新型5-元杂环衍生物及其制备方法技术领域
本发明涉及新型5-元杂环衍生物、互变异构体、药理学可接受的盐、前
药或它们的药物用途。
背景技术
分子伴侣（molecular chaperones）为用于与服务蛋白（client protein）临
时形成复合物以促进服务蛋白结构形成的蛋白质的通用术语。具有帮助蛋白
的折叠和缔合（association）的以及防止聚集的活性的这些蛋白质广泛定义
为分子伴侣。
将细胞暴露于多种环境应力，包括热休克、醇、重金属和氧化应力，导
致大量伴侣的细胞累积，通常称为热休克蛋白(HSPs)。“热休克蛋白”家族
(HSPs)的分子伴侣根据它们的分子质量进行分类(HSP70、HSP90、HSP27等)，
保护细胞免受初始应力损伤，增强恢复并导致保持应力耐受状态。然而，还
清楚的是，通过调节重要的细胞蛋白质的正确的折叠、降解、定位和越来越
多的功能，某些HSPs在正常的无应力条件下也可起到重要的分子伴侣的作
用。
由于蛋白错误折叠，可使人类患有若干疾病。在一些状况下(例如，阿
尔茨海默病、普利朊病和亨廷顿病)，错误折叠的蛋白质可引起蛋白聚集，
导致神经变性病症([Tytell M.和Hooper P.L.，Emerging Ther.Targets(2001)，5，
3788-3796])。HSPs，特别是HSP90，也涉及肿瘤细胞的各种主要功能的调
节，经由它们与涉及细胞增殖或凋亡的各种服务蛋白的缔合。在这些病理学
中，目的是破坏或扰乱伴侣的功能的方法可用于治疗疾病。尤其是，近来已
证实HSP90伴侣在抗癌治疗中作为特别有希望的标靶([Moloney A.和
Workman P.，Expert Opin.Biol.Ther.(2002)，2(1)，3-24]；[Choisis等人，Drug
Discovery Today(2004)，9，881-888])。
HSP90(热休克蛋白90)家族蛋白质包括HSP90α、HSP90β、GRP94和
HSP75/TRAP1。这些蛋白质代表总细胞蛋白质量的约1-2%。其在细胞中通
常为二聚体形式，并且与多种蛋白质缔合，所谓的共伴侣。通过与其天然的
折叠被外部应力(例如，热休克)改变的许多蛋白质相互作用，HSP90在细胞
应力的响应中起到关键的作用，以恢复初始折叠或防止蛋白质聚集([Smith
D.F.等人，Pharmacological Rev.(1998)，50，493-513])。假定通过校正由于变
异引起的不正确的蛋白折叠，还存在迹象表明HSP90作为缓冲对抗变异作
用的重要性([Rutherford和Lindquist，1998])。HSP90还具有调节重要性。在
生理条件下，HSP90及其在内质网（endoplasmatic reticulum）中的同系物
GRP94一起在细胞平衡中起作用，用于确保构造的稳定性和各种服务关键蛋
白（client key protein）(例如，EGFR R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、
Flt-3、变异的p53、Akt、survivin、Cdk4、Plk、Wee1、VEGF-R、FAK、HIF-1、
hTert和c-Met等)的成熟。这些服务蛋白涉及肿瘤发展的六种机理。i)在不存
在生长因子(EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等)的条
件下能够增殖；ii)能够逃避凋亡(p53、Akt、survivin等的变异的形式)；iii)
对增殖停止信号(Cdk4、Plk、Wee1等)的不敏感性；iv)能够激活血管生成
(VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等)；v)能够增殖，没有复制限制(hTert等)；vi)
能够逃避新的组织和转移(c-Met)；(Hanahan D.和Weinberg R.A.，Cell(2002)，
100，57-70)。因此，通过抑制HSP90活性，可抑制服务蛋白-诱导的肿瘤形
成。
首先已知的HSP90抑制剂为安莎霉素（ansamycin）家族的化合物，特
别是格尔德霉素（geldanamycin）和除莠霉素（herbimycin）A。X-射线研究
显示格尔德霉素与HSP90的N-末端区域的ATP部位结合，其抑制伴侣的
ATPase活性(Prodromou C.等人，Cell(1997)，90，65-75)。目前，NIH和Kosan
BioScience正进行17AAG(其为格尔德霉素-衍生的HSP90抑制剂)的临床发
展。
根赤壳菌素也是天然来源的Hsp90抑制剂([Roe S.M.等人，J.Med
Chem.(1999)，42，260-66])。然而，虽然迄今为止后者为最好的体外Hsp90
抑制剂，但是关于含硫亲核试剂的其代谢不稳定性使其难以体内使用。一种
天然来源的Hsp90抑制剂(新生霉素（novobiocin）)与位于蛋白的C-末端区
域的不同的ATP部位结合([Itoh H.等人，Biochem J.(1999)，343，697-703])。
已描述嘌呤例如化合物PU3([Chiosis等人，Chem.Biol.(2001)，8，289-299])
作为小分子Hsp90抑制剂。
此外，已描述类似物作为可用于治疗肿瘤的HSP90抑制剂，例如8-杂
芳基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪(WO 2004/072080)、吡唑衍生物(WO
2004/050087)、异恶唑衍生物(WO 2004/07051)和二苯甲酮衍生物(WO
2005/00778)。
已知的HSP90抑制剂涉及在位于蛋白的N-末端区域的ATP结合部位与
HSP90结合，导致抑制HSP90的固有的ATPase活性。抑制HSP90ATPase
活性防止共伴侣复原，靶向这些服务蛋白用于经由泛素蛋白酶体途径
（ubiquitin proteasome pathway）降解。用于开发用于临床的对抗该靶向的药
物的有吸引力的基本原理是通过同时耗尽肿瘤并与服务蛋白缔合，人们可得
到强的抗肿瘤效果，并且实现相对于正常细胞，对抗癌症的治疗益处。
发明内容
所要解决的技术问题
因此，设计本发明以提供具有优良的HSP90抑制活性的新型化合物，
用于预防和治疗癌症。
本发明的另一个目的是提供含有具有优良的HSP90抑制活性的新型化
合物作为活性成分的药物组合物，用于预防和治疗癌症。
技术方案
为了解决上述问题，本发明显示新型化合物，以下通式I表示的5-元杂
环衍生物。
<式I>
其中，
A表示氮原子或氧原子；
R1表示氯或异丙基；
R5表示CH2Rd或N-乙基甲酰胺(尤其是，Rd表示羟基、乙酰氨基、丙酰
氨基或三唑基)；
R6表示
尤其是，
Re表示羟甲基、乙基羧酸酯或N-乙基甲酰胺；
Rf表示氢、甲基或乙基；
Rg表示氢、羟基、氟、氰基、乙基氨基、羟基乙基氨基、二甲基氨基、
二乙基氨基、异丙基氨基、烯丙基氨基、二异丙基氨基、哌啶基、吡咯烷基、
4-甲基哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或甲磺酰基；
Rh表示氢、乙酰基或丙酰基；
Ri表示羟基、甲氧基或氨基；
Rj表示氰基、噻吩基、苯基或二甲氧基甲基；
Rk表示氢或乙基；
Rl表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、吗啉代或硫代吗啉代；
Rm表示羟基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基；
Rn表示氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲基羧酸酯、N-乙基甲酰
胺、N,N-二甲基甲酰胺、5-苯基、5-呋喃基、吗啉代羰基、吡咯烷羰基、吡
咯烷基、三氯甲基、哌啶基、二甲基氨基、吗啉代、N,N-二乙基甲酰胺、二
乙基氨基、甲氧基甲基、2-噻吩基、氨基、甲基氨基、羟基、巯基、对甲氧
基苯基、对硝基苯基、甲氧基、甲硫基、环戊基、环己基或对乙氧基苯基；
Ro表示羟基、吗啉代、二甲基氨基、哌啶基或吡咯烷基；
Rp表示(S)-羟基或羟基；
Rq表示氢或氯；
Rr表示氢、甲基、乙基、异丙基或正丙基；
Rs表示氢、甲基、乙基或异丙基。
在本发明中，式I的期望的化合物选自以下所公开的i)或x)。
1)A为氧，R1为异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其是，Rf
为氢、甲基或乙基)。
2)A为氧，R1为氯或异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其
是，Rg为氢、羟基、氟、氰基、乙基氨基、羟基乙基氨基、二甲基氨基、二
乙基氨基、异丙基氨基、烯丙基氨基、二异丙基氨基、哌啶基、吡咯烷基、
4-甲基哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或甲磺酰基)。
3)A为氧，R1为氯或异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其
是，氢、乙酰基或丙酰基)。
4)A为氮或氧，R1为异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其是，
R1为氨基、甲基氨基、乙基氨基、吗啉代或硫代吗啉代)。
5)A为氧，R1为异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其是，Rj
为二甲氧基甲基)。
6)A为氧，R1为异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其是，
Rm为羟基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基)。
7)A为氧，R1为异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其是，Rn
为氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲基羧酸酯、N-乙基甲酰胺、N,N-
二甲基甲酰胺、5-苯基、5-呋喃基、吗啉代羰基、吡咯烷羰基、吡咯烷基、
三氯甲基、哌啶基、二甲基氨基、吗啉代、N,N-二乙基甲酰胺、二乙基氨基、
甲氧基甲基、2-噻吩基、氨基、甲基氨基、羟基、巯基、对甲氧基苯基、对
硝基苯基、甲氧基、甲硫基、环戊基、环己基或对乙氧基苯基)。
8)A为氧，R1为异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其是，
Rr为氢、甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
9)A为氧，R1为异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其是，Rr
为氢、甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
10)A为氧，R1为异丙基，R5为N-乙基甲酰胺，R6为(尤其是，Rs
为氢、甲基、乙基或异丙基)。
根据本发明的式I化合物的特别优选的实例包括以下。
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)异恶
唑-3-甲酰胺；(I-1)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺；(I-2)
4-(3-(羟基甲基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-5-基)-6-异丙基苯-1,3-二醇；(I-3)
N-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)丙酰
胺；(I-4)
4-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-5-基)-6-异丙基苯
-1,3-二醇；(I-5)
N-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)乙酰
胺；(I-6)
5-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-4,5-二
氢异恶唑-3-甲酸乙酯；(I-7)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4,5-二氢异
恶唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-8)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(3-(羟基甲基)-4,5-二氢异恶唑-5-
基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-9)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-四唑-5-基)异恶唑-3-甲酰
胺；(I-10)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-11)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-12)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-13)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-14)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸
乙酯；(I-15)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N3,N3′-二乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰
胺；(I-16)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺；(I-17)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉代甲基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺；(I-18)
2-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-
基)甲氧基)乙酸甲酯；(I-19)
3'-((二乙基氨基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺；(I-20)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N3-乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰胺；
(I-21)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((2-羟基乙基氨基)甲基)-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺；(I-22)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉-4-羰基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺；(I-23)
5-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺；
(I-24)
5-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸乙
酯；(I-25)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲
酸；(I-26)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((乙基氨基)甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺；(I-27)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(氟甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰
胺；(I-28)
5-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺；(I-29)
3'-(氨基甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺；(I-30)
3'-(乙酰氨基甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺；(I-31)
甲磺酸(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑
-3'-基)甲酯；(I-32)
2-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-
基)甲氧基)乙酸；(I-33)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(丙酰氨基甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺；(I-34)
3'-(氰基甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺；(I-35)
3'-((2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基
-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺；(I-36)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺；
(I-37)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(哌啶-1-基甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺；(I-38)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吡咯烷-1-基甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺；(I-39)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((异丙基氨基)甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺；(I-40)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-((二甲基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺；(I-41)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲基氨基)甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺；(I-42)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺；(I-43)
3'-((烯丙基氨基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺；(I-44)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-((二丙基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺；(I-45)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(噻吩-3-基)-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺；(I-46)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(硫代吗啉代甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺；(I-47)
3'-氰基-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺；
(I-48)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-苯基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺；
(I-49)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(硫代吗啉-4-羰基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺；(I-50)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-(二甲氧基甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺；(I-51)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲氧基亚氨基)甲基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺；(I-52)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((羟基亚氨基)甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺；(I-53)
3'-((烯丙氧基亚氨基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺；(I-54)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-((乙氧基亚氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺；(I-55)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N3-乙基-N3′-甲基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲
酰胺；(I-56)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺；(I-57)
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-
恶二唑-5-甲酸甲酯；(I-58)
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-N-乙
基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺；(I-59)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺；(I-60)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺；(I-61)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-乙基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺；(I-62)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(呋喃-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺；(I-63)
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-N,N-
二甲基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺；(I-64)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-异丙基-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺；(I-65)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲
酰胺；(I-66)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉-4-羰基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-67)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-68)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-69)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺；(I-70)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺；(I-71)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺；(I-72)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-吗啉代-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺；(I-73)
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-N,N-
二乙基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺；(I-74)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-75)
4-(5-(二乙基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺；(I-76)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺；(I-77)
4-(5-氨基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基异恶
唑-3-甲酰胺；(I-78)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺；(I-79)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺；(I-80)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(羟基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺；(I-81)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-巯基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺；(I-82)
(S)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(1-羟基乙基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-83)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-84)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-硝基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-85)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲氧基-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺；(I-86)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲硫基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺；(I-87)
4-(5-环戊基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基异
恶唑-3-甲酰胺；(I-88)
4-(5-环己基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基异
恶唑-3-甲酰胺；(I-89)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(5-(4-乙氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺；(I-90)
4-(5-(2-氯-1-羟基乙基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺；(I-91)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉代甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-92)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺；(I-93)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-94)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺；(I-95)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰
胺；(I-96)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-97)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-98)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-99)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺；(I-100)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-101)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-102)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-甲酰
胺；(I-103)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-
甲酰胺；(I-104)
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)异恶唑
-3-甲酰胺；(I-105)
4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-基)-6-异
丙基苯-1,3-双(奥拉特（olate）)钠；(I-106)
本文使用的式I表示的衍生物、药物批准的盐包括碱加成（base
addition）、酸加成（acid addition）和季铵盐。为酸性的本发明化合物可与碱
形成盐，包括药物可接受的盐，所述碱例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠
和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；与
有机碱形成盐，所述有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基甲
烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄基胺等。为碱性的式I化合物
可与酸形成盐，包括药物可接受的盐，所述酸为无机酸，例如氢卤酸(例如
盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸或磷酸等；和有机酸，例如乙酸、酒石酸、琥
珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、
苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
因为存在不对称碳原子，本发明的一些化合物含有一个或多个实际的或
潜在的手性中心。若干个不对称碳原子的存在在每个手性中心引起多个具有
R或S立体化学的非对映异构体。因此，本发明包括所有这些非对映异构体
和它们的混合物。
在另一方面，本发明提供制备式I表示的化合物或它们的药物批准的盐
的方法。
本发明的制备方法示于以下
<流程1>
如流程1所示，本发明的式I化合物可通过一系列步骤由式2化合物制
备。在流程1中说明的A、R1、R2、R3、R4、R5和R6与在式I和式2~式4
中的定义相同。
其中，
A表示氮原子或氧原子，
R1表示氯或异丙基；
R2表示碘；
R3表示乙基羧酸酯或N-乙基甲酰胺；
R4表示氰基、尤其是，
Ra表示氢或甲酰基；Rb表示甲基、噻吩基或苯基；Rc表示氢、三苯甲基、
甲基、乙基或异丙基；
R5表示CH2Rd或N-乙基甲酰胺；尤其是，Rd表示羟基、乙酰氨基、丙
酰氨基或三唑基；
R6表示
尤其是，
Re表示羟甲基、乙基羧酸酯或N-乙基甲酰胺；
Rf表示氢、甲基或乙基；
Rg表示氢、羟基、氟、氰基、乙基氨基、羟基乙基氨基、二甲基氨基、
二乙基氨基、异丙基氨基、烯丙基氨基、二异丙基氨基、哌啶基、吡咯烷基、
4-甲基哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或甲磺酰基；
Rh表示氢、乙酰基或丙酰基；
Ri表示羟基、甲氧基或氨基；
Rj表示氰基、噻吩基、苯基或二甲氧基甲基；
Rk表示氢或乙基；
R1表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、吗啉代或硫代吗啉代；
Rm表示羟基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基；
Rn表示氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲基羧酸酯、N-乙基甲酰
胺、N,N-二甲基甲酰胺、5-苯基、5-呋喃基、吗啉代羰基、吡咯烷羰基、吡
咯烷基、三氯甲基、哌啶基、二甲基氨基、吗啉代、N,N-二乙基甲酰胺、二
乙基氨基、甲氧基甲基、2-噻吩基、氨基、甲基氨基、羟基、巯基、对甲氧
基苯基、对硝基苯基、甲氧基、甲硫基、环戊基、环己基或对乙氧基苯基；
Ro表示羟基、吗啉代、二甲基氨基、哌啶基或吡咯烷基；
Rp表示(S)-羟基或羟基；
Rq表示氢或氯；
Rr表示氢、甲基、乙基、异丙基或正丙基；
Rs表示氢、甲基、乙基或异丙基。
式I的制备方法包括
1)由式2化合物制备式3化合物，式2化合物与取代的硼酸或三丁基锡
烷在适当的温度或溶剂中通过Suzuki-偶联或Stille交叉偶联反应(步骤1)；
2)由式3化合物制备式4化合物，通过还原、取代、环化、还原性胺化、
水解、氧化、脱水、醇解或脱乙酰化(步骤2)；
3)由式4化合物制备期望的式I表示的化合物，式4化合物与BCl3在苄
基脱保护含义下反应(步骤3)。
如下更详细地描述以上制备方法的每一个步骤。
1)制备作为起始物质的式2化合物
在步骤1中用作起始物质的式2化合物可使用已知的方法制备(Paul A.
Brough等人。J.Med.Chem(2008)，51，196-218)。
2)步骤1：制备式3化合物
制备方法的步骤1为由式2化合物制备式3化合物。
如果式3的基团R4为在以上步骤1中可通过Suzuki
交叉偶联制备式3化合物。使用未取代的或取代的硼酸进行钯(II)-催化的
Suzuki交叉偶联反应。优选二氯双(三苯基膦)合钯(II)。可用于反应的溶剂的
实例包括N,N-二甲基甲酰胺和H2O。在N2下将反应加热回流2~3小时，以
得到式3化合物。
以下说明在以上步骤1中通过Suzuki交叉偶联由式2化合物制备式3
化合物的实例。
此外，如果式3的基团R4为氰基、在
以上步骤1中可通过Stille交叉偶联制备式3化合物。
在步骤1中，钯(0)-催化的Stille交叉偶联反应在无水CH3CN或甲苯中
与乙烯基丁基锡烷乙炔基三丁基锡烷5-(三丁基甲锡烷基)异
恶唑-3-甲酸乙酯被Rb取代的异恶唑基三丁基锡烷或被Rc取
代的吡唑基三丁基锡烷进行。优选的钯(0)物类为四(三苯基膦)合钯(0)。
在N2下将反应加热回流2.5小时至过夜，以得到式3化合物。(Rb表示甲基、
噻吩基或苯基；Rc表示氢、三苯甲基、甲基、乙基或异丙基)。
以下说明在以上步骤1中通过Stille交叉偶联由式2化合物制备式3化
合物的实例。
3)步骤2：制备式4化合物
在制备方法的步骤2中，可由式3化合物制备式4化合物，通过还原、
取代、环化、还原性胺化、水解、氧化、脱水、醇解或脱乙酰化。
在本发明中，通过还原制备式4化合物，其中在四氢呋喃中使用氯化铝
锂、硼氢化锂或三苯基膦。在N2下，在0℃或65℃下，将反应进行2小时
至过夜，以得到式4化合物。
此外，在以上步骤2中，通过取代，可由式3化合物制备式4化合物。
第一，在以上取代反应中，甲磺酸酯化合物通过醇化合物与甲磺酰氯在
二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或乙腈中反应而制备。随后，通
过甲磺酸酯化合物与未取代的或取代的烷基胺、未取代的或取代的环状胺、
烯丙基胺、氰化钾、氟化钾、邻苯二甲酰亚胺钾盐、吗啉或硫代吗啉反应，
可引入期望的官能团。以下说明在本发明中通过取代由式3化合物制备式4
化合物的实例。
第二，在本发明的步骤2中，通过甲磺酸酯化合物与叠氮化钠反应制备
叠氮化合物。随后，由胺可制备另一个式4化合物，胺衍生自叠氮化合物的
还原，通过使用乙酰氯或丙酰氯取代，以引入胺的取代基。以下说明实例。
第三，在本发明的步骤2中，使用羟基胺，通过取代，可由氰基化合物
(式3化合物)制备氨基羟基胺中间体(另一个式4化合物)。以下说明在本发
明中通过取代由式3化合物制备式4化合物的实例。
第四，在本发明的步骤2中，使用甲酸，通过取代，乙炔化合物(式3
化合物)转化为乙酰基化合物。随后，使用N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，
可由乙酰基化合物制备二甲基氨基-丙烯酰基化合物(另一个式4化合物)。以
下说明以上反应的实例。
第五，使用溴乙酸甲酯，醇化合物转化为乙酸酯化合物。另外，使用氨
水、未取代的或取代的胺，通过取代，可由三氯甲基化合物(式3化合物)制
备胺化合物(另一个式4化合物)。该方法使用取代。在N2下，在0℃或回流
下，将以上反应进行1小时至过夜，以得到式4化合物。
此外，在以上步骤2中，通过环化，可由式3化合物制备式4化合物。
第一，在以上环化反应中，通过乙烯基化合物与2-氯-2-(羟基亚氨基)乙
酸乙酯在甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、吡啶、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或
乙腈中反应，可制备异恶唑啉(式4化合物)。以下说明以上反应的实例。
第二，通过氨基羟基亚胺化合物与乙酸酐、三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、
氯氧代乙酸乙酯、丙酰氯、2-呋喃甲酰氯、异丁酰氯、甲氧基乙酰氯、乙酰
氧基乙酰氯、2-噻吩碳酰氯、氯甲酸乙酯、(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯、未取
代的或取代的苯甲酰氯、环烷烃碳酰氯、丙烯酰氯、原甲酸三甲酯和一水合
对甲苯磺酸或1,1-硫代羰基咪唑和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯
（1,8-diazabicyclo[5,4,0]unde-7-cene）反应，可制备未取代的或取代的恶二唑
化合物(式4化合物)。以下说明以上反应的实例。
第三，使用叠氮化钠和氯化锌(II)，可由氰基化合物制备四唑化合物。
并且使用一水合肼，可由二甲基氨基-丙烯酰基化合物形成吡唑化合物。另
外，使用过氧化氢，可由乙烯基化合物构造环氧化物化合物。此外，使用乙
酸乙烯酯，可由叠氮化合物合成三唑化合物。以上反应在0℃、室温或回流
下进行1.5小时至67小时，以得到式4化合物。
此外，在步骤2中，通过还原性胺化，可由式3化合物制备式4化合物。
在以上还原性胺化中，醛化合物能与吗啉和氰基硼氢化钠(NaCNBH3)在二氯
甲烷中反应。在N2下，将反应在室温下进行过夜，以得到式4化合物。
此外，在步骤2中，通过水解，可由式3化合物制备式4化合物。在以
上水解反应中，通过乙基羧酸酯化合物与氢氧化锂(LiOH)在四氢呋喃和H2O
的混合物中反应，可制备酸化合物。将反应在0℃下进行1小时，以得到式
4化合物。
此外，在步骤2中，通过氧化，可由式3化合物制备式4化合物。在以
上氧化反应中，通过醇化合物与氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)在二氯甲烷中反应，
可制备醛化合物。将反应在室温下进行过夜，以得到式4化合物。
此外，在步骤2中，通过脱水，可由式3化合物制备式4化合物。在以
上脱水反应中，通过酰胺化合物与亚硫酰氯在N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷
和甲醇的混合物中反应，可制备氰基化合物。另外，使用未取代的或取代的
烷氧基胺，可由醛化合物形成烷氧基亚胺化合物，并且使用O-烯丙基羟基
胺盐酸盐，可由醛化合物得到O-烯丙基羟基亚胺化合物。将以上反应在室
温下进行1小时至过夜，以得到式4化合物。
此外，在步骤2中，通过醇解，可由式3化合物制备式4化合物。在以
上醇解反应中，使用碳酸钾在甲醇中，可由乙酰氧基化合物制备醇化合物。
将反应在室温下进行30分钟，以得到式4化合物。
此外，在以上步骤2中，通过脱乙酰化，可由式3化合物制备式4化合
物。在以上脱乙酰化反应中，使用碳酸钾在甲醇中，由乙酰氧基化合物制备
脱乙酰化的醇化合物。将反应在室温下进行30分钟，以得到式4化合物。
4)步骤3：制备式1化合物
在制备方法的步骤3中，通过苄基的脱保护，由式4化合物制备式I的
衍生物(期望的化合物)。在本发明的步骤3中，使用Pd/C、甲酸铵或三氯化
硼(BCl3)进行脱保护，以得到式I的衍生物，其为期望的化合物。优选在二
氯甲烷中使用BCl3。期望反应应该在0℃下进行10分钟并在室温下进行10
分钟至1小时。
在另一方面，本发明提供式II表示的式I化合物的前药。
<式II>
其中，R7为乙酰基、丁酰基、5-氧代戊酸、(叔丁氧基羰基)脯氨酸基、(叔
丁氧基羰基)丙氨酸基、5-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-2-(叔丁氧基羰基)戊酰
基或(叔丁氧基羰基)缬氨酸基，并且A、R1、R5或R6各自如以上所限定。
根据本发明的上式I的前药的特别期望的实例如下所示。
4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-基)-6-异
丙基-1,3-亚苯基二乙酸酯；(II-1)
4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-基)-6-异
丙基-1,3-亚苯基二丁酸酯；(II-2)
5-(4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-基)-5-
羟基-2-异丙基苯氧基)-5-氧代戊酸；(II-3)
(2S,2'S)-1-叔丁基′2,2-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-5-基)-6-异丙基-1,3-亚苯基二吡咯烷-1,2-二甲酸酯；(II-4)
(2S,2'S)-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-
基)-6-异丙基-1,3-亚苯基双(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯)；(II-5)
(2S,2'S)-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-
基)-6-异丙基-1,3-亚苯基双(5-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-2-(叔丁氧基羰基
氨基)戊酸酯)；(II-6)
(2S,2'S)-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-
基)-6-异丙基-1,3-亚苯基双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯)；(II-7)
(2S,2'S)-1-叔丁基′2,2-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异
恶唑-5-基)-6-异丙基-1,3-亚苯基二吡咯烷-1,2-二甲酸酯；(II-8)
5-(4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-5-基)-5-羟基
-2-异丙基苯氧基)-5-氧代戊酸；(II-9)
通过与氨基酸、酰氯或酸酐反应，可制备式II化合物(式I化合物的前
药)。使用Boc-保护的氨基酸，例如Boc-Pro-OH、Boc-Ala-OH、
Boc-Arg(Boc)2-OH或Boc-Val-OH；酰氯，例如乙酰氯或丁酰氯；酸酐，例
如戊二酸酐和4-(二甲基氨基)吡啶/1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐
酸盐在四氢呋喃或二氯甲烷中进行反应。另外，将反应在室温下进行过夜，
以得到式II化合物。
以下说明制备式II化合物(式I化合物的前药)的实例。
在另一方面，本发明包括上式I表示的化合物、互变异构体或它们的药
物可接受的盐，并提供包括药物可接受的载体的用于抗肿瘤剂的药物组合
物。
用于抗肿瘤剂的本发明的药物组合物(可口服给药的组合物)可为片剂、
胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂形式，例如口服、局部或灭
菌肠胃外溶液剂或混悬剂。
用于口服给药的片剂和胶囊剂可为单位剂型，并且可含有常规的赋形
剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯
基-吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米-淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨
酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例
如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。片剂可根据通常
的药物实践众所周知的方法进行包衣。口服液体制剂可为例如，水性或油性
混悬剂、溶液剂、乳液剂、糖浆剂或酏剂形式，或者可以干燥产品形式呈现，
在使用前用水或其它合适的介质（vehicle）重组。这种液体制剂可含有常规
的添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、
明胶氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉
伯胶；非水性介质(其可包括可食用油)，例如杏仁油、分馏的椰油、油性酯
例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸
丙酯或山梨酸，并且如果期望，常规的矫味剂或着色剂。对于局部施用于皮
肤，可将药物制成膏霜、洗剂或软膏。可用于药物的膏霜或软膏制剂为本领
域众所周知的常规的制剂，例如在制药学标准教科书(例如英国药典)中所描
述的。活性成分也可在灭菌介质中肠胃外给药。根据所用的介质和浓度，药
物可悬浮或溶解于介质中。有利地，可将佐剂(例如局部麻醉剂、防腐剂和
缓冲剂)溶解于介质中。
取决于HSP90活性的抑制，本发明化合物也可用于体外试验，例如筛
分其中测试化合物与本发明化合物竞争或代替本发明化合物的备选类别的
HSP90抑制剂。因此，在又一方面，本发明包括抑制HSP90活性的方法，
所述方法包括使HSP90酶与以上限定和指定的式I化合物体外接触。
本发明的目标是提供具有5-元杂环的式I的HSP90抑制剂。涉及杂环诱
导的间苯二酚衍生物的类似物在许多癌细胞系中显示有效的抗肿瘤活性。
因此，本发明还提供治疗哺乳动物中响应HSP90活性的抑制的疾病或
状况的方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效抑制所述HSP90活性的量
的式I化合物。
本发明所用的体内和方法可用于治疗响应HSP90活性的抑制的疾病，
例如免疫抑制、类风湿性关节炎、哮喘、MS、I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、
炎性肠疾病、病毒疾病；糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位；正常
细胞保护免受化疗-诱导的毒性；保护免于由于在心脏和脑中HSP70的升高
引起的低氧-缺血性损伤、瘙痒病/CJD、亨廷顿病和阿尔茨海默病。尤其是，
其可用于治疗癌症。
本发明的药物组合物的剂量可根据患者的重量、年龄、性别、身体状况、
膳食、给药时间和模式、排泄率和疾病的严重性而不同。详细的药物组合物
的剂量可以0.1-1000mg的有效量给药成人。
有益效果
本发明提供新型5-元杂环衍生物、互变异构体或含有具有优良的HSP90
抑制活性的化合物的它们的药物批准的盐。
本发明可提供含有具有优良的HSP90抑制活性的化合物或它们的药物
批准的盐作为活性成分，特别是用于癌症的治疗剂的新型药物组合物。
本发明的新型5-元杂环衍生物、互变异构体或它们的药物可接受的盐可
非常有效地用于治疗各种疾病，通过抑制HSP90活性，治疗或预防，尤其
是若干癌症，包括卵巢癌和胃癌。
具体实施方式
通过实施例来更具体地描述本发明，但是本发明丝毫不局限于这些实施
例。
由表1~11可见，大多数本发明化合物呈现用于ATPase抑制活性和MTT
试验的显著的抗肿瘤活性。
实施例1
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)异恶
唑-3-甲酰胺(I-1)
步骤1：5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲酰基噻吩-2-基)
异恶唑-3-甲酰胺
在N2下，将NaHCO3(376mg，4.47mmol)加入到5-(2,4-双(苄氧基)-5-异
丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(890mg，1.49mmol)和5-甲酰基噻吩
-2-基硼酸(465.5mg，2.98mmol)的DMF(6.19ml)/H2O(1.21ml)的溶液中。10分
钟后，加入二氯双(三苯基膦)合钯(II)(523mg，0.745mmol)，将悬浮液加热回
流2~3小时。将反应混合物冷却至环境温度，真空蒸发溶剂。残余物在二氯
甲烷和水之间萃取，有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色
谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-
甲酰基噻吩-2-基)异恶唑-3-甲酰胺(360.6mg，0.62mmol)，收率42%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，7.57-7.24(m，9H)，7.09-7.04(m，2H)，
6.82(t，1H)，6.50(s，1H)，5.03(d，2H)，4.83(s，2H)，3.47(m，2H)，3.27(m，1H)，1.25
(t，3H)，1.23-1.15(m，6H)
步骤2：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)
异恶唑-3-甲酰胺
1小时后，将乙酸(850.2μl，14.8mmol)逐滴加入到中间体化合物(步骤1)
(1.73g，2.97mmol)、吗啉(761.8μl，8.9mmol)、氰基硼氢化钠(NaCNBH3)
(373.7mg，5.9mmol)、分子筛和二氯甲烷(50.6ml)的混合物中。在
氮气气氛下，留下反应混合物在室温下搅拌过夜，残余物在二氯甲烷和水之
间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，
得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-5-(吗啉代甲基)
噻吩-2-基)异恶唑-3-甲酰胺(1.13g，1.73mmol)，收率58%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.16(m，12H)，7.07(d，1H)，6.71(s，1H)，6.52
(s，1H)，5.02(s，2H)，4.94(s，2H)，3.66-3.61(m，6H)，3.47(q，2H)，3.26(m，1H)，2.43
(d，4H)，1.23(t，3H)，1.11(d，6H)
步骤3：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)异恶
唑-3-甲酰胺
在N2下，向冷却至0℃的中间体化合物(步骤2)(1.13g，1.73mmol)的二
氯甲烷(34.5ml)中加入1.0M的三氯化硼(BCl3)的二氯甲烷(8.67ml，
8.67mmol)。让反应温热至室温，搅拌10分钟。之后，加入甲醇，将混合物
浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(311.5mg，0.66mmol)，
收率38%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(s，1H)，7.00(d，1H)，6.89(t，1H)，6.83(d，1H)，
6.19(s，1H)，3.66-3.63(m，6H)，3.43(m，2H)，3.23-3.06(m，1H)，2.51(s，4H)，
1.28-1.19(t，3H)，1.03(d，6H)
实施例2
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺(I-2)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲酰基噻吩-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(122.5mg，0.2mmol)
与2-甲酰基噻吩-3-基硼酸(64mg，0.41mmol)和NaHCO3(51.8mg，0.616mmol)
反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲酰
基噻吩-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(78.8mg，0.135mmol)，收率68%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，7.57-7.24(m，9H)，7.09-7.04(m，2H)，
6.85(t，1H)，6.43(s，1H)，4.96(d，2H)，4.80(s，2H)，3.42(m，2H)，3.27(m，1H)，1.22
(t，3H)，1.09-1.07(m，6H)
步骤2：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤2)所描述的程序，制备该中间体化合物(步骤1)，
使用吗啉(21.2μl，0.248mmol)和NaCNBH3(10.39mg，0.16mmol)与该化合物
(48mg，0.083mmol)反应。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合
物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺(35.5mg，0.054mmol)，收率66%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.26(m，10H)，7.21(d，1H)，6.99-6.95(m，2H)，
6.77(s，1H)，6.47(s，1H)，4.96(s，4H)，3.52(t，4H)，3.41(t，2H)，3.23-3.17(m，3H)，
2.16(s，4H)，1.20(t，3H)，1.02(d，6H)
步骤3：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)(48.8mg，0.0749mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通
过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(35.1mg，0.74mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，1H)，7.00(d，1H)，6.80(s，1H)，6.30(s，1H)，
3.56(t，4H)，3.42-3.34(m，4H)，3.05(m，1H)，2.24(s，4H)，1.26(t，3H)，1.03(d，6H)
实施例3
4-(3-(羟甲基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-5-基)-6-异丙基苯-1,3-二醇(I-3)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-碘异恶唑-3-甲酸乙酯
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)异恶唑-3-甲酸乙酯(1.5g，3.18mmol)
悬浮于CH3CN(40ml)中，并用N-碘琥珀酰亚胺(2.15g，9.54mmol)然后用硝
酸铈铵(IV)(174mg，0.32mmol)处理。将反应混合物加热回流18小时，并用
饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，真空蒸发溶剂。残余物在二氯甲烷和水之间萃取。
有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间
体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-碘异恶唑-3-甲酸乙酯(1.47g，
2.46mmol)，收率77%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，11H)，6.59(s，1H)，5.08(s，2H)，5.06(s，
2H)，4.49(q，2H)，3.34(m，1H)，1.45(t，3H)，1.23(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-甲酸乙酯
使用用于实施例1(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，中间体
化合物(步骤1)(1.4g，2.34mmol)与二氯双(三苯基膦)合钯(II)(822mg，
1.17mmol)、噻吩-3-基硼酸(524mg，4.69mmol)和NaHCO3(591mg，7.03mmol)
反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶
唑-3-甲酸乙酯(940mg，1.70mmol)，收率72%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.25(m，10H)，7.22(dd，1H)，7.16(m，1H)，7.13
(s，1H)，6.98(dd，1H)，6.49(s，1H)，5.00(s，2H)，4.85(s，2H)，4.40(q，2H)，3.25(sept，
1H)，1.37(t，3H)，1.10(d，6H)
步骤3：
(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲醇
在N2下，向冷却至0℃的中间体化合物(步骤2)(940mg，1.70mmol)的
THF(15ml)中加入氢化铝锂(97mg，2.55mmol)。让反应温热至室温，搅拌4
小时。之后，将反应混合物冷却至0℃，相继加入水(0.1ml)、10%NaOH水
溶液(0.2ml)和水(0.3ml)。让反应温热至室温，加入乙醚(15ml)。搅拌30分钟
后，将反应混合物通过硅藻土（Celite）垫过滤，将滤液浓缩。残余物通过
硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯
基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲醇(600mg，1.17mmol)，收率69%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.23(m，11H)，7.10(m，2H)，6.95(dd，1H)，6.52
(s，1H)，5.02(s，2H)，4.84(s，2H)，4.82(d，2H)，3.29(sept，1H)，2.09(t，1H)，1.14(d，
6H)
步骤4：
4-(3-(羟基甲基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-5-基)-6-异丙基苯-1,3-二醇
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤3)(70mg，0.14mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(40mg，0.12mmol)，收率88%。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.57(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.50(dd，
1H)，7.00(dd，1H)，6.86(s，1H)，6.46(s，1H)，5.58(t，1H)，4.55(d，2H)，3.05(sept，
1H)，1.03(d，6H)
实施例4
N-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)丙酰
胺(I-4)
步骤1：
甲磺酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲酯
在N2下，向冷却至0℃的(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-
基)异恶唑-3-基)甲醇(100mg，0.19mmol)的二氯甲烷(3ml)中加入三乙胺
(81.7μl，0.57mmol)和甲磺酰氯(30.2μl，0.39mmol)。让反应温热至室温，搅
拌1.5小时，残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空
蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物甲磺酸(5-(2,4-双(苄
氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)-异恶唑-3-基)甲酯(95mg，0.16mmol)，收
率82%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.23(m，11H)，7.10(dd，2H)，6.92(dd，1H)，
6.52(s，1H)，5.35(s，2H)，5.03(s，2H)，4.82(s，2H)，3.28(sept，1H)，2.96(s，3H)，1.14
(d，6H)
步骤2：
3-(叠氮甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑
向中间体化合物(步骤1)(173mg，0.29mmol)的DMF(3ml)中加入叠氮化
钠(76mg，1.17mmol)，将反应混合物在65℃下加热6小时。将混合物冷却至
环境温度，真空蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间萃取。有机相经硫酸
镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物3-(叠
氮甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑(135mg，
0.25mmol)，收率86%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.23(m，11H)，7.13(m，2H)，6.91(dd，1H，)，
6.51(s，1H)，5.02(s，2H)，4.84(s，2H)，4.43(s，2H)，3.28(sept，1H)，1.14(d，6H)
步骤3：
N-((5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)丙
酰胺
将三苯基膦(50mg，0.19mmol)加入到中间体化合物(步骤2)(85mg，
0.16mmol)的THF(3ml)溶液中。在室温下1.5小时后，加入水(1.5ml)，将反
应混合物在65℃下加热5小时。将混合物冷却至环境温度，真空蒸发溶剂。
向冷却至0℃的残余物的二氯甲烷(3ml)中加入吡啶(27.9μl，0.34mmol)。在相
同的条件下将丙酰氯(15.0μl，0.17mmol)加入到反应混合物中，随后留下混
合物在室温下搅拌18小时。残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相用
2N-HCl、饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅
胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物N-((5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯
基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)丙酰胺(50mg，0.09mmol)，收率66%。
1H-NMR(400M Hz，CDCl3)δ7.38-7.21(m，10H)，7.14-7.09(m，3H)，6.87(dd，1H)，
6.50(s，1H)，6.15(br，1H)，5.01(s，2H)，4.83(s，2H)，4.63(d，2H)，3.28(sept，1H)，
2.25(q，2H)，1.16(t，3H)，1.13(d，6H)
步骤4：
N-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)丙酰
胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤3)(50mg，0.09mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(15mg，0.04mmol)，收率44%。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.57(s，1H)，8.28(br t，1H)，7.52(dd，
1H)，7.44(dd，1H)，6.93(dd，1H)，6.83(s，1H)，6.44(s，1H)，4.39(d，2H)，3.02(sept，
1H)，2.08(q，2H)，1.00(d，6H)，0.96(t，3H)
实施例5
4-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-5-基)-6-异丙基苯
-1,3-二醇(I-5)
步骤1：
3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩
-3-基)异恶唑
将3-(叠氮甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑
(65mg，0.12mmol)溶解于乙酸乙烯酯(3ml)中，在密封管中在100℃下加热6
小时。将反应混合物冷却至环境温度，真空蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯和
水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯
化，得到中间体化合物3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异
丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑(60mg，0.11mmol)，收率88%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.66(d，1H)，7.39-7.34(m，5H)，
7.28-7.21(m，5H)，7.10-7.07(m，3H)，6.76(dd，1H)，6.50(s，1H)，5.70(s，2H)，5.01(s，
2H)，4.81(s，2H)，3.27(sept，1H)，1.12(d，6H)
步骤2：
4-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-5-基)-6-异丙基苯
-1,3-二醇
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(55mg，0.10mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(10mg，0.03mmol)，收率27%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(d，1H)，7.69(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.29(dd，
1H)，6.89(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.35(s，1H)，5.80(s，2H)，3.08(sept，1H)，1.02(d，
6H)
实施例6
N-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)乙酰
胺(I-6)
步骤1：
N-((5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)乙
酰胺
使用用于实施例4(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，3-(叠
氮甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑(60mg，
0.11mmol)与三苯基膦(35mg，0.13mmol)反应，得到中间体化合物N-((5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)乙酰胺(40mg，
0.072mmol)，收率65%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.24(m，9H)，7.21(s，1H)，7.13-7.09(m，3H)，
6.87(dd，1H)，6.50(s，1H)，6.20(br s，1H)，5.01(s，2H)，4.83(s，2H)，4.61(d，2H)，
3.27(sept，1H)，2.03(s，3H)，1.13(d，6H)
步骤2：
N-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)异恶唑-3-基)甲基)乙酰
胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(20mg，0.05mmol)，收率74%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(dd，1H)，7.33(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.88(s，
1H)，6.36(s，1H)，4.51(s，2H)，3.11(sept，1H)，1.92(s，3H)，1.03(d，6H)
实施例7
5-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-4,5-二
氢异恶唑-3-甲酸乙酯(I-7)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-乙烯基异恶唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺
(300mg，0.50mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(29mg，0.03mmol)的甲苯(5ml)溶
液在110℃下加热。10分钟后，加入三丁基(乙烯基)锡(0.18ml，0.60mmol)，
将悬浮液加热回流2.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，真空蒸发溶剂，
残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物
通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯
基)-N-乙基-4-乙烯基异恶唑-3-甲酰胺(240mg，0.48mmol)，收率96%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.24(m，11H)，6.85(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.58
(s，1H)，5.56(dd，1H)，5.25(dd，1H)，5.05(s，2H)，5.04(s，2H)，3.50(m，2H)，3.32
(sept，1H)，1.26(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-
基)-4,5-二氢异恶唑-3-甲酸乙酯
向中间体化合物(步骤1)(180mg，0.36mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加
入2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(60mg，0.40mmol)和碳酸钾(55mg，
0.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水淬灭。随后残余物在
二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶
柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙
基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-4,5-二氢异恶唑-3-甲酸乙酯(190mg，0.31mmol)，
收率86%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.22(m，11H)，6.75(br t，1H)，6.58(s，1H)，5.87
(t，1H)，5.06-5.00(m，4H)，4.29(q，2H)，3.47-3.29(m，4H)，3.11(dd，1H)，1.34(t，3H)，
1.28-1.20(m，9H)
步骤3：
5-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-4,5-二
氢异恶唑-3-甲酸乙酯
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)(35mg，0.06mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(24mg，0.06mmol)，收率97%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10(s，1H)，6.42(s，1H)，5.85(dd，1H)，4.30(q，
2H)，3.50(m，2H)，3.36(q，2H)，3.19(sept，1H)，1.34(t，3H)，1.23-1.18(m，9H)
实施例8
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4,5-二氢异
恶唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺(I-8)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4,5-二
氢异恶唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺
将30~40%乙基胺的MeOH(1ml)加入到5-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯
基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-4,5-二氢异恶唑-3-甲酸乙酯(70mg，
0.11mmol)中，将反应混合物加热回流1小时。将混合物冷却至环境温度，
真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真
空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧
基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4,5-二氢异恶唑-5-基)异恶
唑-3-甲酰胺(65mg，0.11mmol)，收率93%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.20(m，11H)，6.80(brt，1H)，6.56(s，1H)，6.54
(br t，1H)，5.89(t，1H)，5.04(s，2H)，5.03(s，2H)，3.46(m，2H)，3.40-3.22(m，5H)，
1.28-1.16(m，12H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4,5-二氢异
恶唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(60mg，0.10mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(37mg，0.09mmol)，收率87%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11(s，1H)，6.42(s，1H)，5.78(t，1H)，3.48(dd，
1H)，3.36(q，2H)，3.19(sept，1H)，1.24-1.15(m，12H)
实施例9
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(3-(羟基甲基)-4,5-二氢异恶唑-5-
基)异恶唑-3-甲酰胺(I-9)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4,5-二氢-3-(羟基甲基)异恶
唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺
在N2下，向冷却至0℃的5-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨
基甲酰基)异恶唑-4-基)-4,5-二氢异恶唑-3-甲酸乙酯(53mg，0.09mmol)的
THF(1ml)中加入硼氢化锂(3.8mg，0.17mmol)。留下反应在室温下搅拌过夜。
之后，将反应混合物冷却至0℃，相继加入水和氯化铵水溶液。反应混合物
在乙酸乙酯和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅
胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙
基-4-(4,5-二氢-3-(羟基甲基)异恶唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺(30mg，0.05mmol)，
收率61%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，11H)，6.76(br t，1H)，6.59(s，1H)，5.64
(dd，1H)，5.07(s，2H)，5.01(s，2H)，4.40(m，1H)，4.21(m，1H)，3.44(m，2H)，
3.35-3.29(m，2H)，2.86(dd，1H)，2.69(brs，1H)，1.26-1.21(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(3-(羟基甲基)-4,5-二氢异恶唑-5-
基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(25mg，0.04mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(15mg，0.04mmol)，收率88%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10(s，1H)，6.42(s，1H)，5.62(t，1H)，4.28(dd，
2H)，3.41-3.34(m，4H)，3.19(sept，1H)，1.23-1.18(m，9H)
实施例10
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-四唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺
(I-10)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-四唑-5-基)异恶唑-3-甲
酰胺
向冷却至0℃的5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-氰基-N-乙基异恶唑
-3-甲酰胺(1.14g，2.30mmol)的吡啶(23ml)溶液中加入叠氮化钠(1.50g，
23.0mmol)和ZnCl2(1.57g，11.5mmol)，将反应混合物加热回流过夜。之后，
将反应混合物冷却至室温，将溶剂浓缩。反应混合物用二氯甲烷稀释，通过
硅藻土545垫过滤。滤液用2N-HCl、饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，
真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄
氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-四唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺(1.10g，
2.04mmol)，收率89%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ15.3(br s，1H)，7.44-7.36(m，6H)，7.29-7.24(m，3H)，
6.98(m，2H)，6.65(s，1H)，5.11(s，2H)，4.88(s，2H)，3.56(m，2H)，3.35(sept，1H)，
1.32(t，3H)，1.25(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-四唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(20mg，0.04mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(13mg，0.04mmol)，收率98%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.05(s，1H)，6.35(s，1H)，3.39(q，2H)，3.12(sept，
1H)，1.21(t，3H)，1.10(d，6H)
实施例11
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-11)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异恶
唑-3-甲酰胺
向5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺(900mg，1.67mmol)的CH3CN(20ml)悬浮液中加入碳酸钾(277mg，
2.00mmol)和碘甲烷(0.12ml，2.00mmol)。随后将混合物加热回流1小时，加
入碘甲烷(0.12ml，2.00mmol)。1小时后，将反应混合物冷却至室温，真空
蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸
发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺(410mg，
0.74mmol)，收率44%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.34-7.31(m，8H)，7.09(dd，2H)，6.88
(brt，1H)，6.39(s，1H)，4.98(s，2H)，4.58(s，2H)，3.47(s，3H)，3.44-3.37(m，2H)，3.30
(sept，1H)，1.24-1.21(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(410mg，0.74mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(120mg，0.32mmol)，收率43%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(s，1H)，6.21(s，1H)，3.97(s，3H)，3.34(q，2H)，
3.18(sept，1H)，1.21-1.16(m，9H)
实施例12
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-12)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例11(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-四唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺
(900mg，1.67mmol)与碘甲烷(0.12ml，2.00mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺(446mg，0.81mmol)，收率48%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.40-7.28(m，8H)，7.12(m，2H)，7.02
(brt，1H)，6.43(s，1H)，4.99(s，2H)，4.81(s，2H)，4.15(s，3H)，3.48(m，2H)，3.29
(sept，1H)，1.25(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(446mg，0.81mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(260mg，0.70mmol)，收率86%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26(s，1H)，6.28(s，1H)，4.36(s，3H)，3.38(q，2H)，
3.17(sept，1H)，1.22(t，3H)，1.17(d，6H)
实施例13
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-13)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例11(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-四唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺
(200mg，0.37mmol)与碘乙烷(35.6μl，0.44mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺(60mg，0.10mmol)，收率28%。
1H-N M R(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.38-7.26(m，8H)，7.09(m，2H)，6.89
(br t，1H)，6.32(s，1H)，4.89(s，2H)，4.64(s，2H)，4.01(q，2H)，3.42(m，2H)，3.26
(sept，1H)，1.42(t，3H)，1.22(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(57mg，0.10mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(22mg，0.06mmol)，收率57%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(s，1H)，6.22(s，1H)，4.25(q，2H)，3.34(m，
2H)，3.18(sept，1H)，1.52(t，3H)，1.20(d，6H)，1.18(t，3H)
实施例14
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-14)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例11(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-四唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺
(200mg，0.37mmol)与碘乙烷(35.6μl，0.44mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺(140mg，0.25mmol)，收率66%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.40-7.26(m，8H)，7.13(m，2H)，7.10
(brt，1H)，6.42(s，1H)，4.97(s，2H)，4.56(s，2H)，4.53(q，2H)，3.47(m，2H)，3.28
(sept，1H)，1.54(t，3H)，1.25(t，3H)，1.18(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(135mg，0.24mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(278mg，0.20mmol)，收率85%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(s，1H)，6.28(s，1H)，4.69(q，2H)，3.38(q，2H)，
3.17(sept，1H)，1.59(t，3H)，1.22(t，3H)，1.17(d，6H)
实施例15
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸
乙酯(I-15)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-
甲酸乙酯
使用用于实施例7(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(118mg，0.199mmol)
与四(三苯基膦)合钯(0)(11.5mg，0.01mmol)和5-(三丁基甲锡烷基)异恶唑-3-
甲酸乙酯(102.7mg，0.238mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸乙酯(94.8mg，
0.155mmol)，收率78%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.24(m，9H)，7.09-7.04(m，2H)，6.88(t，1H)，
6.53(s，1H)，5.04(d，2H)，4.79(s，2H)，4.40(q，2H)，3.48(m，2H)，3.33(m，1H)，1.40
(t，3H)，1.27-1.23(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸
乙酯
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(37mg，0.086mmol)，收率56%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，6.88(s，1H)，6.54(s，1H)，4.33(q，2H)，
3.42(m，2H)，3.21(m，1H)，1.31-1.21(m，12H)
实施例16
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N3,N3'-二乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰胺
(I-16)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N3，N3'-二乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲
酰胺
将2M-乙基胺溶液(3.99ml)加入到5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯
基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸乙酯(486.7mg，0.798mmol)的
EtOH(4.89ml)中，将反应混合物加热回流2小时。将混合物冷却至环境温度，
真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真
空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧
基)-5-异丙基苯基)-N3,N3′-二乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰胺(415.3mg，
0.68mmol)，收率86%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.24(m，6H)，7.29-7.26(m，3H)，7.10-7.08(m，
2H)，6.99(s，1H)，6.79(s，1H)，6.70(s，1H)，6.50(s，1H)，5.02(s，2H)，4.83(s，2H)，
3.51-3.42(m，4H)，3.31(m，1H)，1.27-1.20(m，12H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N3,N3′-二乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(410.6mg，0.675mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通
过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(278.3mg，0.649mmol)，收率96%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，6.89(s，1H)，6.30(s，1H)，3.49(m，4H)，
3.19(m，1H)，1.28-1.18(m，12H)
实施例17
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺(I-17)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺
在N2下，向冷却至0℃的5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基
甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸乙酯(828.4mg，1.35mmol)的THF(13.5ml)中加
入氢化铝锂(77.32mg，2.03mmol)。让反应温热至室温，搅拌2小时。之后，
将反应混合物冷却至0℃，相继加入水(0.08ml)、10%NaOH溶液(0.16ml)和
水(0.24ml)。留下反应混合物在室温下搅拌，加入乙醚(15ml)。搅拌30分钟
后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱
法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(羟基
甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(472.5mg，0.83mmol)，收率61%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.25(m，9H)，7.13-7.12(m，2H)，6.89(s，1H)，
6.73(s，1H)，6.53(s，1H)，5.03(s，2H)，4.83(s，2H)，4.59(s，2H)，3.45(q，2H)，
3.36-3.29(m，1H)，1.25-1.21(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(511.3mg，0.9mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(322.6mg，0.83mmol)，收率93%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(s，1H)，6.56(s，1H)，6.38(s，1H)，4.61(s，2H)，
3.42(q，2H)，3.18(m，1H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例18
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉代甲基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺(I-18)
步骤1：
甲磺酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异
恶唑-3'-基)甲酯
向冷却至0℃的5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲
基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(831.7mg，1.465mmol)的二氯甲烷(8ml)中加入三
乙胺(611.87μl，4.26mmol)和甲磺酰氯(226.7μl，2.93mmol)。留下反应混合物
在室温下搅拌3小时，在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真
空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物甲磺酸(5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)甲酯
(472.5mg，0.83mmol)，收率61%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40-7.25(m，9H)，7.11(m，2H)，6.84(s，2H)，6.53(s，
1H)，5.15(s，2H)，5.05(s，2H)，4.83(s，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，1H)，2.99(s，3H)，
1.29-1.22(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉代甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺
向中间体化合物(步骤1)(866.4mg，1.34mmol)的DMF(10.9ml)溶液中加
入吗啉(458.4μl，5.36mmol)，留下反应混合物在室温下搅拌2小时。之后，
真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真
空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧
基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉代甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
(741.6mg，1.165mmol)，收率87%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.25(m，9H)，7.15-7.13(m，2H)，6.87(s，2H)，
6.53(s，1H)，5.03(s，2H)，4.88(s，2H)，3.64(t，4H)，3.53-3.46(m，4H)，3.31(m，1H)，
2.42(t，4H)，1.29-1.20(m，9H)
步骤3：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉代甲基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)(736.6mg，1.157mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通
过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(547mg，1.19mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14(s，1H)，6.53(s，1H)，6.37(s，1H)，3.69-3.67(m，
4H)，3.59(s，2H)，3.41(q，2H)，3.19(t，1H)，2.50(t，4H)，1.28-1.17(m，9H)
实施例19
2-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-
基)甲氧基)乙酸甲酯(I-19)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-
基)甲氧基)乙酸酯
向5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(59.1mg，0.104mmol)的CH3CN(1ml)溶液中加入溴乙酸甲酯(12.5μl，
0.135mmol)和碳酸铯(50.9mg，0.156mmol)，留下反应混合物在室温下搅拌过
夜。之后，真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸
镁干燥，真空蒸发，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙
基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)甲氧基)乙酸酯(20.7mg，0.032mmol)，收
率61%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.26(m，9H)，7.14-7.12(m，2H)，6.83(d，2H)，
6.53(s，1H)，5.03(s，2H)，4.85(s，2H)，4.62(s，2H)，4.07(s，2H)，3.74(s，3H)，3.49(q，
2H)，3.32(m，1H)，1.29-1.21(m，9H)
步骤2：
2-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-
基)甲氧基)乙酸甲酯
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(10mg，0.0217mmol)，收率67%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14(s，1H)，6.58(s，1H)，6.38(s，1H)，4.67(s，2H)，
4.18(s，2H)，3.73(s，3H)，3.41(m，2H)，3.17(m，1H)，1.28-1.17(m，9H)
实施例20
3'-((二乙基氨基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺(I-20)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-((二乙基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(38.1mg，0.059mmol)与二乙基胺(24.4μl，0.236mmol)反应，得到中间体
化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-((二乙基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-
联异恶唑-3-甲酰胺(26.2mg，0.042mmol)，收率71%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.25(m，9H)，7.17-7.15(m，2H)，6.83-6.79(m，
2H)，6.52(s，1H)，5.02(s，2H)，4.88(s，2H)，3.65(s，2H)，3.49(q，2H)，3.31(m，1H)，
2.49(q，4H)，1.29-1.19(m，12H)，1.03(t，3H)
步骤2：
3'-((二乙基氨基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(18mg，0.04mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13(s，1H)，6.56(s，1H)，6.41(s，1H)，3.84(s，2H)，
3.42(m，2H)，3.19(m，1H)，2.68(m，4H)，1.26(t，3H)，1.18-1.12(m，12H)
实施例21
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N3-乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰胺(I-21)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N3-乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰胺
向5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑
-3'-甲酸乙酯(53mg，0.087mmol)的7N-NH3/MeOH(1.45ml)溶液中加入氰化钾
(KCN)(1.4mg，0.022mmol)。将反应混合物在50℃下加热过夜，随后冷却至
环境温度，真空蒸发溶剂，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯
基)-N3-乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰胺(45.8mg，0.078mmol)，收率91%。
1H-NMR(400M Hz，CDCl3)δ7.41-7.32(m，6H)，7.30-7.26(m，3H)，7.10-7.08(m，
2H)，7.02(s，1H)，6.85(s，1H)，6.69(s，1H)，6.52(s，1H)，5.93(s，1H)，5.03(s，2H)，
4.82(s，2H)，3.47(q，2H)，3.32(m，1H)，1.29-1.21(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N3-乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(30.8mg，0.077mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(s，1H)，6.84(s，1H)，6.38(s，1H)，3.42(m，2H)，
3.20(m，1H)，1.28-1.18(m，9H)
实施例22
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((2-羟基乙基氨基)甲基)-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺(I-22)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((2-羟基乙基氨基)甲
基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(50mg，0.077mmol)与羟基乙基胺(18.7μl，0.309mmol)反应，得到中间
体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((2-羟基乙基氨基)甲
基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(42.6mg，0.0697mmol)，收率91%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.24(m，9H)，7.15-7.13(m，2H)，6.77(s，1H)，
6.51(s，1H)，5.11(s，2H)，4.93(s，2H)，3.74(s，2H)，3.60(t，2H)，3.40(q，2H)，
3.32-3.30(m，2H)，2.66(t，2H)，1.27-1.19(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((2-羟基乙基氨基)甲基)-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(29.4mg，0.068mmol)，收率98%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(s，1H)，6.58(s，1H)，6.39(s，1H)，3.97(s，2H)，
3.69(t，2H)，3.42(q，2H)，3.19(m，1H)，2.84(t，2H)，1.25-1.17(m，9H)
实施例23
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉-4-羰基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺(I-23)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉-4-羰基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例16(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸乙酯
(51.5mg，0.0845mmol)与吗啉(72.13μl，0.845mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉-4-羰基)-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺(32.6mg，0.05mmol,)，收率86%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.26(m，9H)，7.13-7.11(m，2H)，7.03(s，1H)，
6.83(s，1H)，6.52(s，1H)，5.01(s，2H)，4.86(s，2H)，3.78-3.76(m，6H)，3.65-3.63(m，
2H)，3.49(q，2H)，3.31(m，1H)，1.29-1.20(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吗啉-4-羰基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(15.2mg，0.032mmol)，收率65%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(s，1H)，6.77(s，1H)，6.36(s，1H)，3.82-3.78(m，
6H)，3.72-3.70(m，2H)，3.44(q，2H)，3.20(m，1H)，1.26(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例24
5-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
(I-24)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-氯苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰
胺
使用用于实施例17(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-氯苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸乙酯
(71.8mg，0.12mmol)与氢化铝锂(6.78mg，0.178mmol)反应，得到中间体化合
物5-(2,4-双(苄氧基)-5-氯苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
(17mg，0.03mmol)，收率25%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.40-7.26(m，9H)，7.09-7.07(m，2H)，
6.87-6.80(m，2H)，6.59(s，1H)，5.12(s，2H)，4.80(s，2H)，4.61(s，2H)，3.47(q，2H)，
1.26(t，3H)
步骤2：
5-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(8mg，0.02mmol)，收率70%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(s，1H)，6.62(s，1H)，6.52(s，1H)，4.62(s，2H)，
3.42(q，2H)，1.23(t，3H)
实施例25
5-(5-氯-2,4-二羟基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸乙酯
(I-25)
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该化合
物5-(2,4-双(苄氧基)-5-氯苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4，5'-联异恶唑-3'-甲酸乙
酯(21.3mg，0.0353mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法
纯化，得到标题化合物(7.2mg，0.017mmol)，收率48%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44(s，1H)，6.97(s，1H)，6.50(s，1H)，4.41(q，2H)，
3.42(m，2H)，1.38(t，3H)，1.23(t，3H)
实施例26
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸
(I-26)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-
甲酸
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑
-3'-甲酸乙酯(97.5mg，0.16mmol)溶解于THF/水(2.5ml/1.65ml)中，将该溶液
冷却至0℃。逐滴加入2N-LiOH(99.7μl)，在相同的条件下将反应混合物搅
拌1小时。加入2N-HCl，以酸化(pH 4)反应混合物。真空除去溶剂，残余物
在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅
胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙
基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸(86.1mg，0.148mmol)，收率93%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，6H)，7.22-7.18(m，3H)，7.09-7.07(m，
2H)，6.75(s，1H)，6.69(s，1H)，5.08(s，2H)，4.86(s，2H)，3.38(q，2H)，3.31(m，1H)，
1.27-1.17(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(42.1mg，0.0723mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通
过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(27mg，0.68mmol)，收率94%。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(br，1H)，9.97(br，1H)，8.98(t，1H)，7.05(s，
1H)，6.57(s，1H)，6.46(s，1H)，3.31-3.26(m，2H)，3.09(m，1H)，1.13-1.10(m，9H)
实施例27
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((乙基氨基)甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(I-27)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((乙基氨基)甲基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(52.2mg，0.081mmol)与2N-乙基胺(161.7μl，0.323mmol)反应，得到中
间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((乙基氨基)甲
基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(38.8mg，0.065mmol)，收率81%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.26(m，9H)，7.16-7.14(m，2H)，6.78(s，1H)，
6.51(s，1H)，5.13(s，2H)，4.94(s，2H)，3.71(s，2H)，3.41(q，2H)，3.31-3.30(m，1H)，
2.57(q，2H)，1.24-1.20(m，9H)，1.07(t，3H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((乙基氨基)甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(27.0mg，0.064mmol)，收率98%。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(br，1H)，9.87(br，1H)，8.98(t，1H)，7.05(s，
1H)，6.52(s，1H)，6.51(s，1H)，3.70(s，2H)，3.30-3.25(m，2H)，3.09(m，1H)，
2.53-2.47(m，2H)，1.14-1.10(m，9H)，0.99(t，3H)
实施例28
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(氟甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰
胺(I-28)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(氟甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺
将甲磺酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联
异恶唑-3'-基)甲酯(50mg，0.077mmol)溶解于CH3CN(1ml)中，加入氟化钾(KF)
(8.99mg，0.154mmol)和18-冠-6(2mg，0.0077mmol)，将反应混合物在室温
下搅拌24小时。真空蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间
体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(氟甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(34.2mg，0.06mmol)，收率78%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.254(m，9H)，7.12-7.10(m，2H)，6.88-6.83(m，
2H)，6.53(s，1H)，5.39(s，1H)，5.28(s，1H)，5.02(s，2H)，4.82(s，2H)，3.48(m，2H)，
3.32(m，1H)，1.28-1.19(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(氟甲基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰
胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(15.0mg，0.038mmol)，收率64%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(s，1H)，6.65(s，1H)，6.38(s，1H)，5.49(s，1H)，
5.37(s，1H)，3.42(q，2H)，3.19(m，1H)，1.24(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例29
5-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺(I-29)
步骤1：
5-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)
异恶唑-3-甲酸乙酯
使用用于实施例7(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘-1H-吡唑-3-甲酰胺(79mg，0.13mmol)
与5-(三丁基甲锡烷基)异恶唑-3-甲酸乙酯(62.77mg，0.145mmol)反应，得到
中间体化合物5-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-1H-
吡唑-4-基)异恶唑-3-甲酸乙酯(47mg，0.077mmol)，收率59%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.24(m，9H)，7.09-7.04(m，2H)，6.88(t，1H)，
6.53(s，1H)，5.04(d，2H)，4.79(s，2H)，4.40(q，2H)，3.48(m，2H)，3.33(m，1H)，1.40
(t，3H)，1.27-1.23(m，9H)
步骤2：
5-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中
间体化合物(步骤1)与2M-乙基胺(0.386ml)反应，得到中间体化合物5-(5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基异恶唑
-3-甲酰胺(14.3mg，0.023mmol)，收率30%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.30(m，10H)，6.93-6.91(m，3H)，6.80(s，1H)，
6.61(s，1H)，5.06(s，4H)，3.50-3.37(m，4H)，3.21(m，1H)，1.29-1.18(m，6H)，1.01(d，
6H)
步骤3
5-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(6mg，0.014mmol)，收率61%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ6.83(s，1H)，6.75(s，1H)，6.39(s，1H)，3.42-3.35(m，
4H)，3.12(m，1H)，1.21(q，6H)，1.07(d，δH)
实施例30
3'-(氨基甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺(I-30)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-
乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
将甲磺酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联
异恶唑-3'-基)甲酯(43.7mg，0.068mmol)溶解于CH3CN(1ml)中，加入苯邻二
甲酰亚胺钾盐(37.6mg，0.203mmol)，将反应混合物加热回流24小时。将混
合物冷却至环境温度，真空蒸发溶剂。将残余物过滤固体杂质，将滤液真空
蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-3'-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺(44.8mg，0.0642mmol)，收率95%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.71(m，2H)，7.39-7.12(m，9H)，
7.14-7.12(m，2H)，6.81(s，1H)，6.58(s，1H)，4.98(s，2H)，4.87(s，2H)，4.79(2H)，
3.46(m，2H)，3.27(m，1H)，1.27-1.17(m，9H)
步骤2：
3'-(氨基甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺
将中间体化合物(步骤1)溶解于EtOH(0.74ml)中，加入甲基胺(40%w/w
水溶液)(74.4μl)。将反应混合物加热回流5.5小时，随后加入甲基胺(40%w/w
水溶液)(12.4μl)。随后将反应混合物加热回流。1小时后，将混合物冷却至
环境温度，真空蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合
物3'-(氨基甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺(41.9mg，0.074mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.26(m，9H)，7.16-7.14(m，2H)，6.78(s，
1H)，6.48(s，1H)，5.13(s，2H)，4.93(s，2H)，3.70(2H)，3.39(q，2H)，3.30(m，1H)，
1.24-1.18(m，9H)
步骤3：
3'-(氨基甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)(20.7mg，0.0365mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通
过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(16.1mg，0.04mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14(s，1H)，6.58(s，1H)，6.39(s，1H)，4.01(s，2H)，
3.45-3.39(m，2H)，3.18(m，1H)，1.28-1.17(m，9H)
实施例31
3'-(乙酰氨基甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(I-31)
步骤1：
3'-(乙酰氨基甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
将3'-(氨基甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(21.5mg，0.038mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中，将该溶液冷却至0
℃。加入乙酸酐(7μl)和吡啶(12.3μl)，将所得到的混合物在0℃下搅拌30分
钟。残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残
余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物3'-(乙酰氨基甲基)-5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(14mg，
0.023mmol)，收率60%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.26(m，9H)，7.14-6.85(m，2H)，6.83(t，1H)，
6.62(s，1H)，5.86(s，1H)，5.05(s，2H)，4.84(s，2H)，4.39(d，2H)，3.48(q，2H)，3.33
(m，1H)，1.99(s，3H)，1.29-1.22(m，9H)
步骤2：
3'-(乙酰氨基甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(7.2mg，0.016mmol)，收率73%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.12(s，1H)，6.46(s，1H)，6.37(s，1H)，4.39(s，2H)，
3.41(q，2H)，3.18(m，1H)，1.97(s，3H)，1.26-1.21(m，3H)，1.17(d，6H)
实施例32
甲磺酸(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑
-3'-基)甲酯(I-32)
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该化合
物甲磺酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶
唑-3'-基)甲酯(20.2mg，0.03mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶
柱色谱法纯化，得到标题化合物(17.1mg，0.036mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.17(s，1H)，6.68(s，1H)，6.37(s，1H)，5.32(s，2H)，
3.41(q，2H)，3.20(m，1H)，3.11(s，3H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例33
2-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-
基)甲氧基)乙酸(I-33)
步骤1：
2-((5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑
-3'-基)甲氧基)乙酸
使用用于实施例26(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，
2-((5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲氧基)乙酸甲酯(24.3mg，0.038mmol)与2N-LiOH(23.8μl)反应，得到中间体
化合物2-((5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶
唑-3'-基)甲氧基)乙酸(15mg，0.024mmol)，收率63%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.13(m，9H)，7.00-6.98(m，2H)，6.69(s 1H)，
6.26(s，1H)，5.05(s，2H)，4.74(s，2H)，4.34(s，2H)，3.83(s，2H)，3.30-3.20(m，3H)，
1.20-1.07(m，9H)
步骤2：
2-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-
基)甲氧基)乙酸
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(3.5mg，0.008mmol)，收率33%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.08(s，1H)，6.45(s，1H)，6.27(s，1H)，4.58(s，2H)，
3.87(s，2H)，3.31(q，2H)，3.09(m，1H)，1.19-1.05(m，9H)
实施例34
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(丙酰氨基甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(I-34)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(丙酰氨基甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例31(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，3'-(氨
基甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
(32.5mg，0.057mmol)与丙酸酐(11μl，0.086mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(丙酰氨基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺(33.9mg，0.0544mmol)，收率95%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.26(m，9H)，7.14-7.11(m，2H)，6.87(s，1H)，
6.61(s，1H)，6.53(s，1H)，5.96(s，1H)，5.04(s，2H)，4.83(s，2H)，4.40(d，2H)，3.47(q，
2H)，3.32(m，1H)，2.22(q，2H)，1.27-1.13(m，12H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(丙酰氨基甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(10.4mg，0.024mmol)，收率45%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.12(s，1H)，6.44(s，1H)，6.37(s，1H)，4.40-4.39(m，
2H)，3.45-3.78(m，2H)，3.18(m，1H)，2.24(q，2H)，1.25-1.10(m，12H)
实施例35
3'-(氰基甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺(I-35)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-(氰基甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例28(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(55.1mg，0.085mmol)与氰化钾(KCN)(22.2mg，0.034mmol)和18-冠-6
(4.5mg，0.017mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯
基)-3'-(氰基甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(48.1mg，0.083mmol)，收率
98%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，9H)，7.14-7.12(m，2H)，6.87(s，1H)，
6.77(s，1H)，6.55(s，1H)，5.06(s，2H)，4.83(s，2H)，3.59(s，2H)，3.47(q，2H)，3.33
(m，1H)，1.28-1.23(m，9H)
步骤2：
3'-(氰基甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(15.0mg，0.037mmol)，收率45%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(s，1H)，6.60(s，1H)，6.38(s，1H)，4.01(s，2H)，
3.45-3.38(m，2H)，3.18(m，1H)，1.23(t，3H)，1.19-1.16(m，6H)
实施例36
3'-((2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基
-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(I-36)
步骤1：
3'-((2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙
基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例21(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，
2-((5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)甲
氧基)乙酸甲酯(34mg，0.053mmol)与氰化钾(KCN)(0.86mg，0.25mmol)和
7N-NH3/MeOH(0.89ml)反应，得到中间体化合物3'-((2-氨基-2-氧代乙氧基)
甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
(29.5mg，0.047mmol)，收率89%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.25(m，9H)，7.14-7.11(m，2H)，6.91(t，1H)，
6.84(s，1H)，6.54(s，1H)，6.49(s，1H)，5.70(s，1H)，5.04(s，2H)，4.84(s，2H)，4.53(s，
2H)，3.97(s，2H)，3.48(q，2H)，3.32(m，1H)，1.28-1.21(m，9H)
步骤2：
3'-((2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基
-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(30.8mg，0.077mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(s，1H)，6.60(s，1H)，6.37(s，1H)，4.67(s，2H)，
3.99(s，2H)，3.44-3.39(m，2H)，3.19(m，1H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例37
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
(I-37)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰
胺
使用用于实施例7(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(102mg，0.17mmol)
与四(三苯基膦)合钯(0)(9.9mg，0.001mmol)和5-(三丁基甲锡烷基)异恶唑-3-
甲酸乙酯(76.3mg，0.205mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(57.9mg，0.104mmol)，
收率78%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.26(m，9H)，7.15-7.13(m，2H)，6.80(s，1H)，
6.58(s，1H)，6.53(s，1H)，5.04(s，2H)，4.84(s，2H)，4.48(q，2H)，3.32(m，1H)，2.19
(s，3H)，1.28-1.21(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(35mg，0.094mmol)，收率91%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11(s，1H)，6.37(s，2H)，3.41(q，2H)，3.18(m，
1H)，2.26(s，3H)，1.25-1.16(m，9H)
实施例38
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(哌啶-1-基甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(I-38)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(哌啶-1-基甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(102mg，0.16mmol)与哌啶(62.8μl，0.64mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(哌啶-1-基甲基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺(96mg，0.15mmol)，收率95%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.25(m，9H)，7.16-7.14(m，2H)，6.83-6.81(m，
2H)，6.51(s，1H)，5.01(s，2H)，4.88(s，2H)，3.51-3.48(m，4H)，3.30(sept，1H)，
2.40-2.38(m，4H)，1.54-1.49(m，4H)，1.37-1.36(m，2H)，1.26(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(哌啶-1-基甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(96mg，0.15mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(61mg，0.14mmol)，收率89%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13(s，1H)，6.55(s，1H)，6.39(s，1H)，3.62(s，2H)，
3.40(q，2H)，3.18(sept，1H)，2.53-2.49(m，4H)，1.64-1.58(m，4H)，1.47-1.46(m，2H)，
1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例39
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吡咯烷-1-基甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺(I-39)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吡咯烷-1-基甲基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(46.2mg，0.072mmol)与吡咯烷(25μl，0.286mmol)反应，得到中间体化
合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吡咯烷-1-基甲基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺(44.4mg，0.072mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.26(m，9H)，7.14(m，2H)，6.83(s，1H)，6.79(t，
1H)，6.52(s，1H)，5.02(s，2H)，4.88(s，2H)，3.65(s，2H)，3.49(m，2H)，3.31(m，1H)，
2.52(s，4H)，1.74(m，4H)，1.27(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(吡咯烷-1-基甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(31.5mg，0.0715mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14(s，1H)，6.55(s，1H)，6.37(s，1H)，3.74(s，2H)，
3.41(q，2H)，3.18(m，1H)，2.64(s，4H)，1.83(m，4H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例40
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((异丙基氨基)甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺(I-40)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((异丙基氨基)甲基)-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(42mg，0.065mmol)与异丙基胺(22.3μl，0.26mmol)反应，得到中间体化
合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((异丙基氨基)甲基)-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺(35mg，0.057mmol)，收率88%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，9H)，7.15-7.13(m，2H)，6.83-6.81(m，
1H)，6.76(s，1H)，6.52(s，1H)，5.02(s，2H)，4.86(s，2H)，3.76(s，2H)，3.52-3.45(m，
2H)，3.31(sept，1H)，2.81(sept，1H)，1.26(t，3H)，1.21(d，6H)，1.04(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((异丙基氨基)甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(35mg，0.057mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(22mg，0.053mmol)，收率94%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13(s，1H)，6.58(s，1H)，6.37(s，1H)，3.94(s，2H)，
3.42(q，2H)，3.18(sept，1H)，2.99-2.96(m，1H)，1.25(s，3H)，1.18-1.14(s，12H)
实施例41
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-((二甲基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺(I-41)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-((二甲基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(55.1mg，0.085mmol)与50%二甲基胺水溶液(0.5ml，0.34mmol)反应，
得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-((二甲基氨基)甲
基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(50.8mg，0.085mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.25(m，9H)，7.16(m，2H)，6.83(t，2H)，6.52(s，
1H)，5.02(s，2H)，4.88(s，2H)，3.52-3.45(m，4H)，3.30(m，1H)，2.23(s，6H)，1.26(t，
3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-((二甲基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(30.3mg，0.0731mmol)，收率86%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.16(s，1H)，6.57(s，1H)，6.38(s，1H)，3.62(s，2H)，
3.43(q，2H)，3.19(m，1H)，2.34(s，6H)，1.25(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例42
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲基氨基)甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(I-42)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲基氨基)甲基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(50.9mg，0.08mmol)与40%甲基胺水溶液(0.5ml，0.32mmol)反应，得到
中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲基氨基)甲
基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(45.8mg，0.08mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.26(m，9H)，7.15(m，2H)，6.84(s，1H)，6.77(d，
1H)，6.53(s，1H)，5.03(s，2H)，4.86(s，2H)，3.72(s，2H)，3.48(m，2H)，3.32(m，1H)，
2.40(s，3H)，1.25(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲基氨基)甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(29.0mg，0.07mmol)，收率92%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，6.62(s，1H)，6.38(s，1H)，4.01(s，2H)，
3.43(q，2H)，3.19(m，1H)，2.57(s，3H)，1.23(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例43
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺(I-43)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲
基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(49.8mg，0.08mmol)与1-甲基哌嗪(34.2μl，0.31mmol)反应，得到中间体
化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲
基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(50.1mg，0.08mmol)，收率99%。
1H-NMR(400M Hz，CDCl3)δ7.41-7.25(m，9H)，7.15(m，2H)，6.85(s，1H)，6.52(s，
1H)，5.02(s，2H)，4.88(s，2H)，3.51(s，2H)，3.47(m，2H)，3.31(m，1H)，2.48(br，6H)，
2.26(s，3H)，1.28-1.25(m，3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(29.4mg，0.062mmol)，收率81%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.17(s，1H)，6.48(s，1H)，6.38(s，1H)，3.64(s，2H)，
3.41(q，2H)，3.19(m，1H)，2.53(br，6H)，2.31(s，3H)，1.28(s，2H)，1.22(t，3H)，1.19
(d，6H)
实施例44
3'-((烯丙基氨基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺(I-44)
步骤1：
3'-((烯丙基氨基)甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(50.5mg，0.078mmol)与烯丙基胺(23.5μl，0.313mmol)反应，得到中间体
化合物3'-((烯丙基氨基)甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-
联异恶唑-3-甲酰胺(32.6mg，0.054mmol)，收率69%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.25(m，9H)，7.15-7.13(m，2H)，6.84-6.83(m，
1H)，6.76(s，1H)，6.52(s，1H)，5.86(ddt，H)，5.19-5.11(m，2H)，5.02(s，2H)，4.86(s，
2H)，3.76(s，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.33-3.28(m，1H)，3.25-3.23(m，2H)，1.25(t，
3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
3'-((烯丙基氨基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(32mg，0.078mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(20mg，0.047mmol)，收率88%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13(s，1H)，6.54(s，1H)，6.36(s，1H)，5.88(ddt，
1H)，5.22(dd，1H)，5.16(dd，1H)，3.79(s，2H)，3.42(q，2H)，3.23-3.16(m，3H)，1.23
(t，3H)，1.16(d，6H)
实施例45
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-((二丙基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺(I-45)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-((二丙基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-基)
甲酯(50.5mg，0.078mmol)与二丙基胺(42.9μl，0.31mmol)反应，得到中间体
化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-((二丙基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-
联异恶唑-3-甲酰胺(42.8mg，0.066mmol)，收率84%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.24(m，9H)，7.17-7.15(m，2H)，6.83-6.82(m，
1H)，6.78(s，1H)，6.51(s，1H)，5.00(s，2H)，4.88(s，2H)，3.62(s，2H)，3.49-3.46(m，
2H)，3.30(sept，1H)，2.37-2.33(m，4H)，1.48-1.42(m，4H)，1.24(t，3H)，1.20(d，6H)，
0.83(t，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-((二丙基氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(42mg，0.065mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(32.3mg，0.068mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.11(s，1H)，6.48(s，1H)，6.38(s，1H)，3.68(s，2H)，
3.42(q，2H)，3.18(sept，1H)，2.42-2.38(m，4H)，1.50(sext，4H)，1.23(t，3H)，1.18(d，
6H)，0.88(t，6H)
实施例46
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(噻吩-3-基)-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺(I-46)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(噻吩-3-基)-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例7(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(123mg，0.21mmol)
与四(三苯基膦)合钯(0)(12mg，0.013mmol)和3-(噻吩-3-基)-5-(三丁基甲锡烷
基)异恶唑(182mg，0.41mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-N-乙基-3'-(噻吩-3-基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(104mg，
0.17mmol)，收率81%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.49-7.48(m，1H)，7.41-7.34(m，7H)，
7.18-7.04(m，5H)，6.98(s，1H)，6.84-6.81(m，1H)，6.54(s，1H)，5.04(s，2H)，4.80(s，
2H)，3.50-3.47(m，2H)，3.32(sept，1H)，1.28-1.22(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(噻吩-3-基)-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(104mg，0.17mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(31mg，0.07mmol)，收率85%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.18(s，
1H)，6.86(s，1H)，6.37(s，1H)，3.42(q，2H)，3.18(sept，1H)，1.24(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例47
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(硫代吗啉代甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(I-47)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(硫代吗啉代甲基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3′-基)
甲酯(41mg，0.064mmol)与硫代吗啉(22.3μl，0.26mmol)反应，得到中间体化
合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3′-(硫代吗啉代甲基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺(27mg，0.043mmol)，收率67%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，9H)，7.15-7.13(m，2H)，6.85-6.83(m，
2H)，6.52(s，1H)，5.02(s，2H)，4.88(s，2H)，3.53(s，2H)，3.51-3.46(m，2H)，3.31
(sept，1H)，2.69-2.66(m，4H)，2.61-2.58(m，4H)，1.27(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(硫代吗啉代甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(27mg，0.043mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(21mg，0.045mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.13(s，1H)，6.51(s，1H)，6.37(s，1H)，3.61(s，2H)，
3.42(q，2H)，3.18(sept，1H)，2.76-2.74(m，4H)，2.66-2.64(m，4H)，1.23(t，3H)，1.18
(d，6H)
实施例48
3'-氰基-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
(I-48)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-氰基-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰
胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N3-乙基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲酰
胺(35mg，0.059mmol)溶解于DMF(0.7ml)中，加入亚硫酰氯(6.5μl，
0.089mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物在
二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶
柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-氰基
-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(30mg，0.053mmol)，收率90%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.33(m，9H)，7.09-7.07(m，2H)，6.87-6.86(m，
2H)，6.56(s，1H)，5.10(s，2H)，4.74(s，2H)，3.48-3.44(m，2H)，3.35(sept，1H)，
1.27-1.24(m，9H)
步骤2：
3'-氰基-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(48mg，0.083mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(17mg，0.044mmol)，收率84%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(s，1H)，7.01(s，1H)，6.35(s，1H)，3.42(q，2H)，
3.18(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例49
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-苯基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
(I-49)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-苯基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰
胺
使用用于实施例7(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(193mg，0.32mmol)
与四(三苯基膦)合钯(0)(19mg，0.016mmol)和3-苯基-5-(三丁基甲锡烷基)异
恶唑(211mg，0.48mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙
基苯基)-N-乙基-3'-苯基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(139mg，0.23mmol)，收率
70%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.75(m，2H)，7.44-7.34(m，9H)，7.18-7.08(m，
6H)，6.84-6.83(m，1H)，6.55(s，1H)，5.04(s，2H)，4.82(s，2H)，3.53-3.46(m，2H)，3.33
(sept，1H)，1.29-1.22(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-苯基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(138mg，0.23mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(97mg，0.22mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81-7.78(m，2H)，7.46-7.44(m，3H)，7.19(s，1H)，
6.93(s，1H)，6.39(s，1H)，3.42(q，2H)，3.18(sept，1H)，1.24(t，3H)，1.17(d，6H)
实施例50
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(硫代吗啉-4-羰基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺(I-50)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(硫代吗啉-4-羰基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例16(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸乙酯
(68mg，0.11mmol)与硫代吗啉(104μl，1.12mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(硫代吗啉-4-羰基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(39mg，0.05mmol)，收率53%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.25(m，9H)，7.13-7.11(m，2H)，7.01(s，1H)，
6.87-6.84(m，1H)，6.52(s，1H)，5.01(s，2H)，4.85(s，2H)，4.02-3.99(m，2H)，
3.94-3.91(m，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.32-3.29(m，1H)，2.71-2.69(m，2H)，2.63-2.61
(m，2H)，1.25(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(硫代吗啉-4-羰基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(38mg，0.05mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(25mg，0.06mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.19(s，1H)，6.70(s，1H)，4.01-3.99(m，
2H)，3.95-3.93(m，2H)，3.42(q，2H)，3.18(sept，1H)，2.73-2.67(m，4H)，1.22(t，3H)，
1.18(d，6H)
实施例51
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-(二甲氧基甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(I-51)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲酰基-4,5'-联异恶唑-3-甲
酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-(羟基甲基)-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺(55mg，0.097mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中，加入PCC(32mg，
0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，残余物通过
硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-
乙基-3'-甲酰基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(53mg，0.093mmol)，收率95%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.42-7.32(m，6H)，7.26-7.24(m，3H)，
7.07-7.05(m，2H)，6.99(s，1H)，6.89-6.86(m，1H)，6.54(s，1H)，5.05(s，2H)，4.79(s，
2H)，3.50-3.43(m，2H)，3.33(sept，1H)，1.27-1.22(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-(二甲氧基甲基)-N-乙基-4,5'-联异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(52mg，0.093mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(19mg，0.033mmol)，收率37%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14(s，1H)，6.53(s，1H)，6.38(s，1H)，3.42(q，2H)，
3.40(s，6H)，3.18(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.17(d，6H)
实施例52
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲氧基亚氨基)甲基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺(I-52)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲氧基亚氨基)甲基)-4,5'-
联异恶唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲酰基-4,5'-联异恶唑-3-
甲酰胺(50mg，0.09mmol)溶解于二氯甲烷/MeOH(0.46ml)/(0.46ml)中，加入
甲氧基胺盐酸盐(11.25mg，0.14mmol)和碳酸钾(19mg，0.14mmol)，将反应混
合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间萃取。
有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间
体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲氧基亚氨基)甲
基)-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(41mg，0.69mmol)，收率76%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.40-7.33(m，6H)，7.29-7.23(m，3H)，
7.11-7.09(m，2H)，7.04(s，1H)，6.81-6.80(m，1H)，6.51(s，1H)，5.02(s，2H)，4.81(s，
2H)，3.99(s，3H)，3.52-3.45(m，2H)，3.31(sept，1H)，1.25(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((甲氧基亚氨基)甲基)-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(40mg，0.069mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(27mg，0.063mmol)，收率92%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.17(s，1H)，6.78(s，1H)，6.38(s，1H)，
3.96(s，3H)，3.42(q，2H)，3.19(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例53
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((羟基亚氨基)甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺(I-53)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((羟基亚氨基)甲基)-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例52(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲酰基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(49mg，
0.087mmol)与羟基胺盐酸盐(8.43mg，0.13mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((羟基亚氨基)甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺(43mg，0.074mmol)，收率86%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.41-7.33(m，6H)，7.29-7.23(m，3H)，
7.10-7.08(m，2H)，7.02(s，1H)，6.85-6.84(m，1H)，6.51(s，1H)，5.02(s，2H)，4.81(s，
2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.31(sept，1H)，1.25(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-((羟基亚氨基)甲基)-4,5'-联异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(43mg，0.074mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(23mg，0.057mmol)，收率77%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.16(s，1H)，6.76(s，1H)，6.37(s，1H)，
3.42(q，2H)，3.19(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例54
3'-((烯丙氧基亚氨基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺(I-54)
步骤1：
3'-((烯丙氧基亚氨基)甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基
-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例52(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲酰基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(73mg，
0.129mmol)与O-烯丙基羟基胺盐酸盐(21mg，0.19mmol)反应，得到中间体化
合物3'-((烯丙氧基亚氨基)甲基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基
-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(56mg，0.089mmol)，收率69%。
1H-NM R(400M Hz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.39-7.33(m，6H)，7.27-7.24(m，3H)，
7.11-7.08(m，2H)，7.03(s，1H)，6.85-6.75(m，1H)，6.52(s，1H)，6.04-6.00(m，1H)，
5.38-5.26(m，2H)，5.02(s，2H)，4.81(s，2H)，4.70-4.68(m，2H)，3.50-3.47(m，2H)，
3.32(sept，1H)，1.28-1.20(m，9H)
步骤2：
3'-((烯丙氧基亚氨基)甲基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(55mg，0.089mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(30mg，0.068mmol)，收率76%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.17(s，1H)，6.78(s，1H)，6.38(s，1H)，
6.00(ddt，1H)，5.30(dd，1H)，5.21(dd，1H)，4.67(d，2H)，3.42(q，2H)，3.19(sept，1H)，
1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例55
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-((乙氧基亚氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺(I-55)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-((乙氧基亚氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-
联异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例52(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-3'-甲酰基-4,5'-联异恶唑-3-甲酰胺(64mg，
0.11mmol)与O-乙基羟基胺盐酸盐(17mg，0.17mmol)反应，得到中间体化合
物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3'-((乙氧基亚氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联
异恶唑-3-甲酰胺(49mg，0.08mmol)，收率72%。
1H-NMR(400M Hz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.51-7.32(m，6H)，7.29-7.25(m，3H)，
7.11-7.09(m，2H)，7.03(s，1H)，6.82-6.81(m，1H)，6.51(s，1H)，5.02(s，2H)，4.81(s，
2H)，4.28-4.22(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.31(sept，1H)，1.35-1.22(m，12H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3'-((乙氧基亚氨基)甲基)-N-乙基-4,5'-联异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(49mg，0.08mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(35mg，0.08mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.17(s，1H)，6.79(s，1H)，6.38(s，1H)，
4.22(q，2H)，3.42(q，2H)，3.20(sept，1H)，1.29(t，3H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例56
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N3-乙基-N3′-甲基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲
酰胺(I-56)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N3-乙基-N3′-甲基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二
甲酰胺
使用用于实施例16(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4,5'-联异恶唑-3'-甲酸乙酯
(37.4mg，0.061mmol)与40%甲基胺水溶液(47.6μl，0.061mmol)反应，得到中
间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N3-乙基-N3'-甲基-4,5'-联异恶唑
-3,3'-二甲酰胺(32.6mg，0.055mmol,)，收率90%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.25(m，9H)，7.09-7.06(m，2H)，7.00(s，1H)，
6.86-6.80(m，2H)，6.50(s，1H)，5.01(s，2H)，4.81(s，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.31
(sept，1H)，2.94(d，3H)，1.28-1.20(m，9H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N3-乙基-N3′-甲基-4,5'-联异恶唑-3,3'-二甲
酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(32mg，0.055mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(13mg，0.032mmol)，收率58%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.17(s，1H)，6.81(s，1H)，6.37(s，1H)，3.42(q，2H)，
3.18(sept，1H)，2.89(s，3H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例57
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(I-57)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-氰基-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(2.18g，
3.65mmol)溶解于无水CH3CN(35ml)中，加入四(三苯基膦)合钯(0)(211mg，
0.18mmol)和氰化铜(I)(CuCN)(1.31g，14.6mmol)。在氮气气氛下将反应混合
物加热回流过夜。让反应混合物温热至室温，加入乙酸乙酯。随后，将反应
混合物通过硅藻土545垫过滤，将滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，
得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-氰基-N-乙基异恶唑-3-
甲酰胺(1.16g，2.34mmol)，收率64%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.41-7.29(m，10H)，6.71(t，1H)，6.53(s，
1H)，5.25(s，2H)，5.01(s，2H)，3.53(m，2H)，3.30(sept，1H)，1.28(t，3H)，1.23(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基
(hydroxycarbamimidoyl))异恶唑-3-甲酰胺
将中间体化合物(步骤1)溶解于EtOH(15ml)中，加入羟基胺盐酸盐
(468mg，6.73mmol)和NaHCO3(565mg，6.73mmol)，将反应混合物加热回流
16小时。让反应温热至室温，加入二氯甲烷。将反应混合物过滤，将滤液浓
缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺(690mg，1.30mmol)，
收率97%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，11H)，7.07(br m，1H)，6.52(s，1H)，
5.53(s，2H)，5.07(s，2H)，5.04(s，1H)，4.99(s，2H)，3.48(m，2H)，3.29(sept，1H)，
1.26(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤3：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
将中间体化合物(步骤2)(91mg，0.17mmol)溶解于甲苯(3ml)中，加入吡
啶(20.8μl，0.26mmol)，将反应混合物冷却至0℃。随后，在相同的条件下将
三氟乙酸酐(35.8μl，0.26mmol)加入到溶液中。30分钟后，将混合物温热至
室温，搅拌1小时，加热回流1.5小时。真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷
和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到中间体化合物5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(75mg，0.12mmol)，收率72%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.41-7.28(m，8H)，7.09(m，2H)，6.80
(br t，1H)，6.41(s，1H)，4.97(s，2H)，4.84(s，2H)，3.48(m，2H)，3.30(sept，1H)，1.26
(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤4：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤3)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(50mg，0.12mmol)，收率95%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37(s，1H)，6.30(s，1H)，3.39(q，2H)，3.20(sept，
1H)，1.29-1.20(m，9H)
实施例58
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-
恶二唑-5-甲酸甲酯(I-58)
步骤1：
3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-
基)-1,2,4-恶二唑-5-甲酸乙酯
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(300mg，0.57mmol)与吡啶(0.14ml，1.70mmol)和氯氧代乙酸乙酯(95.1μl，
0.26mmol)反应，得到中间体化合物3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙
基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-恶二唑-5-甲酸乙酯(225mg，0.37mmol)，收
率65%。
1H-NM R(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.39-7.28(m，8H)，7.08(m，2H)，6.86
(br t，1H)，6.42(s，1H)，4.97(s，2H)，4.84(s，2H)，4.43(q，2H)，3.45(m，2H)，3.30
(sept，1H)，1.39(t，3H)，1.26-1.21(m，9H)
步骤2：
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-
恶二唑-5-甲酸甲酯
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(20mg，0.03mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(14mg，0.03mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(s，1H)，6.28(s，1H)，4.03(s，3H)，3.39(q，2H)，
3.19(sept，1H)，1.26-1.17(m，9H)
实施例59
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-N-乙
基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺(I-59)
步骤1：
3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-
基)-N-乙基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺
使用用于实施例16(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，
3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-
恶二唑-5-甲酸乙酯(30mg，0.05mmol)与30%~40%乙基胺在MeOH(1ml)中反
应，得到中间体化合物3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰
基)异恶唑-4-基)-N-乙基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺(30mg，0.05mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.40-7.29(m，8H)，7.11(m，2H)，6.95(t，
1H)，6.84(t，1H)，6.44(s，1H)，5.00(s，2H)，4.81(s，2H)，3.50-3.29(m，5H)，1.27-1.19
(m，12H)
步骤2：
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-N-乙
基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(28mg，0.05mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(16mg，0.04mol)，收率81%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32(s，1H)，6.29(s，1H)，3.40(quint，4H)，3.19
(sept，1H)，1.29-1.19(m，12H)
实施例60
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺(I-60)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(345mg，0.65mmol)与乙酸酐(92.5μl，0.98mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(280mg，0.51mmol)，收率78%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.40-7.27(m，8H)，7.16(m，2H)，7.00
(br t，1H)，6.43(s，1H)，4.97(s，2H)，4.89(s，2H)，3.47(m，2H)，3.29(sept，1H)，2.43
(s，3H)，1.25(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(140mg，0.38mmol)，收率74%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(s，1H)，6.31(s，1H)，3.39(q，2H)，3.18(sept，
1H)，2.59(s，3H)，1.22(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例61
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺(I-61)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(60mg，0.11mmol)与苯甲酰氯(19.8μl，0.17mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(40mg，0.06mmol)，收率57%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(m，2H)，7.59-7.46(m，4H)，7.38-7.30(m，5H)，
7.18-7.16(m，3H)，7.10-7.08(m，3H)，6.43(s，1H)，4.96(s，2H)，4.85(s，2H)，3.48(m，
2H)，3.28(sept，1H)，1.25(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-苯基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(37mg，0.06mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(18mg，0.04mmol)，收率70%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(m，2H)，7.66(m，1H)，7.58(m，2H)，7.34(s，
1H)，6.31(s，1H)，3.40(q，2H)，3.18(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例62
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-乙基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺(I-62)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-乙基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(60mg，0.11mmol)与丙酰氯(19.7μl，0.23mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-乙基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲
酰胺(58mg，0.10mmol)，收率67%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.40-7.28(m，8H)，7.16(m，2H)，7.08
(br t，1H)，6.41(s，1H)，4.96(s，2H)，4.90(s，2H)，3.47(m，2H)，3.28(sept，1H)，2.79
(q，2H)，1.30-1.21(m，6H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-乙基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(53mg，0.09mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(26mg，0.07mmol)，收率73%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.28(s，1H)，6.32(s，1H)，3.39(q，2H)，3.18(sept，
1H)，2.95(q，2H)，1.38(t，3H)，1.22(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例63
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(呋喃-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(I-63)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(呋喃-2-基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(70mg，0.13mmol)与呋喃-2-碳酰氯(19.6μl，0.20mmol)反应，得到中间体化
合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(呋喃-2-基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(43mg，0.07mmol)，收率53%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(m，1H)，7.52(s，1H)，7.40-7.30(m，6H)，7.21
(m，3H)，7.11(m，2H)，7.06(br t，1H)，6.59(dd，1H)，6.43(s，1H)，4.96(s，2H)，4.86
(s，2H)，3.47(m，2H)，3.29(sept，1H)，1.27(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(呋喃-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(39mg，0.06mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(22mg，0.05mmol)，收率81%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.34(s，1H)，6.74(dd，
1H)，6.30(s，1H)，3.40(q，2H)，3.18(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例64
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-N,N-
二甲基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺(I-64)
步骤1：
3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-
基)-N,N-二甲基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺
使用用于实施例16(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，
3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-
恶二唑-5-甲酸乙酯(75mg，0.11mmol)与50%二甲基胺水溶液(0.5ml)反应，得
到中间体化合物3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异
恶唑-4-基)-N,N-二甲基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺(25mg，0.04mmol)，收率38%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.41-7.23(m，8H)，7.14(m，2H)，6.84
(br t，1H)，6.43(s，1H)，4.97(s，2H)，4.84(s，2H)，3.46(m，2H)，3.29(sept，1H)，3.16
(s，3H)，3.11(s，3H)，1.25(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-N,N-
二甲基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(15mg，0.04mmol)，收率87%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(s，1H)，6.30(s，1H)，3.39(q，2H)，3.24(s，3H)，
3.19(sept，1H)，3.14(s，3H)，1.22(t，3H)，1.21(d，6H)
实施例65
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-异丙基-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺(I-65)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-异丙基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(70mg，0.13mmol)与异丁酰氯(20.8μl，0.20mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-异丙基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺(60mg，0.10mmol)，收率78%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.38-7.26(m，8H)，7.17-7.15(m，3H)，
6.40(s，1H)，4.95(s，2H)，4.91(s，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.28(sept，1H)，3.13(sept，
1H)，1.32(d，6H)，1.25(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-异丙基-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(30mg，0.07mmol)，收率72%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(s，1H)，6.32(s，1H)，3.38(m，2H)，3.29(sept，
1H)，3.18(sept，1H)，1.40(d，6H)，1.22(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例66
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲
酰胺(I-66)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-
甲酰胺(60mg，0.11mmol)溶解于原甲酸三甲酯(1ml)中，加入一水合对甲苯磺
酸(2.1mg，0.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将
残余物溶解于乙酸乙酯中。有机相用饱和NaHCO3、饱和NaCl水溶液洗涤，
经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合
物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺(45mg，0.08mmol)，收率73%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.40-7.26(m，8H)，7.13
(dd，2H)，6.89(br t，1H)，6.44(s，1H)，4.98(s，2H)，4.84(s，2H)，3.48(m，2H)，3.30
(sept，1H)，1.25(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲
酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(25mg，0.07mmol)，收率83%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.26(s，1H)，7.30(s，1H)，6.30(s，1H)，3.39(q，2H)，
3.18(sept，1H)，1.22(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例67
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉-4-羰基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺(I-67)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉-4-羰基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例16(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，
3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-
恶二唑-5-甲酸乙酯(80mg，0.12mmol)与吗啉(53μl，0.61mmol)反应，得到中
间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉-4-羰
基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(60mg，0.09mmol)，收率75%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.40-7.26(m，8H)，7.13(dd，2H)，6.80
(brt，1H)，6.43(s，1H)，4.97(s，2H)，4.83(s，2H)，3.76(br t，6H)，3.63(brt，2H)，3.45
(m，2H)，3.29(sept，1H)，1.25(t，3H)，1.22(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉-4-羰基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(36mg，0.08mmol)，收率83%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(s，1H)，6.29(s，1H)，3.81(m，2H)，3.76(s，4H)，
3.66(m，2H)，3.39(q，2H)，3.20(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.21(d，6H)
实施例68
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(I-68)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,4-恶
二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例16(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，
3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-
恶二唑-5-甲酸乙酯(90mg，0.12mmol)与吡咯烷(114μl，1.37mmol)反应，得到
中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-羰
基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(31mg，0.05mmol)，收率35%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.40-7.23(m，8H)，7.12(dd，2H)，6.87
(brt，1H)，6.45(s，1H)，4.99(s，2H)，4.83(s，2H)，3.67(br t，2H)，3.62(br t，2H)，3.46
(m，2H)，3.30(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(17mg，0.04mmol)，收率76%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32(s，1H)，6.30(s，1H)，3.81(m，2H)，3.63(m，
2H)，3.40(q，2H)，3.19(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.20(d，6H)
实施例69
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺(I-69)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(148mg，0.23mmol)溶解于DMF(3ml)中，加入吡咯
烷(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶解于
乙酸乙酯中。有机相用饱和2N-HCl水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，经硫
酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺(108mg，0.18mmol)，收率79%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(br t，1H)，7.45(s，1H)，7.39-7.21(m，10H)，6.45
(s，1H)，4.98(s，4H)，3.50-3.42(m，6H)，3.29(sept，1H)，1.95-1.88(m，4H)，1.23(t，
3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(34mg，0.06mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(18mg，0.04mmol)，收率75%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(s，1H)，6.34(s，1H)，3.56(t，4H)，3.39(q，2H)，
3.17(sept，1H)，2.04(m，4H)，1.22(t，3H)，1.15(d，6H)
实施例70
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(I-70)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(100mg，0.19mmol)与三氯乙酸酐(51.8μl，0.28mmol)反应，得到中间体化合
物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺(75mg，0.11mmol)，收率60%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.38-7.26(m，8H)，7.13(d，2H)，6.83
(br，1H)，4.94(s，2H)，4.90(s，2H)，3.48(m，2H)，3.29(sept，1H)，1.26(t，3H)，1.21(d，
6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，中间体
化合物(步骤1)(35mg，0.23mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶
柱色谱法纯化，得到标题化合物(20mg，0.04mmol)，收率79%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(s，1H)，6.33(s，1H)，3.39(q，2H)，3.19(sept，
1H)，1.23(t，3H)，1.21(d，6H)
实施例71
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(I-71)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例69(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(187.5mg，0.29mmol)与哌啶(0.28ml，2.86mmol)反应，得到中间体
化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(114mg，0.18mmol)，收率64%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(brt，1H)，7.47(s，1H)，7.37-7.23(m，10H)，6.45
(s，1H)，4.98(s，2H)，4.97(s，2H)，3.47(br m，6H)，3.28(sept，1H)，1.56(br m，6H)，
1.23(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(54mg，0.12mmol)，收率66%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24(s，1H)，6.35(s，1H)，3.58(br m，4H)，3.39(q，
2H)，3.17(sept，1H)，1.68(br m，6H)，1.22(t，3H)，1.16(d，6H)
实施例72
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺(I-72)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例69(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(185mg，0.28mmol)与50%二甲基胺水溶液(1.5ml)反应，得到中间
体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺(135mg，0.23mmol)，收率82%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(br t，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.27(m，8H)，7.24
(dd，2H)，6.46(s，1H)，4.98(s，2H)，4.97(s，2H)，3.47(m，2H)，3.29(sept，1H)，3.03(s，
6H)，1.23(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(5-(二甲基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(66mg，0.16mmol)，收率71%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(s，1H)，6.35(s，1H)，3.39(q，2H)，3.19-3.14
(m，7H)，1.22(t，3H)，1.16(d，6H)
实施例73
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-吗啉代-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺(I-73)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-吗啉代-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例69(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(148mg，0.23mmol)与吗啉(1ml)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双
(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-吗啉代-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲
酰胺(97mg，0.15mmol)，收率69%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.39-7.27(m，8H)，7.22(dd，2H)，6.42
(s，1H)，4.99(s，2H)，4.96(s，2H)，3.66(t，4H)，3.50-3.43(m，6H)，3.29(sept，1H)，
1.23(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-吗啉代-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(18mg，0.03mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(9mg，0.02mmol)，收率70%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(s，1H)，6.35(s，1H)，3.76(m，4H)，3.60(m，
4H)，3.39(q，2H)，3.17(sept，1H)，1.22(t，3H)，1.17(d，6H)
实施例74
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-N,N-
二乙基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺(I-74)
步骤1：
3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-
基)-N,N-二乙基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺
使用用于实施例16(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，
3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-
恶二唑-5-甲酸乙酯(65mg，0.10mmol)与二乙基胺(102.5μl，0.99mmol)反应，
得到中间体化合物3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)
异恶唑-4-基)-N,N-二乙基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺(34mg，0.05mmol)，收率
54%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.39-7.23(m，8H)，7.14(dd，2H)，6.84
(br t，1H)，6.44(s，1H)，4.97(s，2H)，4.85(s，2H)，3.52(q，2H)，3.47-3.39(m，4H)，3.29
(sept，1H)，1.27-1.20(m，12H)，1.16(t，3H)
步骤2：
3-(5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-基)-N,N-
二乙基-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺
使用对于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(21mg，0.04mmol)，收率86%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(s，1H)，6.31(s，1H)，3.59-3.52(m，4H)，3.39
(q，2H)，3.20(sept，1H)，1.24(t，3H)，1.22(t，3H)，1.21(d，6H)，1.17(t，3H)
实施例75
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺(I-75)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(60mg，0.11mmol)与甲氧基乙酰氯(15.6μl，0.17mmol)反应，得到中间体化
合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(45mg，0.08mmol)，收率68%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.39-7.26(m，8H)，7.15(dd，2H)，6.95
(br t，1H)，6.42(s，1H)，4.96(s，2H)，4.88(s，2H)，4.53(s，2H)，3.51-3.42(m，5H)，3.29
(sept，1H)，1.25(t，13H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(40mg，0.07mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(23mg，0.06mmol)，收率83%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31(s，1H)，6.31(s，1H)，4.72(s，2H)，3.47(s，3H)，
3.39(q，2H)，3.18(sept，1H)，1.22(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例76
4-(5-(二乙基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺(I-76)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-(二乙基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例69(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(65mg，0.10mmol)与二乙基胺(102.5μl，0.99mmol)反应，得到中间
体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-(二乙基氨基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺(10mg，0.02mmol)，收率16%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.46-7.22(m，10H)，6.45(s，1H)，4.97(s，
2H)，4.96(s，2H)，3.47(m，3H)，3.37-3.24(m，4H)，1.30-1.16(m，15H)
步骤2：
4-(5-(二乙基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(6mg，0.01mmol)，收率85%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24(s，1H)，6.36(s，1H)，3.42-3.33(m，6H)，3.17
(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.22(t，3H)，1.16(d，6H)
实施例77
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(I-77)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(70mg，0.13mmol)与噻吩-2-碳酰氯(21μl，0.20mmol)反应，得到中间体化合
物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺(35mg，0.06mmol)，收率43%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.53(s，1H)，7.38-7.29
(m，5H)，7.21-7.10(m，7H)，6.43(s，1H)，4.96(s，2H)，4.87(s，2H)，3.47(m，2H)，3.28
(sept，1H)，1.24(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(噻吩-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(62mg，0.10mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(20mg，0.05mmol)，收率80%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.28(dd，
1H)，6.31(s，1H)，3.40(q，2H)，3.18(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例78
4-(5-氨基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基异恶
唑-3-甲酰胺(I-78)
步骤1：
4-(5-氨基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基
异恶唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(60mg，0.09mmol)溶解于DMF(1ml)中，加入氨水
(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入氨水(0.5ml)。随后将反应
混合物在室温下搅拌过夜。之后，反应用MeOH淬灭，真空除去溶剂，残余
物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物4-(5-氨基-1,2,4-恶二唑-3-
基)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺(41.5mg，
0.07mmol)，收率82%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(br t，1H)，7.43(s，1H)，7.40-7.26(m，8H)，7.22
(m，2H)，6.49(s，1H)，4.99(s，2H)，4.96(s，2H)，3.44(m，2H)，3.29(sept，1H)，1.24(t，
3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
4-(5-氨基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基异恶
唑-3-甲酰胺
使用对于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(42mg，0.07mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(24mg，0.06mmol)，收率87%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23(s，1H)，6.35(s，1H)，3.39(q，2H)，3.17(sept，
1H)，1.22(t，3H)，1.16(d，6H)
实施例79
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(I-79)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲基氨基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例69(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(三氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(45mg，0.07mmol)与40%甲基胺水溶液(0.5ml)反应，得到中间体化
合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲基氨基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(28.5mg，0.05mmol)，收率73%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.41-7.28(m，8H)，7.23(m，2H)，6.51(s，
1H)，5.01(s，2H)，4.97(s，2H)，3.45(m，2H)，3.31(m，1H)，2.94(s，3H)，1.25(t，3H)，
1.21(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲基氨基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(28mg，0.05mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(16mg，0.04mmol)，收率84%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25(s，1H)，6.35(s，1H)，3.39(q，2H)，3.17(sept，
1H)，2.96(s，3H)，1.22(t，3H)，1.16(d，6H)
实施例80
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺(I-80)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-
甲酰胺(100mg，0.19mmol)溶解于丙酮(3ml)中，加入碳酸钾(43.1mg，
0.31mmol)，将反应混合物冷却至0℃。加入氯甲酸乙酯(30μl，0.31mmol)，
在相同的条件下将反应混合物搅拌1小时。之后，反应用水淬灭，真空蒸发
溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。
残余物溶解于吡啶(3ml)中，加热回流过夜。将混合物冷却至环境温度，真空
蒸发溶剂，将残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空
蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(65mg，
0.12mmol)，收率62%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.4(s，1H)，7.42-7.28(m，9H)，7.24-7.18(m，3H)，
6.δ3(s，1H)，5.10(s，2H)，5.00(s，2H)，3.51(quint，2H)，3.33(sept，1H)，1.29(t，3H)，
1.23(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(35mg，0.06mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(22mg，0.06mmol)，收率93%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(s，1H)，6.37(s，1H)，3.40(q，2H)，3.19(sept，
1H)，1.22(t，3H)，1.21(d，6H)
实施例81
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(羟基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(I-81)
步骤1：
乙酸(3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-
基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲酯
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(200mg，0.38mmol)与乙酰氧基乙酰氯(44.7μl，0.42mmol)反应，得到中间体
化合物(步骤1)乙酸(3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)
异恶唑-4-基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲酯(167mg，0.27mmol)，收率72%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.40-7.28(m，8H)，7.14(dd，2H)，6.91
(brt，1H)，6.40(s，1H)，5.15(s，2H)，4.95(s，2H)，4.87(s，2H)，3.47(m，2H)，3.29
(sept，1H)，2.06(s，3H)，1.25(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(羟基甲基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
将中间体化合物(步骤1)溶解于MeOH(3ml)中，加入碳酸钾(41.6mg，
0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，真空除去。残余物通过硅
胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙
基-4-(5-(羟基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(142mg，0.25mmol)，
收率91%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.38-7.25(m，8H)，7.12(dd，2H)，6.98
(br t，1H)，6.42(s，1H)，4.96(s，2H)，4.86(s，2H)，4.62(s，2H)，3.43(m，2H)，3.29
(sept，1H)，1.22(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤3：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(羟基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)(25mg，0.04mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(16mg，0.04mmol)，收率94%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(s，1H)，6.31(s，1H)，4.80(s，2H)，3.39(q，2H)，
3.18(sept，1H)，1.22(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例82
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-巯基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺(I-82)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-巯基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-
甲酰胺(80mg，0.15mmol)悬浮于CH3CN(3ml)中，加入1,1-硫代羰基二咪唑
(40.5mg，0.23mmol)。将1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(90.5μl，0.61mmol)
加入到该悬浮液中，将该混合物搅拌至室温过夜。之后加入1,1-硫代羰基二
咪唑(67.4mg，0.38mmol)，将混合物搅拌至室温3小时，用H2O(10ml)淬灭。
随后加入2N-HCl，以酸化(pH 7)反应混合物。将该混合物在二氯甲烷和水之
间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，
得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-巯基-1,2,4-
恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(60mg，0.11mmol)，收率69%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.29(m，9H)，7.19(dd，2H)，6.58(s，1H)，5.07
(s，2H)，4.96(s，2H)，4.62(s，2H)，3.47(quint，2H)，3.31(sept，1H)，1.25(t，3H)，1.22
(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-巯基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(45mg，0.08mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(21mg，0.05mmol)，收率68%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23(s，1H)，6.35(s，1H)，3.40(q，2H)，3.16(sept，
1H)，1.23(t，3H)，1.17(d，6H)
实施例83
(S)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(1-羟基乙基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(I-83)
步骤1：
乙酸(S)-1-(3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶
唑-4-基)-1,2,4-恶二唑-5-基)乙酯
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(100mg，0.19mmol)与(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯(26.3μl，0.21mmol)反应，得
到中间体化合物乙酸(S)-1-(3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基
甲酰基)异恶唑-4-基)-1,2,4-恶二唑-5-基)乙酯(69mg，0.11mmol)，收率58%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.36-7.25(m，8H)，7.14(dd，2H)，7.00
(brt，1H)，6.40(s，1H)，5.98(q，1H)，4.94(s，2H)，4.88(s，2H)，3.46(m，2H)，3.28
(sept，1H)，2.02(s，3H)，1.61(d，3H)，1.24(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
(S)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(1-羟基乙基)-1,2,4-恶
二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例81(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中
间体化合物(步骤1)(45mg，0.07mmol)与碳酸钾(11mg，0.08mmol)反应，得
到中间体化合物(S)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(1-羟基乙
基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(14mg，0.02mmol)，收率33%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.38-7.27(m，8H)，7.13(dd，2H)，6.98
(br t，1H)，6.40(s，1H)，4.94(s，2H)，4.88(s，2H)，3.44(m，2H)，3.28(sept，1H)，3.13
(br d，1H)，1.50(d，3H)，1.23(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤3：
(S)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(1-羟基乙基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)(20mg，0.03mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(13mg，0.03mmol)，收率94%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.28(s，1H)，6.32(s，1H)，5.04(q，1H)，3.39(q，2H)，
3.18(sept，1H)，1.59(d，3H)，1.22(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例84
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(I-84)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-恶
二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(50mg，0.10mmol)与4-甲氧基苯甲酰氯(19.2μl，0.14mmol)反应，得到中间
体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-甲氧基苯
基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(29mg，0.05mmol)，收率47%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd，2H)，7.52(s，1H)，7.38-7.30(m，5H)，
7.24-7.17(m，4H)，7.11(m，2H)，6.97(dd，2H)，6.43(s，1H)，4.96(s，2H)，4.86(s，2H)，
3.88(s，3H)，3.48(m，2H)，3.28(sept，1H)，1.24(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(16.5mg，0.04mmol)，收率79%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(dd，2H)，7.33(s，1H)，7.10(m，2H)，6.31(s，
1H)，3.90(s，3H)，3.41(q，2H)，3.18(sept，1H)，1.24(t，3H)，1.17(d，6H)
实施例85
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-硝基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺(I-85)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-硝基苯基-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(80mg，0.15mmol)与4-硝基苯甲酰氯(42mg，0.23mmol)反应，得到中间体化
合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-硝基苯基-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(80mg，0.12mmol)，收率80%。
1H-NM R(400MHz，CDCl3)δ8.31(m，2H)，8.16(m，2H)，7.55(s，1H)，7.38-7.30
(m，5H)，7.17-7.14(m，3H)，7.04(m，2H)，6.90(br t，1H)，6.42(s，1H)，4.97(s，2H)，
4.84(s，2H)，3.48(m，2H)，3.30(sept，1H)，1.26(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-硝基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(45mg，0.09mmol)，收率77%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(m，2H)，8.38(m，2H)，7.35(s，1H)，6.30(s，
1H)，3.40(q，2H)，3.19(sept，1H)，1.24(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例86
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲氧基-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺(I-86)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲氧基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-羟基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(65mg，0.12mmol)溶解于DMF(1ml)中，向该溶液中相继加
入碳酸钾(40.5mg，0.29mmol)和碘甲烷(18.2μl，0.29mmol)。将该反应混合物
在室温下搅拌过夜，在乙酸乙酯和水之间萃取。有机相用2N-HCl、饱和NaCl
水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得
到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲氧基-1,2,4-
恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(55mg，0.10mmol)，收率82%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.40-7.32(m，8H)，7.18(dd，2H)，6.83
(brt，1H)，6.48(s，1H)，4.99(s，2H)，4.92(s，2H)，3.45(m，2H)，3.30(sept，1H)，2.76
(s，3H)，1.25(t，3H)，1.23(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲氧基-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(37mg，0.10mmol)，收率98%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45(s，1H)，6.34(s，1H)，3.38(q，2H)，3.20(sept，
1H)，3.15(s，3H)，1.22(d，6H)，1.21(t，3H)
实施例87
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲硫基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(I-87)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲硫基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例86(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-巯基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲
酰胺(60mg，0.10mmol)与碘甲烷(16.4μl，0.26mmol)反应，得到中间体化合
物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲硫基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺(45mg，0.08mmol)，收率73%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.39-7.28(m，8H)，7.18(dd，2H)，6.97
(br t，1H)，6.42(s，1H)，4.96(s，2H)，4.90(s，2H)，3.47(m，2H)，3.28(sept，1H)，2.60
(s，3H)，1.25(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲硫基)-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(22mg，0.05mmol)，收率71%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(s，1H)，6.32(s，1H)，3.39(q，2H)，3.18(sept，
1H)，2.73(s，3H)，1.22(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例88
4-(5-环戊基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基异
恶唑-3-甲酰胺(I-88)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-环戊基-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-乙
基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(60mg，0.11mmol)与环戊烷碳酰氯(20.7μl，0.17mmol)反应，得到中间体化
合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-环戊基-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-乙
基异恶唑-3-甲酰胺(41mg，0.07mmol)，收率60%。
1H-N MR(400M Hz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.37-7.27(m，8H)，7.18-7.16(m，3H)，
6.41(s，1H)，4.95(s，2H)，4.90(s，2H)，3.47(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，2.06-2.04(m，
2H)，1.86-1.63(m，6H)，1.25(t，3H)，1.18(d，6H)
步骤2：
4-(5-环戊基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(38mg，0.06mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(23mg，0.05mmol)，收率86%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26(s，1H)，6.32(s，1H)，3.44-3.34(m，3H)，3.17
(sept，1H)，2.17-2.11(m，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.84-1.71(m，4H)，1.22(t，3H)，1.18
(d，6H)
实施例89
4-(5-环己基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基异
恶唑-3-甲酰胺(I-89)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-环己基-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-乙
基异恶唑-3-甲酰胺
使用对于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(60mg，0.11mmol)与环己烷碳酰氯(22.8μl，0.17mmol)反应，得到中间体化
合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-环己基-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-乙
基异恶唑-3-甲酰胺(42mg，0.07mmol)，收率60%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.39-7.27(m，8H)，7.19-7.15(m，3H)，
6.41(s，1H)，4.95(s，2H)，4.90(s，2H)，3.47(m，2H)，3.28(sept，1H)，2.83(m，1H)，
2.03-2.00(m，2H)，1.81-1.76(m，2H)，1.68(m，1H)，1.56-1.46(m，2H)，1.39-1.27(m，
3H)，1.25(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
4-(5-环己基-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(39mg，0.06mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(21mg，0.05mmol)，收率76%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(s，1H)，6.32(s，1H)，3.39(q，2H)，3.17(sept，
1H)，3.02(m，1H)，2.11-2.07(m，2H)，1.85-1.81(m，2H)，1.74-1.61(m，3H)，1.50-1.29
(m，3H)，1.22(t，3H)，1.18(d，6H)
实施例90
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(5-(4-乙氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺(I-90)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-(4-乙氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(60mg，0.11mmol)与4-乙氧基苯甲酰氯(31.4mg，0.17mmol)和吡啶(3ml)反应，
得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-(4-乙氧基苯
基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺(55mg，0.08mmol)，收率74%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(dd，2H)，7.51(s，1H)，7.38-7.31(m，5H)，
7.23-7.17(m，4H)，7.11(m，2H)，6.95(dd，2H)，6.43(s，1H)，4.96(s，2H)，4.86(s，2H)，
4.11(q，2H)，3.48(m，2H)，3.28(sept，1H)，1.46(t，3H)，1.25(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(5-(4-乙氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-
乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(25mg，0.05mmol)，收率63%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(m，2H)，7.32(s，1H)，7.08(m，2H)，6.31(s，
1H)，4.14(q，2H)，3.40(q，2H)，3.17(sept，1H)，1.43(t，3H)，1.23(t，3H)，1.17(d，6H)
实施例91
4-(5-(2-氯-1-羟基乙基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺(I-91)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-乙烯基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例57(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(N'-羟基甲脒基)异恶唑-3-甲酰胺
(150mg，0.28mmol)与吡啶(69μl，0.85mmol)和丙烯酰氯(34.6μl，0.43mmol)
反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-乙烯
基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(82mg，0.14mmol)，收率51%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.39-7.26(m，8H)，7.14(dd，2H)，7.00
(br t，1H)，6.62(dd，1H)，6.45-6.41(m，2H)，5.89(dd，1H)，4.96(s，2H)，4.87(s，2H)，
3.47(m，2H)，3.28(sept，1H)，1.25(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(环氧乙烷-2-基)-1,2,4-恶
二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
将该中间体化合物(步骤1)(40mg，0.07mmol)和苄腈(11μl，0.11mmol)
溶解于MeOH(1ml)中。加入KHCO3(7.1mg，0.07mmol)和过氧化氢(11μl，
0.11mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，真空蒸发。残余物通过硅胶柱
色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基
-4-(5-(环氧乙烷-2-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(20mg，0.03mmol)，
收率49%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.39-7.27(m，8H)，7.14(dd，2H)，6.92
(br t，1H)，6.42(s，1H)，4.96(s，2H)，4.86(s，2H)，4.00(dd，1H)，3.46(m，2H)，3.29
(sept，1H)，3.17(m，2H)，1.24(t，3H)，1.21(d，6H)
步骤3：
4-(5-(2-氯-1-羟基乙基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)(20mg，0.03mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(13mg，0.03mmol)，收率86%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.28(s，1H)，6.32(s，1H)，5.14(dd，1H)，3.96(dd，
1H)，3.89(dd，1H)，3.39(q，2H)，3.18(sept，1H)，1.23(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例92
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉代甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺(I-92)
步骤1：
甲磺酸(3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑
-4-基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲酯
使用用于实施例18(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(羟基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(143mg，0.25mmol)与甲磺酰氯(39μl，0.50mmol)反应，得到中间体
化合物甲磺酸(3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶
唑-4-基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲酯(146mg，0.23mmol)，收率90%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.40-7.28(m，8H)，7.11(dd，2H)，
6.83(br t，1H)，6.43(s，1H)，5.18(s，2H)，4.99(s，2H)，4.86(s，2H)，3.46(m，2H)，3.31
(sept，1H)，3.01(s，3H)，1.25(t，3H)，1.22(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉代甲基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中
间体化合物(步骤1)(69mg，0.11mmol)与吗啉(37.3μl，0.43mmol)反应，得到
中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉代甲
基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(67mg，0.10mmol)，收率98%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.39-7.28(m，8H)，7.15(dd，2H)，6.95
(br t，1H)，6.42(s，1H)，4.96(s，2H)，4.89(s，2H)，3.70(s，2H)，3.65(t，4H)，3.47(m，
2H)，3.29(sept，1H)，2.53(t，4H)，1.25(t，3H)，1.20(d，6H)
步骤3：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吗啉代甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(48mg，0.10mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30(s，1H)，6.30(s，1H)，3.89(s，2H)，3.70(t，4H)，
3.39(q，2H)，3.18(sept，1H)，2.60(t，4H)，1.22(t，3H)，1.20(d，6H)
实施例93
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺(I-93)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-
基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲酯(67mg，0.10mmol)与50%二甲基胺水溶液(0.5ml)
反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(5-((二甲基氨基)
甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺(56mg，0.09mmol)，收率
91%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.39-7.28(m，8H)，7，16(dd，2H)，6.99
(brt，1H)，6.43(s，1H)，4.97(s，2H)，4.89(s，2H)，3.67(s，2H)，3.47(m，2H)，3.28
(sept，1H)，2.32(s，6H)，1.25(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-
基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(24mg，0.06mmol)，收率61%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.31(s，1H)，6.31(s，1H)，3.87(s，2H)，3.39(q，2H)，
3.18(sept，1H)，2.37(s，6H)，1.24(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例94
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(I-94)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-恶
二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-
基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲酯(73mg，0.11mmol)与哌啶(55.8μl，0.56mmol)反应，
得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基
甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(69mg，0.11mmol)，收率96%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.40-7.27(m，8H)，7.16(dd，2H)，7.04
(br t，1H)，6.42(s，1H)，4.96(s，2H)，4.89(s，2H)，3.71(s，2H)，3.47(m，2H)，3.28
(sept，1H)，2.47(t，4H)，1.55(m，4H)，1.39(m，2H)，1.25(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-1-基甲基)-1,2,4-恶二唑
-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(66mg，0.10mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(47mg，0.10mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(s，1H)，6.31(s，1H)，3.85(s，2H)，3.39(q，2H)，
3.18(sept，1H)，2.56(t，4H)，1.62(quint，4H)，1.47(m，2H)，1.22(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例95
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(I-95)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-
恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例18(步骤2)所描述的程序，制备该化合物。因此，甲磺
酸(3-(5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)异恶唑-4-
基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲酯(73mg，0.11mmol)与吡咯烷(47.1μl，0.56mmol)反
应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷
-1-基甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(65mg，0.10mmol)，收率93%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.39-7.27(m，8H)，7.16(dd，2H)，7.02
(br t，1H)，6.42(s，1H)，4.96(s，2H)，4.89(s，2H)，3.85(s，2H)，3.48(m，2H)，3.28
(sept，1H)，2.62(m，4H)，1.76(m，4H)，1.25(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,4-恶二
唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(62mg，0.10mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅
胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(42.5mg，0.10mmol)，收率96%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(s，1H)，6.31(s，1H)，4.01(s，2H)，3.39(q，2H)，
3.18(sept，1H)，2.71(m，4H)，1，84(m，4H)，1.22(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例96
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(I-96)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-乙炔基异恶唑-3-甲酰胺
将5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(1.5g，
2.52mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(145mg，0.13mmol)的甲苯(25ml)溶液在
112℃下加热。10分钟后，加入三丁基(乙炔基)锡烷(0.87ml，3.02mmol)，将
悬浮液加热回流2小时。将反应混合物冷却至环境温度，真空蒸发溶剂。残
余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基
苯基)-N-乙基-4-乙炔基异恶唑-3-甲酰胺(934mg，1.89mmol)，收率75%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.42-7.29(m，10H)，6.78(s，1H)，6.58(s，
1H)，5.12(s，2H)，5.06(s，2H)，3.51(m，2H)，3.32(m，1H)，1.26(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤2：
4-乙酰基-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺
将该中间体(步骤1)化合物溶解于甲酸(20ml)中，在氮气气氛下将该溶液
在95℃下搅拌。1小时后，将NaHCO3加入到反应混合物中，直至pH=8。
真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间萃取。有机相经硫酸镁干燥，真
空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物4-乙酰基-5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺(431mg，0.85mmol)，收率
45%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.24(m，12H)，6.52(s，1H)，5.03(s，2H)，5.01(s，
2H)，3.49(m，2H)，3.31(m，1H)，2.32(s，3H)，1.27(t，3H)，1.23(d，6H)
步骤3：
(E)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-N-乙
基异恶唑-3-甲酰胺
在氮气气氛下，将该中间体化合物(步骤2)溶解于EtOH(8ml)中。加入
N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.65ml，4.92mmol)。该将反应混合物加热
回流4小时，在室温下搅拌过夜，真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，
得到中间体化合物(E)-5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙
烯酰基)-N-乙基异恶唑-3-甲酰胺(356mg，0.63mmol)，收率76%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.24(m，13H)，6.51(s，1H)，5.03(s，2H)，5.01(s，
2H)，3.50(m，2H)，3.31(m，1H)，2.96(s，3H)，2.36(s，3H)，1.27(t，3H)，1.17(d，6H)
步骤4：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲
酰胺
将该中间体化合物(步骤3)溶解于EtOH(7ml)中，加入一水合肼(120μl，
2.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌67小时。将二氯甲烷加入到该反应
混合物中，真空除去溶剂，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯
基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(331mg，0.62mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ13.26(br，1H)，7.46-7.36(m，5H)，7.30-7.20(m，6H)，
7.08-7.05(m，2H)，6.62(s，1H)，5.95(d，1H)，5.09(s，2H)，4.94(s，2H)，3.56(m，2H)，
3.34(m，1H)，1.30(t，3H)，1.19(d，6H)
步骤5：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤4)(180mg，0.34mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过
硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(80.0mg，0.22mmol)，收率67%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(br，1H)，6.77(s，1H)，6.41(s，1H)，6.19(br，
1H)3.43(m，2H)，3.17(m，1H)，1.24(t，3H)，1.12(d，6H)
实施例97
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-97)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例11(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(80mg，
0.15mmol)与碘甲烷(11μl，0.18mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧
基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(67.8mg，0.12mmol)，收率83%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(br，1H)，7.42-7.20(m，14H)，6.51(s，1H)，6.12
(d，1H)，5.02(s，2H)，4.92(s，2H)，3.85(s，3H)，3.50(m，2H)，3.28(m，1H)，1.26(t，
3H)，1.14(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(43.7mg，0.12mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(d，1H)，7.01(s，1H)，6.40(s，1H)，6.20(s，1H)，
3.89(s，3H)，3.42(m，2H)，3.15(m，1H)，1.25(t，3H)，1.10(d，6H)
实施例98
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-98)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例11(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(80mg，
0.15mmol)与碘甲烷(11μl，0.18mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧
基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异恶唑-3-甲酰胺(4.9mg，
0.009mmol)，收率6%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.45-7.28(m，14H)，6.76(t，1H)，6.43(s，
1H)，6.16(d，1H)，4.95(s，2H)，4.84(s，2H)，3.52(s，3H)，3.44(m，2H)，3.24(m，1H)，
1.24(t，3H)，1.11(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)(181.4mg，0.329mmol)与BCl3反应，得到粗产物，将其通
过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(40.0mg，0.11mmol)，收率33%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(d，1H)，6.98(s，1H)，6.30(s，1H)，6.25(s，1H)，
3.65(s，3H)，3.33(m，2H)，3.10(m，1H)，1.18(t，3H)，1.14(d，6H)
实施例99
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-99)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例11(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(100mg，0.19mmol)与碘乙烷(36μl，0.45mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(91.2mg，0.16mmol)，收率87%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.42-7.19(m，14H)，6.52(s，1H)，6.09
(d，1H)，5.02(s，2H)，4.92(s，2H)，4.12(q，2H)，3.50(m，2H)，3.28(m，1H)，1.46(t，
3H)，1.26(t，3H)，1.13(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(57.5mg，0.15mmol)，收率95%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59(s，1H)，7.00(s，1H)，6.39(s，1H)，6.20(s，1H)，
4.18(q，2H)，3.42(q，2H)，3.14(m，1H)，1.45(t，3H)，1.23(t，3H)，1.10(d，6H)
实施例100
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(I-100)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例11(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(100mg，0.19mmol)与2-碘丙烷(45μl，0.45mmol)反应，得到中间体化合物
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺(84.1mg，0.15mmol)，收率78%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.42-7.19(m，14H)，6.52(s，1H)，6.05
(d，1H)，5.02(s，2H)，4.92(s，2H)，4.45(m，1H)，3.51(m，2H)，3.27(m，1H)，1.48(d，
6H)，1.26(t，3H)，1.13(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(53.1mg，0.14mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(s，1H)，7.00(s，1H)，6.41(s，1H)，6.21(d，1H)，
5.53(m，1H)，3.42(m，2H)，3.15(m，1H)，1.49(d，6H)，1.24(t，3H)，1.11(d，6H)
实施例101
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-101)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例11(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(80mg，
0.15mmol)与1-碘丙烷(73μl，0.75mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄
氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(75.0mg，0.13mmol)，收率87%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，7.42-7.20(m，14H)，6.52(s，1H)，6.07
(d，1H)，5.02(s，2H)，4.92(s，2H)，4.03(t，2H)，3.50(m，2H)，3.27(m，1H)，1.85(q，
2H)，1.27(t，3H)，1.13(d，6H)，0.90(t，3H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(19.6mg，0.05mmol)，收率40%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，1H)，7.00(s，1H)，6.40(s，1H)，6.20(d，1H)，
4.10(t，2H)，3.42(q，2H)，3.14(m，2H)，1.87(m，2H)，1.24(t，3H)，1.11(d，6H)，0.90
(t，3H)
实施例102
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-102)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例7(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(100mg，0.17mmol)
与四(三苯基膦)合钯(0)(19.4mg，0.02mmol)和1-甲基-4-(三丁基甲锡烷
基)-1H-吡唑(66μl，0.20mmol)反应，得到中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-甲酰胺(934mg，
1.89mmol)，收率75%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.55-7.33(m，6H)，7.32-7.24(m，3H)，
7.23(s，1H)，7.12(dd，2H)，6.84(br t，1H)，6.56(s，1H)，5.05(s，2H)，4.90(s，2H)，
3.80(s，3H)，3.48(m，2H)，3.31(sept，1H)，1.26(t，3H)，1.18(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(23mg，0.06mmol)，收率37%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.39(s，1H)，6.97(s，1H)，6.41(s，1H)，
3.83(s，3H)，3.41(q，2H)，3.16(sept，1H)，1.22(t，3H)，1.12(d，6H)
实施例103
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-甲酰胺
(I-103)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)
异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例7(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(60mg，0.10mmol)与
四(三苯基膦)合钯(0)(11.6mg，0.01mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)-1-三苯甲基
-1H-吡唑(72.3mg，0.25mmol)反应，得到粗中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.63(s，1H)，7.42-7.30(m，10H)，
7.25-7.18(m，8H)，7.16-7.06(m，8H)，6.71(br t，1H)，6.46(s，1H)，5.03(s，2H)，4.86
(s，2H)，3.45(m，2H)，3.26(sept，1H)，1.22(t，3H)，1.12(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-甲
酰胺
将该中间体化合物(步骤1)溶解于二氯甲烷/MeOH(1/2)(3.2ml)中，加入
三氟乙酸(0.8ml)。将该反应混合物在75℃下搅拌3小时，冷却至环境温度。
真空蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体化合物5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-甲酰胺(47mg，
0.09mmol)，收率87%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(br m，2H)，7.42-7.27(m，8H)，7.20(s，1H)，7.13
(dd，2H)，6.59(s，1H)，5.07(s，2H)，4.91(s，2H)，3.46(m，2H)，3.30(sept，1H)，1.26(t，
3H)，1.16(d，6H)
步骤3：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤2)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(17mg，0.05mmol)，收率57%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72-7.45(br m，2H)，6.97(s，1H)，6.41(s，1H)，3.41
(q，2H)，3.16(sept，1H)，1.22(t，3H)，1.11(d，6H)
实施例104
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-
甲酰胺(I-104)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)异恶
唑-3-甲酰胺
使用用于实施例7(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(100mg，0.17mmol)
与四(三苯基膦)合钯(0)(19.4mg，0.02mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)-1-乙基
-1H-吡唑(77.5mg，0.20mmol)反应，得到粗中间体化合物5-(2,4-双(苄氧基)-5-
异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.41-7.25(m，9H)，7.21(s，1H)，7.14
(dd，2H)，6.84(brt，1H)，6.56(s，1H)，5.05(s，2H)，4.91(s，2H)，4.08(q，2H)，3.49(m，
2H)，3.30(sept，1H)，1.41(t，3H)，1.26(t，3H)，1.17(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-
甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(22mg，0.06mmol)，收率34%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.41(s，1H)，6.97(s，1H)，6.41(s，1H)，
4.12(q，2H)，3.41(q，2H)，3.16(sept，1H)，1.41(t，3H)，1.23(t，3H)，1.11(d，6H)
实施例105
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)异恶唑
-3-甲酰胺(I-105)
步骤1：
5-(2,4-双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)异
恶唑-3-甲酰胺
使用用于实施例7(步骤1)所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-
双(苄氧基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-碘异恶唑-3-甲酰胺(100mg，0.17mmol)
与四(三苯基膦)合钯(0)(19.4mg，0.02mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)-1-异丙基
-1H-吡唑(100.4mg，0.25mmol)反应，得到粗中间体化合物5-(2,4-双(苄氧
基)-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-甲酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.41-7.25(m，9H)，7.20(s，1H)，7.14
(dd，2H)，6.84(br t，1H)，6.55(s，1H)，5.04(s，2H)，4.91(s，2H)，4.41(sept，1H)，3.49
(m，2H)，3.30(sept，1H)，1.44(d，6H)，1.26(t，3H)，1.16(d，6H)
步骤2：
5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)异恶唑
-3-甲酰胺
使用用于实施例1(步骤3)所描述的程序，制备该化合物。因此，该中间
体化合物(步骤1)与BCl3反应，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，
得到标题化合物(38mg，0.09mmol)，收率57%。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(s，1H)，7.41(s，1H)，6.96(s，1H)，6.42(s，1H)，
4.46(sept，1H)，3.41(q，2H)，3.16(sept，1H)，1.44(d，6H)，1.23(t，3H)，1.11(d，6H)
实施例106
4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-基)-6-异
丙基苯-1,3-双(奥拉特)钠(I-106)
将5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺(92.6mg，0.249mmol)悬浮于H2O(4.6ml)中。加入碳酸钠
(52.7mg，0.497mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，过滤固体杂质，
将滤液真空冷冻干燥，得到标题化合物(100mg，0.24mmol)，收率96%。
实施例107
4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-基)-6-异
丙基-1,3-亚苯基二乙酸酯(II-1)
将5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异
恶唑-3-甲酰胺(150mg，0.40mmol)溶解于THF(5ml)中。相继加入三乙胺
(140μl，1.00mmol)、乙酸酐(114μl，1.21mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(4.9mg，
0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到溶液中。
有机相用2N-HCl、饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到
标题化合物(179mg，0.39mmol)，收率97%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，6.98(s，1H)，6.91(br t，1H)，3.49(m，
2H)，3.05(sept，1H)，2.63(s，3H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，1.26(t，3H)，1.20(d，6H)
实施例108
4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-基)-6-异
丙基-1,3-亚苯基二丁酸酯(II-2)
使用用于实施例106所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-二羟
基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(150mg，0.40mmol)与三乙胺(140μl，1.00mmol)、丁酰氯(125.5μl，1.21mmol)
和4-(二甲基氨基)吡啶(4.9mg，0.04mmol)反应，得到标题化合物(206mg，
0.40mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，6.97(s，1H)，6.91(br t，1H)，3.49(m，
2H)，3.03(sept，1H)，2.62(s，3H)，2.57(t，2H)，2.42(dd，2H)，1.80(sext，2H)，1.66
(sext，2H)，1.26(t，3H)，1.19(d，6H)，1.05(t，3H)，0.97(t，3H)
实施例109
5-(4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-基)-5-
羟基-2-异丙基苯氧基)-5-氧代戊酸(II-3)
使用用于实施例106所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-二羟
基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(70mg，0.19mmol)与戊二酸酐(64mg，0.56mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶
(2.3mg，0.02mmol)反应，得到标题化合物(55mg，0.11mmol)，收率60%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，7.14(br s，1H)，6.63(s，1H)，3.43(m，
2H)，2.86(sept，1H)，2.55(s，3H)，2.31(br t，2H)，2.13(br t，2H)，1.94(br t，2H)，1.21
(t，3H)，1.10(d，6H)
实施例110
(2S,2'S)-1-叔丁基′2,2-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)
异恶唑-5-基)-6-异丙基-1,3-亚苯基二吡咯烷-1,2-二甲酸酯(II-4)
使用用于实施例106所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-二羟
基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(80mg，0.21mmol)与Boc-Pro-OH(140mg，0.64mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶
(13mg，0.11mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(144mg，
0.75mmol)反应，得到标题化合物(140mg，0.18mmol)，收率85%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.06-7.02(m，2H)，4.54(m，1H)，4.39
(m，1H)，3.58-3.45(m，6H)，3.16-2.99(m，1H)，2.61(s，3H)，2.45-1.89(m，8H)，
1.47-1.44(m，13H)，1.39-1.38(m，5H)，1.28-1.25(m，3H)，1.20-1.14(m，6H)
实施例111
(2S,2'S)-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-
基)-6-异丙基-1,3-亚苯基双(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯)(II-5)
使用用于实施例106所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-二羟
基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(50mg，0.13mmol)与Boc-Ala-OH(76.2mg，0.40mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶
(8.2mg，0.07mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg，
0.47mmol)反应，得到标题化合物(86mg，0.12mmol)，收率89%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.00(brs，2H)，5.04(brt，2H)，4.57(br
t，1H)，4.43(br t，1H)，3.49(m，2H)，3.06(sept，1H)，2.63(s，3H)，1.57(s，6H)，1.46(s，
9H)，1.43(s，9H)，1.26(t，3H)，1.19(d，6H)
实施例112
(2S,2'S)-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-
基)-6-异丙基-1,3-亚苯基双(5-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-2-(叔丁氧基羰基
氨基)戊酸酯)(II-6)
使用用于实施例106所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-二羟
基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(50mg，0.13mmol)与Boc-Arg(Boc)2-OH(191mg，0.40mmol)、4-(二甲基氨基)
吡啶(8.2mg，0.07mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
(90mg，0.47mmol)反应，得到标题化合物(153mg，0.12mmol)，收率88%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39-9.15(br m，4H)，7.66(s，1H)，7.33(br t，1H)，
6.99(s，1H)，5.79(d，1H)，5.64(d，1H)，4.49(m，1H)，4.39(m，1H)，4.01(m，2H)，3.85
(m，2H)，3.48(quint，2H)，3.05(sept，1H)，2.62(s，3H)，2.00-1.69(m，8H)，1.53(s，9H)，
1.51(s，9H)，1.48(s，9H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，1.42(s，9H)，1.26(t，3H)，1.16(d，
6H)
实施例113
(2S,2'S)-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-5-
基)-6-异丙基-1,3-亚苯基双(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯)(II-7)
使用用于实施例106所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-二羟
基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺
(50mg，0.13mmol)与Boc-Val-OH(87.5mg，0.40mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶
(8.2mg，0.07mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg，
0.47mmol)反应，得到标题化合物(96mg，0.12mmol)，收率93%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.02-6.98(m，2H)，5.05(dd，2H)，4.47
(m，1H)，4.34(m，1H)，3.49(m，2H)，3.08(sept，1H)，2.62(s，3H)，2.33(m，1H)，2.17
(m，1H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.27(t，3H)，1.19(d，6H)，1.10(d，3H)，1.02(d，
3H)，0.98(d，3H)，0.87(d，3H)
实施例114
(2S,2'S)-1-叔丁基′2,2-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异
恶唑-5-基)-6-异丙基-1,3-亚苯基二吡咯烷-1,2-二甲酸酯(II-8)
使用用于实施例106所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-二羟
基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(49.7mg，
0.13mmol)与Boc-Pro-OH(86.7mg，0.40mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(8.2mg，
0.07mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(90mg，0.46mmol)反
应，得到标题化合物(102.6mg，0.13mmol)，收率99%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(t，1H)，7.47-7.30(m，2H)，7.09(m，1H)，6.23
(m，1H)，4.56(t，1H)，4.36(m，1H)，3.91(s，3H)，3.65-3.30(m，6H)，2.96(t，1H)，
2.48-1.82(m，6H)，1.49-1.37(m，18H)，1.26(t，3H)，1.13-1.05(m，6H)
实施例115
5-(4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-5-基)-5-羟基
-2-异丙基苯氧基)-5-氧代戊酸(II-9)
使用用于实施例106所描述的程序，制备该化合物。因此，5-(2,4-二羟
基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异恶唑-3-甲酰胺(50mg，
0.14mmol)与戊二酸酐(46.2mg，0.41mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.1mg，
0.01mmol)反应，得到标题化合物(37mg，0.08mmol)，收率57%。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.26(s，1H)，6.62(s，1H)，6.21(s，1H)，
3.89(s，3H)，3.39(m，2H)，2.71(m，1H)，2.45(m，2H)，2.33(m，6H)，2.
<实验1>体外测试抗肿瘤活性
对于本发明，使用孔雀绿检测测量酵母HSP90的ATPase活性。在人结
肠直肠癌细胞(HCT116)中治疗式I化合物的主要抗肿瘤活性，显示HSP90
服务蛋白的提高的表达水平，并测量共毒性IC50值作为结果。
表1
[表1]
体外测试抗肿瘤活性
IC50结果分配于以下3个范围之一：
范围A：IC50<500nM
范围B：IC50500nM~IC501000nM
范围C：IC50>1000nM
由表1可见，本发明的大多数化合物对于ATPase抑制活性和生长抑制
检测呈现显著的抗肿瘤活性。
<实验2>体内测试抗肿瘤活性
为了评价体内抗肿瘤效力，如下测定本发明化合物(实施例60)。
通过向成年雌性Balb/c裸小鼠的肋中注射8×106个细胞，建立A2780人
卵巢癌细胞作为皮下异种移植物。选择具有建立的肿瘤(50-200mm3)的小鼠
用于研究(n=3~6/处理组)。将测试化合物在乙醇-PEG400-DW中配制，并且
以200mg/kg的剂量口服给药(po)。对照组仅给药介质。将动物每周服药5
天(周一至周五)，保持连续2周。
将动物称重，通过卡尺测量每周两次测定肿瘤尺寸，计算肿瘤体积(体
积=[l×w2]/2(mm3)，其中l和w是指在每次测量时收集的较大和较小的尺寸)。
计算每组的平均肿瘤体积。平均处理肿瘤体积的变化除以平均对照肿瘤体积
的变化乘以100，再从100%减去，得到每组的肿瘤生长抑制。
表2
[表2]
化合物
剂量(mg/kg)
方案
%TGI
实施例60(I-60)
200
po qdx5
50
所选化合物的肿瘤生长抑制描述于表2。所选的化合物显示显著的肿瘤
生长抑制。那些化合物良好耐受，在这些剂量下显示没有与处理相关的毒性。
根据实验1和2，式I的新型化合物可用于抗肿瘤剂。
<实验3>小鼠药代动力学
进行药代动力学测试以证实本发明的前药到母体化合物的体内变化。通
过口服管饲法使Balb/c雄性小鼠服用前药。假定单一给药前药，并且PO剂
量的剂量体积为10mL/kg。
在10、20、30、60、120分钟时，在锂肝素涂布的管中收集血液样品。
通过离心分离血浆并在分析前冷冻。
通过使用含有内标的乙酸乙酯液-液萃取，制备血浆样品。使用对于所
选化合物特定的LC-MS/MS方法进行定量。分析服用所选化合物的动物的前
药和母体化合物。使用WinNonLinnon间隔分析软件计算药代动力学参数。
表3
[表3]
在PO给药前药后的血浆AUC0-120分钟描述于表3。对于实施例113(II-8)，
采用100mg/kg的单一剂量测定血浆AUC0-120分钟。因此，实施例113(II-8)得
到相对于起始剂量最优暴露的活性药物试剂(实施例97，I-97)。
因此，为式I的前药的式II化合物可用于抗肿瘤剂。