9类白色小丸96.93％ 37.73 66.95 78.47 20微黄色小丸95.98％ 34.44 66.47 79.02 24微黄色小丸96.42％ 35.69 66.41 79.05 DV000703 0类白色小丸94.85％ 35.04 65.04 77.69 3类白色小丸94.96％ 33.38 68.51 80.08 6类白色小丸96.92％ 34.17 66.44 76.75 9类白色小丸95.56％ 37.43 68.92 82.21 20微黄色小丸96.11％ 34.42 68.66 82.57 24微黄色小丸96.89％ 36.77 70.42 84.14