氟西汀肠溶片 技术领域：
本发明属药物制剂技术领域。具体涉及含盐酸氟西汀的普通肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
氟西汀，即N-甲基-3-(对-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，为一种抗抑郁药。该药物公开于例如美国专利4314081和4626549，所述氟西汀的抗抑郁作用为抑制中枢神经系统对5-HT的再摄取。适用于治疗抑郁症及其有关的焦虑症状；治疗神经性贪食及强迫观念及行为紊乱。
目前国内外氟西汀的药物剂型有：溶液剂、分散片、普通片、胶囊剂、缓释胶囊剂等。Eli Lilly公司在美国申请了氟西汀缓释胶囊专利(US 4847092)，该专利对骨架型缓释抗抑郁胶囊剂进行保护；US5985322申请了氟西汀肠溶微丸的专利；Eli Lilly公司在中国申请了氟西汀肠溶微丸的专利(CN1285189，CN1200924)；Eli Lilly公司在中国申请了氟西汀药物制剂(分散片)专利(CN1123142A)。
氟西汀有强烈的苦味及其他令人不愉快的味道，口服普通固体制剂影响患者味觉，在胃局部浓度过高刺激胃粘膜造成恶心、呕吐等副作用，因此，临床上氟西汀给药的常用药物剂型包括胶囊剂、普通片剂及最近才使用的溶液剂，都存在一系列限制及不利因素：
1.口服普通固体制剂：
——病人服用方面，受限因素为某些患者难以吞咽胶囊，特别是儿童和老人，实际上可能根本无法吞咽；
——氟西汀强烈的苦味及其他令人不愉快的味道，患者难以接受；
——氟西汀胃局部浓度过高刺激胃粘膜造成恶心、呕吐等副作用；
——用药剂量方面，只有单剂量为可能。
2.服用盐酸氟西汀溶液剂也有不利因素：
——活性成分剂量需要计算，通常不准确。
——糖尿病人用药限制。
——儿童用药易失控，有过量危险。
——用药量复杂，限制了操作和运输。
另外一方面，治疗抑郁需有效剂量的氟西汀不断持续地给药(平均2～6个月)，因此当需长时间摄入时，胶囊剂、片剂或口服液给药对患者的特殊感觉特征会产生不愉快现象，产生了病人能否接受的问题，可导致无法完成治疗，这极大地降低了疗效。因此，总体上讲，现有氟西汀的给药剂型不能完全满足治疗抑郁及其它相关疾病所需的一些要求。
关于肠溶制剂，目前在制备氟西汀的常规肠溶制剂中存在一些困难。具体地讲，已发现氟西汀可与许多肠溶包衣反应形成溶解缓慢甚至不溶的包衣。在其他药物如度洛西汀，去甲替林，去甲丙咪嗪，舍曲林(sertraline)中也观察到了与肠溶包衣的类似反应。目前作为侯选的抗抑郁药度洛西汀是(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-吩噻丙胺，通常以盐酸盐的形式使用。在美国专利5508276中要求了度洛西汀的肠溶包衣制剂，以防止该化合物在胃中发生酸降解。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处，提供临床上需要的氟西汀新的肠溶剂型，可方便患者给药，减少胃部刺激症状。
本发明提供了一处氟西汀肠溶片，该肠溶片含有氟西汀或其光学对映体或其酸加成盐与药学上可接受的肠溶包衣材料、稀释剂和其它赋型剂。并适于制备肠溶片剂地药物组合物。本发明的片剂含有：
(1)由氟西汀和一种或多种赋型剂组成的片芯 规格10mg 规格20mg 盐酸氟西汀 11.2mg 22.4mg 淀粉 25mg 50mg 乳糖 30mg 60mg L-羟丙基纤维素 10mg 20mg CMS-Na 5mg 10mg 8％淀粉浆 适量 适量 硬脂酸镁 0.8mg 1.6mg
(2)含有HPMC、HPC、PVP、CAP中的一种或几种与一种或多种赋型剂加PEG、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、DEP、硅油中的一种或多种致孔剂组成的胃溶衣层。
HPMC 3～10mg
PEG 0.3～0.6mg
滑石粉(100目) 0.6～1.5mg
(3)含有丙烯酸树脂、HPMCP、PAP、CAP中的一种或几种与一种或多种赋形剂加PEG、柠檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、DEP、硅油中的一种或多种致孔剂组成的肠溶包衣层。
丙烯酸树脂 15～45mg
PEG 1.5～4.5mg
滑石粉(100目) 2.5～9.5mg
本发明涉及主药与多种赋型剂用粘合剂一起制成颗粒状而形成包含全部活性成分的颗粒；以颗粒压制成的片芯包含颗粒、调味剂等可有可无的其他赋型剂；本发明还涉及普通薄膜衣层和肠溶衣层。
现在具体描述本发明的最优选的实施方案，也涉及本发明其他优选的组合物。以下将分别讨论片剂的各种成分和包衣层，并同时讨论添加各种成分逐步构建氟西汀肠溶片剂的方法。
本发明的另一目的是提供了氟西汀肠溶片的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将主药与多种赋型剂混合，然后加粘合剂或润湿剂制颗粒、干燥、整粒。
(2)将(1)与润滑剂混合。
(3)将(2)在普通压片机或高速压片机上压片，从而获得硬度5～8kg的浅圆形或椭圆形片剂。
(4)将HPMC、PEG、滑石粉混匀，以水溶解成包衣液，给片剂包隔离层。
(5)将丙烯酸树脂、PEG及滑石粉混匀，以水或乙醇溶解成肠溶衣液，给(4)包肠溶衣。
本发明通过增塑剂等改善衣层的光滑度和圆整度，增塑剂降低缺陷发生率。
薄膜衣的粗糙度随所用包衣液的粘度增加而增加，与聚合物型号有关。本发明优选HPMC E6～E15，优选丙烯酸树脂E30D或L100或L100-55，优选PEG为增塑剂，临界温度30℃。聚合物包衣材料可在水或有机溶剂中的溶液或以粉末的形式作为包衣进行涂附，同时添加剂的加入使薄膜内部应力增加，薄膜衣弹性增加。滑石粉或碳酸镁能降低薄膜衣缺陷的发生率。颗粒以薄片存在，平行于表面，使衣膜表面的皱缩受到限制。
本发明可使用消泡剂、悬浮剂、表面活性剂等改善片剂表面的光洁度，通常可以使用吐温-80、十二烷基硫酸钠等以及悬浮剂如CMC等。
通常在肠溶衣层中加入粉末状赋型剂如滑石粉、单硬脂酸甘油酯或水合二氧化硅以增加层的厚度，使其坚固，减少静电荷以降低颗粒粘力。可将含量为最终产物的约1％至约15％上述固体加入肠溶聚合物混合物中，而肠溶聚合物本身含量通常为约5％至约30％，优选10％至25％。
本发明提供了10mg或20mg氟西汀的肠溶片剂，其中20mg每天给药一次，10mg可以根据病情调整给药剂量或巩固疗效，尤其适于长期给药一天一次。也可用1mg、5mg、15mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、或80mg氟西汀或其对映体或盐配制单位剂型。所述剂型具有低服用频率、副作用少的优点，较氟西汀的已知剂型(胶囊剂、普通片剂和溶液剂)有一系列优点，如下：
——适用于治疗对服用固体剂型(胶囊)有困难患者；
——适用于糖尿病抑郁症患者，原因是不含蔗糖甜味剂；
——口服无苦味的特殊感觉，避免普通剂型带来的不适感，患者可接受；
——避免胃局部浓度过大，消除胃粘刺激引起的恶心、呕吐等副作用，患者顺应性好；
——稳定性更好，所述肠溶衣有优越的抗湿作用，且其形状、大小可将其装入囊状铝塑板中，便于携带及服用，能确保患者完成治疗并提高疗效；
——消除了口服溶液剂过量用药的危险，使其更为安全，尤其适合于儿童或老年患者。
以下实施例说明了本发明具体的实施方式，所举实施例使用淀粉、无水乳糖、LS-HPC、CMS-Na及HPMC(E6～E15)，德国RohmPharm的高粘度丙烯酸衍生物(由甲基丙烯酸和异丁烯酸甲酯的约7∶3的共聚物组成)Eudragit系列。
本发明的制剂可用于治疗患有如下疾病的患者：抑郁症，非典型性抑郁症，精神抑郁，亚综合征性抑郁(subsyndromal)，激越性抑郁，运动阻抑性抑郁，与癌症共病态的抑郁，精神病抑郁症，内因抑郁症以及反应性抑郁，糖尿病或心肌梗塞后并发的抑郁，更年期抑郁，神经性易饿症，强迫观念和行为疾患或食欲过盛，神经性厌食症，酒精中毒，神经性厌食，焦虑，恐慌症，社交恐慌，食欲障碍，与经前期综合症有关的情绪和/或食欲波动，与经前期综合症有关的情绪抑郁和/或食糖瘾，情绪波动，食欲波动，因尼古丁戒断再犯趋向引起的波动，昼夜节律障碍，边缘人格障碍，疑病，经前期综合症后黄体期焦虑症，拔毛癖，其他抗抑郁药中断后的症状，攻击/间歇易怒症，强迫性赌博，强迫性花费，强迫性性行为，应用精神作用物质所致神经障碍，性交障碍，神经分裂症，早泻或精神病学症状如紧张，焦虑，愤怒，被拒敏感以及缺乏智能或体能。
除上述含氟西汀作为活性成分的片剂外，还可将氟西汀与其他活性成份制备联合给药产品。
【具体实施方式】
实施例1： 10mg肠溶片 20mg肠溶片 片芯 氟西汀盐酸盐 11.18mg 22.36mg 淀粉 25.12mg 50.24mg 乳糖 28.88mg 57.76mg LS-HPC 10.56mg 21.12mg CMS-Na 8.41mg 16.82mg 硬脂酸镁 0.85mg 1.7mg 隔离层 HPMC 4.6mg 9.2mg PEG 0.45mg 0.9mg 滑石粉(100目) 0.95mg 1.9mg 肠溶衣层 丙烯酸树脂 8.15mg 16.3mg PEG 0.91mg 1.82mg 滑石粉(100目) 1.94mg 3.88mg
制备方法：
1.将氟西汀盐酸盐、淀粉、乳糖、LS-HPC、CMS-Na等混合，加8％淀粉
浆制粒、干燥、整粒。
2.将1获得颗粒与硬脂酸镁混合。
3.将2获得的混合物在压片机上压片，从而获得硬度5～8kg的圆形或椭圆
形片剂。
4.将HPMC、PEG、滑石粉混匀，以水作溶媒制成胃溶包衣液，给3所得
片剂包普通薄膜衣。
5.将丙烯酸树脂、PEG及滑石粉混合，以水或乙醇作溶媒制成肠溶包衣液，
给4所得的片剂包肠溶衣。
该实施例所述制备方法，颗粒流动性、可压性令人满意，压片过程顺利；包衣工艺可行，隔离层和肠溶衣层光滑、致密，韧性及强度均达要求。
所得片剂特征如下：
1.包衣前片重：10mg规格85mg±5％，20mg规格170mg±5％。硬度：5～8kg；
2.片芯脆碎度：＜0.5％；
3.片芯崩解时限：5min。
4.包衣后片重：10mg规格102mg±5％，20mg规格204mg±5％。
5.符合中国药典肠溶衣制剂的质量标准要求。
实施例2： 10mg肠溶片 20mg肠溶片 片芯 氟西汀盐酸盐 11.15mg 22.30mg 淀粉 21.25mg 42.50mg 乳糖 29.86mg 59.72mg LS-HPC 12.56mg 25.12mg CMS-Na 7.48mg 14.96mg 硬脂酸镁 0.91mg 1.82mg 隔离层 HPMC 5.1mg 10.2mg PEG 0.52mg 1.04mg 滑石粉(100目) 0.91mg 1.82mg 肠溶衣层 丙烯酸树脂 9.05mg 18.10mg PEG 0.91mg 1.82mg 滑石粉(100目) 1.75mg 3.50mg
按照实施例1所述方法制备该产品。
实施例3： 10mg肠溶片 20mg肠溶片 片芯 氟西汀盐酸盐 11.20mg 22.40mg 淀粉 25.25mg 50.50mg 乳糖 28.86mg 57.72mg LS-HPC 11.56mg 23.12mg CMS-Na 6.48mg 12.96mg 硬脂酸镁 0.91mg 1.82mg 隔离层 HPMC 6.05mg 12.10mg PEG 0.62mg 1.24mg 滑石粉(100目) 0.95mg 1.90mg 肠溶衣层 丙烯酸树脂 9.15mg 18.30mg PEG 0.91mg 1.82mg 滑石粉(100目) 1.82mg 3.64mg
基本按照实施例1所用的方法制该产品，所不同的是该方法的规模放大，用1000片的原料进行制备。
本发明提供如下配方：
1.片芯：
1)规模10mg：
盐酸氟西汀 11.18-11.32mg
淀粉 20-30mg
乳糖 20-40mg
羟丙基纤维素 8-15mg
羟甲基淀粉 2-8mg
8％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 0.5-1.5mg
2)规模20mg：
盐酸氟西汀 22.36-22.64mg
淀粉 40-60mg
乳糖 40-80mg
羟丙基纤维素 16-30mg
羟甲基淀粉 4-16mg
8％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1-3mg
2.普通薄膜包衣隔离层：
HPMC 3～10mg
PEG 0.3～0.6mg
滑石粉(100目) 0.6～1.5mg
3.肠溶包衣层：
丙烯酸树脂 15～45mg
PEG1500 1.5～4.5mg
滑石粉(100目) 2.5～9.5mg
根据上述实例制备片剂，按中国药典2000版所述肠溶片剂质量标准进行质量控制，并按稳定性试验原则进行稳定性考察，结果表明，片剂稳定性良好。
实验还表明，所述片剂在胃液中2小时内片形完好，接触到小肠的一般条件时，可迅速释放所含氟西汀。按中国药典2000版，100转的浆叶法，在750ml水中于37℃±0.5℃和pH＝1.2的条件下进行体外溶出试验，2小时释放度≤10％；2小时之后加入pH＝12.5的250mlNa3PO4水溶液，以获得pH＝6.8的缓冲液，45min释放度≥75％。