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1、(10)申请公布号 CN 102838622 A(43)申请公布日 2012.12.26CN102838622A*CN102838622A*(21)申请号 201110168229.2(22)申请日 2011.06.21C07D 501/34(2006.01)C07D 501/02(2006.01)(71)申请人国药集团威奇达药业有限公司地址 037300 山西省大同市经济技术开发区第一医药园区(72)发明人李树有 蒋远顺(74)专利代理机构北京鸿元知识产权代理有限公司 11327代理人黄丽娟(54) 发明名称稳定的头孢呋新钠的制备方法(57) 摘要本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素的制。
2、备方法，更具体而言，涉及一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法。本发明利用过程控制技术和多尺度模拟技术，对头孢呋辛钠进行在线结晶控制，得到了质量和晶型稳定，颗粒适中的稳定的头孢呋辛钠产品，产品质量大幅度提高，特别是产品稳定性，产品质量达原研厂“西力欣”同样水平。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 3 页1/1页21.一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法，该方法包括：在反应瓶中，加入头孢呋辛酸、丙酮、纯化水，搅拌至全溶，加入活性炭，室温下搅拌脱色30分钟，过滤；用丙酮和少量纯化水组成的混合液洗涤，合并滤液，加入无水。
3、乙醇，控温060，滴加乳酸钠和醋酸钠混合钠液，乳酸钠和醋酸钠混合钠液其摩尔比与头孢呋辛酸为121，滴加结束后，搅拌反应1530min；随后，在1545min内滴加一定量的丙酮，降温至1030搅拌养晶，过滤，用丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液搅拌洗涤；再用适量丙酮洗涤，测头孢呋辛钠pH值大于6即可，45以下真空干燥至水分合格，粉碎，混料，分装。2.一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法，该方法包括：在反应瓶中，加入100克头孢呋辛酸，丙酮300毫升、纯化水50毫升，搅拌至全溶，加入活性炭，室温下搅拌脱色30分钟，过滤；用丙酮和少量纯化水组成的混合液洗涤，合并滤液，加入无水乙醇，控温25，滴加乳酸钠(74克。
4、)和醋酸钠(11克)(溶于100毫升无水乙醇中)，滴加结束后，搅拌反应30min；随后，在15min内滴加800毫升的丙酮，降温至10搅拌养晶，过滤，用丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液搅拌洗涤；再用适量丙酮洗涤，测头孢呋辛钠pH值大于6即可，45以下真空干燥至水分合格，得到头孢呋新钠97克，纯度99.3。3.一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法，该方法包括：在反应瓶中，加入100克头孢呋辛酸，丙酮500毫升、纯化水70毫升，搅拌至全溶，加入活性炭，室温下搅拌脱色30分，过滤；用丙酮和少量纯化水组成的混合液洗涤，合并滤液，加入无水乙醇，控温35，滴加乳酸钠(86克)和醋酸钠(9克)(溶于100毫升无水乙。
5、醇中)，滴加结束后，搅拌反应30min；随后，在45min内滴加1000毫升的丙酮，降温至10搅拌养晶，过滤，用丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液搅拌洗涤；再用适量丙酮洗涤，测头孢呋辛钠pH6.5，45以下真空干燥至水分合格，得到头孢呋新钠98克，纯度99.5。4.一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法，该方法包括：在反应瓶中，加入100克头孢呋辛酸，丙酮400毫升、纯化水40毫升，搅拌至全溶，加入活性炭，室温下搅拌脱色30分钟，过滤；用丙酮和少量纯化水组成的混合液洗涤，合并滤液，加入无水乙醇，控温15，滴加乳酸钠(70克)和醋酸钠(22克)(溶于100毫升无水乙醇中)，滴加结束后，搅拌反应30min；随。
6、后，在15min内滴加1200毫升的丙酮，降温至10搅拌养晶，过滤，用丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液搅拌洗涤；再用适量丙酮洗涤，测头孢呋辛钠pH值6.9，45以下真空干燥至水分合格，得到头孢呋新钠97克，纯度99.4。权 利 要 求 书CN 102838622 A1/3页3稳定的头孢呋新钠的制备方法技术领域0001 本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素的制备方法，更具体而言，涉及一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法。背景技术0002 头孢呋辛钠是国家基本药物，也是2011年我国即将出台的抗菌药物使用分级管理目录中不受限制使用的8个头孢品种之一。2010年国内头孢呋辛钠年产量约500吨，是临床上广。
7、泛使用的头孢菌素大品种，在医院用药金额中，排名第2。头孢呋辛产品由英国Glaxo公司开发，临床应用广泛。用于治疗由革兰阴性需氧菌中的流感嗜血杆菌(包括耐氨苄青霉素的菌株)、副流感嗜血杆菌、粘膜炎布兰汉球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌属、奇异变形杆菌、无恒变形杆菌、雷极普罗威登斯菌及淋病奈瑟球菌(包括产生和不产生青霉酶的菌株)、革兰阳性需氧菌中的金黄色葡萄球菌(包括产生青霉酶的菌株，但不包括耐甲氧西林的菌株)、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌(包括其它溶血性链球菌)、卢族链球菌(无乳链球菌)及丙酸菌属、革兰阳性及阴性厌氧球菌中的消化球菌属和消化链球菌属、革兰阳性杆菌中的梭状芽胞杆菌属及革兰阴性杆菌中的拟杆菌属。
8、与梭杆菌属所引起的呼吸道感染、泌尿生殖道感染、淋病、以及皮肤软组织感染。由于疗效确切，所以被广泛应用于对抗敏感菌类引起的多种感染，该药已成为世界畅销抗感染药物，专利保护期满后仍是-内酰胺类抗感染药中的佼佼者。在我国已上市的近40个头孢菌素中，仅5个头孢菌素为国家基本药物。0003 头孢呋辛钠的化学名称为(6R，7R)-7-2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠，分子式为：C16H15N4NaO8S，分子量为446.36，化学结构式以下式I表示：0004 0005 尽管本品上市多年，但该产品稳定性差，产品极易变色，虽。
9、有国内制剂厂家在制剂工艺中采用氮气保护，使得产品变色有所减慢，但没有解决产品内在质量不稳定问题，产品的稳定性仍然很差，生产厂家未能从根本上解决产品的稳定性难题。现国内头孢呋辛钠产品和大部分国外产品(除原研厂的“西力欣”外)均达不到阴凉库存储条件在效期内产品色泽符合中国药典和欧洲药典要求，这给临床使用带来较大隐患。所以急需开发高质量、稳定性好的产品，以便满足临床需求。说 明 书CN 102838622 A2/3页4发明内容0006 本发明利用过程控制技术(PAT)和多尺度模拟(multi-scale modeling)技术，对头孢呋辛钠进行在线结晶技术研究，开发出质量和晶型稳定、颗粒适中的头孢呋。
10、辛钠产品，提高产品质量，特别是产品稳定性，使得产品质量达原研厂“西力欣”同样水平。0007 要得到稳定杂质低的头孢呋辛钠无菌粉，不仅需要质量好杂质低的头孢呋辛酸，同时，头孢呋辛钠的晶体对产品的稳定性有极大关系。通过比较，我们发现，原研厂的“西力欣”产品，晶体规则，大小均匀，产品的稳定性很好，而国内厂家普遍存在晶体不规则，大小不均匀，产品的稳定性差等缺陷。本发明重点研究操作条件包括温度、过饱和度、pH值、杂质甚至搅拌对晶体生长行为的影响，建立符合工业实际的模型(群体粒数横算模型和计算流体力学模型)，以及研究相应的在线测量技术，和控制技术。本发明提出的基于晶体形状的群体粒数横算模型首次实现了对结晶。
11、器中晶体形状分布的模拟；首次实现了晶体形状的在线定量刻画，和第一次晶体形状的在线闭环控制。重点研究在低浓度杂质存在情况下，和大规模工业结晶器中的在线杂质测量，模拟以及多目标(尺寸分布，形状分布，收率等)优化控制。0008 采用的技术方案如下：0009 在带夹套的反应瓶中，加入头孢呋辛酸、丙酮、纯化水，搅拌至全溶，加入活性炭，室温下搅拌脱色30分钟，过滤；用丙酮和少量纯化水组成的混合液洗涤，合并滤液，加入无水乙醇，控温060，滴加乳酸钠和醋酸钠混合钠液，乳酸钠和醋酸钠混合钠液其摩尔比与头孢呋辛酸为121，滴加结束后，搅拌反应1530min；随后，在1545min内滴加一定量的丙酮，降温至1030。
12、搅拌养晶，过滤，用丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液搅拌洗涤；再用适量丙酮洗涤，测头孢呋辛钠pH值大于6即可，45以下真空干燥至水分合格，粉碎，混料，分装。0010 所述的有机溶剂可以用低级醇、低级酮等，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或这些溶剂的混合溶剂。溶剂用量以溶剂：头孢呋辛钠体积重量比为10501(V/W)为佳。溶剂：乳酸钠或醋酸钠体积重量比为5301(V/W)为佳0011 所述的反应温度为060，较优的温度范围为2045。反应时间随起始物料、溶剂、酸的种类及其用量、反应温度而异，反应时间直接影响反应的收率。反应温度过低时，反应不完全，使得产品收率偏低；反应温度过高，时容易产生副反应，产生杂质。
13、，影响产品质量和收率。0012 本发明的优点是：0013 用本发明工艺技术制得的产品，产品杂质低，稳定性好，收率高，0014 是一条收率高、产品质量好、适于工业化生产的稳定的头孢呋辛钠制备方法。具体实施方式0015 下面通过如下具体实施例进一步地说明本发明，但这些实施例不应理解为对本发明保护范围的限制。0016 实施例10017 在带夹套的反应瓶中，加入100克头孢呋辛酸，丙酮300毫升、纯化水50毫升，搅说 明 书CN 102838622 A3/3页5拌至全溶，加入活性炭，室温下搅拌脱色30分钟，过滤；用丙酮和少量纯化水组成的混合液洗涤，合并滤液，加入无水乙醇，控温25，滴加乳酸钠(74克)。
14、和醋酸钠(11克)(溶于100毫升无水乙醇中)，滴加结束后，搅拌反应30min；随后，在15min内滴加800毫升的丙酮，降温至10搅拌养晶，过滤，用丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液搅拌洗涤；再用适量丙酮洗涤，测头孢呋辛钠pH值大于6即可，45以下真空干燥至水分合格，得到头孢呋新钠97克，纯度99.3。0018 将产品置于阴凉库(1520)条件下，测试稳定性，数据如下：0019 0020 实施例20021 在带夹套的反应瓶中，加入100克头孢呋辛酸，丙酮500毫升、纯化水70毫升，搅拌至全溶，加入活性炭，室温下搅拌脱色30分钟，过滤；用丙酮和少量纯化水组成的混合液洗涤，合并滤液，加入无水乙醇，控。
15、温35，滴加乳酸钠(86克)和醋酸钠(9克)(溶于100毫升无水乙醇中)，滴加结束后，搅拌反应30min；随后，在45min内滴加1000毫升的丙酮，降温至10搅拌养晶，过滤，用丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液搅拌洗涤；再用适量丙酮洗涤，测头孢呋辛钠pH6.5，45以下真空干燥至水分合格，得到头孢呋新钠98克，纯度99.5。0022 实施例30023 在带夹套的反应瓶中，加入100克头孢呋辛酸，丙酮400毫升、纯化水40毫升，搅拌至全溶，加入活性炭，室温下搅拌脱色30分钟，过滤；用丙酮和少量纯化水组成的混合液洗涤，合并滤液，加入无水乙醇，控温15，滴加乳酸钠(70克)和醋酸钠(22克)(溶于100毫升无水乙醇中)，滴加结束后，搅拌反应30min；随后，在15min内滴加1200毫升的丙酮，降温至10搅拌养晶，过滤，用丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液搅拌洗涤；再用适量丙酮洗涤，测头孢呋辛钠pH值6.9，45以下真空干燥至水分合格，得到头孢呋新钠97克，纯度99.4。说 明 书CN 102838622 A。