3’-脱氧腺苷在制备降血脂药物中的应用 【技术领域】
本发明涉及3’-脱氧腺苷在制备降血脂药物中的应用，特别涉及3’-脱氧腺苷在制备降低血清甘油三酯药物中的应用。
背景技术
血脂是血液中所含脂类物质的总称。血液中的脂类主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇和游离脂肪酸。血液中脂类含量与全身脂类总量相比只占极少的一部分，但它转运于各组织之间，往往可以反映出体内脂类代谢情况。正常成人血浆脂类含量相对稳定，有一定的波动范围。血脂水平也易受非疾病因素的影响，包括膳食或短期饥饿造成的影响。但这种影响只是暂时的，可以恢复到正常状态。但是，如果因为脂肪代谢或运转发生异常，致使血浆一种或多种脂质持续高于正常值，则称为高脂血症(Hyperlipemia，HP)。
高脂血症可根据发生异常改变的血脂成分的不同，分为以下三种类型：
一、高胆固醇血症：正常人的血总胆固醇应低于5.2毫摩尔/升(mmol/L)，如超过5.7毫摩尔/升可诊断为高胆固醇血症，血总胆固醇含量介乎二者之间者为边缘性或临界性升高，也属不正常情况。
二、高甘油三酯血症：血甘油三酯的理想值应低于1.70毫摩尔/升；凡血甘油三酯超过1.7毫摩尔/升即为本症。
三、复合性高脂血症：血中总胆固醇与甘油三酯同时升高者即可诊断为本病。
大量研究资料表明，高脂血症，包括高胆固醇血症(Hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(Hypertriglyceridemia)及复合性高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死的重要危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。人们早已知道摄入高脂肪和高胆固醇饮食会诱发动脉粥样硬化，在一部分有遗传性脂质代谢缺陷的人中表现比较明显，这些人由于难以清除血液循环中过多的中性脂肪和胆固醇，而引起血液中胆固醇和甘油三酯浓度升高。
高脂血症是一种常见病，特别是对于老年人。高脂血症是现代富贵文明病之一。在中国，高血脂人群随经济的发展而增加，并越来越年轻化而令人担心。寻找到能有效降低血脂的药物或健康食品意义重大，将会带来很大的社会效益和经济效益。
目前，降血脂药物种类较多，就其主要降血脂功能可分为降总胆固醇(TC)、主要降总胆固醇兼降甘油三酯、降甘油三酯(TG)、主要降甘油三酯兼降总胆固醇四大类。
胆酸整合剂如：树脂类考来烯胺(ChoIestyramine)(又名消胆胺)和考来替泊(CoIestipol)(又名降胆宁)等在国外的临床研究及应用较多，并曾作为降TC的第一线药物。但该类药物味道差，且易引起便秘。
HMG-CoA还原酶抑制剂是一类新颖的降血脂药，它能抑制体内胆固醇的生物合成，而大部分高胆固醇血症患者，血中TC主要来自体内合成。这类药物地降TC作用比胆酸整合剂更强且副作用较小。洛伐他汀(Lovastatin原名Mevinolin)(又名乐瓦停、美降之)即属于此类降血脂药物。洛伐他汀类药物不仅能明显降低血清TC、LDL-C水平，亦能中等程度地降低血清TG水平。但其也有很多毒副作用，例如：约有2％-3％的患者服药后胃肠功能紊乱、恶心、失眠、肌肉触痛及皮疹。约有2％用洛伐他汀治疗者可见肝源性转氨酶升高，停药后即可回到正常。每天给狗大剂量(60-180mg/kg)洛伐他汀长期服用可见白内障，人用治疗剂量洛伐他汀，经2～3年详细的眼科检查，未见晶体混浊发生。其毒副作用在理论上可分两类：一类由甲羟戊酸的代谢产物减少所致；另一类为本身的毒性作用所引起。
烟酸(Nicotinic Acid，又名Niacin)(属B族维生素)及其衍生物如阿西莫司(Acipimox) (又名乐脂平(Olbetam))均具有抗脂肪分解的作用，其中，阿西莫司的作用持续时间更长、效能更强。
【发明内容】
为了克服现有技术中抗高血脂药物的不足，本发明提供了如通式(I)所示的3’-脱氧腺苷的在制备降血脂药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供通式(I)所示的3’-脱氧腺苷为活性成分的药物组合物。
具体讲，本发明的3’-脱氧腺苷的降血脂作用优选是降血脂中的血清甘油三酯。
本申请中高脂血症，包括高胆固醇血症(Hypercholesterolemia)、高甘油三酯血症(Hypertriglyceridemia)及复合性高脂血症。
高脂血症同时会引起脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死；也会促进高血压、糖耐量异常、糖尿病。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。
另外，摄入高脂肪和高胆固醇饮食会诱发动脉粥样硬化，在一部分有遗传性脂质代谢缺陷的人中表现比较明显。
因此，本发明的3’-脱氧腺苷能制备预防和/或治疗高脂血症相关的心脑血管性疾病的药物。所述的心脑血管性疾病优选是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死、高血压、动脉粥样硬化、周围血管疾病。
本发明的3’-脱氧腺苷也可以制备预防和/或治疗高脂血症相关的糖耐量异常、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、跛行、高尿酸血症的药物。
本发明的3’-脱氧腺苷也可以治疗遗传性脂质代谢缺陷病人的高脂血症的药物中的应用。
本发明的药物组合物含有有效剂量的如通式(I)所示的3’-脱氧腺苷，以及药效学上可接受的载体。
根据本发明，所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
在安全性实验中，3’-脱氧腺苷以5.0g/kg小鼠灌胃给药。给药后连续观察两周，记录受试小鼠行为、活动、体重、摄食量、粪便及死亡等情况，两周后处死进行尸检。小鼠给药后毛色光滑、行为活动、体重增长、摄食、粪便正常，与溶剂对照组比较无明显差异；且两周内无死亡及其它异常情况发生。处死后进行尸检，各主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)经肉眼观察未见异常改变，与溶剂对照组比较无明显差异。说明3’-脱氧腺苷无明显的毒性反应，小鼠最大耐受量为5.0g/kg，即3’-脱氧腺苷经口给药的LD50大于5.0g/kg。
服用3’-脱氧腺苷的高血脂模型小鼠的TG水平与模型组相比，3’-脱氧腺苷20mg/kg、10mg/kg剂量组均可以明显降低血清TG水平。统计学表明，3’-脱氧腺苷10mg/kg剂量组和高血脂模型组有高度显著性差异。3’-脱氧腺苷20mg/kg、10mg/kg剂量组与非诺贝特组TG水平相比无显著性差异，说明3’-脱氧腺苷在10mg/kg，20mg/kg剂量下与非诺贝特在25mg/kg剂量下降低血清甘油三酯的效果相当。
高脂模型小鼠的CHO显著增高。各给药组与模型组的CHO水平相比无显著性差异，表明3’-脱氧腺苷无降低总胆固醇的作用。3’-脱氧腺苷对高血脂模型小鼠主要是降低血清甘油三酯，作用较强。
与模型组TG水平相比，3’-脱氧腺苷100mg/kg，50mg/kg，25mg/kg，三个剂量组均可明显降低血清TG水平，且统计学表明，均有高度显著性差异，表明3’-脱氧腺苷有较好的降低甘油三酯的作用，但3’-脱氧腺苷三个剂量组降低甘油三酯的作用强度无显著性差异。说明3’-脱氧腺苷给药对喂高脂饲料形成的高血脂模型大鼠有较好的降低血清甘油三酯的作用。
本发明药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将活性成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。
本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明的组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的治疗目的。通常对体重约75公斤患者，所给本发明化合物的日剂量为0.5mg/kg体重～20mg/kg体重，优选4mg/kg体重～16mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及给药方案。
术语：
TG：甘油三酯
CHO：总胆固醇
LDL-C：低密度脂蛋白
HDL-C：高密度脂蛋白
VLDL-C：极低密度脂蛋白
贝特类(Fibrates)药物如氯贝特(Clofibrate)，它主要是通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水解，使血中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏VLDL合成及分泌减少。同时它可使脂蛋白脂酶的活性增强，加速VLDL及TG的分解代谢。这些，终使血中VLDL、TG、LDL-C及TC的含量减少。另外，它还可通过抑制肝细胞对胆固醇的合成及增加胆固醇从肠道的排泄，使血中TC含量减少。
新一代降血脂药，如非诺贝特、乐脂平、吉非罗齐等。它们对降低胆固醇和甘油三酯均有较强的作用，且毒副作用较少。但仍有一些禁忌症需加以注意。如孕妇及哺乳期妇女禁用；肝炎活动期及肾功能损害者禁用；长期服药患者，须定期检查肝、肾功能及血脂水平。不良反应有胃部不适、食欲减退、腹泻、头痛、头晕、感觉异常、白细胞减少、谷丙转氨酶升高、皮疹等症状。
综上所述，目前，虽然已有不少降血脂药物应用于临床，在治疗高脂血症方面发挥了重要作用。但它们或多或少都具有一定毒副作用，降血脂药物还需要不断的进行优化，提高疗效，降低毒副作用。
3’-脱氧腺苷(3-deoxyadenosine，又名虫草素：Cordycepin)，分子式C10H13N5O3，MW 251，是从蛹虫草(Cordyceps militaris)中分离得到核苷类物质，构巢曲霉(Aspergillus nidulans)亦可产生此物质。其结构式如下：
现有技术中未见3’-脱氧腺苷的降血脂功能的报道。经中国国家知识产权局专利检索咨询中心的检索[委托编号(G)030358]，也未见3’-脱氧腺苷的降血脂的报道。
【具体实施方式】
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明有任何限制。
一、药效试验
实施例1：3’-脱氧腺苷预防给药对高血脂模型小鼠血脂含量的影响
材料与方法
[实验动物]昆明种小鼠，雄性，体重18～20g，购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，许可证号：SCXK(军)2002-001。
[受试品]3’-脱氧腺苷(从蛹虫草子实体中分离得到，经分析纯度在99.9％以上)。
[饲料]基础饲料与高脂饲料，均由中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号：京动许字003，合格证号：0015790。基础饲料配方：20％面粉，10％米粉，20％玉米，20％豆粉，25％麸皮，2％骨粉，2％鱼粉。高脂饲料配方：79％基础饲料，10％猪油，10％蛋黄粉，1％胆固醇。
[阳性药]非诺贝特(力平之)，法国力博福尼制药公司。规格：100mg/粒，批号：64801，生产日期：2000.11
[试剂盒]甘油三酯(TG)试剂盒，总胆固醇(CHO)试剂盒，北京北化康泰临床试剂有限公司，批号：030320。
[仪器]SeperateTM Max 190酶标仪，Molecular Devices CorporationSunnyvale，CA.
方法
[分组与给药]小鼠按体重随机分成六组：正常对照组、高脂模型组、3’-脱氧腺苷高剂量组(20mg/kg)、3’-脱氧腺苷中剂量组(10mg/kg)、3’-脱氧腺苷低剂量组(5mg/kg)、非诺贝特组(25mg/kg)，每组10只。正常对照组给予普通饲料，其他各组给高脂饲料，连续14天，均无限量供给。同时，各给药组每天灌胃一次，各组给药体积均为0.1ml/10g，连续给药14天。高脂模型组每天给予等体积生理盐水。
[药效评价]14天后，小鼠摘眼球取血测定血清TG、CHO含量，测定方法按照TG、CHO试剂盒说明书进行，以酶标仪在500nm波长下测定吸光度。按下列公式计算甘油三酯含量：TG(mg/dl)＝测定管吸光度/标准管吸光度*200(mg/dl)；计算总胆固醇含量：CHO(mg/dl)＝测定管吸光度/标准管吸光度*193(mg/dl)。
[数据分析]数据以平均值±标准差表示，数据分析采取t检验。
结果
1、与正常对照组TG水平(64.1±8.1mg/dl)相比，模型组TG水平(134.20±31.30mg/dl)有极显著性差异，表明本实验高脂小鼠模型造模是成功的。(见表1)
2、与模型组TG水平相比，3’-脱氧腺苷高、中两个剂量组均可明显降低血清TG水平，且统计学表明，3’-脱氧腺苷中剂量组有高度显著性差异；与非诺贝特组TG水平相比，3’-脱氧腺苷中、高剂量组TG水平无显著性差异，表明3’-脱氧腺苷在10mg/kg，20mg/kg剂量下与非诺贝特在25mg/kg剂量下降低血清甘油三酯的效果相当(见表1)。
3、与正常组CHO水平相比，模型组CHO水平有极显著性差异，表明高脂模型小鼠CHO显著增高。各给药组与模型组CHO水平相比无显著性差异，表明3’-脱氧腺苷无降低总胆固醇的作用(见表2)。
结论
3’-脱氧腺苷对喂高脂饲料形成的高血脂模型小鼠有较好的降低血清甘油三酯的作用。
表1.3’-脱氧腺苷对高血脂模型小鼠血清TG含量的影响(mean±SD)。
组别 剂量(mg/kg) TG含量(mg/dl)
正常对照组 -- 64.1±8.1
模型组 -- 134.20±31.30##
20 101.7±14.64*
3’-脱氧腺苷 10 93.73±17.19**
5 128.16±22.54ΔΔ
非诺贝特组 25 97.77±12.19*
##p＜0.01与正常对照组相比；*p＜0.05，**p＜0.01与模型组相比；ΔΔp＜0.01与非诺贝特组相比。
表2.3’-脱氧腺苷对高血脂模型小鼠血清CHO含量的影响(mean±SD)。
组别 剂量(mg/kg) CHO含量(mg/dl)
正常对照组 -- 136.5±3.5
模型组 -- 274.5±7.1**
20 279.9±7.2
3’-脱氧腺苷 10 264.3±6.8
5 289.5±7.5
**p＜0.01与正常对照组相比。
实施例2：3’-脱氧腺苷预防给药对高血脂模型大鼠血中甘油三酯含量的影响
材料及方法
[实验动物]Wistar大鼠，雄性，体重220±20g左右，购自中国医学科学院实验动物研究所，许可证号：SCXK-11-00-0006。
[受试品]3’-脱氧腺苷(从蛹虫草子实体中分离得到，经分析纯度在99.9％以上)。
[饲料]基础饲料与高脂饲料，均由中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号：京动许字003，合格证号：0015790。基础饲料配方：20％面粉，10％米粉，20％玉米，20％豆粉，25％麸皮，2％骨粉，2％鱼粉。高脂饲料配方：79％基础饲料，10％猪油，10％蛋黄粉，1％胆固醇。
[阳性药]非诺贝特(力平之)，法国力博福尼制药公司。规格：100mg/粒，批号：64801，生产日期：2000.11
[试剂盒]甘油三酯(TG)试剂盒，总胆固醇(CHO)试剂盒，低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)试剂盒，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)试剂盒，均购自中生北控生物科技股份有限公司，批号：030313。
[仪器]SeperateTM Max 190酶标仪，Molecular Devices CorporationSunnyvale，CA.
[分组与给药]大鼠以普通饲料喂养适应实验环境5天，然后毛细管眼底静脉丛取血，离心300G 10分钟取血清，分别测定造模前各项血脂指标值。根据TG水平，进行分层随机分组。大鼠分成六组：正常对照组、高脂模型组、3’-脱氧腺苷高剂量组(100mg/kg)、3’-脱氧腺苷中剂量组(50mg/kg)、3’-脱氧腺苷低剂量组(25mg/kg)、非诺贝特组(36mg/kg)，每组10只。正常对照组给予普通饲料，其他各组给高脂饲料，连续8天，均无限量供给。同时，各给药组每天灌胃一次，各组给药体积均为1.0ml/100g体重，连续给药8天。高脂模型组每天给予等体积生理盐水。
[药效评价]8天后，大鼠毛细管眼底静脉丛取血测定血清总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)含量。测定方法按照试剂盒说明书进行，以酶标仪(波长500nm)测定吸光度。极低密度脂蛋白(VLDL-C)由CHO-LDL-C计算得出。
[数据分析]数据以平均值±标准差表示，数据分析采取t检验。给药前后血脂水平采用配对t检验。
结果
1、与正常对照组TG水平(125.5±30.8mg/dl)相比，模型组TG水平(216.0±83.2mg/dl)有极显著性差异，表明本实验高脂大鼠模型造模是成功的。(见表3)
2、与模型组TG水平相比，3’-脱氧腺苷高、中、低三个剂量组均可明显降低血清TG水平，且统计学表明，均有高度显著性差异，表明3’-脱氧腺苷有较好的降低甘油三酯的作用，但3’-脱氧腺苷三个剂量组降低甘油三酯的作用强度无显著性差异。(见表3)
结论
3’-脱氧腺苷预防给药对喂高脂饲料形成的高血脂模型大鼠有较好的降低血清甘油三酯的作用。
表3 3’-脱氧腺苷预防给药对高血脂模型大鼠血清甘油三酯含量的影响(mean±SD)
血脂(mg/dl)
给药前 给药后
剂量 极低密度 极低密度
组别 低密度脂 低密度脂
(mg/kg) 甘油三酯 总胆固醇 脂蛋白 高密度脂蛋 甘油三酯 总胆固醇 脂蛋白 高密度脂蛋
蛋白 蛋白
(TG) (CHO) (VLDL-C 白(HDL-C) (TG) (CHO) (VLDL-C 白(HDL-C)
(LDL-C) (LDL-C)
) )
正常对 125.5±30.
生理盐水 102.9±24.1 126.3±5.8 27.3±12.4 66.9±11.6 40.3±10.7 125.6±7.0 19.7±9.0 76.6±10.6 35.1±21.3
照组 8
高脂模 216.0±83.
生理盐水 104.3±30.2 132.9±37.6 20.5±10.2 79.4±6.6 31.5±6.3 135.5±35.3 21.9±13.5 80.3±10.7 21.3±13.6Δ
型组 2##ΔΔ
132.9±37. 88.3±15.8Δ
100 101.5±29.2 131.1±36.0 29.7±9.5 75.5±10.5 31.7±7.1 135.1±24.4 23.1±8.6 39.7±35.6+
6**△△++ ++
3’-脱氧 121.1±36. 69.3±8.4*Δ
腺苷高 50 102.1±25.7 118.0±42.0 12.2±8.1 81.9±9.9 31.3±4.8 99.5±27.8* 17.5±9.7 18.4±5.2ΔΔ
0**++ Δ++
剂量组 138.0±42. 68.7±7.6*Δ
25 101.1±29.4 144.0±12.5 33.3±11.5 85.7±9.4 29.9±6.3 112.5±11.8 46.0±20.4 26.2±7.7++
0**Δ++ Δ++
非诺贝 82.0±12.5 102.9±14.7 42.9±12.6*
36 102.6±26.0 138.1±21.3 35.9±15.7 79.9±13.1 34.2±6.1 49.8±22.5 14.0±5.0ΔΔ
特组 **Δ * *ΔΔ
**P＜0.01，*P＜0.05，与高脂模型组相比；##P＜0.01，#P＜0.05，与正常对照组相比；
++P＜0.01，+P＜0.05，与非诺贝特组相比；ΔΔP＜0.01，ΔP＜0.05，配对t检验，给药后与给药前血脂水平相比。
二、安全性实验
实施例3 3’-脱氧腺苷急性毒性试验
材料及方法
[实验动物]昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半，由北京大学医学部试验动物科学部提供，合格证号01-3049
[受试品]3’-脱氧腺苷(为本实验室从蛹虫草子实体中分离得到，见实施例1)。
[试验方法]取昆明种小鼠40只，体重18-22g，雌雄各半。随机分为2组，每组20只，即3’-脱氧腺苷组和溶剂对照组，禁食(不禁水)12小时后给药。3’-脱氧腺苷组用12.5％的3-脱氧腺苷一次给小鼠灌胃给药0.4ml/10g，则给药剂量为5.0g/kg；溶剂对照组给等量的蒸馏水。给药后连续观察两周，记录受试小鼠行为、活动、体重、摄食量、粪便及死亡等情况，两周后处死进行尸检。
结果
3’-脱氧腺苷组小鼠给药后毛色光滑、行为活动、体重增长、摄食、粪便正常，与溶剂对照组比较无明显差异；且两周内无死亡及其它异常情况发生。两组同时处死后进行尸检，各主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)经肉眼观察未见异常改变，与溶剂对照组比较无明显差异。结果见表4。
结论
3’-脱氧腺苷一次经口给药的最大耐受量试验结果表明：20只小鼠给药后均无明显的毒性反应，两周内亦无死亡。因此，3’-脱氧腺苷一次经口给药的小鼠最大耐受量为5.0g/kg，即3’-脱氧腺苷经口给药的LD50大于5.0g/kg。
表4 3’-脱氧腺苷经口给药小鼠量大耐受量试验结果
组别 浓度 体积 剂量 动物数 死亡动物数 最大耐受量
(％) (ml/10g) (g/kg) (只) (只) (g/kg)
3’-脱氧腺苷 12.5 0.4 5.0 20 0 5.0
组
溶剂对照组 - 0.4 - 20 0 -