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1、(10)申请公布号 CN 102838586 A(43)申请公布日 2012.12.26CN102838586A*CN102838586A*(21)申请号 201210352025.9(22)申请日 2012.09.20C07D 401/04(2006.01)(71)申请人重庆泰濠制药有限公司地址 400050 重庆市九龙坡区二郎创业路105号C-3(72)发明人王信见 李靖 姚全兴(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司 11227代理人赵青朵 冯琼(54) 发明名称一种制备来那度胺的方法(57) 摘要本发明涉及化学合成领域，公开了一种制备来那度胺的方法。该方法将3-氨基哌啶-2,6。
2、-二酮盐酸盐在弱碱条件下与2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯缩合，反应液冷却至室温加入到水中搅拌，过滤所得滤饼依次用水、醇类试剂润洗，干燥后得3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮，接着对其进行还原硝基为氨基反应，反应液过滤并浓缩滤液，然后-20至室温下析晶，过滤，所得滤饼用醇类试剂润洗后烘干获得来那度胺粗品，重结晶即得来那度胺成品。本发明通过调整后处理工艺，提高了来那度胺总收率，并保证较高纯度，整个方法反应条件温和，无高温高压，能简便、高效的制备来那度胺，2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书7页(19)中华人民共和国国家知识。
3、产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 7 页1/1页21.一种制备来那度胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在弱碱性条件下与2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯进行缩合反应，反应后反应液冷却至室温并加入到搅拌状态下的水中搅拌，过滤，所得滤饼依次用水、醇类试剂润洗，滤饼干燥后获得3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮；步骤2、3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮进行还原硝基为氨基的还原反应，反应后反应液过滤并浓缩滤液至体积为滤液初始体积的1/5-2/5，然后-20至室温下静置析晶，再次过。
4、滤，所得滤饼用醇类试剂润洗后烘干获得来那度胺粗品，粗品重结晶后即得来那度胺成品；其中，所述醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙醇，下式中X为卤素，2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述弱碱性条件为通过加入缚酸剂实现。3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、碳酸氢钠或N,N-二异丙基乙胺。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述缩合反应的溶剂为DMF、丙酮、乙腈中的一种或两种以上。5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述搅拌状态下的水的体积为步骤1所述反应液体积的1-10倍。6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1。
5、所述润洗滤饼的水的体积和醇类试剂的体积均为步骤1所述反应液体积的1-10倍。7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2所述润洗滤饼的醇类试剂的体积为步骤2所述反应液体积的1-10倍。8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2所述还原反应的溶剂为甲醇、乙腈或体积比为1:1的甲醇和乙腈的混合物。9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2所述重结晶为：以来那度胺粗品质量：有机溶剂体积为1g:100mL的比例，升温回流至来那度胺粗品完全溶解于有机溶剂中，然后热滤，所得滤液搅拌降至室温，而后于-20下静置析晶，过滤，所得滤饼经醇类试剂润洗后烘干即为来那度胺成品，所述醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙。
6、醇。10.根据权利要求9所述方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙腈或体积比为1:1的甲醇和乙腈的混合物。权 利 要 求 书CN 102838586 A1/7页3一种制备来那度胺的方法技术领域0001 本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种制备来那度胺的方法。背景技术0002 多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞增生性血液肿瘤。浆细胞具有分泌免疫球蛋白的功能，但是大部分多发性骨髓瘤患者增生的浆细胞只产生一种称为副蛋白（paraprotein）或M蛋白的对身体无益的免疫球蛋白，正常的浆细胞和其它白细胞被恶性浆细胞替代，导致正常免疫球蛋白合成与分泌减少。多发性骨髓瘤细胞还侵犯身体其它组织如骨组织，并导致肿。
7、瘤发生。多发性骨髓瘤是第二大血液肿瘤，患者人数约占所有肿瘤患者的1%，死亡人数约占所有癌症死亡人数的2%。0003 来那度胺是一种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物，其化学成分与沙利度胺（thalidomide）相类似，但在实验应用中疗效更显着，而且没有出现服用沙利度胺所经常产生的一些副作用。文献报道的制备来那度胺的路线普遍为3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯（或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯）缩合后再还原硝基为氨基制得来那度胺，不同制备方法的区别在于每步反应后的后处理工艺不同。0004 专利WO2010100476公开了一种制备来那度胺的方法，其化学反应式如。
8、下：0005 0006 0007 此工艺反应条件温和，无高温高压反应，总收率为60%左右（包括精制工艺），产品说 明 书CN 102838586 A2/7页4纯度大于99.9%。但该专利在每步反应后采取的后处理工艺包括最后的精制工艺易使来那度胺成分损失，尤其是在最后的精制步骤，其反复使来那度胺成盐酸盐进行精制，使得最后的总收率受到影响。同时，该方法的后处理和精制工艺操作复杂、费时费力，不利于提高来那度胺的生产效率。发明内容0008 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备来那度胺的方法，使得所述方法能够简便、快捷的制备来那度胺，提高来那度胺的总收率，并且保证较高纯度。0009 为实现上述目的，本。
9、发明提供如下技术方案：0010 一种制备来那度胺的方法，包括以下步骤：0011 步骤1、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在弱碱性条件下与2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯进行缩合反应，反应后反应液冷却至室温并加入到搅拌状态下的水中搅拌，过滤，所得滤饼依次用水、醇类试剂润洗，滤饼干燥后获得3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮；0012 步骤2、3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮进行还原硝基为氨基的还原反应，反应后反应液过滤并浓缩滤液至体积为滤液初始体积的1/5-2/5，然后-20至室温下静置析晶，再次过滤，所得滤饼用醇类试剂润洗后烘干获。
10、得来那度胺粗品，粗品重结晶后即得来那度胺成品；0013 其中，所述醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙醇，X为卤素，0014 0015 2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯0016 所述2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯优选为2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯。0017 本发明所述方法的缩合反应和还原反应的化学反应式与背景技术中所列反应式的前两步反应式相同，区别在于本发明制备原料不限于2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯，而是2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯，更加不同的在于每步反应的后处理以及最后的精制工艺。0018 作为优选，步骤1所述弱碱性条件为通过加入缚酸剂实现，缚酸剂能吸收。
11、反应中产生的酸，与酸成盐是反应体系成弱碱性，避免酸影响反应或反应平衡。常用的缚酸剂有氢氧化钠、碳酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶等，本发明所述缚酸剂优选为三乙胺、碳酸氢钠或N,N-二异丙基乙胺。0019 优选地，步骤1所述缩合反应的溶剂为DMF、丙酮、乙腈中的一种或两种以上，更优选为DMF和乙腈。0020 优选地，步骤1所述搅拌状态下的水的体积为步骤1所述反应液体积的1-10倍。说 明 书CN 102838586 A3/7页50021 优选地，步骤1所述润洗滤饼的水的体积为步骤1所述反应液体积的1-10倍，步骤1所述润洗滤饼的醇类试剂的体积为步骤1所述反应液体积的1-10倍，步骤2所述润洗。
12、滤饼的醇类试剂的体积为步骤2所述反应液体积的1-10倍。0022 优选地，步骤2所述重结晶为：0023 以来那度胺粗品质量：甲醇体积为1g:100mL的比例，升温回流至来那度胺粗品完全溶解于甲醇中，然后热滤，所得滤液搅拌降至室温，而后于-20下静置析晶，过滤，所得滤饼经醇类试剂润洗后烘干即为来那度胺成品；0024 所述醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙醇。0025 在本发明所述方法中，作为优选，步骤1所述缩合反应还包括加入钯碳催化剂或铁粉催化剂进行催化。0026 在步骤1的缩合反应中，2-卤甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯缩合成五元环并通过N原子与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐生成3-（7-硝基-3-氧代。
13、-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮，所述缩合反应的反应温度优选为20至反应溶剂的回流温度，所述反应溶剂的回流温度即所采用的溶剂的沸点，混合溶剂的沸点可通过本领域公知的公式计算得知。0027 在步骤2的还原反应中，3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮的硝基被还原为氨基，还原方式可通过本领域常规的方式的还原，本发明优选通过加氢还原。所述还原反应的反应温度优选为0至反应溶剂的回流温度，所述反应溶剂的回流温度即所采用的溶剂的沸点，混合溶剂的沸点可通过本领域公知的公式计算得知。在后续的重结晶阶段，所述重结晶温度优选为40至反应溶剂的回流温度，该优选温度同样适用于前述。
14、本发明优选的重结晶方式。0028 利用本发明所述方法制备的来那度胺成品总收率为65%左右，纯度在99.9%以上，本发明通过调整每步反应的后处理工艺配合相适应的精制工艺，提高了来那度胺成品总收率，且依然保证较高的纯度，整个方法反应条件温和，无高温高压，能够简便、高效的制备来那度胺产品。具体实施方式0029 本发明公开了一种制备来那度胺的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化。
15、合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。0030 下面结合实施例，进一步阐述本发明。0031 实施例1：本发明所述方法制备来那度胺0032 1、3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮的制备0033 于500ml单口瓶中加入20.0g 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，160mlDMF，室温搅拌5分钟后向体系中加入40ml三乙胺，搅拌5分钟后加入37.2g 2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯，40ml乙腈，加毕，氮气保护下于53（反应温度介于20至DMF和乙腈混合溶剂沸点之间）搅拌反应8小时，冷至室温后倾入搅拌下的500ml水中（2倍于反应液体积。
16、），搅说 明 书CN 102838586 A4/7页6拌10分钟后过滤，依次用500ml水（2倍于反应液体积），500ml甲醇（2倍于反应液体积）分别润洗滤饼，收集滤饼于50减压烘干，得到蓝紫色产品，即3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮，干重28.8g，收率81.8%。0034 3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮核磁共振结果如下，与理论结果一致：0035 1H NHR(300MHz，DMSO-d6)：2.00-2.03（m，1H），2.50-2.62（m，2H），2.85-2.91（m，2H），4.77-4.93（m，2H），5.。
17、16-5.20（m，1H），7.84（t，J=7.02Hz，1H），8.19（d，J=7.0Hz，1H），8.47（t，J=7.0Hz，1H），11.06（s，1H）。0036 2、来那度胺粗品的制备0037 于1L三口瓶中加入1中获得的10.0g 3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮、350ml甲醇、350ml乙腈，搅拌下鼓泡通氢气于液面下，通氢气2分钟后加入0.66g 10%钯碳，于34浴温搅拌反应至TLC监测（甲醇：二氯甲烷=1:20）3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮反应完毕后，抽滤，滤液于40浓缩至剩200ml（滤液初始体。
18、积的三分之一）左右溶剂时，停止浓缩，-20析晶1-5小时，过滤，667ml甲醇（1倍于反应液体积）洗涤滤饼，然后于50减压烘干得到类白色产品即来那度胺粗品，干重7.63g，收率85.1%。0038 来那度胺粗品核磁共振结果如下，与理论结果一致：0039 1H NHR(300MHz，DMSO-d6)：1.96-1.98（m，1H），2.23-2.27（m，1H），2.54-2.58（m，1H），2.82-2.88（m，1H），4.02-4.17（m，2H），5.03-5.08（m，1H），5.39（s，2H），6.74（d，J=7.6Hz，1H），6.86（d，J=7.6Hz，1H），6.86（。
19、d，J=7.6Hz，1H），7.14（t，J=7.6Hz，1H），10.97（s，1H）。0040 3、来那度胺的精制0041 于250ml三口瓶中加入1g来那度胺粗品，加入100ml甲醇，升温（温度介于40至甲醇沸点之间）回流至来那度胺粗品溶解，热滤，滤液搅拌下自然降至室温后于-20静置析晶1-5小时，过滤，20ml甲醇洗涤滤饼，滤饼于50减压烘干得到类白色产品，即来那度胺成品，干重0.92g，收率：92.0%，总收率：64%，纯度大于99.9%。0042 实施例2：本发明所述方法制备来那度胺0043 1、3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮的制备0044 于5。
20、00ml单口瓶中加入20.0g 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，300ml乙腈，室温搅拌30分钟后向体系中加入40ml三乙胺，搅拌30分钟后加入37.2g 2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯，加毕，氮气保护下于81（反应温度介于20至溶剂沸点之间）搅拌反应12小时，冷至室温后倾入搅拌下的3000ml水中（9倍于反应液体积），搅拌10分钟后过滤，依次用3000ml水（9倍于反应液体积），3000ml异丙醇（9倍于反应液体积）分别润洗滤饼，收集滤饼于50减压烘干，得到蓝紫色产品，即3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮，干重28.2g，收率80.1%。0045 3-（7。
21、-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮核磁共振结果如下，与理论结果一致：0046 1H NHR(300MHz，DMSO-d6)：2.00-2.03（m，1H），2.50-2.62（m，2H），2.85-2.91（m，2H），4.77-4.93（m，2H），5.16-5.20（m，1H），7.84（t，J=7.02Hz，1H），8.19（d，J=7.0Hz，说 明 书CN 102838586 A5/7页71H），8.47（t，J=7.0Hz，1H），11.06（s，1H）。0047 2、来那度胺粗品的制备0048 于1L三口瓶中加入1中获得的10.0g 3-（7-硝基-3-氧。
22、代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮、1050ml甲醇，搅拌下鼓泡通氢气于液面下，通氢气5分钟后加入1.0g 10%钯碳，于50浴温搅拌反应至TLC监测（甲醇：二氯甲烷=1:20）3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮反应完毕后，抽滤，滤液于40浓缩至剩200ml（滤液初始体积的五分之一）左右溶剂时，停止浓缩，0析晶5小时，过滤，9000ml乙醇（9倍于反应液体积）洗涤滤饼，然后于50减压烘干得到类白色产品即来那度胺粗品，干重7.31g，收率81.5%。0049 来那度胺粗品核磁共振结果如下，与理论结果一致：0050 1H NHR(300MHz，DMSO-d。
23、6)：1.96-1.98（m，1H），2.23-2.27（m，1H），2.54-2.58（m，1H），2.82-2.88（m，1H），4.02-4.17（m，2H），5.03-5.08（m，1H），5.39（s，2H），6.74（d，J=7.6Hz，1H），6.86（d，J=7.6Hz，1H），6.86（d，J=7.6Hz，1H），7.14（t，J=7.6Hz，1H），10.97（s，1H）。0051 3、来那度胺的精制0052 于250ml三口瓶中加入1g来那度胺粗品，加入100ml乙腈，升温（温度介于40至乙腈沸点之间）回流至来那度胺粗品溶解，热滤，滤液搅拌下自然降至室温后于-20静置析晶。
24、1-5小时，过滤，20ml乙醇洗涤滤饼，滤饼于50减压烘干得到类白色产品，即来那度胺成品，干重0.95g，收率：95.0%，总收率：63.5%，纯度大于99.9%。0053 实施例3：本发明所述方法制备来那度胺0054 1、3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮的制备0055 于500ml单口瓶中加入20.0g 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，200mlDMF，室温搅拌5分钟后向体系中加入40ml三乙胺，搅拌5分钟后加入37.2g 2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯，加毕，氮气保护下于60（反应温度介于20至溶剂沸点之间）搅拌反应10小时，冷至室温后倾入搅拌下的12。
25、50ml水中（5倍于反应液体积），搅拌10分钟后过滤，依次用1250ml水（5倍于反应液体积），1250ml乙醇（5倍于反应液体积）分别润洗滤饼，收集滤饼于50减压烘干，得到蓝紫色产品，即3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮，干重29.0g，收率82.4%。0056 3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮核磁共振结果如下，与理论结果一致：0057 1H NHR(300MHz，DMSO-d6)：2.00-2.03（m，1H），2.50-2.62（m，2H），2.85-2.91（m，2H），4.77-4.93（m，2H），5.16-5.20。
26、（m，1H），7.84（t，J=7.02Hz，1H），8.19（d，J=7.0Hz，1H），8.47（t，J=7.0Hz，1H），11.06（s，1H）。0058 2、来那度胺粗品的制备0059 于1L三口瓶中加入1中获得的10.0g 3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮、1000ml乙腈，搅拌下鼓泡通氢气于液面下，通氢气5分钟后加入1.2g 10%钯碳，于70浴温搅拌反应至TLC监测（甲醇：二氯甲烷=1:20）3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮反应完毕后，抽滤，滤液于40浓缩至剩3960ml（滤液初始体积的五分之二）左右溶剂时，停。
27、止浓缩，-10析晶3小时，过滤，5000ml甲醇（5倍于反应液体积）洗涤滤饼，然后于50减压烘干得到类白色产品即来那度胺粗品，干重7.83g，收率说 明 书CN 102838586 A6/7页887.3%。0060 来那度胺粗品核磁共振结果如下，与理论结果一致：0061 1H NHR(300MHz，DMSO-d6)：1.96-1.98（m，1H），2.23-2.27（m，1H），2.54-2.58（m，1H），2.82-2.88（m，1H），4.02-4.17（m，2H），5.03-5.08（m，1H），5.39（s，2H），6.74（d，J=7.6Hz，1H），6.86（d，J=7.6Hz，。
28、1H），6.86（d，J=7.6Hz，1H），7.14（t，J=7.6Hz，1H），10.97（s，1H）。0062 3、来那度胺的精制0063 于250ml三口瓶中加入1g来那度胺粗品，加入100ml乙腈，升温（温度介于40至乙腈沸点之间）回流至来那度胺粗品溶解，热滤，滤液搅拌下自然降至室温后于-20静置析晶1-5小时，过滤，20ml甲醇洗涤滤饼，滤饼于50减压烘干得到类白色产品，即来那度胺成品，干重0.90g，收率：90.0%，总收率：64.7%，纯度大于99.9%。0064 实施例4：本发明所述方法制备来那度胺0065 1、3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二。
29、酮的制备0066 于500ml单口瓶中加入20.0g 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，200mlDMF，室温搅拌5分钟后向体系中加入50ml三乙胺，搅拌20分钟后加入37.2g 2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯，20ml乙腈，加毕，氮气保护下于40（反应温度介于20至溶剂沸点之间）搅拌反应15小时，冷至室温后倾入搅拌下的1890ml水中（7倍于反应液体积），搅拌10分钟后过滤，依次用1750ml水（7倍于反应液体积），1750ml甲醇（7倍于反应液体积）分别润洗滤饼，收集滤饼于50减压烘干，得到蓝紫色产品，即3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮，干重27.8g，。
30、收率78.9%。0067 3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮核磁共振结果如下，与理论结果一致：0068 1H NHR(300MHz，DMSO-d6)：2.00-2.03（m，1H），2.50-2.62（m，2H），2.85-2.91（m，2H），4.77-4.93（m，2H），5.16-5.20（m，1H），7.84（t，J=7.02Hz，1H），8.19（d，J=7.0Hz，1H），8.47（t，J=7.0Hz，1H），11.06（s，1H）。0069 2、来那度胺粗品的制备0070 于1L三口瓶中加入1中获得的10.0g 3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲。
31、哚-2-基）哌啶-2,6-二酮、500ml甲醇、500ml乙腈，搅拌下鼓泡通氢气于液面下，通氢气5分钟后加入0.80g 10%钯碳，于40浴温搅拌反应至TLC监测（甲醇：二氯甲烷=1:20）3-（7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮反应完毕后，抽滤，滤液于40浓缩至剩200ml（滤液初始体积的五分之一）左右溶剂时，停止浓缩，-20析晶1小时，过滤，7000ml异丙醇（7倍于反应液体积）洗涤滤饼，然后于50减压烘干得到类白色产品即来那度胺粗品，干重7.40g，收率82.5%。0071 来那度胺粗品核磁共振结果如下，与理论结果一致：0072 1H NHR(300MHz，DM。
32、SO-d6)：1.96-1.98（m，1H），2.23-2.27（m，1H），2.54-2.58（m，1H），2.82-2.88（m，1H），4.02-4.17（m，2H），5.03-5.08（m，1H），5.39（s，2H），6.74（d，J=7.6Hz，1H），6.86（d，J=7.6Hz，1H），6.86（d，J=7.6Hz，1H），7.14（t，J=7.6Hz，1H），10.97（s，1H）。0073 3、来那度胺的精制说 明 书CN 102838586 A7/7页90074 于250ml三口瓶中加入1g来那度胺粗品，加入100ml乙腈，升温（温度介于40至乙腈沸点之间）回流至来那度胺粗品溶解，热滤，滤液搅拌下自然降至室温后于-20静置析晶1-5小时，过滤，20ml甲醇洗涤滤饼，滤饼于50减压烘干得到类白色产品，即来那度胺成品，干重0.95g，收率：95.0%，总收率：63.8%，纯度大于99.9%。0075 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。说 明 书CN 102838586 A。