晶体的制备方法、由该方法得到的 晶体和所述晶体在药物制剂中的应用 本发明涉及晶体的制备方法、由该方法得到的晶体和包含所述晶体的药物制剂，特别是低剂量制剂，所述晶体的平均粒度在预定范围内且其最大粒度不超过预定值。
EP 0 648 778 A2公开了11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物。这些化合物的合成和纯化在参考文献中有所描述。然而，在参考文献中没有描述结晶和成形步骤。与大多数甾族化合物相似，这些化合物从适当的溶剂结晶。然而，常规的冷却或置换结晶产生粗粒结晶体(crystallizate)，其没有被进一步详细说明。
对于低剂量制剂，其只包含少量如0.1到2重量％的有效成份，对活性成分分布(含量均一性，CUT)的均一性和溶解动力学提出了具体要求。在这些低剂量制剂中，用其它药物成分将非常有限量的活性成分稀释到相当地程度。不能超过某一平均粒度，并且分布范围也不能太大，以使有效成份分布的均一性几乎保持恒定。这个最大粒度取决于剂量和应用形式，并可进行统计学上的测定。此外，对于低剂量制剂，必须考虑在胃中较小粒子比较大粒子溶解更迅速的事实。因此不能超过某一粒度，以满足溶解动力学的需要(在45分钟内使超过70％的有效成份溶解)。
目前根据常规技术在喷射磨中使微粉化物质微粉化，得到所需的有效成分分布的均一性和溶解动力学，特别是对于低剂量制剂而言。得到1.5到3μm的平均粒度。然而，通过部分无定形化和/或通过晶格结构的破坏或扰乱引起表面积巨大的增加以及表面的热力学活化。这些物理变化不仅引起纯品形式的有效成份发生相当的化学不稳定作用，而且最主要的是当有效成份存在于药物制剂中时，引起有效成份相当的化学不稳定作用。
上述11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物的氨基甲酸酯官能团通过脱掉乙胺和CO2分解形成腈。由此使用微粉化物质明显地产生其中有效成份在ICH即(40℃，70％相对湿度)下不足够稳定的药物制剂。
降低研磨压力当然引起平均粒度的轻微增加，但也使其分布不合需要地增加。然而研磨，操作绝对需要某一最小压力。目前可能通过仅仅非常有限程度的微粉化参数使用固体形式得到更好的化学稳定性。
本发明的目的是提供晶体的制备方法，其不存在现有技术已知方法的缺点并满足了低剂量制剂的需要。
根据本发明，这一目的通过晶体的制备方法实现，所述晶体的平均粒度在预定范围内且其最大粒度不超过预定值。该方法包括使包含式(1)的11β-苯甲醛肟-雌甾-4，9-二烯衍生物或其药学可接受盐的过饱和溶液在结晶的同时通过湿磨设备进行湿磨，以得到初级粒子悬浮液，
其中
R1表示氢或具有1到6个碳原子的烷基；
R2表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、具有1到10个碳原子的酰基或-CONHR4基团或-COOR4基团，其中R4表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基；
R3表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、或-(CH2)n-CH2X基团，其中n为0、1或2，X表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、叠氮基、硫氰酸根(rhodano)基团、-OR5基团、或-SR5基团，其中R5表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、具有1到10个碳原子的酰基；
OR5基团，其中R5的定义同上；
-(CH2)o-CH＝CH(CH2)p-R6基团，其中o为0、1、2或3，和p为0、1或2，R6表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、羟基、烷氧基、或具有1到10个碳原子的酰氧基；
-(CH2)qC＝CR7基团，其中q为0、1或2，和R7表示氢、氟基、氯基、溴基、碘基、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、或具有1到10个碳原子的酰基；
Z表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基、具有1到10个碳原子的酰基、-CONHR4基团或-COOR4基团，其中R4表示氢、烷基、芳基、芳烷基、或具有1到10个碳原子的烷芳基；
或碱金属原子或碱土金属原子。
根据本发明的方法，令人惊讶地可能得到足够稳定并且具有粒度参数得到调节的晶体，从而满足了低剂量制剂的活性成分分布(CUT)均一性和溶解动力学的药学技术要求。此外，可以以高精确度和重现性产生某一剂量的粒度分布。此外，本发明的方法可以以经济的方式简单、迅速地进行。
在本发明的一个优选实施方案中，使用的化合物为11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基苯基}-17β-甲氧基-17 c-甲氧甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮。在本发明的方法中使用这个具体的化合物以特别好的方式提供上述优点。
以下参考附图更详细地说明本发明，其中：
图1为11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基]苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮(J956)的IR图谱；
图2表示腈的形成作为粒度的函数；
图3和图4表示在本发明的结晶方法中粒度的发展。
平均粒度优选为3μm到25μm，特别为7μm到15μm。最大粒度优选不超过100μm，更优选不超过80μm。“最大粒度”是指没有粒子的尺寸大于所述值。在平均粒度和最大粒度的这些限度内，以有利的方式选择粒度分布，以使CUT和溶解动力学的药学技术要求符合低剂量制剂的要求技术要求。
在本发明的方法中，使用式(1)化合物的过饱和溶液。该溶液包含式(1)化合物作为溶质，将其溶解于溶剂中以用于本发明的目的。可以理解术语“溶剂”包括不同溶剂的混合物。在本发明方法中使用的例如通过冷却形成的过饱和溶液比溶液处在热力学平衡状态时包含更多的已溶物质。其中自发地形成晶核的过饱和溶液可用于本发明的方法。
在本发明的方法的优选实施方案中，相对于过饱和溶液，过饱和溶液包含10重量％到30重量％，优选约20重量％的式(1)化合物。使用这些过饱和溶液可以以特别有利的方式实现本发明方法的上述优点。
用于制备过饱和溶液的溶剂优选为乙酸乙酯，其被证明特别适合于生产式(1)化合物的过饱和溶液。
可以以常规方式制备过饱和溶液。优选地，通过将式(1)的化合物在沸点以下的温度下溶解于溶剂，并随后冷却到所述溶液凝固点以上的温度形成过饱和溶液。如果在本发明的方法中使用优选的乙酸乙酯作为过饱和溶液的溶剂，可在例如大约70℃的温度下加热直到式(1)化合物溶解于乙酸乙酯中并且得到的溶液为澄清的。冷却可在约50到10℃，优选30到35℃的温度下进行10分钟到1小时，优选进行15分钟到30分钟。本领域技术人员可容易地确定使用不同于乙酸乙酯的另一种溶剂形成过饱和溶液时的参数。
结晶在安装有搅拌器的容器中方便地进行。其例子为本身已知用于工业应用的结晶皿。
在本发明的方法中，在结晶期间通过湿磨设备进行湿磨。开始湿磨之后，开始从饱和溶液中结晶。湿磨步骤所用的适当的设备为分散工具和均质器，如转子-定子设备、搅拌机、辊磨机和胶体磨。
如上所述，本发明晶体的生产通过从溶剂或溶剂混合物中结晶进行，优选通过冷却已制备的过饱和乙酸乙酯溶液结晶。在结晶期间采用湿磨设备特别是转子-定子设备或胶体磨进行湿磨。湿磨在结晶开始之后不久进行或在结晶开始之前进行。湿磨用装置可直接用作结晶皿或围绕结晶皿的旁路中的附加搅拌装置。如果使用转子-定子设备，周转速度可为10m/s到50m/s，优选20m/s到40m/s。通过湿磨特别是通过转子-定子设备引起的附加的能量输入产生很高的二级核形成比例，由于能量的输入从而大大降低单个晶体的生长。同样，形成的任何大团在窄的缝隙中被打碎。由此得到细初级粒子，其平均粒度为3μm到25μm，并且其最大粒度不大于25μm到80μm，所述粒度取决于过饱和程度和转子的圆周速度。这些粒子参数已经足以满足低剂量制剂的要求。
为能够生产满足药学要求的、具有适当的精确性和更好重现性的确定粒度分布的晶体，甚至具有更大粒度的晶体，优选初级悬浮液经历摆动温度图。为了这一目的，将产生的细初级粒子悬浮液加热到悬浮液中的初级粒子的溶度极限以下的Tmax温度，并随后慢慢冷却到悬浮液凝固点以上的Tmin温度。在加热下初级粒子悬浮液的细粒粒级溶解并在随后的冷却过程中沉淀在存在的粒度粒级上。由于粒度分布的明确变化可达到更大的范围，优先选择Tmax使得10到95重量％、优选20到50重量％、和更优选约30重量％的初级粒子在加热过程中溶解于溶剂中。溶解的初级粒子粒级根据预定粒度进行选择，预定粒度又由低剂量制剂的类型决定。如果高比例的初级粒子溶解，则产生更大尺寸的粒子。
在本发明的方法的优选实施方案中，选择Tmin以使溶解的初级粒子充分地又再结晶。如果特别希望减少式(1)化合物的损失，几乎所有溶解的初级粒子在仍然保留的初级粒子上再结晶。
优选从Tmax冷却到Tmin的进行时段为1分钟到10小时，特别是0.5小时到2小时。
应该控制温度图的冷却方面使得新晶核形成尽可能地小。这一粗化尺寸取决于加热循环中结晶体的溶解量，其又由悬浮液的相对于溶度极限的两个温度Tmax和Tmin位置和固体含量决定。这一加热-冷却循环可经常重复，优选1到10次，直到得到期望的粒度分布。由此，控制参数是Tmax、Tmin和循环次数。所需粗化越少，Tmax应越小。由此可接近具有小梯级的所需最终粒度。控制加热循环中结晶的溶解部分的发展的尺寸，使得最大粒径只增加非常小的程度，并且在较细粒子的区域发生粗化。由此，例如，在溶解和再结晶的过程中，40％的J956从20重量％的乙酸乙酯溶液中沉淀，平均粒径(x50)从4.9μm增加到7.8μm，而几乎测量不到最大粒度(x100)的增加。这意味着在粒径的平均值(x50)的生长过程中粒度分布显著地变窄。这一作用对于药学应用特别有利，特别是对于得到适当的CUT值和溶出性质特别有利。
由于式(1)化合物只在很小程度上可溶，例如少于1重量％，可在通过摆动温度图之后，对得到的结晶悬浮液过滤并用溶剂洗。例如，这些溶剂为甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、水或这些溶剂至少两种的混合物。由此，在随后的优选通过干燥气体或直接在过滤装置中真空进行的干燥过程中避免了粒子的架桥现象和结块。
干燥可在搅拌的或移动床中通过对流或真空干燥进行。
当常规的过滤和干燥困难并引起结晶过程中产生的粒度分布受到破坏时，例如在非常细的粒度的情况中，作为选择，将过滤和洗涤的滤饼悬浮在悬浮液中。悬浮液应为液体，优选水，其中式(1)化合物只是微溶的，例如少于1重量％。得到的悬浮液可通过喷雾干燥转化为式(1)化合物的干燥固体形式。
本发明的主题还包括式(1)化合物的晶体，其通过本发明的上述方法得到。参考上述说明，其中详细描述了本发明的方法。
如果使用甾族化合物11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基]苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮(相当于下文中的J956)作为本发明的方法中的式(1)的化合物，得到以下表1所示的X射线粉末衍射数据和图1中所示IR光谱。 dobs() lobs dtheo() ltheo hkl N/A* - 12.992 10.3 200 10.34 32.7 10.322 97.2 001 9.56 18.7 9.560 51.1 110 9.30 0.9 9.302 4.7 -201 7.25 4.3 7.243 13.6 201 6.63 14.5 6.624 42.3 310 6.26 9.6 6.253 31.8 -401 6.14 26.4 6.137 54.3 -311 5.27 14.5 5.273 33.1 -202 5.14** 100.0 5.143 50.3 311 5.140 100.0 020 4.78 10.9 4.780 21.7 220 4.73 7.3 4.728 12.5 -112 4.64** 43.1 4.638 47.0 510 4.637 53.1 -511 4.60 15.7 4.601 28.3 021 4.50 10.1 4.499 14.3 -221 4.43 4.6 4.429 11.2 202 4.19 18.9 4.192 36.1 221 4.03 8.2 4.031 15.5 420 3.97 3.5 3.971 5.8 -421 3.92 6.0 3.915 12.8 511 3.74 4.3 3.737 9.6 312 3.63 2.8 3.622 6.5 402 3.57 4.8 3.574 8.7 -711 3.45 4.0 3.449 7.1 -422 3.40 11.5 3.398 15.0 130 3.35 10.8 3.358 12.8 222 3.26 6.6 3.259 5.8 -131 3.19 4.3 3.196 5.2 131 2.97 7.1 2.968 8.7 331
已知化合物J956的两种晶形，但这些形式中只有一种是药学相关的。上述本发明的方法产生这一药学相关的晶形，其X射线粉末衍射数据如表1中所示。比较观察到的d值与理论的d值表明偏差小于1％。
本发明同样涉及药物制剂，其包含式(1)的化合物的晶体。作为药学有效、医学有效的药物形式，使用了例如特别是口服给药用硬胶囊或有和没有包衣的片剂。使用式(1)的微晶甾族化合物得到的药物对微晶的化学稳定性和晶态稳定性没有损害。这通过以下实现：
-在医学有效成份中包括遮光物质或药剂，例如着色的胶囊外壳或施用着色涂层；
-不包括增加表面的添加剂，如高度分散的二氧化硅；
-如有可能不使用溶剂或只使用水作为溶剂或助剂，和/或
-通过充分的干燥，保持医学有效成份为低含水量。
在表2中提供了适当的胶囊配制成分的例子。
表2：包含1mg J956的组合物的适当的胶囊配制成分 物质 量 J956，微晶 1.000mg 微晶纤维素 102.480mg 硬脂酸镁 0.520mg 硬胶囊，3号 1粒 胶囊填料 104.000mg
在表3中提供了适当的片剂处方的例子。
表3：包含1mg J956的组合物的适当的胶囊处方 核： J956，微晶1.00mg 乳糖一水合物33.8mg 玉米淀粉18.0mg 麦芽糖糊精(10％，在水中)6.0mg 羧甲基淀粉钠0.6mg 甘油单山嵛酸酯0.6mg 壳： 羟丙基甲基纤维素1.125mg 滑石0.225mg 二氧化钛0.625mg 氧化铁，黄色素0.020mg 氧化铁，红色素0.005mg
本发明的首要结果是得到式(1)甾族化合物的微晶，其比目前已知的微粉化物质(micronizate)在化学上显著地更稳定，因为，第一，它们的比表面积降低，和第二，它们的晶体表面没有被扰乱并且是高结晶度的。
在图2中表示了微晶在热应力(80％，28％相对湿度)下形成腈的稳定性与微粉化物质的稳定性的比较。其表明与微粉化物质相比微晶粒度的增加显著地改善稳定性，引起腈的产生减少。
另一个结果是根据本发明的方法得到的式(1)的甾族化合物的微晶，它们的粒度分布和溶解度性质满足了药物对CUT和溶出性质相关的药学要求。
已经表明，用于1mg胶囊和1mg片剂的例子得到的释放值不次于用于对比的使用微粉化固体的那些释放值(表4和表5)。
表4：J956：比较具有微粉化有效成份的1mg胶囊和具有微晶固体的1mg胶囊的比较释放值 试验介质；0.3％的SDS水溶液，桨式，100rpm 粒子直径(μm) 释放(％) X50 X100 0分钟 10分钟 20分钟 30分钟 45分钟 3.4 25 0 90.7 97.3 98.1 99.9 5.2 30 0 89.8 93.5 93.4 95.6 6.6 43 0 93.2 95.9 96.7 96.8 8.7 43 0 93.5 96.7 98.5 99.7 14.1 87 0 90.2 95.3 96.0 96.3 微粉化物质 0 92.1 94.3 94.6 94.9
表5：J956：具有微粉化有效成份的1mg胶囊与具有微晶固体的1mg胶囊的CUT值范围 粒子直径(μm) X50 X100 置信区间(％) RSD(％) 3.4 25 2.23 3.56 5.2 30 1.20 2.08 6.6 43 1.08 1.57 8.7 43 0.93 1.38 14.1 87 1.77 2.50 微粉化物质 1.72 2.56
表6：J956：比较具有微粉化有效成份的1mg片剂与具有微晶固体的1mg片剂的比较释放值 试验介质：0.3％的SDS水溶液，桨式，100rpm 粒子直径(μm) 释放(％) X50 X100 0分钟 10分钟 20分钟 30分钟 45分钟 10.6 73 0 73.7 90.3 91.85 96.6 微粉化物质 0 92.1 94.3 94.6 94.9
表7：J956：具有微粉化有效成份的1mg片剂与具有晶体固体的1mg片剂的CUT值范围 粒子直径(μm) X50 X100 置信区间(％) RSD(％) 10.6 73 1.16 1.70 微粉化物质 1.72 2.56
另外的重要结果是可根据本发明的方法以较高的重现性和精确性产生药学需要的式(1)甾族化合物的粒度分布。在图3和4中举例说明了结晶过程中粒度的发展。粒度分布的分散明显减少，并且尽管平均粒度成倍增加，但最大粒度明显地只有略微增加。这有助于实现良好的CUT值，以及用于低剂量制剂。
此外，在悬浮液中产生的粒度分布同样在干燥固体中得到保持。
表8：干燥前后的粒度分布 X10 X50 X90 X100悬浮液* 2.62 10.4 24 73过滤干燥后 2.7 10.61 24 73 X10 X50 X90 X100悬浮液** 2.11 8.6 19 51喷雾干燥后 2.25 8.03 17 43
*)含14重量％微晶J956的乙酸乙酯悬浮液
**)含10重量％微晶J956的水/乙醇(90/10w/w)悬浮液
最后，发现了药物制剂，其提供了化学稳定和药学有效的药物制剂，该制剂使用了通过本发明的方法制备的微晶。
使用由式(1)的甾族化合物制成的本发明的微晶的药物可方便地用于以下应用。式(1)的甾族化合物特别是J956为起抗孕作用物质，与RU 486(mifeprison)相比其具有显著降低的抗糖皮质激素活性，但具有与RU 486相同的对孕酮受体的活性。J956被命名为“mesoprogestin”，从而其特征在于为在体内对孕酮受体(PR)同时具有激动活性和拮抗活性的化合物。因此，可实现孕酮和抗孕酮活性的作用状态。J956本身适合于以下应用：根据情况，它可与雌激素一起应用，用于形成雌性避孕制剂；它还可以用于治疗和预防良性激素依赖性妇科疾病，例如用于治疗各种妇科疾病如子宫内膜异位、子宫肌瘤、术后腹膜粘连、不正常出血(子宫出血、月经过多)和痛经，以及用于预防各种妇科疾病，如术后腹膜粘连、不正常子宫出血(子宫出血、月经过多)和痛经。mesoprogestin的日剂量可为0.5mg到100mg，优选5.0mg到50mg，最优选10mg到25mg。J956作为药学成分可类似地与雌激素一起用于生产激素替代治疗(HRT)和激素缺陷治疗和激素紊乱的症状的药物。
使用以下测量过程得到试验数据。
X射线粉末衍射术(X射线粉末衍射；XRPD)：
数据收集使用STOE Powder Diffractometer STADIP，使用Germanium单色仪CuKα1-射线(λ＝1.540598)，3°≤2θ≤35°。
红外光谱：
使用NICOLET 20 SXB，具有光声检测器MTEC(KBr，8t，90秒)。
粒度分布：
Sympatec HELOS(H0445)，干燥分散系统(RODOS)，压力为2巴。
HPLC：
通过以下方法测定纯度：
柱：Hypersil ODS，250×4mm；5μm
洗脱剂：乙腈-四氢呋喃混合物(3∶1)/水＝4/6
流速：1ml/min
检测UV(299nm)
计算：100％表面归一化
剩余溶剂液面上空间：
GC-自动系统，具有H540 Perkin Elmer，柱：DB-wax，30m×0.23mm，FID。
根据卡尔费歇尔法测定水。
含量均匀试验
在通过HPLC洗脱之后使用外标法根据USP/Ph.Eur.测定单个胶囊的含量
柱：LiChrosphere 5μ RP-18封头，150×3mm
洗脱剂：乙腈/水＝45/55
流速：1ml/min
检测UV(272nm)
活性成分释放：
在100rpm下，在具有0.3％十二烷基硫酸钠的1000ml水溶液中测量活性成分释放
使用外标法通过HPLC测定含量
柱：LiChrosphere 5μ RP-18封头，150×3mm
洗脱剂：乙腈/水＝45/55
流速：1ml/min
检测UV(272nm)
以下实施例用于说明本发明，但不限制以上综述的或在以下权利要求中表示的宽的概念。
实施例1
在配有锚式搅拌器和双层加热/冷却套管的玻璃反应器中，将250g的氨基甲酸酯J956溶解于70℃的1100ml乙酸乙酯中。在30分钟内将透明溶液冷却到35℃。使用转子定子分散装置用于制备这一溶液。其在8000到13000rpm的转速下操作。2到5分钟之后开始结晶。Ultra Turrax另外运行10分钟，然后关闭。
得到的起始悬浮液在55℃加热，随后在1小时20分钟的时段内冷却到20℃。这个过程再重复两次。随后，通过玻璃料漏斗过滤悬浮液并用500ml的冷MtBE洗。
随后，在空气中抽干滤饼。
得到具有以下粒度分布的微晶： 粒度(μm) X10 2.62 X50 10.4 X90 23 X100 73
残留溶剂：0.016％MtBE，0.24％乙酸乙酯
实施例2
在具有叶片式搅拌器和装备温度继电器的加热/冷却浴的磺化烧瓶中，将50g的J956溶解于70℃的200g乙酸乙酯中。在15分钟内将透明溶液冷却到35℃。引入转子-定子分散装置(Ultra Turrax)并以12000到16000rpm的转速运行。2分钟之后结晶开始。Ultra Turrax另外运行10分钟然后关闭。
得到的起始悬浮液在50℃加热，随后在1小时的时段内冷却到20℃。这个过程再重复两次。
随后，通过玻璃料漏斗过滤悬浮液并用100ml的冷MtBE洗。用1000ml水非常彻底地洗滤饼并随后悬浮在300g水中。在以下条件下在具有两个喷嘴(2mm)的实验室喷雾干燥器(QVF/Yamato)中喷雾干燥悬浮液：
干燥气体入口温度： 170℃
干燥气体出口温度： 60℃
干燥气体流量： 0.23m3/min
喷嘴(d＝2mm)： 2.5巴
进料： 8到10ml/min
在喷雾干燥器的分离滤器中得到的微晶具有以下粒度分布： 粒度(μm) X10 1.75 X50 6.04 X90 13 X100 36
0.13％水，0.12％乙酸乙酯
实施例3
包含微晶氨基甲酸酯J956的胶囊的制备 物质 量 J956，微晶 1.000mg 微晶纤维素 102.480mg 硬脂酸镁 0.520mg 硬胶囊，3号 1粒 胶囊填料 104.000mg
微晶J956与微晶纤维素在适当的混合机(例如容器混合机)中混和。加入硬脂酸镁并混和若干次。测验单元中不含水。用适当的胶囊填充机(如Harro Hoeflinger，KFMIIIC)将混合物装入3号硬胶囊中。
实施例4
包含微晶氨基甲酸酯J956的包衣片剂的制备 核： J956，微晶1.00mg 乳糖一水合物33.8mg 玉米淀粉18.0mg 麦芽糖糊精(10％，在水中)6.0mg 羧甲基淀粉钠0.6mg 甘油单山嵛酸酯0.6mg 壳： 羟丙基甲基纤维素1.125mg 滑石0.225mg 二氧化钛0.625mg 氧化铁，黄色素0.020mg 氧化铁，红色素0.005mg
在制粒机(如流化床制粒机GPCG 3.1，Glatt Co.)中将微晶J956与乳糖和玉米淀粉混和。将麦芽糖糊精的水溶液喷雾到混合物中。然后干燥得到的颗粒(输入空气温度为70℃)。颗粒与羧甲基淀粉钠和甘油单山嵛酸酯混和并将150mg得到的质量压成片剂核的形式。然后片剂核用包衣物质在水中的悬浮液通过适当的包衣器(如Driacoater500，Driam)喷雾包衣。然后干燥在片剂核上形成的膜(膜质量4mg，输入空气温度为70℃，被膜片剂的干燥失重为3％)。