作为激酶抑制剂的嘧啶脲衍生物.pdf

本发明涉及式(I)化合物，其中取代基X1、R1、R2、R3和R4具有如在本发明的描述中所提出和解释的含义，制备这些化合物的方法、含有其的药物组合物、其任选与一种或多种其它药学活性化合物组合在治疗对抑制蛋白激酶活性响应的疾病中的用途，以及治疗所述疾病的方法。

权利要求书式(I)化合物或其可药用的盐、水合物、溶剂化物、酯、N‑氧化物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体的混合物或其前药：

其中
n为0、1、2、3、4或5；
X、Y和Z各自独立地选自N或C‑R5，其中X、Y和Z中至少两个为N；且
X1为氧，
R1、R2、R3和R4如果存在的话，则各自独立地选自有机或无机部分，
其中无机部分特别选自卤代且特别是氯、羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；且
其中有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物‑L1‑连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族(特别是C1、C2、C3或C4脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；被取代的羟基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代；
‑L1‑具有1、2、3、4或5个链内原子(例如选自C、N、O和S)，任选选自(i)C1、C2、C3或C4烷基，所述烷基任选被‑O‑、‑C(O)‑或‑NRa‑链接所间隔和/或终止；‑O‑；‑S‑；‑C(O)‑；环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔并且可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的；
其中R1还可以表示‑X5NR7R8、‑X5NR7X5NR7R8、‑X5NR7X5C(O)OR8、‑X5OR7、‑X5R7和‑X5S(O)0‑2R7；其中X5为价键或任选被1至2个C1‑6烷基取代的C1‑4亚烷基；R7选自氢、C1‑6烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；且R8选自氢和C1‑6烷基；或者R7和R8与R7和R8两者连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；
其中R7的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R7和R8的组合可以任选被1‑3个基团取代，所述的基团独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代‑烷基、卤代‑烷氧基、‑X5NR9R10、‑X5OR9、‑X5NR9S(O)2R10、‑X5NR9S(O)R10、‑X5NR9SR10、‑X5C(O)NR9R10、‑X5NR9C(O)NR9R10、‑X5NR9C(O)R10、‑X5NR9X5NR9R10、‑X5NR9X5OR9、‑X5NR9C(＝NR9)NR9R10、‑X5S(O)0‑2R11、‑X5NR9C(O)R10、‑X5NR9C(O)R11、‑X5R11、‑X5C(O)OR10、‑X5S(O)2NR9R10、‑X5S(O)NR9R10和‑X5SNR9R10；其中X5为价键或C1‑4亚烷基；R9和R10独立地选自氢和C1‑4烷基；且R11为任选被1至3个选自C1‑4烷基、‑X5NR9X5NR9R9、X5NR9X5OR9和‑X5OR9的基团取代的C3‑10杂环烷基；
或者，其中R3还可以表示氢、C1‑4烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；其中R3的任意烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1‑3个选自卤代、C1‑4烷基、‑X5S(O)0‑2NR9R10和‑X5OR9的基团取代；其中X5、R9和R10如上所述；
R4各自相同或不同且选自有机或无机部分，例如R4各自相同或不同且选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，其中基团R4之一还可以表示

其中L1为连接物；m为0、1、2、3、4或5；L1为连接物；且R16如果存在的话，则各自独立地选自有机或无机部分，
其中无机部分特别选自卤代且特别是氯、羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；且
其中有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物‑L2‑连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族(特别是C1、C2、C3或C4脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；被取代的羟基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代；
L1和L2各自独立地选自具有1、2、3、4或5个链内原子(例如选自C、N、O和S)的部分，任选选自(i)C1、C2、C3或C4烷基，所述烷基任选被‑O‑、‑C(O)‑或‑NRa‑链接所间隔和/或终止；‑O‑；‑S‑；‑C(O)‑；环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔并且可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的；或
R4为基团‑NHC(O)R45，其中R45选自C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；其中R45的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个选自卤代、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代‑C1‑4烷基、卤代‑C1‑4烷氧基和C3‑8杂环C0‑4烷基的基团取代；其中R4的任意杂环烷基取代基任选被1至3个C1‑4烷基取代；
排除如下定义的式(I)化合物，其中：
(A)n为0；R3为H；Y和Z为N；X为N、C‑SO2(NH)或C‑NO2(或者在更宽的排除性实施方案中为任意的C‑R5基团)；R2为H、SCH2CH＝CH2或SMe；且R1为式NR′R″，其中R′和R″与它们的邻接氮一起形成吗啉代基或者R′和R″之一为H且另一个为苯基、被选自Me和Cl的一个取代基取代的苯基，或者为‑C(O)NHPh；
(B)n为1；R4为甲氧基；R3为H；X为CH；Y和Z为N；R1为NH2；且R2为H或SMe；
(C)n为1；R4为Cl；R3为乙基；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为NEt2；或
(D)n为2；一个R4为间‑Cl且另一个为对‑甲基，R3为H；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为PhNH‑、间‑氯PhNH‑、对‑氯PhNH‑、间‑甲基PhNH‑或对‑甲基PhNH‑；
式(I)结构含有下文分别称为“左侧环”和“右侧环”的以下片段：

根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐、酯、N‑氧化物或前药，其中：
n为0、1、2、3、4或5；
X、Y和Z各自独立地选自N或C‑R5，其中X、Y和Z中至少两个为N；且
X1为氧，
R1、R2、R3和R4如果存在的话，则各自独立地选自有机或无机部分，
其中无机部分特别选自卤代且特别是氯、羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；且
其中有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物‑L1‑连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族(特别是C1、C2、C3或C4脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；被取代的羟基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代；
‑L1‑具有1、2、3、4或5个链内原子(例如选自C、N、O和S)，任选选自(i)C1、C2、C3或C4烷基，所述烷基任选被‑O‑、‑C(O)‑或‑NRa‑链接所间隔和/或终止；‑O‑；‑S‑；‑C(O)‑；环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔并且可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的；
R4各自相同或不同且选自有机或无机部分，例如R4各自相同或不同且选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或多个C1‑C7脂肪族基团取代，
排除如下定义的式(I)化合物，其中：
(A)n为0；R3为H；Y和Z为N；X为N、C‑SO2(NH)或C‑NO2(或者在更宽的排除性实施方案中为任意的C‑R5基团)；R2为H、SCH2CH＝CH2或SMe；且R1为式NR′R″，其中R′和R″与它们的邻接氮一起形成吗啉代基或者R′和R″之一为H且另一个为苯基、被选自Me和Cl的一个取代基取代的苯基，或者为‑C(O)NHPh；
(B)n为1；R4为甲氧基；R3为H；X为CH；Y和Z为N；R1为NH2；且R2为H或SMe；
(C)n为1；R4为Cl；R3为乙基；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为NEt2；或
(D)n为2；一个R4为间‑Cl且另一个为对‑甲基，R3为H；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为PhNH‑、间‑氯PhNH‑、对‑氯PhNH‑、间‑甲基PhNH‑或对‑甲基PhNH‑；
式(I)结构含有下文分别称为“左侧环”和“右侧环”的以下片段：

权利要求1或权利要求2的化合物，其中所有X、Y和Z均为N。
权利要求3的化合物，其中X和Y中有两个或三个为N。
权利要求4的化合物，其中X和Y中恰好两个为N。
权利要求5的化合物，其中X为C‑R5，且Y和Z均为N，由此左侧环具有片段(A)的结构：

任意上述权利要求的化合物，其中R5或每个R5独立地为如权利要求1中定义的R1基团，且独立于R1本身。
权利要求7的化合物，其中R5或每个R5独立地为H；羟基；卤代；氨基或者单或二烷基氨基；氰基；偶氮或硝基；脂肪族基团，具有1至7个碳原子且任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接和/或被羟基、卤代、氨基或者单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代；或者为酰基，其中羰基部分被所述的脂肪族基团、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代。
权利要求8的化合物，R5为H、卤代、烷基、被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接的烷基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二烷基氨基；任意烷基部分(被间隔或未被间隔)一般具有1、2、3或4个碳原子。
权利要求9的化合物，其中R5或每个R5为H或卤代。
权利要求10的化合物，其中R5或每个R5为H。
上述权利要求的化合物，其中R2独立于R5本身，为权利要求7至11任一项关于R5所述的部分。
权利要求1至6任一项的化合物，其中R2以及R5或每个R5独立地为H；卤代；脂肪族基团，所述的脂肪族基团具有1至7个碳原子，任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接和/或被羟基、卤代、氨基或者单或二烷基氨基取代；酰基，其中羰基部分被所述的脂肪族基团、三氟甲基、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代。
权利要求13的化合物，其中R2和R5或每个R5独立地为H、卤代、烷基、被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接的烷基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二烷基氨基；任意烷基部分(被间隔或未被间隔)一般具有1、2、3或4个碳原子。
权利要求14的化合物，其中R2和R5或每个R5独立地为H或卤代。
权利要求15的化合物，其中R2和R5或每个R5为H。
权利要求1的化合物，其中左侧环具有片段(B)的结构：

任意上述权利要求的化合物，其中R1为式Rz‑L1‑，其中：‑L1‑具有1、2、3、4或5个链内原子，选自
C1、C2、C3或C4脂肪族，任选被选自‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜组合的链接所间隔和/或终止；
‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，
其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基具有1至15个碳原子且任选被‑O‑或‑NH‑链接间隔，并且烃基是未取代的或者被羟基、卤代、氨基或者单或二(C1‑C4)烷基氨基、低级烷酰基、三氟甲基、氰基、偶氮或硝基取代；
且Rz为含有1至30个选自C、N、O、S和Si的多价原子以及选自H和卤代的一价原子的部分。
权利要求18的化合物，其中L1为‑NRa。
权利要求19的化合物，其中Ra为H。
权利要求18至20任一项的化合物，其中Rz含有一个选自以下1)、2)和3)类的部分或其组合以及任选的一个和多个选自以下4)类的部分，
1)具有1至7个碳原子的脂肪族部分；
2)饱和或不饱和的二环或单环碳环；
3)饱和或不饱和的二环或单环杂环；
4)选自O、N、Si和C(O)的连接部分，其中两个或多个连接部分可以组合形成较大的连接基团，例如C(O)O、C(O)NH或OC(O)NH，
由此，选自1)、2)和3)的多个部分可以直接或通过连接部分4)连接在一起，
1)、2)和3)的部分任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基，所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代。
权利要求18的化合物，其中R1为式Rz‑NRa‑且Rz选自
(i)C1‑C7脂肪族部分，
(ii)被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代的C1‑C7脂肪族：羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基，所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
(iii)下式基团

其中：
环A表示单或二环；
m为0、1、2、3、4或5；
Rb或每个Rb独立地选自‑L2‑NRcRd；‑L2‑RING，其中RING为单或二环，任选如下定义被取代；卤素；羟基；被保护的羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；低级酰基；低级酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；或硝基；和C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
其中L2为直键；选自‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑NRaC(O)‑、‑C(O)‑NRa‑、‑OC(O)‑NRa‑、环丙基和‑NRa‑的链接；或者为任选在一端或两端被所述链接间隔和/或终止的C1‑C7脂肪族基团；
且其中Rc和Rd各自独立地选自氢和C1‑C7脂肪族，所述的C1‑C7脂肪族任选被一个或多个卤素、被任选取代的5‑或6‑元杂环或碳环和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或多个C1‑C7脂肪族基团取代，
或者Rc和Rd与它们的邻接氮一起形成如下所述任选被取代的5‑或6‑元环，
所述任选被取代的环相互独立地被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基选自卤素；羟基；被保护的羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；低级酰基；低级酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代。
权利要求22的化合物，其中脂肪族部分选自具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。
权利要求18的化合物，其中R1为式Rz‑NRa‑且Rz为具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基或者H。
权利要求24的化合物，其中R1为氨基。
权利要求22的化合物，其中Rz为下式

权利要求26的化合物，其包含为‑L2‑NRcRd或‑L2‑RING的至少一个Rb，其中L2为直键、直链烷基、在邻接环A处被权利要求27所述的链接终止的直链烷基，或者为所述链接。
权利要求27的化合物，其中所述链接为‑O‑。
权利要求26至28任一项的化合物，其中环A为6‑元环。
权利要求26至29任一项的化合物，其中环A为苯基、环己烯基或环己基。
权利要求26至30任一项的化合物，其中有选自‑L2‑NRcRd和‑L2‑RING的单独的Rb基团且具有0、1或2个另外的选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基和三氟甲基的取代基，其中烷基和烷氧基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子。
权利要求22至30任一项的化合物，其中m为1。
权利要求32的化合物，其中环A为苯基或环己基且Rb选自‑L2‑NRcRd和‑L2‑RING。
权利要求33的化合物，其中取代基在环A的3‑位或4‑位。
权利要求22的化合物，其中左侧环具有相应于片段(D1)、(D2)、(E1)或(E2)的结构：

权利要求35的化合物，其中Ra为H。
权利要求35或权利要求36的化合物，其中所述片段的苯基环具有1、2、3或4个另外的选自卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基。
权利要求35至37任一项的化合物，其中L2为直键、直链烷基、在上述代表性片段的苯基环邻接处被权利要求22中定义的所述链接终止的直链烷基，或者为所述链接。
权利要求35至37任一项的化合物，其中亚片段‑Ph‑L2‑RING和‑Ph‑L2‑NRcRd为式‑Ph‑NRcRd、‑Ph‑RING、‑Ph‑O‑烷基‑NRcRd、‑Ph‑O‑烷基‑RING、‑Ph‑烷基‑NRcRd、‑Ph‑烷基‑RING、‑Ph‑O‑NRcRd、‑Ph‑O‑RING、‑Ph‑C(O)‑NRcRd或‑Ph‑C(O)‑RING，其中烷基具有1、2、3或4个碳原子。
权利要求35至39任一项的化合物，其含有RING部分，其中RING为任选被0、1、2、3、4或5个选自直链或支链C1、C2、C3或C4烷基、卤素和C1、C2、C3或C4烷氧基的取代基取代的5‑或6‑元碳环或杂环，其中烷基和烷氧基的烷基部分是未取代的或被卤素取代。
权利要求40的化合物，其中RING为包括不是双键一部分的氮的5‑或6‑元杂环。
权利要求41的化合物，其中RING为含有环内氮的饱和杂环。
权利要求35至39任一项的化合物，其含有NRcRd部分，并且其中Rc和Rd相同或不同且选自具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。
权利要求43的化合物，其中L2NRcRd为‑NMe2、‑NEt2、‑OCH2NMe2、‑OCH2NEt2、‑OCH2CH2NMe2、‑OCH2CH2NEt2、‑OCH2CH2CH2NMe2、‑OCH2CH2CH2NEt2、‑CH2NMe2、‑CH2NEt2、‑CH2CH2NMe2、‑CH2CH2NEt2、‑CH2CH2CH2NMe2或‑CH2CH2CH2NEt2。
权利要求35至39任一项的化合物，其含有NRcRd部分，并且其中Rc和Rd与邻接氮一起形成5‑或6‑元杂环，任选被0、1、2、3、4或5个选自直链或支链C1、C2、C3或C4烷基、卤素和C1、C2、C3或C4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基的烷基部分是未取代的或被卤素取代。
权利要求45的化合物，其中杂环是饱和的。
权利要求46的化合物，其中L2NRcRd选自‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph、‑CH2CH2Pip、‑CH2CH2Morph、‑CH2CH2CH2Pip、‑CH2CH2CH2Morph、‑C(O)Pip和‑C(O)Morph，其中“Pip”表示哌嗪且“Morph”表示吗啉，哌嗪任选被直链或支链C1、C2、C3或C4烷基所N‑取代。
权利要求35至39和43至47任一项的化合物，其中左侧环具有以下片段(F)的结构：

任意上述权利要求的化合物，其中R3选自H，Rb基团如权利要求22中所定义，且(i)、(ii)和(iii)类如权利要求22中所定义，独立于Rz本身。
权利要求49的化合物，其中R3为H或C1‑C7脂肪族基团。
权利要求49的化合物，其中R3为被单或二环取代的C1‑C7脂肪族基团。
权利要求22至48任一项的化合物，其中Rz和R3中单独一个为如权利要求22、23和26至47任一项定义的(iii)类的部分。
任意上述权利要求的化合物，其中n为1、2、3或4。
任意上述权利要求的化合物，其中R4选自羟基、被保护的羟基、烷氧基、烷基、三氟甲基和卤代，其中烷基和烷氧基的烷基部分为支链或直链且具有1、2、3或4个碳原子。
权利要求54的化合物，其中R4选自Cl、F、羟基、甲基、甲氧基和三氟甲基。
权利要求55的化合物，其中R4选自Cl、F、甲基、甲氧基和三氟甲基。
权利要求1至52任一项的化合物，其中右侧环相应于片段(G)：

其中：
Q选自F和Cl；
U选自H、F、Cl、甲基、三氟甲基和甲氧基；
T和V相同或不同且选自H、甲基、三氟甲基和甲氧基。
权利要求57的化合物，其中Q和U相同且选自F和Cl。
权利要求58的化合物，其中右侧环为片段(H)：

权利要求1至52任一项的化合物，其中右侧环相应于片段(I)：

其中：
Q选自F和Cl；
Ua和Ub各自独立地选自H、F、Cl、甲基、三氟甲基和甲氧基。
权利要求60的化合物，其中所有Q、Ua和Ub均为氯。
权利要求60的化合物，其中Q为F或Cl，并且Ua和Ub相同或不同且选自甲基、三氟甲基和甲氧基。
权利要求22或权利要求57至62当从属于权利要求22时任一项的化合物，其选自下式(IV)、(V)、(VI)和(VII)：

其中
L2NRcRd为‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph、‑CH2CH2Pip、‑CH2CH2Morph、‑CH2CH2CH2Pip和‑CH2CH2CH2Morph，或者为‑C(O)Pip或‑C(O)Morph，其中“Morph”表示任选被C1‑C4烷基取代的吗啉且“Pip”表示任选被C1‑C4烷基取代的哌嗪；
L2RING为‑RING、‑OCH2RING、‑OCH2CH2RING、‑OCH2CH2CH2RING、‑CH2RING、‑CH2CH2RING、‑CH2CH2CH2RING，或者为‑C(O)RING，其中RING为任选被C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基取代的杂环且选自吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉；
R3为H；
R4选自Cl、F、羟基、甲基、甲氧基和三氟甲基；
n为0、1、2、3、4或5。
权利要求22或权利要求57至62当从属于权利要求22时任一项的化合物，其选自下式(XXI)、(XXII)、(XXIII)和(XXIV)：

其中Rz1和Rz2相同或不同且选自氢和具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，其它符号如权利要求63中所定义。
式(I)化合物或其可药用的盐、酯、N‑氧化物或前药：

其中：
n为0、1、2、3、4或5；
X、Y和Z各自独立地选自N或C‑R5，其中X、Y和Z中至少两个为N；且
R1、R2和R5各自独立地选自H；Rz‑L1‑；卤素；羟基；被保护的羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
其中‑L1‑具有1、2、3、4或5个链内原子且选自：
C1、C2、C3或C4脂肪族，任选被选自‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜组合的链接所间隔和/或终止；
‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基及其化学上适宜的组合；
其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基具有1至15个碳原子且任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔，并且烃基是未取代的或者被羟基、卤代、氨基或者单或二(C1‑C4)烷基氨基、低级烷酰基、三氟甲基、氰基、偶氮或硝基取代；且
Rz为含有1至30个选自C、N、O、S和Si的多价原子以及选自H和卤代的一价原子的部分；
R3为H或含有1至30个选自C、N、O、S和Si的多价原子以及选自H和卤代的一价原子的部分；
R4各自相同或不同，选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
排除如下定义的式(I)化合物，其中：
(A)n为0；R3为H；Y和Z为N；X为N、C‑SO2(NH)或C‑NO2；R2为H、SCH2CH＝CH2或SMe；且R1为式NR′R″，其中R′和R″与它们的邻接氮一起形成吗啉代基或者R′和R″之一为H且另一个为苯基、被选自Me和Cl的一个取代基取代的苯基，或者为‑C(O)NHPh；
(B)n为1；R4为甲氧基；R3为H；X为CH；Y和Z为N；R1为NH2；且R2为H或SMe；
(C)n为1；R4为Cl；R3为乙基；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为NEt2；或
(D)n为2；一个R4为间‑Cl且另一个为对‑甲基，R3为H；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为PhNH‑、间‑氯PhNH‑、对‑氯PhNH‑、间‑甲基PhNH‑或对‑甲基PhNH‑。
根据权利要求1的化合物及其盐、酯、N‑氧化物或前药，为式(I＊)化合物或其可药用的盐、酯、N‑氧化物或前药：

其中
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3或4；
X、Y和Z各自独立地选自N或C‑R15，其中X、Y和Z中至少一个为N；
X1为氧，
L1为连接物；
环A为单‑或二环；且
R1、R2、R3、R15和R16如果存在的话，则各自独立地选自有机或无机部分，
其中无机部分特别选自卤代且特别是氯、羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；且
其中有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物‑L1‑连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族(特别是C1、C2、C3或C4脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；被取代的羟基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代；
L1和L2各自独立地选自具有1、2、3、4或5个链内原子(例如选自C、N、O和S)的部分，任选选自(i)C1、C2、C3或C4烷基，所述烷基任选被‑O‑、‑C(O)‑或‑NRa‑链接所间隔和/或终止；‑O‑；‑S‑；‑C(O)‑；环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔并且可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的；
R4各自相同或不同且选自有机或无机部分，例如R4各自相同或不同且选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或多个C1‑C7脂肪族基团取代，
式(I＊)结构含有下文分别称为“左侧环”和“右侧环”的以下片段：

根据权利要求66的化合物，具有式(IV＊)：

权利要求66或67的化合物，其中X为C‑R15，且Y和Z均为N，由此左侧环具有片段(A＊)的结构：

权利要求66至68任一项的化合物，其中R15或每个R15独立地为如权利要求1中定义的R1基团，独立于R1本身。
权利要求66至69任一项的化合物，其中R15为H、卤代、烷基、被‑O‑或‑NH‑链接间隔和/或通过所述链接与左侧环连接的烷基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二烷基氨基；任意烷基部分(被间隔或未被间隔)具有1、2、3或4个碳原子。
权利要求66至70任一项的化合物，其中R15或每个R15为H。
权利要求66或67的化合物，R2以及R15或每个R15独立地为H；卤代；具有1至7个碳原子的脂肪族基团，任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接和/或被羟基、卤代、氨基或者单或二烷基氨基取代；酰基，其中羰基部分被所述的脂肪族基团、三氟甲基、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代。
权利要求72的化合物，其中R2以及R15或每个R15独立地为H或卤代。
权利要求66的化合物，其中左侧环具有片段(B＊)的结构：

根据权利要求66至74任一项的化合物，其中R1为式Rz＊‑L3‑，其中：‑L3‑具有1、2、3、4或5个链内原子，选自：
C1、C2、C3或C4脂肪族，任选被选自‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜组合的链接所间隔和/或终止；
‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，
其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基具有1至15个碳原子且任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔，并且烃基是未取代的或者被羟基、卤代、氨基或者单或二(C1‑C4)烷基氨基、低级烷酰基、三氟甲基、氰基、偶氮或硝基取代；
且Rz＊为H或含有1至30个选自C、N、O、S和Si的多价原子以及选自H和卤代的一价原子的部分。
权利要求75的化合物，其中Ra为H。
权利要求75或权利要求76的化合物，其中L3为‑NRa。
权利要求75或权利要求76的化合物，其中R1为式Rz＊‑NRa‑且Rz＊
选自
(i)‑G‑Rx，其中G为直键、C(＝O)或C(＝O)O且Rx选自H和C1‑C7脂肪族部分，
(ii)‑G‑Ry，其中G为直键、C(＝O)或C(＝O)O且Ry选自被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代的C1‑C7脂肪族：羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基，所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
(iii)下式基团

其中：
J表示直键、烷基或者被C(＝O)或C(＝O)O终止或间隔的烷基，其中J具有1、2、3、4或5个链内原子；
环B表示单或二环；
p为0、1、2、3、4或5；
Rb或每个Rb独立地选自‑L4‑NRcRd；‑L4‑RING＊，其中RING＊为单或二环，任选如下定义被取代；卤素；羟基；被保护的羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；低级酰基；低级酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；或硝基；和C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
其中L4为直键；选自‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑NRaC(O)‑、‑C(O)‑NRa‑、‑OC(O)‑NRa‑、环丙基和‑NRa‑的链接；或者为任选在一端或两端被所述链接间隔和/或终止的C1‑C7脂肪族基团；
且其中Rc和Rd各自独立地选自氢和C1‑C7脂肪族，所述的C1‑C7脂肪族任选被一个或多个卤素、被任选取代的5‑或6‑元杂环或碳环和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或多个C1‑C7脂肪族基团取代，
或者Rc和Rd与它们的邻接氮一起形成如下所述任选被取代的5‑或6‑元环，
所述任选被取代的环相互独立地被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基选自卤素；羟基；被保护的羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；低级酰基；低级酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代。
权利要求78的化合物，其中脂肪族部分选自具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。
权利要求66或权利要求67的化合物，其中R1为式Rz＊‑NRa‑且Rz＊为具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基或H。
权利要求78的化合物，其中Rz＊为下式

权利要求81的化合物，其中m为1。
权利要求78的化合物，其中左侧环具有相应于片段(D1＊)、(D2)、(E1)或(E2)的结构：

其中所述片段的苯基环任选具有1、2、3或4个另外的独立地选自卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基。
权利要求78的化合物，其中左侧环具有以下片段(F＊)的结构：

其中Rw选自：
(i)H；C1、C2、C3或C4烷基；C1、C2、C3或C4烷酰基；或其中烷氧基部分具有1、2、3或4个碳原子的烷氧羰基，
(ii)4‑苯基或被‑L4NRcRd取代的4‑苯基，其中‑L4NRcRd为：
(a)‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph、‑CH2CH2Pip、‑CH2CH2Morph、‑CH2CH2CH2Pip或‑CH2CH2CH2Morph，或者为‑C(O)Pip或‑C(O)Morph，其中“Pip”表示哌嗪且“Morph”表示吗啉；或
(b)‑OCH2NMe2、‑OCH2NEt2、‑OCH2CH2NMe2、‑OCH2CH2NEt2、‑OCH2CH2CH2NMe2、‑OCH2CH2CH2NEt2、‑CH2NMe2、‑CH2NEt2、‑CH2CH2NMe2、‑CH2CH2NEt2、‑CH2CH2CH2NMe2或‑CH2CH2CH2NEt2。
权利要求66的化合物，具有式(V＊)：

其中R4a和R4b各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基或氨基，其中烷基和烷氧基的烷基部分为支链或直链且具有1、2、3或4个碳原子。
权利要求66至85任一项的化合物，其中右侧环具有下式结构：


其中L5独立地选自直键；选自‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑NRaC(O)‑、‑C(O)‑NRa‑、‑OC(O)‑NRa‑、环丙基和‑NRa‑的链接；或者为任选在一端或两端被所述链接间隔和/或终止的C1‑C7脂肪族基团，其中，独立于L1和L2本身，Ra如权利要求1中所定义且Rc和Rd如权利要求19中所定义。
用作药物的任意上述权利要求的不考虑权利要求1的排除时的化合物。
任意上述权利要求的不考虑权利要求1的排除时的化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
根据权利要求88的用途，其中蛋白激酶依赖性疾病为酪氨酸激酶依赖性疾病。
根据权利要求88的用途，其中酪氨酸激酶依赖性疾病为依赖于任意一种或多种以下酪氨酸蛋白激酶的增殖性疾病：FGFR1、FGFR2、FRF3和/或FGFR4。
根据权利要求88的用途，其中酪氨酸激酶依赖性疾病为依赖于任意一种或多种以下酪氨酸蛋白激酶的增殖性疾病：KDR、HER1、HER2、Bcr‑Abl、Tie2和/或Ret。
权利要求1至86任一项的化合物与一种或多种细胞抑制或细胞毒性化合物的组合。
权利要求92的组合，其中该组合包含。
制备基本如上所述的根据权利要求1至86任一项的化合物的方法。
药物制剂，包括基本如上所述的权利要求1至86任一项的不考虑权利要求1的排除时的化合物。
治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，该方法包括给恒温动物、例如人施用治疗有效量的权利要求1至86任一项的不考虑权利要求1的排除时的化合物。
式I＊＊化合物及其N‑氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体的混合物，以及其可药用的盐、水合物、溶剂化物和异构体：

其中
r选自0、1和2；
s选自0和1；
X1选自O或S；优选O；
X为CR6；
Y和Z均为氮；
R1选自‑X5NR7R8、‑X5NR7X5NR7R8、‑X5NR7X5C(O)OR8、‑X5OR7、‑X5R7和‑X5S(O)0‑2R7；其中X5为价键或任选被1至2个C1‑6烷基取代的C1‑4亚烷基；R7选自氢、C1‑6烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；且R8选自氢和C1‑6烷基；或者R7和R8与R7和R8两者连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；
其中R7的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R7和R8的组合可以任选被1至3个基团取代，所述的基团独立地选自：卤代、硝基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代‑烷基、卤代‑烷氧基、‑X5NR9R10、‑X5OR9、‑X5NR9S(O)2R10、‑X5NR9S(O)R10、‑X5NR9SR10、‑X5C(O)NR9R10、‑X5NR9C(O)NR9R10、‑X5NR9C(O)R10、‑X5NR9X5NR9R10、‑X5NR9X5OR9、‑X5NR9C(＝NR9)NR9R10、‑X5S(O)0‑2R11、‑X5NR9C(O)R10、‑X5NR9C(O)R11、‑X5R11、‑X5C(O)OR10、‑X5S(O)2NR9R10、‑X5S(O)NR9R10和‑X5SNR9R10；其中X5为价键或C1‑4亚烷基；R9和R10独立地选自氢和C1‑4烷基；且R11为任选被1至3个选自C1‑4烷基、‑X5NR9X5NR9R9、X5NR9X5OR9和‑X5OR9的基团取代的C3‑10杂环烷基；
R3选自氢、C1‑4烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；其中R3的任意烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1‑3个选自卤代、C1‑4烷基、‑X5S(O)0‑2NR9R10和‑X5OR9的基团取代；其中X5、R9和R10如上所述；
R45选自C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；其中R45的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个选自卤代、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代‑C1‑4烷基、卤代‑C1‑4烷氧基和C3‑8杂环C0‑4烷基的基团取代；其中R4的任意杂环烷基取代基任选被1至3个C1‑4烷基取代；
R2、R6和R35独立地选自卤代、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代‑C1‑4烷基和卤代‑C1‑4烷氧基。
根据权利要求97的式I＊＊化合物，其中：
r选自0、1和2；
s选自0和1；
X1选自O或S；
R1选自‑X5NR7R8、‑X5NR7X5NR7R8、‑X5NR7X5C(O)OR8；其中X5为价键或任选被1至2个C1‑6烷基取代的C1‑4亚烷基；R7选自氢、C1‑6烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；且R8选自氢和C1‑6烷基；或者R7和R8与R7和R8两者连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；
其中R7的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R7和R8的组合可以任选被1‑3个基团取代，所述的基团独立地选自卤代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代‑烷基、‑X5NR9R10、‑X5C(O)NR9R10、‑X5NR9C(O)R10、‑X5S(O)0‑2R11、‑X5R11；R9和R10独立地选自氢和C1‑4烷基；且R11为任选被1至3个C1‑4烷基取代的C3‑10杂环烷基；
R3选自氢、C1‑4烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；其中R3的任意烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1‑3个选自卤代、C1‑4烷基、‑X5S(O)0‑2NR9R10和‑X5OR9的基团取代；其中X5、R9和R10如上所述；
R45选自任选被1至3个选自卤代‑C1‑4烷基和C3‑8杂环C0‑4烷基的基团取代的C6‑10芳基‑C0‑4烷基；其中R45的任意杂环烷基取代基任选被1至3个C1‑4烷基取代；
R35、R2和R6独立地选自卤代、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和卤代‑C1‑4烷基。
权利要求97的式I＊＊化合物，其中：
R1表示NR7R8，其中：
R7选自氢、甲基、异丙基、羧基乙基、氨基丙基、四氢呋喃‑2‑基甲基、二异丙基氨基乙基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯‑5‑基、苯基、呋喃基甲基、苄基、1‑苯基乙基、吡啶基、苯乙基、吗啉代基丙基、3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基、环庚基、吗啉代基乙基、环丙基、吡啶基乙基；其中任意苯基、苄基、吡啶基、苯乙基、吗啉代基、环丙基、环庚基、吡啶基、呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基任选被1至2个基团取代，所述的基团选自甲基、二甲基氨基、甲基羰基氨基、吗啉代基、吗啉代基甲基、吗啉代基磺酰基、甲基哌嗪基、三氟甲基、卤代、甲氧基、甲基氨基羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基，
R8为氢或者R7和R8与R7和R8所连接的氮原子一起形成吗啉代基，X1为氧。
权利要求99的式I＊＊化合物，其中R3选自氢、甲基、2‑甲氧基‑1‑甲基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吗啉代基、吡咯烷基乙基、苯乙基、吗啉代基乙基、吗啉代基丙基、3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基、环庚基、3‑(四氢呋喃‑2‑基)‑甲基、吡咯烷基乙基和吡嗪基甲基；其中R3的任意烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1‑3个选自氟、甲基和氨基磺酰基的基团取代。
权利要求100的化合物，其中r和s均为1；R35选自甲基、甲氧基和氟；且R45选自任选被三氟甲基、哌嗪基甲基取代的苯基；其中R45的任意哌嗪基取代基任选被甲基取代。
权利要求100的化合物，其中r为0；s选自1或2；且R35选自甲氧基和三氟甲基。
根据权利要求97的式I＊＊化合物，选自：N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯‑5‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(3‑乙酰氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑氟‑3‑{3‑[6‑(4‑三氟甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(4‑氯‑苄氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑苯乙基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(4‑甲氧基‑苄氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(1‑苯基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑环戊基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(2‑二异丙基氨基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(2‑吡啶‑2‑基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑异丙基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[3‑(3‑{6‑[(呋喃‑2‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(2‑氨基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[3‑(3‑{6‑[2‑(4‑氟‑苯基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(4‑氟‑苄氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；3‑(6‑{1‑甲基‑3‑[2‑甲基‑5‑(3‑三氟甲基‑苯甲酰基氨基)‑苯基]‑脲基}‑嘧啶‑4‑基氨基)‑丙酸；N‑(3‑{3‑[6‑(3‑氨基‑丙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[3‑(3‑{6‑[2‑(4‑甲氧基‑苯基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(2‑三氟甲基‑苄氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[3‑(3‑{6‑[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯‑5‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑吗啉‑4‑基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑((3‑甲基‑氨基羰基‑苯基)‑氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑环丙基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑((4‑氨基羰基‑苯基)‑氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(4‑乙酰氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(3‑吗啉‑4‑基甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[3‑(吗啉‑4‑磺酰基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑环戊基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(5‑甲基‑吡嗪‑2‑基甲基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑甲氧基‑1‑甲基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑吡啶‑2‑基甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吡啶‑2‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑吗啉‑4‑基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[2‑(1‑甲基‑吡咯烷‑2‑基)‑乙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[2‑(4‑氨磺酰基‑苯基)‑乙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[2‑(2‑氟‑苯基)‑乙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑[6‑(2，6‑二甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑[6‑(4，6‑二甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑5‑甲基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑2‑甲基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2，4‑二甲氧基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3，4‑二甲氧基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3，5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；和1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3，5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑硫脲。
药物组合物，包含治疗有效量的权利要求97的化合物以及可药用的赋形剂。
治疗动物疾病的方法，其中激酶活性的抑制可以预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包括给动物施用治疗有效量的权利要求97的化合物。
权利要求97的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中Abl、BCR‑Abl、BMX、FGFR35、Lck、JNK1、JNK2、CSK、RAF、MKK6和P38的激酶活性可引起疾病的病理学和/或症状学。

说明书作为激酶抑制剂的嘧啶脲衍生物
本申请是申请日为2005年6月23日、优先权日为2004年6月24日和2005年6月16日的中国专利申请第200580024896.6号的分案申请。
技术领域
本发明涉及新化合物、制剂、方法和用途。更具体而言，其涉及用于治疗蛋白激酶依赖性疾病或者制备用于治疗所述疾病的药物组合物的可描述为杂芳基芳基脲的化合物。本发明还涉及使用这些化合物来治疗所述疾病的方法、包含杂芳基芳基脲的药物制剂和制备杂芳基芳基脲的方法。本发明涉及如下所公开的其它主题。
背景技术
蛋白激酶(PK)是在细胞蛋白质内催化特异的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关起作用。在多种疾病状态、包括良性和恶性增殖性紊乱中已经观察到了PK活性异常或过度。在许多情况下，已经可能通过利用PK抑制剂在体外和多数情况下在体内治疗疾病如增殖性紊乱。
激酶主要分为两类：使丝氨酸和苏氨酸磷酸化的特异性激酶以及使酪氨酸磷酸化的特异性激酶。称为“双重特异性”激酶的一些激酶能够使酪氨酸以及丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。
蛋白激酶还可以以其在细胞内的位置来表征。一些激酶是能够结合细胞膜外配体的跨膜受体蛋白。与配体结合可改变受体蛋白激酶的催化活性。其它为缺少跨膜结构域的非受体蛋白，还有一些为在跨膜蛋白的细胞外部分具有催化结构域或作为可溶的细胞外蛋白而被分泌的外激酶(ecto‑kinase)。
多种激酶参与调节级联，其中它们的底物可包括通过其磷酸化状态来调节其活性的其它激酶。因此，下游效应器的活性通过由途径激活产生的磷酸化来调节。
受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)是具有内在配体刺激的酪氨酸激酶活性的跨膜受体的亚类。RPTK活性被密切控制。当结构突变或改变时，RPTK可变成强效的导致细胞转化的癌蛋白。一般而言，对于参与癌症的所有RPTK而言，致癌失常是由确保正常抑制催化结构域的一种或数种自动控制机制减弱或干扰所引起的。在与人恶性疾病有关的突变或过表达形式中已经反复发现了一半以上已知的RPTK(包括散发病例；Blume‑Jensen等人，Nature 411：355‑365(2001))。
RPTK过表达通过增加二聚体的浓度使组成性激酶激活。实例有通常在乳癌和肺癌中被扩增的Neu/ErbB2和表皮生长因子受体(EGFR)以及与骨骼和增殖性紊乱有关的成纤维细胞生长因子(FGFR)(Blume‑Jensen等人，2001)。
血管生成是新毛细血管由现存血管形成的机制。需要时，血管系统有可能产生新毛细血管网以维持组织和器官的正常功能。但是，在成人中，血管生成相当有限，其只有在创伤愈合和月经期间子宫内膜新生血管形成的过程中才发生。参见：Merenmies等人，Cell Growth & Differentiation，8，3‑10(1997)。另一方面，不必要的血管生成是数种疾病如视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、年龄相关性黄斑变性(AMD)和癌症(实体瘤)的特征。Folkman，Nature Med.，1，27‑31(1995)。已经被证明参与血管生成过程的蛋白激酶包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三个成员：VEGF‑R2(血管内皮生长因子受体2，还称为KDR(激酶插入域受体)和FLK‑1)、FGF‑R(成纤维细胞生长因子受体)和TEK(还称为Tie‑2)。
TEK(还称为Tie‑2)是仅在内皮细胞上表达的受体酪氨酸激酶，已经表明其在血管生成中发挥着作用。因子血管生成素‑1的结合导致TEK的激酶结构域的自磷酸化，并导致显示出介导内皮细胞和周围内皮支持细胞间相互作用的信号传导过程，由此促进新生血管的成熟。另一方面，因子血管生成素‑2显示出对抗TEK上血管生成素‑1的作用并干扰血管生成。Maisonpierre等人，Science，277，55‑60(1997)。
当在外科切除临床有关的肿瘤转移小鼠模型的原发肿瘤时进行传递，施用Ad‑ExTek(可溶性腺病毒表达的Tie‑2胞外域)抑制肿瘤转移(Lin等人，Proc Natl Acad Sci USA 95，8829‑8834(1998))。Tie‑2功能被ExTek所抑制可能是血管生成素配体的螯合作用和/或与天然Tie‑2受体的异二聚体化作用的结果。该研究表明，Tie‑2信号传导途径的破坏首先在健康生物体中耐受良好，其次可提供治疗益处。
费城染色体是慢性髓细胞性白血病(CML)的特征，其带有含bcr基因的N‑末端外显子和c‑abl基因的主要C‑末端部分(外显子2‑11)的杂交基因。基因产物是210kD的蛋白(p210Bcr‑Abl)。Bcr‑Abl蛋白的Abl部分含有abl‑酪氨酸激酶，该激酶在野生型c‑abl中被密切调节但在Bcr‑Abl融合蛋白中被组成性激活。该失控的酪氨酸激酶与多种细胞信号传导途径相互作用，导致细胞的转化和异常增殖(Lugo等人，Science 247，1079[1990])。
Bcr‑Abl蛋白的突变形式也已被识别。Bcr‑Abl突变形式的详细综述已经出版(Cowan‑Jones等人，Mini Reviews in Medicinal Chemistry，2004，4285‑299)。
EphB4(还称为HTK)及其配体肝配蛋白B2(HTKL)在建立和确定血管网中具有关键作用。EphB4在静脉上皮上被特异地表达，而在血管发育的早期过程中，肝配蛋白B2在动脉内皮细胞上被特异和交互地表达。功能障碍的基因使小鼠胚胎致死，对于缺陷的肝配蛋白B2和EphB4，胚胎在形成毛细血管连接中显示出相同的缺陷。在胚胎发生过程中，二者均在血细胞生成和血管发育的首位被表达。确定了对正常的造血细胞、内皮、成血管细胞和原始中胚层发育的重要作用。EphB4缺陷改变胚胎干细胞的中胚层分化结果。EphB4在乳房组织中的异位表达导致结构紊乱、组织功能异常和恶性素质(例如参见N.Munarini等人，J.Cell.Sci.115，25‑37(2002))。从这些和其它数据中已经得出如下结论：EphB4表达不足在恶性疾病形成中有牵连，因此，抑制EphB4可期望是与恶性疾病如癌症等斗争的工具。
c‑Src(还称为p60c‑Src)是胞质非受体酪氨酸激酶。c‑Src在有丝分裂信号从多种多肽生长因子如表皮生长因子(EGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)的转导中有牵涉。c‑Src在乳腺癌、胰癌、成神经细胞瘤和其它癌症中过表达。突变的c‑Src已经在人结肠癌中被识别。c‑Src使参与调节细胞外基质和胞质肌动蛋白细胞骨架之间相互联系的多种蛋白质磷酸化。调节cSrc活性在与细胞增殖、分化和死亡有关的疾病中有涉及。参见：Bjorge，J.D.等人.(2000)Oncogene 19(49)：5620‑5635；Halpern，M.S.等人.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93(2)，824‑7；Belsches，A.P.等人.(1997)Frontiers in Bioscience[电子出版物]2：D501‑D518；Zhan，X.等人(2001)Chemical Reviews 101：2477‑2496；Haskell，M.D.等人.(2001)Chemical Reviews 101：2425‑2440。
现在认为，fms‑样酪氨酸激酶3(FLT3)受体酪氨酸激酶是髓样和一些淋巴样白血病发病机理的关键介质。在白血病细胞上的FLT3被FLT3配体激活导致在促进细胞生长和抑制细胞凋亡的途径中受体二聚体化和信号传导(Blood，第98卷，第3期，第885‑887页(2001))。
激酶催化结构域获得突变阻碍了酪氨酸激酶抑制剂在AML治疗中的使用，对于BCR‑ABL，这些突变导致了对伊马替尼的耐药性。
FLT3在AML和一些急性淋巴细胞白血病中被广泛表达。FLT3中突变的激活使AML患者面临较低的危险性。因此，FLT3是治疗介入的有希望的靶点。
血小板衍生生长因子受体(PDGFR)酪氨酸激酶在多种肿瘤如小细胞肺癌、前列腺癌和成胶质细胞瘤中以及在多种肿瘤的间质和血管腔隙中被表达。在胰癌中已经观察到了PDGF和PDGF受体(PDGFR)的表达(Ebert M等人，Int J Cancer，62：529‑535(1995)。
成纤维细胞生长因子
正常生长以及组织修复和重塑需要特异和精细地控制生长因子及其受体的激活。成纤维细胞生长因子(FGF)组成了超过20种的结构相关的多肽家族，它们在多种组织中发育性地被调节和表达。FGF刺激增殖、细胞迁移和分化，在骨骼和肢体发育、创伤愈合、组织修复、血细胞生成、血管生成和肿瘤生成中发挥着主要作用(综述见Ornitz，Novartis Found Svmp 232：63‑76；讨论76‑80，272‑82(2001))。
FGF的生物作用由属于蛋白激酶RPTK家族的特异的细胞表面受体来介导。这些蛋白包括细胞外配体结合域、单跨膜结构域和结合FGF后经历磷酸化的细胞内酪氨酸激酶结构域。迄今已经识别了四种FGFR：FGFR1(还称为Flg、fms‑样基因、flt‑2、bFGFR、N‑bFGFR或Cek1)、FGFR2(还称为Bek‑细菌表达的激酶‑、KGFR、Ksam、Ksaml和Cek3)、FGFR3(还称为Cek2)和FGFR4。所有成熟的FGFR共享如下的共同结构，该结构由氨基末端信号肽、在Ig结构域之间带有酸性区(“酸性箱”结构域)的三个细胞外免疫球蛋白样结构域(Ig结构域I、Ig结构域II、Ig结构域lII)、跨膜结构域和细胞内激酶结构域所组成(Ullrich和Schlessinger，Cell 61：203，1990；Johnson和Williams(1992)Adv.Cancer Res.60：1‑41)。不同的FGFR同工型对不同的FGF配体具有不同的结合亲和力，因此，FGF8(雄激素诱导的生长因子)和FGF9(神经胶质活化因子)显示出对FGFR3的选择性增加(Chellaiah等人，J Biol.Chem 1994；269：11620)。
另一主要类别的细胞表面结合位点包括FGF家族所有成员的高亲和力相互作用和活化所需要的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)结合位点。硫酸乙酰肝素结构变体型的组织特异性表达赋予配体‑受体特异性和FGF活性。
与FGFR有关的疾病
近来的发现表明，越来越多的骨骼异常、包括人侏儒症最常见形式软骨发育不全由FGFR突变引起。
FGFR3不同结构域的特异性点突变与常染色体显性人骨骼紊乱、包括软骨发育不良、伴有发育迟缓和黑棘皮症的严重软骨发育不全(SADDAN)以及致死性发育不良(TD)有关(Cappellen等人，Nature Genetics，23：18‑20(1999)；Webster等人，Trends Genetics 13(5)：178‑182(1997)；Tavormina等人，Am.J.Hum.Genet.，64：722‑731(1999))。FGFR3突变还在两种颅缝早闭表型中有描述：Muenke冠状缝早闭(Bellus等人，Nature Genetics，14：174‑176(1996)；Muenke等人，Am.J.Hum.Genet.，60：555‑564(1997))和伴有黑棘皮症的Crouzon综合征(Meyers等人，Nature Genetics，11：462‑464(1995))。Crouzon综合征与FGFR2的特异性点突变有关，Pfeiffer综合征的家族性和散发性形式均与FGFR1和FGFR2的突变有关(Galvin等人，PNASUSA，93：7894‑7899(1996)；Schell等人，Hum Mol Gen，4：323‑328(1995))。FGFR突变导致突变受体的组成性激活和受体蛋白酪氨酸激酶活性的增加，这使细胞和组织不能分化。
特别而言，软骨发育不全突变增加了突变受体的稳定性，从减量调节解离受体激活，这可抑制软骨细胞成熟和抑制骨生长(综述见Vajo等人，Endocrine Reviews，21(1)：23‑39(2000))。
有越来越多的证据表明，在多种类型的癌症中有激活FGFR3的突变。
在两种常见的上皮癌、膀胱癌和宫颈癌中以及在多发性骨髓瘤中被组成性激活的FGFR3是FGFR3在癌中的致癌作用的第一个证明。此外，最近的研究报道，在较大比例的良性皮肤瘤中存在FGFR3激活突变(Logie等人，Hum Mol Genet 2005)。目前，FGFR3表现出是在膀胱癌中突变最频繁的癌基因，其在总的膀胱癌病例中有几乎50％出现突变和在浅表膀胱肿瘤的病例中有约70％出现突变(Cappellen等人，Nature Genetics 1999，23；19‑20；van Rhijn等人，Cancer Research 2001，61：1265‑1268；Billerey等人，Am.J.Pathol.2001，158：1955‑1959，WO 2004/085676)。在10‑25％多发性骨髓瘤病例中报道了作为染色体易位t(4，14)结果的FGFR3异常过表达(Chesi等人，Nature Genetics 1997，16：260‑264；Richelda等人，Blood 1997，90：4061‑4070；Sibley等人，BJH 2002，118：514‑520；Santra等人，Blood 2003，101：2374‑2476)。在5‑10％具有t(4，14)的多发性骨髓瘤中观察到FGFR3激活突变并且其与肿瘤发展有关(Chesi等人，Nature Genetics 1997，16：260‑264；Chesi等人，Blood，97(3)：729‑736(2001)；Intini等人，BJH 2001，114：362‑364)。
在本文中，FGFR3信号传导的结果表现出是细胞型特异的。在软骨细胞中，FGFR3活性过强导致生长抑制(综述见Omitz，2001)，而在骨髓瘤细胞中它导致肿瘤发展(Chesi等人，2001)。
已经发现抑制FGFR3活性代表了治疗T细胞介导的炎性或自身免疫性疾病的一种方法，例如所治疗的T细胞介导的炎性或自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、胶原II关节炎、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、青少年型糖尿病、舍格伦病、甲状腺疾病、结节病、自身免疫性眼色素层炎、炎性肠病(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、腹部疾病和重症肌无力。参见WO 2004/110487。
由FGFR3突变引起的紊乱还在WO 03/023004和WO 02/102972中有描述。
FGFR1、FGFR2和FGFR4的基因扩增和/或过表达已经在乳腺癌中有牵涉(Penault‑Llorca等人，Int J Cancer 1995；Theillet等人，Genes Chrom.Cancer 1993；Adnane等人，Oncogene 1991；Jaakola等人，Int J Cancer 1993；Yamada等人，Neuro Res 2002)。FGFR1和FGFR4的过表达还与胰腺癌和星形细胞瘤有关(Kobrin等人，Cancer Research 1993；Yamanaka等人，Cancer Research 1993；Shah等人，Oncogene 2002；Yamaguchi等人，PNAS 1994；Yamada等人，Neuro Res 2002)。前列腺癌还与FGFR1过表达有关(Giri等人，Clin Cancer Res 1999)。
有这样一种未被满足的对高选择性分子的需求，所述的高选择性分子能够阻断异常的组成性受体蛋白酪氨酸激酶活性、特别是FGFR活性并由此解决与上述突变有关的临床表现和调节多种生物学功能。
鉴于大量的蛋白激酶抑制剂以及多种增殖性和其它PK相关性疾病，因此始终需要提供一类新的可用作PK抑制剂并由此用于治疗这些蛋白酪氨酸激酶(PTK)相关性疾病的化合物。所需要的是一类新的药学上有益的PK抑制化合物。
表皮生长因子家族及有关疾病
表皮生长因子受体(EGF‑R)和ErbB‑2激酶是蛋白酪氨酸激酶受体，它们与其家族成员ErbB‑3和ErbB‑4一起在包括人细胞在内的多种哺乳动物细胞、特别是上皮细胞、免疫系统细胞以及中枢和外周神经系统细胞的信号传递中发挥着关键作用。例如，在多种细胞型中，由EGF引起的受体相关蛋白酪氨酸激酶的激活是细胞分裂的先决条件，由此也是细胞群增殖的先决条件。最重要的是，在大部分多种人肿瘤中已经观察到EGF‑R(HER‑1)和/或ErbB‑2(HER‑2)的过表达。例如，在非小细胞肺癌、鳞癌(头颈部)、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌和前列腺癌以及神经胶质瘤中发现有EGF‑R过表达。在鳞癌(头颈部)、乳腺癌、胃癌和卵巢癌以及神经胶质瘤中发现有ErbB‑2过表达。
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发明内容
发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其盐、酯、N‑氧化物或前药：

其中
n为0、1、2、3、4或5；
X、Y和Z各自独立地选自N或C‑R5，其中X、Y和Z中至少两个为N；且
X1为氧，
R1、R2、R3和R4如果存在的话，则各自独立地选自有机或无机部分，
其中无机部分特别选自卤代且特别是氯、羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；且
其中有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物‑L1‑连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族(特别是C1、C2、C3或C4脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；被取代的羟基；羧基；磺基(sulfo)；氨磺酰基；氨甲酰基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶(indolizidine)、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶(quinolizidine)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代；
‑L1‑具有1、2、3、4或5个链内原子(in‑chain atom)(例如选自C、N、O和S)，任选选自(i)C1、C2、C3或C4烷基，所述烷基任选被‑O‑、‑C(O)‑或‑NRa‑链接所间隔和/或终止；‑O‑；‑S‑；‑C(O)‑；环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔并且可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的；
R4各自相同或不同且选自有机或无机部分，例如R4各自相同或不同且选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或多个C1‑C7脂肪族基团取代。
在一个具体的实施方案中，提供了式(I)化合物或其可药用的盐、酯、N‑氧化物或前药，其中：
n为0、1、2、3、4或5；
X、Y和Z各自独立地选自N或C‑R5，其中X、Y和Z中至少两个为N；且
R1、R2和R5各自独立地选自H；Rz‑L1‑；卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
其中‑L1‑具有1、2、3、4或5个链内原子且选自：
C1、C2、C3或C4脂肪族，任选被选自‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜组合的链接所间隔和/或终止；
‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，
其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基具有1至15个碳原子且任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔，并且烃基是未取代的或者被羟基、卤代、氨基或者单或二(C1‑C4)烷基氨基、低级烷酰基、三氟甲基、氰基、偶氮或硝基取代；且
Rz为含有1至30个选自C、N、O、S和Si的多价原子以及选自H和卤代的一价原子的部分；
R3为H或含有1至30个选自C、N、O、S和Si的多价原子以及选自H和卤代的一价原子的部分；
R4各自相同或不同，选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代。
通常，R1、R2和R5中至少一个不为H；在示例性的化合物中，R1、R2和R5中单独的一个不为H。通常R1不为H。本发明包括其中R1、R2和R5中至少一个为Rz‑L1‑的化合物。其包括其中R1、R2和R5中单独的一个、特别是R1为Rz‑L1‑的一类化合物。本发明包括其中R2和R5为H且R1不为H、例如为Rz‑L1‑的一类化合物。
‑NRa‑；‑O‑；‑S‑；‑C(O)‑；环丙基的化学上适宜的组合例如是形成化学稳定部分如‑NRaC(O)‑、‑C(O)NRa‑、‑C(O)O‑和‑OC(O)‑的组合。在多类化合物中，L1不包含环丙基。
现在已经发现，可描述为属于杂芳基芳基脲类的以上化合物显示出对多种蛋白酪氨酸激酶的抑制。
可以认为，某些式(I)化合物本身不是新的。因此，在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物及其盐、酯、N‑氧化物或前药，但排除如下定义的式(I)化合物，其中：
(A)n为0；R3为H；Y和Z为N；X为N、C‑SO2(NH)或C‑NO2(或者在更宽的排除性实施方案中为任意的C‑R5基团)；R2为H、SCH2CH＝CH2或SMe；且R1为式NR′R″，其中R′和R″与它们的邻接氮一起形成吗啉代基或者R′和R″之一为H且另一个为苯基、被选自Me和Cl的一个取代基取代的苯基，或者为‑C(O)NHPh；
(B)n为1；R4为甲氧基；R3为H；X为CH；Y和Z为N；R1为NH2；且R2为H或SMe；
(C)n为1；R4为Cl；R3为乙基；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为NEt2；或
(D)n为2；一个R4为间‑Cl且另一个为对‑甲基，R3为H；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为PhNH‑、间‑氯PhNH‑、对‑氯PhNH‑、间‑甲基PhNH‑或对‑甲基PhNH‑。
在实施方案中，另外不包括(a)所排除化合物的盐，(b)所排除化合物的酯，(c)所排除化合物的N‑氧化物，(d)所排除化合物的前药，或(e)上述(a)、(b)、(c)和(d)中的1、2、3或4项，例如其所有项。
本发明包括治疗恒温动物如人的蛋白激酶依赖性疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其盐、酯、N‑氧化物或前药。
本发明还包括式I化合物或其盐、酯、N‑氧化物或前药在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。
本发明可提及的另一方面是包含式I化合物或其盐、酯、N‑氧化物或前药的口服药物制剂。还可提及的另一方面是包含式I化合物或其盐、酯、N‑氧化物或前药的静脉内药物制剂。
在上述方法、用途和制剂的实施方案中，化合物是式(I)化合物本身的形式。在其它实施方案中，化合物是其盐、酯、N‑氧化物或前药的形式。因此，在某些实施方案中化合物是盐的形式，而在其它实施方案中其不是盐的形式。
以下更详细描述的式(I)(或其示例式)化合物特别显示出对蛋白激酶如蛋白酪氨酸激酶的抑制。可提及的被所公开化合物抑制的激酶实例有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。其它被抑制的激酶是受体酪氨酸激酶VEGF‑R、特别是VEGF受体KDR(VEGF‑R2)。所公开的化合物适用于抑制一种或多种这些和/或其它蛋白酪氨酸激酶和/或适用于抑制这些酶的突变体。鉴于这些活性，化合物可用于治疗特别与这些类型的激酶、特别是提及的那些类型的激酶的活性异常或过度有关的疾病。
所公开化合物可以以不同的形式如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互变异构体而存在，公开内容包括化合物的所有不同形式。
保护范围包括含有或声称含有本发明化合物的伪造或欺诈产品，不论它们是否确实含有这种化合物，也不论是否含有治疗有效量的任意这种化合物。因此，保护范围包括如下的包装产品，其包含指明包装产品含有本发明的种类或者药物制剂或组合物的说明或指示；以及包括如下的产品，本身是或包含或者声称本身是或包含这种制剂、组合物或种类。
在本说明书的整个描述和权利要求中，单数包括复数，上下文另有要求除外。具体而言，当使用不定冠词时，该说明可理解为考虑了复数和单数，上下文另有要求除外。
在本发明的具体方面、实施方案或实施例中所述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团可以理解为可应用于本文所述的任意其它方面、实施方案或实施例，与此矛盾除外。
在本说明书的整个描述和权利要求中，用语“包含”和“含有”表示“包括但不限于”，并且并非意欲(并且不)排除其它部分、附加物、组分、整数或步骤。
在以下描述和权利要求书中提出了公开内容的其它方面和实施方案。详述
本发明涉及如上所述的式I化合物及其盐、酯、N‑氧化物或前药。因此，一方面，本发明提供了如下的产品：其为式I化合物及其盐、酯、N‑氧化物或前药。
在实施方案中，产品不包括被认为在现有技术中有包括的化合物，其中：
(A)n为0；R3为H；Y和Z为N；X为N、C‑SO2(NH)或C‑NO2(或者在更宽的排除性实施方案中为任意的C‑R5基团)；R2为H、SCH2CH＝CH2或SMe；且R1为式NR′R″，其中R′和R″与它们的邻接氮一起形成吗啉代基或者R′和R″之一为H且另一个为苯基、被选自Me和Cl的一个取代基取代的苯基，或者为‑C(O)NHPh；
(B)n为1；R4为甲氧基；R3为H；X为CH；Y和Z为N；R1为NH2；且R2为H或SMe；
(C)n为1；R4为Cl；R3为乙基；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为NEt2；或
(D)n为2；一个R4为间‑Cl且另一个为对‑甲基，R3为H；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为PhNH‑、间‑氯PhNH‑、对‑氯PhNH‑、间‑甲基PhNH‑或对‑甲基PhNH‑。
在另一个实施方案中，所排除的(A)、(B)、(C)和(D)类中有1、2、3或4类被扩展如下：
(A)n为0；R3为H；Y和Z为N；X为N或C‑R5；R2为H或取代基；且R1为式NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成取代或未取代的环或者R′和R″各自独立地为H或取代基；
(B)n为1；R4为取代基；R3为H；Y和Z为N；X为CH(或在其它实施方案中为C‑R5)；R2为H或SMe(或在一些所排除化合物中为被任意取代基取代的S)；且R1为NH2(或在一类所排除化合物中为被取代的氨基或‑在一些实例中‑为任意取代基)；
(C)n为1；R4为卤代或烷基(或在一类实施方案中为任意取代基)；R3为烷基；
X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为取代基；或
(D)n为2；R4各自独立地选自卤代和烷基(或在一类实施方案中为任意取代基)；R3为H；X、Y和Z为N；且R1和R2之一为H而另一个为氨基或被取代的氨基(或在一个实施方案中为任意取代基)。
在实施方案中，还不包括(a)所排除化合物的盐，(b)所排除化合物的酯，(c)所排除化合物的N‑氧化物，(d)所排除化合物的前药，或(e)上述(a)、(b)、(c)和(d)中的1、2、3或4项，例如其所有项。
从而，现在将如下考虑式(I)化合物的结构片段和取代基：

“左侧环”表示如下片段：

在一类化合物中，X、Y和Z中的两个为N，在一个亚类中X和Y为N而在另一亚类中X和Z为N；在另一供选的类别中，所有X、Y和Z均为N。具体的一类包括其中Y和Z为N、由此形成例如片段(A)的化合物：

取代基R5
现在未加限制、即不限制于片段(A)来考虑左侧环，R5或每个R5可独立地为R1基团，例如下文更具体定义的R1基团，且独立于R1本身。
在一些化合物中，R5或每个R5独立地为H；羟基；卤代；氨基或者单或二烷基氨基；氰基；偶氮或硝基；脂肪族基团，具有1至7个碳原子且任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接和/或被羟基、卤代、氨基或者单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代；或者为酰基，其中羰基部分被所述的脂肪族基团、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代。烷基可具有例如1至7个如1、2、3或4个碳原子。
通常，R5为H、卤代、羟基、氨基、单或二烷基氨基、烷基(例如甲基)、被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接的烷基(例如形成烷氧基如甲氧基)、三氟甲基、被羟基、氨基、单或二烷基氨基取代的烷基；任意烷基部分(被间隔或未被间隔)一般具有1、2、3或4个碳原子。
在一类化合物中，R5为H或卤代，特别是H、F或Cl，例如为H或F。在具体的一类化合物中，R5或每个R5为H。
R5的以上描述当然可应用于片段(A)以及其它左侧环结构。
取代基R2
再次未加限制地考虑左侧环，R2可以是上文R5中所述的任意部分(例如可以是下文更具体描述的任意R1基团)，当然R2和R5可以相同或不同。
在一些化合物中，R2以及R5或每个R5独立地为H；卤代；脂肪族基团(例如具有1至7个如1、2、3或4个碳原子)，所述脂肪族基团任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接和/或被羟基、卤代、氨基或者单或二烷基氨基取代；酰基，其中羰基部分被所述的脂肪族基团、三氟甲基、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代。
通常，R2以及R5或每个R5均独立地为H、卤代、烷基、被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接的烷基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二烷基氨基；任意烷基部分(被间隔或未被间隔)一般具有1、2、3或4个碳原子。
在一类化合物中，R2以及R5或每个R5均独立地为H或卤代，特别是H、F或Cl，例如为H或F。在具体的一类化合物中，R2以及R5或每个R5为H。
上文对R2以及R2和R5的描述当然应用于片段(A)以及其它左侧环结构。
由以上描述应当理解，一种具体的左侧环结构为片段(B)：

取代基R1
如上所述，R1为有机或无机部分。
可提及的无机部分为卤代、羟基、氨基、氰基、偶氮(N＝N＝N)和硝基。F和Cl是示例性的卤素。
被标明为Rz的有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物‑L1‑连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族(特别是C1、C2、C3或C4脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；被取代的羟基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代。参见以下对特定类的Rz部分的描述。
连接物‑L1‑具有1、2、3、4或5个链内原子，选自：C1、C2、C3或C4脂肪族(特别是直链脂肪族且脂肪族特别为烷基)，任选被选自‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜组合的链接所间隔和/或终止；‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基具有1至15个(例如1至7个)碳原子且任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔，并且烃基可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个如1、2、3或4个碳原子，脂肪族特别为烷基)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的。示例性的取代基为羟基、卤代、氨基或者单或二(C1‑C4)烷基氨基、低级烷酰基、三氟甲基、氰基、偶氮或硝基。Ra特别为H。
在一类化合物中，R1包括连接物L1；在一个亚类中，连接物为‑NRa‑、在左侧环被‑NRa‑终止(即通过‑NRa‑与左侧环连接)的烷基、在其远离左侧环的末端被‑NRa‑终止的烷基或者被‑NRa‑间隔的烷基，其中烷基具有1、2、3或4个碳原子。在此类化合物中，Ra特别为H。优选的连接物为‑NH‑。
换言之，通常的左侧环结构以片段(C)来表示：

其中Ra如上所述且优选为H，Rz为上文提及的和下文进一步描述的取代或未取代的有机部分。还可提及的是其中Rz为H、即其中当Ra也为H时R1为氨基的化合物以及R1为其它取代或未取代的碱性基团如脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基或脲基的化合物。
因此，如上所述，在某些化合物中，R1可以包含任选通过连接物L1与左侧环连接的取代或未取代的有机部分。因此，在这些化合物中，R1可以表示为Rz‑L1‑，其中Rz为取代或未取代的有机部分。和应用于对应于片段(C)的左侧环结构一样，这同样应用于不对应于片段(C)的左侧环结构。
Rz通常为含有1至30个选自C、N、O、S和Si的链内和/或环内(in‑ring)原子且其中一个或多个氢任选被卤素所替换的部分。或者说，这些Rz基团具有1至30个选自C、N、O、S和Si的多价原子以及选自H和卤代、例如选自H、F、Cl和Br、例如H、F和Cl的一价原子。在某些Rz部分中，有1至25个、例如1至20个、例如1至16个多价原子。
包括如下定义的化合物：其中Rz含有一个选自以下1)、2)和3)类的部分或其组合以及任选的一个和多个选自以下4)类的部分，
1)脂肪族部分，特别是具有1至7个如1、2、3或4个碳原子的脂肪族部分，特别是烷基或链烯基部分，例如烷基；
2)可以是饱和或不饱和(例如芳香族)的碳环，特别提到的是二环和单环，特别是5或6元单环；
3)可以是饱和或不饱和(例如芳香族)的杂环，特别提到的是二环和单环，特别是5或6元单环；
4)选自O、N、Si和C(O)的连接部分，其中两个或多个连接部分可以组合形成较大的连接基团，例如C(O)O、C(O)NH或OC(O)NH。
在这些化合物中，选自1)、2)和3)的多个部分可以直接或通过连接部分4)连接在一起。当然，一种化合物可含有一个或多个连接部分。三价或更高价键的连接部分如N和Si可用于将恰好两个选自1)、2)和3)的部分连接在一起，在这种情况下，剩余价键适宜地被氢占据；或者，N或Si可将三个所述部分连接在一起，或者Si可以将四个所述部分连接在一起。当Rz含有多个选自1)、2)和3)的部分时，这些部分可以相同或不同并且可独立地选自1)、2)和3)类。
1)、2)和3)的部分可以被一个或多个特别选自如下的取代基取代：羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基，所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代。通常Rz具有0、1、2、3或4个所述取代基，但并非总是如此；有时可以有可出现的更多数目的取代基，例如当Rz含有一个或多个全氟化烷基或环状基团(如CF3)以及其它任选的取代基时。
可提及的特定的1)、2)和3)的部分为直链和支链烷基、5‑和6‑元碳环(特别是苯基和环己基)以及5‑和6‑元杂环(特别是含有一个杂原子的5‑元环，例如呋喃、噻吩、吡咯；和含有一个或两个杂原子的6‑元环，例如哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、嘧啶和吡嗪)。
本发明包括式(I)化合物，其中R1为如上所述的式Rz‑NRa‑，且Rz选自(i)C1‑C7脂肪族部分，
(ii)被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代的C1‑C7脂肪族：羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基，所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
(iii)下式基团

其中：
环A表示单或二环，特别是5‑或6‑元碳环或杂环；
m为0、1、2、3、4或5，例如0、1或2；
Rb或每个Rb独立地选自‑L2‑NRcRd；‑L2‑RING，其中RING为单或二环，特别是5‑或6‑元碳环或杂环，任选如下定义被取代；卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它低级酰基；低级酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；或硝基；和C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
其中L2为直键；选自‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑NRaC(O)‑、‑C(O)‑NRa‑、‑OC(O)‑NRa‑、环丙基和‑NRa‑的链接；或者为任选在一端或两端被所述链接(Ra如上定义且通常为H)间隔和/或终止的C1‑C7脂肪族基团；
且其中Rc和Rd各自独立地选自氢和C1‑C7脂肪族，所述的C1‑C7脂肪族任选被一个或多个卤素、被任选取代的5‑或6‑元杂环或碳环和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或多个C1‑C7脂肪族基团取代，
或者Rc和Rd与它们的邻接氮一起形成如下所述任选被取代的5‑或6‑元环，
所述任选被取代的环相互独立地被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它低级酰基；低级酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代(因此，例如环可被烷氧基如甲氧基或乙氧基取代)。
还考虑其中R1为式Rz‑NRa‑且Rz选自上述(i)、(ii)和(iii)类的化合物，脂肪族通常具有1、2、3或4个碳原子，通常为直链，但有时为支链。在一类化合物中，脂肪族为烷基，例如直链或支链烷基，具有1、2、3或4个碳原子；直链烷基更为常见，不考虑碳原子数。
在其中R1为式Rz‑NRa‑的那些化合物的亚类中，Rz为烷基，例如直链或支链烷基，具有1、2、3或4个碳原子；直链烷基更常见，这与碳原子数无关。如已经描述的，还包括其中Rz为H的化合物。因此，该亚类包含其中R1为氨基或者单‑或二‑烷基氨基的化合物。
现在转向其中Rz为(iii)类基团、即下式的那些化合物

环A通常为6‑元碳环或杂环，特别是苯基、环己基或环己烯基。其中优选为苯基。在其它实例中，环A为5‑元碳环或杂环。形成环A的其它示例性残基为吡啶基和嘧啶基。
整数m可以为0。
整数m通常为1。当m大于1时，所有Rb基团或除一个以外的所有Rb基团通常为卤素(特别是F或Cl)、甲基或三氟甲基。在此方面还可提及的是羟基和氨基。通常单独的Rb基团选自‑L2‑NRcRd和‑L2‑RING，并且具有0、1或2个另外的取代基，所述另外的取代基不是‑L2‑NRcRd或‑L2‑RING而是例如卤素(特别是F或Cl)、低级烷基(如甲基)、低级烷氧基(如甲氧基)、羟基、氨基或三氟甲基。
因此，本发明包括其中Rz例如为被1、2、3、4或5个例如选自F、Cl和Br的卤素取代的6‑元碳环(特别是苯基)的化合物；通常所述苯基环被单或二取代，例如被F二‑和/或四‑取代或者被Cl三‑取代。对于被卤素多取代的一些情况，所有的卤素均相同。因此，在一类化合物中，Rz为单环，特别是6‑元碳环(特别是苯基)，唯一地被一个或多个特别选自F和Cl的卤素取代；有时，卤素或每个卤素为F，而在一些其它情况下，卤素或每个卤素为Cl。
在另一类化合物中，Rz为单环，特别是6‑元碳环(特别是苯基)，被1、2、3、4或5个取代基、例如1或2个取代基取代，所述的取代基选自：烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。某些这种环具有0、1或2个取代基，例如0或1个取代基。
在一类化合物中，L2为直键、直链烷基、在邻接环A处被所述链接终止的直链烷基，或者为所述链接。在一个亚类中，任意所述链接为‑O‑或‑C(O)‑，其中‑O‑可被特别提及。
本发明包括如下定义的一类化合物：其中环A为6‑元环，特别是苯基、环己基或环己烯基，并且具有一个或两个独立地选自如上定义的‑L2‑NRcRd和‑L2‑RING的取代基Rb。在一个亚类中，特别在3‑位或4‑位有选自‑L2‑NRcRd和‑L2‑RING的单独的取代基，从而左侧环具有相应于片段(D1)、(D2)、(E1)或(E2)的结构：

如上所述，Ra通常为H。同样如上所述，苯基环可被环己基或环己烯基、特别是环己基替换。或者，其可被5‑或6‑元杂环、特别是吡啶所替换。
在一些实施方案中，上述片段的苯基环(或替换苯基的其它环)具有1、2、3或4个另外的例如选自卤素(特别是F或Cl)、甲基、甲氧基或三氟甲基的取代基，例如1或2个这样的取代基。在此方面还可提及的是羟基和氨基。
L2如上所述，为直键；选自‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑NRaC(O)‑、‑C(O)‑NRa‑、‑OC(O)‑NRa‑、环丙基和‑NRa‑的链接；或者为任选在一端或两端被所述链接(Ra如上定义且通常为H)间隔和/或终止的C1‑C7脂肪族基团。任意脂肪族部分通常为烷基、例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基或其它脂肪族，如对于其中脂肪族部分为甲基、乙基或正丙基的连接物L2的亚类。
在特定的片段(D)和(E)中，L2为直键、直链烷基、在上述代表性片段的苯基环邻接处被所述链接终止的直链烷基，或者为所述链接；适宜但不是必须地，任意所述链接为‑O‑或‑C(O)‑，其中‑O‑可被特别提及。因此，上述片段(D)和(E)可包含亚片段‑Ph‑NRcRd、‑Ph‑RING、‑Ph‑O‑烷基‑NRcRd、‑Ph‑O‑烷基‑RING、‑Ph‑烷基‑NRcRd、‑Ph‑烷基‑RING，还可提及的是亚片段‑Ph‑O‑NRcRd、‑Ph‑O‑RING、‑Ph‑C(O)‑NRcRd和‑Ph‑C(O)‑RING，其中，在含有烷基的所有这些亚片段中，烷基可以例如是甲基、乙基、正丙基或正丁基。
现在更详细地考虑片段(D1)和(D2)，它们含有RING部分，其为环状部分且在多数情况下为如上定义任选被取代的5‑或6‑元碳环或杂环。示例性的环是饱和的，例如为环戊烷或环己烷。在特定的化合物中，RING为5‑或6‑元杂环，通常含有一个或两个一般选自O和N的杂原子；在一个亚类中，杂环含有一个或两个氮，当含有一个氮时还任选含有氧。具体的杂环包括不是双键一部分的氮，它们更特别为饱和的杂环。可提及的杂环为吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉；在一些化合物中，RING为氮在相对于L2的4‑位的哌啶。如已经描述的，RING可以被取代，在一类化合物中被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基例如选自如上所述任选被取代的C1‑C7脂肪族基团和较不频繁地选自其中脂肪族基团如上所述任选被取代的C1‑C7脂肪族‑氧基。任意脂肪族基团通常为烷基(直链或支链)，例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基或其它脂肪族，如对于具有甲基、乙基或正丙基取代基的片段(D1)和(D2)的亚类。RING上的示例性取代基包括直链或支链C1、C2、C3或C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基(其中甲基可被特别提及)，以及包括卤素(特别是F或Cl)和C1、C2、C3或C4烷氧基；还可提及的是羟基和氨基。烷基部分可以是未取代的或者被例如卤素(特别是F或Cl)或在一些情况下被羟基或氨基取代。
在RING部分的某些类别中，有0、1、2、3、4或5个选自如下的取代基：烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。某些RING部分具有0、1或2个取代基，例如0或1个取代基。
现在更详细地考虑片段(E1)和(E2)，它们含有NRcRd部分。Rc和Rd如上所述。在一类这些片段中，Rc和Rd相同或不同(但更通常为相同)，选自如上所述任选被取代的C1‑C7、例如C1‑C4脂肪族基团。可提及的脂肪族Rc和Rd部分为例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基，如对于具有甲基、乙基或正丙基取代基的片段(E1)和(E2)的亚类。烷基或其它脂肪族部分可以被取代，例如被氨基或单‑或二‑(C1‑C4)烷基氨基或者例如被如上所述任选被取代的5‑或6‑元杂环或碳环取代，或者是未取代的。因此，具体的L2NRcRd部分为‑OCH2NMe2、‑OCH2NEt2、‑OCH2CH2NMe2、‑OCH2CH2NEt2、‑OCH2CH2CH2NMe2、‑OCH2CH2CH2NEt2、‑CH2NMe2、‑CH2NEt2、‑CH2CH2NMe2、‑CH2CH2NEt2、‑CH2CH2CH2NMe2和‑CH2CH2CH2NEt2。
在另一类片段(E1)和(E2)中，Rc和Rd与邻接氮一起形成如上所述任选被取代的杂环部分(通常为5‑或6‑元杂环)。除NRcRd部分的氮以外，杂环还可以含有至少一个另外的通常选自O和N的杂原子且通常确切为一个另外的通常选自O和N的杂原子；在一个亚类中，杂环总共含有一个或两个氮和(当有一个氮时)任选的氧。特定的杂环包括不是双键一部分的氮，它们更特别为饱和的杂环。可提及的杂环为吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉；其中特定的杂环为哌嗪和吗啉。如已经描述的，杂环可以是取代的并且在一类化合物中被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基例如选自如上所述任选被取代的C1‑C7脂肪族基团和较不频繁地选自其中脂肪族基团如上所述任选被取代的C1‑C7脂肪族‑氧基。任意脂肪族基团通常为烷基(直链或支链)、例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基或其它脂肪族，如对于具有甲基、乙基或正丙基取代基的环状(E1)和(E2)片段的亚类。环状(E1)和(E2)片段上的示例性取代基包括直链或支链C1、C2、C3或C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，其中甲基可被特别提及)、卤素(特别是F或Cl)和C1、C2、C3或C4烷氧基；还可提及的是羟基和氨基。烷基部分可以是未取代的或者被例如卤素(特别是F或Cl)或在一些情况下被羟基或氨基取代。
在一些类的环状(E1)和(E2)片段(即其中Rc和Rd与邻接氮一起形成环的片段)中，有0、1、2、3、4或5个选自如下的取代基：烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。某些环状片段具有0、1或2个取代基，例如0或1个取代基。
具体的L2NRcRd部分为‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph、‑CH2CH2Pip、‑CH2CH2Morph、‑CH2CH2CH2Pip和‑CH2CH2CH2Morph。还可提及的是‑C(O)Pip和‑C(O)Morph。缩写“Pip”表示哌嗪且“Morph”表示吗啉，这些环可以如上所述被取代。具体而言，哌嗪任选是N‑被取代的。哌嗪和吗啉可以被如前段所提到的C1‑C7脂肪族基团、例如选自烷基或卤代烷基如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基的直链或支链C1、C2、C3或C4部分取代，其中甲基和三氟甲基是示例性的。如上所述，Ra特别为氢。
可特别提及的化合物类别中，有其中左侧环具有相应于片段(D1)或(E1)的结构的那些。具体的示例性化合物为具有其中Rc和Rd与邻接氮一起形成如上所述的5‑或6‑元杂环的片段(E1)的化合物。这些环可以如上所述被取代。具体而言，它们任选被如上所提及的C1‑C7脂肪族基团、例如选自烷基或卤代烷基如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基的直链或支链C1、C2、C3或C4部分所N‑取代，其中甲基和三氟甲基是示例性的。如上所述，Ra特别为氢。
由上文应当理解，本发明包括具有有以下片段(F)结构的左侧环的化合物：

其中L2NRcRd特别为‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph、‑CH2CH2Pip、‑CH2CH2Morph、‑CH2CH2CH2Pip和‑CH2CH2CH2Morph，或者为‑C(O)Pip或‑C(O)Morph。“Pip”和“Morph”如以上第两段所述。
取代基R3
取代基R3如前文式(I)中所述。
在实施方案中，R3选自H、Rb基团以及上文Rz中所述的(i)、(ii)和(iii)类，且独立于Rz本身。在一类实施方案中，R3为H或C1‑C7脂肪族基团、例如直链或支链C1‑C4烷基如甲基、乙基或正丙基，其中甲基是示例性的。在其它化合物中，R3为C1‑C7脂肪族基团(例如直链或支链C1‑C4烷基，如甲基、乙基或正丙基)，被单或二环、特别是5‑或6‑元饱和或不饱和碳环或杂环、例如苯基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、吡嗪或吡喃取代。因此，R3可以是在其游离端被所述单或二环取代的直链烷基(或其它直链脂肪族基团，例如在每种情况中具有多达4个碳原子)。
在一类化合物中，R3为(iii)类部分、即具有如上所述的以下结构的部分。如已经描述的，R3本身独立于Rz本身。

但是，可提及的特定化合物为其中Rz和R3中仅一个为(iii)类部分的那些。在一个亚类中，Rz和R3之一为(iii)类部分且另一个为H；在此方面将提及的是其中R3为(iii)类部分且R1为NH2或者单‑或二‑烷基氨基的化合物。
当R3为(iii)类部分时，其可以具有相应于如上所述的片段(D1)、(D2)、(E1)、(E2)或(F)中的(iii)类结构的结构。
右侧环
“右侧环”表示如下片段：

前面已经提到，n为0、1、2、3、4或5，R4各自相同或不同且选自有机或无机部分，例如R4各自相同或不同且选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代(因此，例如R4环可以是烷氧基、例如甲氧基或乙氧基)。
整数n更通常为1、2、3或4，例如2、3或4。具体而言，通常在两个邻位和任选在至少一个或两个其它位置取代有R4基团，例如可以有一个另外的间位或对位取代基。
R4特别选自羟基、被保护的羟基、低级烷氧基、低级烷基、三氟甲基和卤代(特别是F或Cl)。R4还可以是Br。烷基和烷氧基的烷基部分可以是支链或更通常为直链，通常具有1、2、3或4个碳原子，例如对于甲基、乙基、甲氧基和乙氧基而言。R4特别选自Cl、F、羟基、甲基、甲氧基和三氟甲基，例如选自Cl、F、甲基、甲氧基和三氟甲基，如在其中R4为Cl、F、甲基或甲氧基的那些化合物中。在本段提及的某些化合物中，氯是唯一的卤素，在本段提及的某些其它化合物中，氟是唯一的卤素。提醒读者，当有多个R4基团时，它们可以相同或不同。
包括其中在一个或两个邻位有选自F和Cl的卤素的化合物。
可提及的是相应于片段(G)的右侧环：

其中：
Q选自F和Cl；
U选自H、F、Cl、甲基、三氟甲基和甲氧基，特别是Q和U相同或不同且均选自F和Cl；
T和V相同或不同，选自H、甲基、三氟甲基和甲氧基，例如选自H、甲基和甲氧基。
在某些片段(G)中，所有U、T和V均为H。在其它片段(G)中，Q和U相同且选自F和Cl。
具体的右侧环为片段(H)：

可提及的是相应于片段(I)的右侧环：

其中：
Q选自F和Cl；
Ua和Ub各自独立地选自H、F、Cl、甲基、三氟甲基和甲氧基，在某些化合物中，Ua和Ub相同。
在示例性的片段(I)结构中，所有Q、Ua和Ub均相同且为氟或更特别为氯。在其它示例性的结构中，Q为F或特别为氯，而Ua和Ub相同或不同且选自甲基、三氟甲基和甲氧基；Ua和Ub两者可以相同，例如两者可以是甲氧基。
式(I)化合物
上文已经描述了式(I)化合物如何具有以下的可变结构域：
●左侧环
●R3
●右侧环。
已经描述了每个这些可变结构域的多种具体部分，应当理解，这些部分的任意组合是可以允许的。
其中可提及的是具有以下组合的化合物，其中：




当R3为任选取代的环时，则取代基如上所述，例如为甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氨基或羟基。
上表各行给各专利权利要求(由其自身或与一项或多项其它权利要求一起给出，各权利要求对应于该表的各行)提供了支持。上文在描述各行的各特征或特征组合的亚类中给依赖于这些权利要求的权利要求的提供了支持。对于表中各行，可以撰写一项或多项专利权利要求来单独地保护各行所示主题的一个或多个亚类。
由上文应当理解，式(I)化合物的一个亚类为下式(II)和(III)：

在式(II)和(III)中，通常的情况为X、Y和Z中的两个为N的情况和R5及R2为H的情况，例如在多种化合物中，X为CH，Y和Z为N，且R2为H。或者，所有X、Y和Z均为N且R2为H。环A通常为苯基或其全部或部分氢化的类似物。或者，其可以是杂环，通常为六元杂环，例如吡啶或嘧啶。整数m可以是0、1或2，例如是1。在某些情况中，如上文所述，有一个或多个为F或Cl的Rb部分，例如仅Rb部分可以是一个或两个选自F和Cl的部分。
因此，式(II)和(III)包含以下亚类，其中：
1)X、Y和Z中的两个为N，R5和R2为H，环A为苯基或其全部或部分氢化的类似物，m为0、1或2，例如为1；
2)X、Y和Z中的两个为N，R5和R2为H，环A为杂环，通常为六元杂环，例如吡啶或嘧啶，m为0、1或2，例如为1；
3)所有X、Y和Z均为N，R2为H，环A为苯基或其全部或部分氢化的类似物，m为0、1或2，例如为1；
4)所有X、Y和Z均为N，R2为H，环A为杂环，通常为六元杂环，例如吡啶或嘧啶，m为0、1或2，例如为1；
5)X为CH，Y和Z为N，R2为H，环A为苯基或其全部或部分氢化的类似物，m为0、1或2，例如为1；
6)X为CH，Y和Z为N，R2为H，环A为杂环，通常为六元杂环，例如吡啶或嘧啶，m为0、1或2，例如为1。
在亚类1)、2)、3)、4)、5)和6)的一些实例中，如上文所述，有一个或多个为F或Cl的Rb部分，例如仅Rb部分可以是一个或两个选自F和Cl的部分。
更通常而言，环A被一个或两个包含‑L2‑RING或‑L2‑NRcRd的Rb部分(通常为一个Rb部分)以及任选的其它取代基(例如编号1、2或3)取代，所述的其它取代基选自例如卤素、羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮、硝基；所述的取代基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1、C2、C3或C4烷基取代。环A上具体的另外的取代基为卤素、低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、羟基、氨基或三氟甲基。
因此，还可提及的是下式(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物：

其中
L2NRcRd具体为‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph、‑CH2CH2Pip、‑CH2CH2Morph、‑CH2CH2CH2Pip和‑CH2CH2CH2Morph，或者为‑C(O)Pip或‑C(O)Morph(或者当然这些杂环被本文所述的其它杂环替换，或者在其它实施方案中，Rc和Rd形成如上所述的非环状结构)；
L2‑RING具体为‑RING、‑OCH2RING、‑OCH2CH2RING、‑OCH2CH2CH2RING、‑CH2RING、‑CH2CH2RING、‑CH2CH2CH2RING，或者为‑C(O)RING，其中RING具体为吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，或其可以是本文公开的其它RING部分；
R3如上所述，特别但并非必须为H；
R4如上所述，特别但并非必须选自Cl、F、羟基、甲基、甲氧基和三氟甲基；
n为0、1、2、3、4或5，例如为1、2、3或4。
在实施方案中，RING或由L2NRcRd形成的杂环被1、2、3、4或5个取代基、例如1或2个取代基取代，所述的取代基选自烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。N‑烷基取代的哌嗪或哌啶是示例性的，如同RING部分是被一个或两个或更多个选自烷基和卤代烷基(例如三氟甲基)的取代基取代的类别。作为取代的一种选择，可以未被取代。
另一个实施方案包含式(XX)化合物：

其中Rz1和Rz2选自氢和具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、例如甲基或乙基。在实施方案中，Rz1和Rz2之一为氢，更特别是二者均为氢。通常的情况为：X为CH，Y和Z为N且R2为H。具体类的化合物为式(XXI)、(XXII)、(XXIII)和(XXIV)：

其中Rz1和Rz2选自氢和具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、例如甲基或乙基，并且L2NRcRd、L2RING、R3和R4如式(IV)‑(VII)中所述。
本发明包括相应于式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)和(XXIV)的化合物类别，其中嘧啶环被三嗪环替换。
本发明的一个实施方案涉及表示式I化合物的亚类的式(I＊)化合物及其盐、酯、N‑氧化物或前药：

在式(I＊)化合物中，基团和符号具有以下含义：
g为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3或4；
X、Y和Z各自独立地选自N或C‑R15，其中X、Y和Z中至少一个为N；
X1为氧，
L1为连接物；
RING＊A为单‑或二环；且
R1、R2、R3、R15和R16如果存在的话，则各自独立地选自有机或无机部分，
其中无机部分特别选自卤代且特别氯、羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；且
其中有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物‑L2‑连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族(特别是C1、C2、C3或C4脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；被取代的羟基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代，
L1和L2各自独立地选自具有1、2、3、4或5个链内原子(例如选自C、N、O和S)的部分，任选选自(i)C1、C2、C3或C4烷基，所述烷基任选被‑O‑、‑C(O)‑或‑NRa‑链接所间隔和/或终止；‑O‑；‑S‑；‑C(O)‑；环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔并且可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的；
R4各自相同或不同且选自有机或无机部分，例如R4各自相同或不同且选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或多个C1‑C7脂肪族基团取代。
为式I化合物所提供的关于药物组合物、剂量、组合、药理学试验等的公开内容可相应地应用于式(I＊)化合物。
‑NRa‑；‑O‑；‑S‑；‑C(O)‑；环丙基的化学上适宜的组合为形成化学稳定部分的组合，例如‑NRaC(O)‑、‑C(O)NRa‑、‑C(O)O‑和‑OC(O)‑。在多种化合物类别中，L1不包含环丙基。
L1特别选自‑NRaCO‑和‑CONRa‑。
在另一个具体的实施方案中，提供了式(II＊)化合物：

其中L11选自‑NRaCO‑和‑CONRa‑，其它符号如式(I＊)中定义。
通常R1、R2和R16中至少一个不为H；在示例性的化合物中，R1、R2和R16中单独的一个不为H。通常R1不为H。本发明包括其中R1、R2和R16中至少一个为Rz＊‑L3‑的化合物。其包括其中R1、R2和R16中单独的一个、特别是R1为Rz＊‑L3‑的一类化合物。本发明包括其中R2和R16为H且R1不为H、例如为Rz＊‑L3‑的一类化合物，其中L3可以如上文L1中的定义。
具体而言，本发明涉及式I＊化合物，其中
(a)所有X、Y和Z均为N，
(b)X、Y和Z中之一为N，
(c)X和Y中的两个或三个为N，或
(d)X和Z均为N。
式I＊和II＊化合物可特别用于通过抑制Flt‑3的酪氨酸激酶结构域来治疗AML。本发明的另一个实施方案为治疗急性髓样白血病(AML)的方法，该方法包括施用治疗有效量的所要求的化合物。
Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的主要成分，该信号模块控制在对细胞外刺激响应中的复杂的转录程序。Raf基因对高度保守的丝氨酸‑苏氨酸特异性蛋白激酶(已知与ras癌基因结合)进行编码。它们是信号传导途径的一部分，该途径被认为包括最终使转录因子磷酸化的受体酪氨酸激酶p21 ras、Raf蛋白激酶、Mek1(ERK激活剂或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶。在该途径中，Raf激酶被Ras激活，使促分裂原活化蛋白激酶激酶的两种同工型(称为Mek1和Mek2)磷酸化和活化，这两种同工型为双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶。两种Mek同工型均可激活促分裂原活化激酶1和2(MAPK，还称为细胞外配体调节激酶1和2或Erk1和Erk2)。MAPK可使包括转录因子在内的多种底物磷酸化，由此开始其转录程序。Raf激酶在Ras/MAPK途径中的参与影响和调节多种细胞功能，例如增殖、分化、存活、致癌性转化和细胞凋亡。
由采用哺乳动物细胞的失常和显性抑制性Raf突变体的研究以及采用生物化学和遗传技术模型生物体的研究，已经证明了Raf在多种信号传导途径中的重要作用和地位。在多种情况中，Raf被刺激细胞酪氨酸磷酸化的受体所激活取决于Ras的活性，这表明Ras在Raf的上游发挥功能。激活后，Raf‑1使Mek1磷酸化和活化，导致信号向下游效应器、例如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)传播(Crews等人，(1993)Cell 74：215)。Raf丝氨酸/苏氨酸激酶被认为是在动物细胞增殖中有牵连的主要Ras效应器(Avruch等人，(1994)Trends Biochem.Sci.19：279)。
Raf激酶有三种不同的同工型：Raf‑1(c‑Raf)、A‑Raf和B‑Raf，其区别在于它们与Ras相互作用的能力和激活MAPK激酶途径的能力、组织分布以及亚细胞定位(Marias等人，Biochem.J.351：289‑305，2000；Weber等人，Oncogene 19：169‑176，2000；Pritchard等人，Mol.Cell.Biol.15：6430‑6442，1995)。
近来的研究已经表明，皮肤痣中B‑Raf突变是引发黑素细胞瘤形成的关键步骤(Pollock等人，Nature Genetics 25：1‑2，2002)。此外，最近的研究已经表明，在约66％黑素瘤、12％结肠癌和14％肝癌中发生了B‑Raf的激酶结构域的激活突变(Davies等人，Nature 417：949‑954，2002)(Yuen等人，Cancer Research 62：6451‑6455，2002)(Brose等人，Cancer Research62：6997‑7000，2002)。
Raf激酶水平的Raf/MEK/ERK途径的抑制剂可以作为潜在有效的治疗剂来抵抗具有过表达或突变的受体酪氨酸激酶、活化的细胞内酪氨酸激酶的肿瘤、具有异常表达的Grb2(允许通过Sos交换因子刺激Ras的衔接蛋白)的肿瘤以及包含Raf自身的激活突变的肿瘤。在早期的临床试验中，已经证明还抑制B‑Raf的Raf‑1激酶抑制剂有希望作为癌症治疗的治疗剂(Crump，Current Pharmaceutical Design 8：2243‑2248，2002；Sebastien等人，Current Pharmaceutical Design 8：2249‑2253，2002)。
通过应用RNA反义技术破坏细胞系中Raf的表达已经表明可抑制Ras和Raf‑介导的致肿瘤性(Kolch等人，Nature 349：416‑428，1991；Monia等人，Nature Medicine 2(6)：668‑675，1996)。
可提及的被所公开化合物抑制的激酶实例有c‑Abl和Bcr‑Abl，特别可提及的是抑制Bcr‑Abl。另一种被抑制的激酶为受体酪氨酸激酶VEGF‑R，特别是VEGF受体KDR(VEGF‑R2)。本发明的化合物还抑制Bcr‑Abl激酶的突变体形式。所公开的化合物适用于抑制一种或多种这些和/或其它蛋白酪氨酸激酶和/或非受体酪氨酸激酶Raf，和/或抑制这些酶的突变体。鉴于这些活性，化合物可用于治疗特别与这些类型的激酶、特别是提及的那些类型的激酶的活性异常或过度有关的疾病。
例如，作为VEGF‑受体酪氨酸激酶活性抑制剂，本发明的化合物主要可以抑制血管的生长，因此，它们例如可有效地抵抗与血管生成异常有关的多种疾病，特别是由眼新生血管形成所引起的疾病，特别是视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或年龄相关性黄斑变性；银屑病；成血管细胞瘤(haemangioblastoma)，例如血管瘤；肾小球膜细胞增殖性紊乱、例如慢性或急性肾病如糖尿病性肾病、恶性肾硬化；血栓形成性微血管病综合征或移植排斥；或者特别是炎性肾病，例如肾小球肾炎，特别是膜增生性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化；粥样化；动脉再狭窄；自身免疫性疾病；糖尿病；子宫内膜异位；慢性喘息；以及特别是肿瘤性疾病(实体瘤，还有白血病和其它“液体瘤”，特别是表达c‑kit、KDR、Flt‑1或Flt‑3的那些)，例如特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌(特别是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西氏肉瘤。式I＊、II＊、III＊IV＊、V＊、VI＊、VII＊、VIII＊或IX＊(或其示例式)的化合物(或其N‑氧化物)可抑制肿瘤生长，特别适用于阻止肿瘤的转移性扩散和微小转移的生长。
本发明的化合物的一类靶激酶为Bcr‑Abl突变体。可特别提及的是突变体Glu255→赖氨酸、Glu255→缬氨酸或Thr315→异亮氨酸，最特别提及的是Thr315→异亮氨酸突变体。
其它Bcr‑Abl突变体包括Met244→Val、Phe317→Leu、Leu248→Val、Met343→Thr、Gly250→Ala、Met351→Thr、Gly250→Glu、Glu355→Gly、Gln252→His、Phe358→Ala、Gln252→Arg、Phe359→Val、Tyr253→His、Val379→Ile、Tyr253→Phe、Phe382→Leu、Glu255→Lys、Leu387→Met、Glu255→Val、His396→Pro、Phe311→Ile、His396→Arg、Phe311→Leu、Ser417→Tyr、Thr315→Ile、Glu459→Lys和Phe486→Ser。
从而，现在将考虑式(I＊)化合物的结构片段和取代基：

“左侧环”表示如下片段：

在一类化合物中，X、Y和Z中的两个为N，在一个亚类中X和Y为N而在另一亚类中X和Z为N；在另一类中，所有X、Y和Z均为N。具体的一类包括其中Y和Z为N、因此形成实例片段(A＊)的化合物：

取代基R15
现在未加限制、即不限制于片段(A＊)来考虑左侧环，R15或每个R15可独立地为R1基团，例如下文更具体定义的R1基团，且独立于R1本身。
在一些化合物中，R15或每个R15独立地为H；羟基；卤代；氨基或者单或二烷基氨基；氰基；偶氮或硝基；脂肪族基团，具有1至7个碳原子且任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接和/或被羟基、卤代、氨基或者单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代；或者为酰基，其中羰基部分被所述的脂肪族基团、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代。烷基可具有例如1至7个如1、2、3或4个碳原子。
通常R15为H、卤代、羟基、氨基、单或二烷基氨基、烷基(例如甲基)、被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接的烷基(例如形成烷氧基如甲氧基)、三氟甲基、被羟基、氨基、单或二烷基氨基取代的烷基；任意烷基部分(被间隔或未被间隔)一般具有1、2、3或4个碳原子。
在一类化合物中，R15为H或卤代，特别是H、F或Cl，例如为H或F。在具体的一类化合物中，R15或每个R15为H。
R15的以上描述当然可应用于片段(A＊)以及其它左侧环结构。
取代基R2
再次未加限制地考虑左侧环，R2可以是上文R15中所述的任意部分(例如可以是下文更具体描述的任意R1基团)，当然R2和R15可以相同或不同。
在一些化合物中，R2以及R15或每个R15独立地为H；卤代；脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子如1、2、3或4个碳原子)，所述脂肪族基团任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接和/或被羟基、卤代、氨基或者单或二烷基氨基取代；酰基，其中酰基的羰基部分被所述的脂肪族基团、三氟甲基、羟基、氨基、单或二烷基氨基、氰基、偶氮或硝基取代。
通常R2以及R15或每个R15均独立地为H、卤代、烷基、被‑O‑或‑NH‑链接所间隔和/或通过所述链接与左侧环连接的烷基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二烷基氨基；任意烷基部分(被间隔或未被间隔)一般具有1、2、3或4个碳原子。
在一类化合物中，R2以及R15或每个R15均独立地为H或卤代，特别是H、F或Cl，例如为H或F。在具体的一类化合物中，R2以及R15或每个R15为H。
R2以及R2和R15的以上描述当然可应用于片段(A＊)以及其它左侧环结构。
由以上描述应当理解，一种具体的左侧环结构为片段(B＊)：

取代基R1
如上所述，R1为有机或无机部分。
可提及的无机部分为卤代、羟基、氨基、氰基、偶氮(N＝N＝N)和硝基。F和Cl是示例性的卤素。
被标明为Rz＊的有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物‑L3‑连接，有机部分特别选自
氢；
低级脂肪族(特别是C1、C2、C3或C4脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基，特别是低级和特别是C1、C2、C3或C4烷基；
选自氨基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基和羟基的取代或未取代的官能团，示例性的取代基为保护基团、所述的低级脂肪族基团、酰基(特别是低级烷酰基，例如其中烷基部分具有1、2、3或4个碳原子的低级烷酰基)、羧基、酯化的羧基(例如被所述的低级脂肪族基团所酯化)；
氨磺酰基；氨甲酰基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；其中酰基特别为低级烷酰基，例如其中烷基部分具有1、2、3或4个碳原子的低级烷酰基；
取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代。参见以下对具体类的Rz＊部分的描述。
连接物‑L3‑具有1、2、3、4或5个链内原子，选自：C1、C2、C3或C4脂肪族(特别是直链脂肪族且脂肪族特别为烷基)，任选被选自‑NRa‑、‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜组合的链接所间隔和/或终止；‑NRa‑；‑O‑；‑S‑；‑C(O)‑；环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及‑NRa‑，其中Ra为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基具有1至15个(例如1至7个)碳原子且任选被‑O‑或‑NH‑链接所间隔，并且烃基可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个如1、2、3或4个碳原子，脂肪族特别为烷基)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的。示例性的取代基为羟基、卤代、氨基或者单或二(C1‑C4)烷基氨基、低级烷酰基、三氟甲基、氰基、偶氮或硝基。Ra特别为H。
在一类化合物中，R1包括连接物L3；在一个亚类中，连接物为‑NRa‑、在左侧环被‑NRa‑终止(即通过‑NRa‑与左侧环连接)的烷基、在其远离左侧环的末端被‑NRa‑终止的烷基或被‑NRa‑间隔的烷基，其中烷基具有1、2、3或4个碳原子。在此类化合物中，Ra特别为H。优选的连接物为‑NH‑。
换言之，通常的左侧环结构以片段(C＊)来表示：

其中Ra如上所述且优选为H，Rz为上文提及的和下文进一步描述的取代或未取代的有机部分。还可提及的是其中Rz为H、即其中当Ra也为H时R1为氨基的化合物以及R1为其它取代或未取代的碱性基团如脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基或脲基的化合物。
因此，如上所述，在某些化合物中，R1可以包含任选通过连接物L3与左侧环连接的取代或未取代的有机部分。因此，在这些化合物中，R1可以表示为Rz＊‑L3‑，其中Rz＊为取代或未取代的有机部分。和应用于对应于片段(C＊)的左侧环结构一样，这同样应用于不对应于片段(C＊)的左侧环结构。
Rz＊通常为含有1至30个选自C、N、O、S和Si的链内和/或环内原子且其中一个或多个氢任选被卤素所替换的部分。或者说，这些Rz＊基团具有1至30个选自C、N、O、S和Si的多价原子以及选自H和卤代、例如选自H、F、Cl和Br、例如H、F和Cl的一价原子。在某些Rz＊部分中，有1至25个、例如1至20个、例如1至16个多价原子。
包括如下定义的化合物：其中Rz＊含有一个选自以下1)、2)和3)类的部分或其组合以及任选的一个和多个选自以下4)类的部分，
5)脂肪族部分，特别是具有1至7个如1、2、3或4个碳原子的脂肪族部分，特别是烷基或链烯基部分，例如烷基；
6)可以是饱和或不饱和(例如芳香族)的碳环，特别提到的是二环和单环，特别是5或6元单环；
7)可以是饱和或不饱和(例如芳香族)的杂环，特别提到的是二环和单环，特别是5或6元单环；
8)选自O、N、Si和C(O)的连接部分，其中两个或多个连接部分可以组合形成较大的连接基团，例如C(O)O、C(O)NH或OC(O)NH。
在这些化合物中，选自1)、2)和3)的多个部分可以直接或通过连接部分4)连接在一起。当然，一种化合物可含有一个或多个连接部分。三价或更高价键的连接部分如N和Si可用于将恰好两个选自1)、2)和3)的部分连接在一起，在这种情况下，剩余价键适宜地被氢占据；或者，N或Si可将三个所述部分连接在一起，或者Si可以将四个所述部分连接在一起。当Rz＊含有多个选自1)、2)和3)的部分时，这些部分可以相同或不同并且可独立地选自1)、2)和3)类。
1)、2)和3)的部分可以被一个或多个特别选自如下的取代基取代：羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基，所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代。通常Rz＊具有0、1、2、3或4个所述取代基，但并非总是如此；有时可以有可出现的更多数目的取代基，例如当Rz＊含有一个或多个全氟化烷基或环状基团(如CF3)以及其它任选的取代基时。
可提及的特定的1)、2)和3)的部分为直链和支链烷基、5‑和6‑元碳环(特别是苯基和环己基)以及5‑和6‑元杂环(特别是含有一个杂原子的5‑元环，例如呋喃、噻吩、吡咯；和含有一个或两个杂原子的6‑元环，例如哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶、嘧啶和吡嗪)。
本发明包括式(I＊)或(II＊)化合物，其中R1为如上所述的式Rz＊‑NRa‑，且Rz＊选自
(i)‑G‑Rx，其中G为直键、C(＝O)或C(＝O)O且Rx选自H和C1‑C7脂肪族部分，
(ii)‑G‑Ry，其中G为直键、C(＝O)或C(＝O)O且Ry选自被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代的C1‑C7脂肪族：羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基，所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
(iii)下式基团

其中：
J表示直键、烷基或者被C(＝O)或C(＝O)O终止或间隔的烷基，其中J具有1、2、3、4或5个链内原子；
环B表示单或二环，特别是5‑或6‑元碳环或杂环；
p为0、1、2、3、4或5，例如0、1或2；
Rb或每个Rb独立地选自‑L4‑NRcRd；‑L4‑RING＊，其中RING＊为单或二环，特别是5‑或6‑元碳环或杂环，任选如下定义被取代；卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它低级酰基；低级酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；或硝基；和C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代，
其中L4为直键；选自‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑NRaC(O)‑、‑C(O)‑NRa‑、‑OC(O)‑NRa‑、环丙基和‑NRa‑的链接；或者为任选在一端或两端被所述链接(Ra如上定义且通常为H)间隔和/或终止的C1‑C7脂肪族基团；
且其中Rc和Rd各自独立地选自氢和C1‑C7脂肪族，所述的C1‑C7脂肪族任选被一个或多个卤素、被任选取代的5‑或6‑元杂环或碳环和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基和氰基又任选在至少一个杂原子上被一个或多个C1‑C7脂肪族基团取代，
或者Rc和Rd与它们的邻接氮一起形成如下所述任选被取代的5‑或6‑元环，
所述任选被取代的环相互独立地被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它低级酰基；低级酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代(因此，例如环可被烷氧基如甲氧基或乙氧基取代)。
还考虑其中R1为式Rz＊‑NRa‑且Rz＊选自上述(i)、(ii)和(iii)类的化合物，脂肪族通常具有1、2、3或4个碳原子，通常为直链，但有时为支链。在一类化合物中，脂肪族为烷基，例如直链或支链烷基，具有1、2、3或4个碳原子；直链烷基更为常见，不考虑碳原子数。
在上文(i)类化合物的亚类中，‑G‑为直键且Rx为H或所述的脂肪族基团，更特别是Rx为H或烷基，例如直链或支链烷基，具有1、2、3或4个碳原子；直链烷基更为常见，不考虑碳原子数。因此，该亚类包含其中R1为氨基或者单‑或二‑烷基氨基的化合物。包括其中Rx不是H而是所述脂肪族基团的该亚类的成员。
在(i)类化合物的另一亚类中，‑G‑为C(＝O)或C(＝O)O且Rx为H或所述的脂肪族基团，更特别是Rx为H或烷基，例如直链或支链烷基，具有1、2、3或4个碳原子；直链烷基更为常见，不考虑碳原子数。包括其中Rx不是H而是所述脂肪族基团的该亚类的成员。可提及的示例性的Rx基团为甲基。应当理解，在该亚类的一些化合物中，‑G‑为C(＝O)，而在其它化合物中，‑G‑为C(＝O)O。可提及的由该亚类形成的R1基团为烷酰氨基，特别是乙酰氨基(‑NHC(O)Me)和烷氧羰基氨基，特别是甲氧羰基氨基(‑NHC(O)OMe)。
由以上两段应当理解，本发明包括其中Rx不是H而是所述脂肪族基团如烷基、例如具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基的(i)类化合物。
具体的一类化合物是如下定义的那些：其中Ra如上定义，例如选自氢和脂肪族基团、特别是烷基(例如在两种情况中均具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子)，且R1选自：
1)属于上文(i)类的部分，其中‑G‑为直键且Rx为H或所述的脂肪族基团，脂肪族通常具有1、2、3或4个碳原子且通常为直链、但有时为支链。在这些化合物的亚类中，脂肪族为烷基、例如具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基；直链烷基更为常见，不考虑碳原子数；
2)式Rz＊‑NRa‑的部分，其中Rz＊为酰基、酰氧基；其中酰基特别为例如其中烷基部分具有1、2、3或4个碳原子的低级烷酰基；
3)属于上文(i)类的部分，其中‑G‑为C(＝O)或C(＝O)O，且Rx为H或所述的脂肪族基团，更特别是Rx为H或烷基、例如具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，直链烷基更为常见，不考虑碳原子数。包括其中Rx不是H而是所述脂肪族基团的该亚类的成员。可提及的示例性的Rx基团为甲基；
4)C1、C2、C3或C4烷基，C1、C2、C3或C4卤代烷基(例如三氟甲基)，卤代(例如F或Cl)，羟基，烷氧基(例如甲氧基)，氰基，偶氮(N＝N＝N)或硝基。
在该亚类的多种化合物中，Ra为H。通常Rz＊如前一段落的亚类1)或3)中所定义，例如为H；C1、C2、C3或C4烷基；C1、C2、C3或C4烷酰基；或其中烷氧基部分具有1、2、3或4个碳原子的烷氧羰基。
属于(ii)类的具体的化合物为其中‑G‑为直键的那些。还可提及的是其中‑G‑为C(＝O)或C(＝O)O的(ii)类化合物。
现在转向其中Rz＊为(iii)类基团、即下式的那些化合物

环B通常为6‑元碳环或杂环，特别是苯基、环己基或环己烯基。其中优选为苯基。在其它实例中，环B为5‑元碳环或杂环。形成环B的其它示例性残基为吡啶基和嘧啶基。
J通常为直键，因此形成下式的片段H：

整数p可以为0。
整数p通常为1。当p大于1时，所有Rb基团或除一个以外的所有Rb基团通常为卤素(特别是F或Cl)、甲基或三氟甲基。在此方面还可提及的是羟基和氨基。通常单独的Rb基团选自‑L4‑NRcRd和‑L4‑RING＊，并且具有0、1或2个另外的取代基，所述另外的取代基不是‑L4‑NRcRd或‑L4‑RING＊而是例如卤素(特别是F或Cl)、低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、羟基、氨基或三氟甲基。
因此，本发明包括其中Rz＊例如为被1、2、3、4或5个例如选自F、Cl和Br的卤素取代的6‑元碳环(特别是苯基)的化合物；通常所述苯基环被单或二取代，例如被F二‑和/或四‑取代或者被Cl三‑取代。对于被卤素多取代的一些情况，所有的卤素均相同。因此，在一类化合物中，Rz＊为单环，特别是6‑元碳环(特别是苯基)，唯一地被一个或多个特别选自F和Cl的卤素取代；有时，卤素或每个卤素为F，而在一些其它情况下，卤素或每个卤素为Cl。
在另一类化合物中，Rz＊为单环，特别是6‑元碳环(特别是苯基)，被1、2、3、4或5个取代基、例如1或2个取代基取代，所述的取代基选自：烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。某些这种环具有0、1或2个取代基，例如0或1个取代基。
在一类化合物中，L4为直键、直链烷基、在邻接环A处被所述链接终止的直链烷基，或者为所述链接。在一个亚类中，任意所述链接为‑O‑或‑C(O)‑或直键，其中‑O‑和直键可被特别提及，例如‑O‑。
本发明包括如下定义的一类化合物：其中环A为6‑元环，特别是苯基、环己基或环己烯基，并且具有一个或两个独立地选自如上定义的‑L4‑NRcRd和‑L4‑RING＊的取代基Rb。在一个亚类中，特别在3‑位或4‑位有选自‑L4‑NRcRd和‑L4‑RING＊的单独的取代基，从而左侧环具有相应于片段(D1)、(D2)、(E1)或(E2)的结构：

如上所述，Ra通常为H。同样如上所述，苯基环可被环己基或环己烯基、特别是环己基替换。或者，其可被5‑或6‑元杂环、特别是吡啶所替换。
在一些实施方案中，上述片段的苯基环(或替换苯基的其它环)具有1、2、3或4个另外的例如选自卤素(特别是F或Cl)、甲基、甲氧基或三氟甲基的取代基，例如1或2个这样的取代基。在此方面还可提及的是羟基和氨基。
L4如上所述，为直键；选自‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑NRaC(O)‑、‑C(O)‑NRa‑、‑OC(O)‑NRa‑、环丙基和‑NRa‑的链接；或者为任选在一端或两端被所述链接(Ra如上定义且通常为H)间隔和/或终止的C1‑C7脂肪族基团。任意脂肪族部分通常为烷基、例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基或其它脂肪族，如对于其中脂肪族部分为甲基、乙基或正丙基的连接物L2的亚类。
在特定的片段(D)和(E)中，L4为直键、直链烷基、在上述代表性片段的苯基环邻接处被所述链接终止的直链烷基，或者为所述链接；适宜但不是必须地，任意所述链接为‑O‑或‑C(O)‑，其中‑O‑可被特别提及。因此，上述片段(D)和(E)可包含亚片段‑Ph‑NRcRd、‑Ph‑RING＊、‑Ph‑O‑烷基‑NRcRd、‑Ph‑O‑烷基‑RING＊、‑Ph‑烷基‑NRcRd、‑Ph‑烷基‑RING＊，还可提及的是亚片段‑Ph‑O‑NRcRd、‑Ph‑O‑RING＊、‑Ph‑C(O)‑NRcRd和‑Ph‑C(O)‑RING＊，其中，在含有烷基的所有这些亚片段中，烷基可以例如是甲基、乙基、正丙基或正丁基。
在一些实施方案中，L4为H，因此提供了片段(E3)和(E4)：

现在更详细地考虑片段(D1)和(D2)，它们含有RING＊部分，其为环状部分且在多数情况下为如上定义任选被取代的5‑或6‑元碳环或杂环。示例性的环是饱和的，例如为环戊烷或环己烷。在特定的化合物中，RING＊为5‑或6‑元杂环，通常含有一个或两个一般选自O和N的杂原子；在一个亚类中，杂环含有一个或两个氮，当含有一个氮时还任选含有氧。具体的杂环包括不是双键一部分的氮，它们更特别为饱和的杂环。可提及的杂环为吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉；在一些化合物中，RING＊为氮在相对于L2的4‑位的哌啶。如已经描述的，RING＊可以被取代，在一类化合物中被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基例如选自如上所述任选被取代的C1‑C7脂肪族基团和较不频繁地选自C1‑C7脂肪族‑氧基。任意脂肪族基团通常为烷基(直链或支链)，例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基或其它脂肪族，如对于具有甲基、乙基或正丙基取代基的片段(D1)和(D2)的亚类。RING＊上的示例性取代基包括直链或支链C1、C2、C3或C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基(其中甲基可被特别提及)，以及包括卤素(特别是F或Cl)和C1、C2、C3或C4烷氧基；还可提及的是羟基和氨基。烷基部分可以是未取代的或者被例如卤素(特别是F或Cl)或在一些情况下被羟基或氨基取代。
在RING＊部分的某些类别中，有0、1、2、3、4或5个选自如下的取代基：烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。某些RING＊部分具有0、1或2个取代基，例如0或1个取代基。
现在更详细地考虑片段(E1)和(E2)，它们含有NRcRd部分。Rc和Rd如上所述。在一类这些片段中，Rc和Rd相同或不同(但更通常为相同)，选自如上所述任选被取代的C1‑C7、例如C1‑C4脂肪族基团。可提及的脂肪族Rc和Rd部分为例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基，如对于具有甲基、乙基或正丙基取代基的片段(E1)和(E2)的亚类。烷基或其它脂肪族部分可以被取代，例如被氨基或单‑或二‑(C1‑C4)烷基氨基或者例如被如上所述任选被取代的5‑或6‑元杂环或碳环取代，或者是未取代的。因此，具体的L4NRcRd部分为‑OCH2NMe2、‑OCH2NEt2、‑OCH2CH2NMe2、‑OCH2CH2NEt2、‑OCH2CH2CH2NMe2、‑OCH2CH2CH2NEt2、‑CH2NMe2、‑CH2NEt2、‑CH2CH2NMe2、‑CH2CH2NEt2、‑CH2CH2CH2NMe2和‑CH2CH2CH2NEt2。
在一些化合物中，Rc和Rd可各自独立地含有羰基部分。当Rc或Rd之一含有羰基部分时，羰基部分可例如与氮形成酰胺键。包括酰胺键的衍生物包括在碳环酸(carbocyclic acid)残基或者酯、例如烷基酯如甲基酯或乙基酯终止的部分。含有羰基部分的化合物通常为酯的形式。通常，当Rc或Rd之一含有羰基部分时，Rc或Rd中的另一个为氢。
在一类片段中，L4为直键且Rc和Rd各自独立地选自氢、‑C(O)‑烷基、其中烷基可以是取代或未取代的‑C(O)‑烷基。通常，烷基为C1、C2、C3或C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，其中甲基可被特别提及。
在另一类片段(E1)和(E2)中，Rc和Rd与邻接氮一起形成如上所述任选被取代的杂环部分(通常为5‑或6‑元杂环)。除NRcRd部分的氮以外，杂环还可以含有至少一个另外的通常选自O和N的杂原子且通常确切为一个另外的通常选自O和N的杂原子；在一个亚类中，杂环总共含有一个或两个氮和(当有一个氮时)任选的氧。特定的杂环包括不是双键一部分的氮，它们更特别为饱和的杂环。可提及的杂环为吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉；其中特定的杂环为哌嗪和吗啉。如已经描述的，杂环可以是取代的并且在一类化合物中被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基例如选自如上所述任选被取代的C1‑C7脂肪族基团和较不频繁地选自C1‑C7脂肪族‑氧基。任意脂肪族基团通常为烷基(直链或支链)、例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基或其它脂肪族，如对于具有甲基、乙基或正丙基取代基的环状(E1)和(E2)片段的亚类。环状(E1)和(E2)片段上的示例性取代基包括直链或支链C1、C2、C3或C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，其中甲基可被特别提及)、卤素(特别是F或Cl)和C1、C2、C3或C4烷氧基；还可提及的是羟基和氨基。烷基部分可以是未取代的或者被例如卤素(特别是F或Cl)或在一些情况下被羟基或氨基取代。
在一些类的环状(E1)和(E2)片段(即其中Rc和Rd与邻接氮一起形成环的片段)中，有0、1、2、3、4或5个选自如下的取代基：烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。某些环状片段具有0、1或2个取代基，例如0或1个取代基。
具体的L4NRcRd部分为‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph、‑CH2CH2Pip、‑CH2CH2Morph、‑CH2CH2CH2Pip和‑CH2CH2CH2Morph。还可提及的是‑C(O)Pip和‑C(O)Morph。缩写“Pip”表示哌嗪且“Morph”表示吗啉，这些环可以如上所述被取代。具体而言，哌嗪任选是N‑被取代的。哌嗪和吗啉可以被如前段所提到的C1‑C7脂肪族基团、例如选自烷基或卤代烷基如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基的直链或支链C1、C2、C3或C4部分取代，其中甲基和三氟甲基是示例性的。如上所述，Ra特别为氢。
可特别提及的化合物类别中，有其中左侧环具有相应于片段(D1＊)或(E1)的结构的那些。具体的示例性化合物为具有其中Rc和Rd与邻接氮一起形成如上所述的5‑或6‑元杂环的片段(E1＊)的化合物。这些环可以如上所述被取代。具体而言，它们任选被如上所提及的C1‑C7脂肪族基团、例如选自烷基或卤代烷基如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基的直链或支链C1、C2、C3或C4部分所N‑取代，其中甲基和三氟甲基是示例性的。如上所述，Ra特别为氢。
由上文应当理解，本发明包括具有有以下片段(F＊)结构的左侧环的化合物：

其中Rw选自：
(i)H；C1、C2、C3或C4烷基；C1、C2、C3或C4烷酰基；或其中烷氧基部分具有1、2、3或4个碳原子的烷氧羰基，
(ii)4‑苯基或被‑L4NRcRd取代的4‑苯基，其中‑L4NRcRd如上定义且特别为：
(a)‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph  、‑CH2CH2Pip  、‑CH2CH2Morph  、‑CH2CH2CH2Pip或‑CH2CH2CH2Morph，或者为‑C(O)Pip或‑C(O)Morph，其中“Pip”和“Morph”如上两段所述；或
(b)‑OCH2NMe2、‑OCH2NEt2、‑OCH2CH2NMe2、‑OCH2CH2NEt2、‑OCH2CH2CH2NMe2、‑OCH2CH2CH2NEt2、‑CH2NMe2、‑CH2NEt2、‑CH2CH2NMe2、‑CH2CH2NEt2、‑CH2CH2CH2NMe2或‑CH2CH2CH2NEt2。
在一些化合物中，Rw为H、甲酰基、乙酰基或甲氧羰基。
在实施方案中，片段(D1)、(D2)、(E1)、(E2)和(F)的嘧啶环被吡啶环或三嗪环所替换。
取代基R3
取代基R3如前文式(I＊)或(II＊)中所述。
在实施方案中，R3选自H、Rb基团以及上文Rz＊中所述的(i)、(ii)和(iii)类，且独立于Rz＊本身。在一类实施方案中，R3为H或C1‑C7脂肪族基团、例如直链或支链C1‑C4烷基如甲基、乙基或正丙基，其中甲基是示例性的。在其它化合物中，R3为C1‑C7脂肪族基团(例如直链或支链C1‑C4烷基，如甲基、乙基或正丙基)，被单或二环、特别是5‑或6‑元饱和或不饱和碳环或杂环、例如苯基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、吡嗪或吡喃取代。因此，R3可以是在其游离端被所述单或二环取代的直链烷基(或其它直链脂肪族基团，例如在每种情况中具有多达4个碳原子)。
在一类化合物中，R3为(iii)类部分、即具有如上所述的以下结构的部分。如已经描述的，R3本身独立于Rz＊本身。

但是，可提及的特定化合物为其中Rz＊和R3中仅一个为(iii)类部分的那些。在一个亚类中，Rz＊和R3之一为(iii)类部分且另一个为H；在此方面将提及的是其中R3为(iii)类部分且R1为NH2或者单‑或二‑烷基氨基的化合物。
当R3为(iii)类部分时，其可以具有相应于如上所述的片段(D1)、(D2)、(E1)、(E2)或(F)中的(iii)类结构的结构。
在多种化合物中，R3为H；当其不为H时，其通常为C1、C2、C3或C4烷基(例如乙基或甲基)。其还可以例如是例如在其游离端被5‑或6‑元杂环取代的烷基；一般环是饱和的，例如其可以选自哌啶、哌嗪、噻唑烷、吗啉和硫代吗啉。

“右侧环”表示如下片段(G＊)：

前面已经提到：n为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3、4或5；R4各自相同或不同且选自有机或无机部分；L1为连接物；环A为单或二环；且R16各自相同或不同且选自有机或无机部分。
整数m通常为1。通常在苯基环上相对于L1的3‑位上有L1基团。因此，优选的化合物为式(III＊)化合物：

在式(I＊)和(II＊)中，L1通常为选自‑NRaCO‑和‑CONRa‑的连接物L11，其中Ra如上定义且通常为H或低级(例如1、2、3或4C)烷基，特别为H。L1更特别为‑NRaCO‑如‑NHCO‑，从而形成式(IV＊)化合物：

整数n通常为0、1、2或3，例如0、1或2。在一类化合物中，n为0；在另一类化合物中，n为1。
在实施方案中，R4各自相同或不同，选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代(因此，例如R4可以是烷氧基、例如甲氧基或乙氧基)。
R4特别选自羟基、被保护的羟基、低级烷氧基、低级烷基、三氟甲基和卤代(特别是F或Cl)。R4还可以是Br。烷基和烷氧基的烷基部分可以是支链或更通常为直链，通常具有1、2、3或4个碳原子，例如对于甲基、乙基、甲氧基和乙氧基而言。R4特别选自Cl、F、羟基、甲基、甲氧基和三氟甲基，例如选自Cl、F、甲基、甲氧基和三氟甲基，如在其中R4为Cl、F、甲基或甲氧基的那些化合物中。在一些化合物中，R4为甲基或甲氧基，其中甲基可被特别提及。在本段提及的某些化合物中，氯是唯一的卤素，在本段提及的某些其它化合物中，氟是唯一的卤素。提醒读者，当有多个R4基团时，它们可以相同或不同。
在具体的一类化合物中，n为1，即有一个R4基团、例如甲基、甲氧基或三氟甲基。
包括如下定义的化合物：其中在相对于脲部分(‑NR3C(O)NH‑)的一个或两个邻位有R4基团。本发明还包括其中在相对于脲部分的6‑位有一个R4基团(例如甲基、甲氧基或三氟甲基)的化合物。因此，包括式(V＊)化合物：

其中R4a和R4b各自独立地选自H、卤代(特别是F或Cl)、烷基、卤代烷基或烷氧基，其中烷基和烷氧基的烷基部分为支链或直链且通常具有1、2、3或4个碳原子；在实施方案中，R4a和R4b还可以选自羟基和氨基。通常R4a为H、烷基、卤代烷基或烷氧基，例如H、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基，如H、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。在特定的一类化合物中，R4a为H、甲基或甲氧基，或在另一类化合物中，R4a为三氟甲基。通常R4b为H或烷氧基，例如甲氧基和乙氧基。
包括其中R4a或R4b中至少一个不为H的实施方案以及其中R4a或R4b均为H的实施方案。在特定的一类化合物中，R4a或R4b之一为H且另一个不为H。
通常没有R4基团。例如，在特定的化合物中没有R4基团，并且(i)R4a为甲基或甲氧基或者在一些情况下为三氟甲基，且R4b为H，或(ii)R4a为H且R4b为甲氧基。
在实施方案中，R16各自相同或不同，选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C1‑C7脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1‑C7脂肪族基团取代(因此，例如R16可以是烷氧基，例如甲氧基或乙氧基)。
为了方便，环A和任意取代基R16随后将称为片段I：

片段I可以具有本文对片段H所述的任意结构，并且可以与片段H(如果存在的话)相同或不同。因此，环A可以是单或二环，特别是5‑或6‑元碳环或杂环，例如苯基、环己基或环己烯基。其中优选为苯基。在其它实例中，环A为5‑元碳环或杂环。形成环A的其它示例性残基为吡啶基和嘧啶基。
整数m通常为0、1、2或3，例如0、1或2，如对于其中m为0或1的化合物而言。例如，当环A为6‑元环时，通常在3‑或4‑位有取代基。
整数m通常为1。当m大于1时，除一个以外的所有R16基团通常为卤素(特别是F或Cl)、甲基或三氟甲基。在此方面还可提及的是羟基和氨基。通常单独的R16基团选自‑L5NRcRd和‑L5‑RING＊，并且具有0、1或2个另外的取代基，所述另外的取代基不是‑L5‑NRcRd或‑L5‑RING＊而是例如卤素(特别是F或Cl)、低级烷基(如甲基)、低级烷氧基(如甲氧基)、羟基、氨基或三氟甲基。
因此，本发明包括其中R16例如为被1、2、3、4或5个例如选自F、Cl和Br的卤素取代的6‑元碳环(特别是苯基)的化合物；通常所述苯基环被单或二取代，例如被F二‑和/或四‑取代或者被Cl三‑取代。对于被卤素多取代的一些情况，所有的卤素均相同。因此，在一类化合物中，R16为单环，特别是6‑元碳环(特别是苯基)，唯一地被一个或多个特别选自F和Cl的卤素取代；有时，V或每个卤素为F，而在一些其它情况下，V或每个卤素为Cl。
在另一类化合物中，R16为单环，特别是6‑元碳环(特别是苯基)，被1、2、3、4或5个取代基、例如1或2个取代基取代，所述的取代基选自：烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。某些这种环具有0、1或2个取代基，例如0或1个取代基。
在一类化合物中，L5为直键、直链烷基、被RING＊部分终止的直链烷基。在一个亚类中，L5为‑O‑或‑C(O)‑或具有1、2、3或4个链内碳原子的直链烷基，其中‑CH2‑和‑C(O)‑可被特别提及。
本发明包括如下定义的一类化合物：其中环A为6‑元环，特别是苯基、环己基或环己烯基，并且具有一个或两个独立地选自如上定义的‑L5‑NRcRd和‑L5‑RING＊的取代基R16。在一个亚类中，特别在3‑位或4‑位有选自‑L5‑NRcRd和‑L5‑RING＊的单独的取代基，从而右侧环具有相应于片段(J1)、(J2)、(K1)、(K2)或(JK)的结构：

在一些实施方案中，上述片段(J1)、(J2)、(K1)、(K2)或(JK)的苯基环(或替换苯基的其它环，例如环己基)具有1、2、3或4个另外的例如选自卤素(特别是F或Cl)、甲基、甲氧基或三氟甲基的取代基，例如1或2个这样的取代基。在此方面还可提及的是羟基和氨基。
L5如上所述，为直键；选自‑O‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑NRaC(O)‑、‑C(O)‑NRa‑、‑OC(O)‑NRa‑、环丙基和‑NRa‑的链接；或者为任选在一端或两端被所述链接(Ra如上定义且通常为H)间隔和/或终止的C1‑C7脂肪族基团。任意脂肪族部分通常为烷基、例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基或其它脂肪族，如对于其中脂肪族部分为甲基、乙基或正丙基的连接物L2的亚类。
在特定的片段(J)和(K)中，L2为直键、直链烷基、在上述代表性片段的苯基环邻接处被所述链接终止的直链烷基，或者为所述链接；适宜但不是必须地，任意所述链接为‑O‑或‑C(O)‑，其中‑O‑可被特别提及。因此，上述片段(J)和(K)可包含亚片段‑Ph‑NRcRd、‑Ph‑RING＊、‑Ph‑O‑烷基‑NRcRd、‑Ph‑O‑烷基‑RING＊、‑Ph‑烷基‑NRcRd、‑Ph‑烷基‑RING＊，还可提及的是亚片段‑Ph‑O‑NRcRd、‑Ph‑O‑RING＊、‑Ph‑C(O)‑NRcRd和‑Ph‑C(O)‑RING＊，其中，在含有烷基的所有这些亚片段中，烷基可以例如是甲基、乙基、正丙基或正丁基。
在片段(JK)中，连接物L5可以相同或不同。
现在更详细地考虑片段(K1)和(K2)，它们含有RING×部分，其为环状部分且在多数情况下为如上定义任选被取代的5‑或6‑元碳环或杂环。示例性的环是饱和的，例如为环戊烷或环己烷。在特定的化合物中，RING＊为5‑或6‑元杂环，通常含有一个或两个一般选自O和N的杂原子；在一个亚类中，杂环含有一个或两个氮，当含有一个氮时还任选含有氧。具体的杂环包括不是双键一部分的氮，它们更特别为饱和的杂环。可提及的杂环为吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉；在一些化合物中，RING＊为氮在相对于L2的4‑位的哌啶。如已经描述的，RING＊可以被取代，在一类化合物中被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基例如选自如上所述任选被取代的C1‑C7脂肪族基团和较不频繁地选自C1‑C7脂肪族‑氧基。任意脂肪族基团通常为烷基(直链或支链)，例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基或其它脂肪族，如对于具有甲基、乙基或正丙基取代基的片段(H1)和(H2)的亚类。RING＊上的示例性取代基包括直链或支链C1、C2、C3或C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基(其中甲基可被特别提及)，以及包括卤素(特别是F或Cl)和C1、C2、C3或C4烷氧基；还可提及的是羟基和氨基。烷基部分可以是未取代的或者被例如卤素(特别是F或Cl)或在一些情况下被羟基或氨基取代。
在RING＊部分的某些类别中，有0、1、2、3、4或5个选自如下的取代基：烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。某些RING＊部分具有0、1或2个取代基，例如0或1个取代基。
现在更详细地考虑片段(J1)和(J2)，它们含有NRcRd部分。Rc和Rd如上所述。在一类这些片段中，Rc和Rd相同或不同(但更通常为相同)，选自如上所述任选被取代的C1‑C7、例如C1‑C4脂肪族基团。可提及的脂肪族Rc和Rd部分为例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基，如对于具有甲基、乙基或正丙基取代基的片段(J1)和(J2)的亚类。烷基或其它脂肪族部分可以被取代，例如被氨基或单‑或二‑(C1‑C4)烷基氨基或者例如被如上所述任选被取代的5‑或6‑元杂环或碳环取代，或者是未取代的。因此，具体的L2NRcRd部分为‑OCH2NMe2、‑OCH2NEt2、‑OCH2CH2NMe2、‑OCH2CH2NEt2、‑OCH2CH2CH2NMe2、‑OCH2CH2CH2NEt2、‑CH2NMe2、‑CH2NEt2、‑CH2CH2NMe2、‑CH2CH2NEt2、‑CH2CH2CH2NMe2和‑CH2CH2CH2NEt2。
在另一类片段(J1)和(J2)中，Rc和Rd与邻接氮一起形成如上所述任选被取代的杂环部分(通常为5‑或6‑元杂环)。除NRcRd部分的氮以外，杂环还可以含有至少一个另外的通常选自O和N的杂原子且通常确切为一个另外的通常选自O和N的杂原子；在一个亚类中，杂环总共含有一个或两个氮和(当有一个氮时)任选的氧。特定的杂环包括不是双键一部分的氮，它们更特别为饱和的杂环。可提及的杂环为吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉；其中特定的杂环为哌嗪和吗啉。如已经描述的，杂环可以是取代的并且在一类化合物中被0、1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基例如选自如上所述任选被取代的C1‑C7脂肪族基团和较不频繁地选自C1‑C7脂肪族‑氧基。任意脂肪族基团通常为烷基(直链或支链)、例如具有1、2、3或4个碳原子的烷基或其它脂肪族，如对于具有甲基、乙基或正丙基取代基的环状(J1)和(J2)片段的亚类。环状(J1)和(J2)片段上的示例性取代基包括直链或支链C1、C2、C3或C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，其中甲基可被特别提及)、卤素(特别是F或Cl)和C1、C2、C3或C4烷氧基；还可提及的是羟基和氨基。烷基部分可以是未取代的或者被例如卤素(特别是F或Cl)或在一些情况下被羟基或氨基取代。
在一些类的环状(J1)和(J2)片段(即其中Rc和Rd与邻接氮一起形成环的片段)中，有0、1、2、3、4或5个选自如下的取代基：烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。某些环状片段具有0、1或2个取代基，例如0或1个取代基。
具体的L2NRcRd部分为‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph、‑CH2CH2Pip、‑CH2CH2Morph、‑CH2CH2CH2Pip和‑CH2CH2CH2Morph。还可提及的是‑C(O)Pip和‑C(O)Morph。缩写“Pip”表示哌嗪且“Morph”表示吗啉，这些环可以如上所述被取代。具体而言，哌嗪任选是N‑被取代的。哌嗪和吗啉可以被如前段所提到的C1‑C7脂肪族基团、例如选自烷基或卤代烷基如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基的直链或支链C1、C2、C3或C4部分取代，其中甲基和三氟甲基是示例性的。如上所述，Ra特别为氢。
可特别提及的化合物类别中，有其中左侧环具有相应于片段(J1)或(K1)的结构的那些。具体的示例性化合物为具有其中Rc和Rd与邻接氮一起形成如上所述的5‑或6‑元杂环的片段(K1)的化合物。这些环可以如上所述被取代。具体而言，它们任选被如上所提及的C1‑C7脂肪族基团、例如选自烷基或卤代烷基如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基的直链或支链C1、C2、C3或C4部分所N‑取代，其中甲基和三氟甲基是示例性的。如上所述，Ra特别为氢。
可提及的是相应于片段(L)的右侧环：

其中：
R4a和R4b如上定义；
Q和U相同或不同，选自H、F和Cl，例如均为H；
T和V相同或不同，选自H、甲基、三氟甲基和甲氧基，例如选自H和三氟甲基，如对于T和V之一为H且另一个为三氟甲基的情况；
Y2选自H、C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基或乙基)，它们可以是未取代的或者例如在其游离端被5‑或6‑元杂环取代，所述的5‑或6‑元杂环任选被1C、2C、3C或4C烷基取代；通常任选取代的环是饱和的，可以选自例如哌啶、4‑(C1‑C4)烷基哌啶、哌嗪、4‑(C1‑C4)烷基哌嗪、噻唑烷、吗啉或硫代吗啉。
一个具体的右侧环为片段(M)：

其中R4a和R4b如上定义。
可提及的是相应于片段(N)的右侧环：

其中：
R4a和R4b如上定义；
K选自H、甲基、三氟甲基和甲氧基，且特别为H或三氟甲基；且
D选自1C、2C、3C和4C烷基以及被哌啶、4‑(C1‑C4)烷基哌啶、哌嗪、4‑(C1‑C4)烷基哌嗪、噻唑烷、吗啉或硫代吗啉取代的1C、2C、3C或4C烷基。一个具体的D基团为4‑甲基哌嗪；例如在多种化合物中，D为4‑甲基哌嗪且K为H或三氟甲基。
在片段L和N中，烷基特别为直链烷基且在多种情况下为甲基。
本文所公开的任意式可将其所示的右侧环被式L、M或N的右侧环所替换。

上文已经描述了式(I＊)化合物如何具有以下的可变结构域：
●左侧环
●R3
●右侧环。
已经描述了每个这些可变结构域的多种具体部分，应当理解，这些部分的任意组合是可以允许的。
可提及的是具有以下组合的化合物，其中：





当R3为任选取代的环时，则取代基如上所述，例如为甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氨基或羟基。
上表各行给各专利权利要求(由其自身或与一项或多项其它权利要求一起给出，各权利要求对应于该表的各行)提供了支持。上文在描述各行的各特征或特征组合的亚类中给依赖于这些权利要求的权利要求的提供了支持。对于表中各行，可以撰写一项或多项专利权利要求来单独地保护各行所示主题的一个或多个亚类。
由上文应当理解，式(I＊)化合物的一个亚类为下式(VI＊)和(VII＊)：

在式(VI＊)和(VII＊)中，通常的情况为X、Y和Z中的两个为N的情况和R3及R2为H的情况，例如在多种化合物中，X为CH，Y和Z为N，且R2为H。或者，所有X、Y和Z均为N且R2为H。环A通常为苯基或其全部或部分氢化的类似物。或者，其可以是杂环，通常为六元杂环，例如吡啶或嘧啶。整数m可以是0、1或2，例如是1。在某些情况中，如上文所述，有一个或多个为F或Cl的Rb部分，例如仅Rb部分可以是一个或两个选自F和Cl的部分。
因此，式(VI＊)和(VII＊)包含以下亚类，其中：
1)X、Y和Z中之一为N，R15和R2为H，环A为苯基或其全部或部分氢化的类似物，m为0、1或2，例如为1；
2)X、Y和Z中之一为N，R15和R2为H，环A为杂环，通常为六元杂环，例如吡啶或嘧啶，m为0、1或2，例如为1；
3)X、Y和Z中的两个为N，R15和R2为H，环A为苯基或其全部或部分氢化的类似物，m为0、1或2，例如为1；
4)X、Y和Z中的两个为N，R15和R2为H，环A为杂环，通常为六元杂环，例如吡啶或嘧啶，m为0、1或2，例如为1；
5)所有X、Y和Z均为N，R2为H，环A为苯基或其全部或部分氢化的类似物，m为0、1或2，例如为1；
6)所有X、Y和Z均为N，R2为H，环A为杂环，通常为六元杂环，例如吡啶或嘧啶，m为0、1或2，例如为1；
7)X为CH，Y和Z为N，R2为H，环A为苯基或其全部或部分氢化的类似物，m为0、1或2，例如为1；
8)X为CH，Y和Z为N，R2为H，环A为杂环，通常为六元杂环，例如吡啶或嘧啶，m为0、1或2，例如为1。
在亚类1)、2)、3)、4)、5)和6)的一些实例中，如上文所述，有一个或多个为F或Cl的Rb部分，例如仅Rb部分可以是一个或两个选自F和Cl的部分。
更通常而言，环A被一个或两个包含‑L2‑RING＊或‑L2‑NRcRd的Rb部分(通常为一个Rb部分)以及任选的其它取代基(例如编号1、2或3)取代，所述的其它取代基选自例如卤素、羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它低级酰基、低级酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮、硝基；所述的取代基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C1、C2、C3或C4烷基取代。环A上具体的另外的取代基为卤素、低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、羟基、氨基或三氟甲基。
因此，还可提及的是下式(VIII＊)、(IX＊)、(X＊)和(XI＊)的化合物：

其中
L2NRcRd具体为‑Pip、‑Morph、‑OCH2Pip、‑OCH2Morph、‑OCH2CH2Pip、‑OCH2CH2Morph、‑OCH2CH2CH2Pip、‑OCH2CH2CH2Morph、‑CH2Pip、‑CH2Morph、‑CH2CH2Pip、‑CH2CH2Morph、‑CH2CH2CH2Pip和‑CH2CH2CH2Morph，或者为‑C(O)Pip或‑C(O)Morph(或者当然这些杂环被本文所述的其它杂环替换，或者在其它实施方案中，Rc和Rd形成如上所述的非环状结构)；
L2RING＊具体为‑RING＊、‑OCH2RING＊、‑OCH2CH2RING＊、‑OCH2CH2CH2RING＊、‑CH2RING＊、‑CH2CH2RING＊、‑CH2CH2CH2RING＊，或者为‑C(O)RING＊，其中RING＊具体为吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉，或其可以是本文公开的其它RING＊部分；
R3如上所述，特别但并非必须为H；
R4如上所述，特别但并非必须选自Cl、F、羟基、甲基、甲氧基和三氟甲基；
L1具体为‑NRaCO‑和‑CONRa‑；
R16如上所述，但特别为取代的烷基，其中取代基特别为氟和哌嗪，
m为0、1、2、3、4或5，例如为1或2。
n为0、1、2、3、4或5，例如为1、2、3或4。
在实施方案中，RING＊或由L2NRcRd形成的杂环被1、2、3、4或5个取代基、例如1或2个取代基取代，所述的取代基选自烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、卤代烷基、氨基、单‑或二‑烷基氨基、氰基、卤素、羟基或被保护的羟基，其中烷基或者烷氧基和烷酰(氧)基的烷基部分具有1、2、3或4个碳原子；这种情况下的示例性取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、三氟甲基、氰基、F、Cl和OH。N‑烷基取代的哌嗪或哌啶是示例性的，如同RING＊部分是被一个或两个或更多个选自烷基和卤代烷基(例如三氟甲基)的取代基取代的类别。作为取代的一种选择，可以未被取代。
另一个实施方案包含式(XXI＊)化合物：

其中Rz＊1和Rz＊2选自氢和具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、例如甲基或乙基。在实施方案中，Rz＊1和Rz＊2之一为氢，更特别是二者均为氢。通常的情况为：X为CH，Y和Z为N且R2为H。具体类的化合物为式(XXI＊)、(XXII＊)、(XXIII＊)和(XXIV＊)：

其中Rz＊1和Rz＊2选自氢和具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、例如甲基或乙基，并且L2NRcRd、L2RING＊、R3和R4如式(IV＊)‑(VII＊)中所述。
本发明包括相应于式(IV＊)、(V＊)、(VI＊)、(VII＊)、(XXI＊)、(XXII＊)、(XXIII＊)和(XXIV＊)的化合物类别，其中嘧啶环被三嗪环替换。
取代基
若无另外说明，以下定义适宜和有利地应用于本发明的化合物。
无论在何处用于部分，“取代”表示各部分中的一个或多个氢原子、特别是最多5个、更特别是1、2或3个氢原子相互独立地被相应数目的取代基所替换，所述的取代基优选独立地选自低级烷基如甲基、乙基或丙基、卤代低级烷基如三氟甲基、C6‑C16芳基、特别是苯基吡啶。
C6‑C16芳基是未取代的或被一个或多个、特别是1、2或3个部分取代，所述的部分例如选自低级烷基、卤素、羧基、低级烷氧羰基、羟基、醚化或酯化的羟基、低级烷氧基、苯基‑低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷酰基、氨基、单‑或二‑取代的氨基、卤代、卤代‑低级烷基如三氟甲基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、N‑单取代或N，N‑二‑取代的氨甲酰基、N‑低级烷基‑氨甲酰基、N‑(羟基‑低级烷基)‑氨甲酰基如N‑(2‑羟乙基)‑氨甲酰基、氰基、氰基‑低级烷基和硝基；
取代基还包括羟基；C3‑C10环烷基，特别是环丙基或环己基；羟基‑C3‑C8‑环烷基，如羟基‑环己基；具有5或6个环原子和1至3个选自O、N和S的环杂原子的杂环基，特别是哌啶基(特别是哌啶‑1‑基)、哌嗪基(特别是哌嗪‑1‑基)、吗啉基(特别是吗啉‑1‑基)；羟基；低级烷氧基如甲氧基；卤代‑低级烷氧基，特别是2，2，2‑三氟乙氧基；苯基‑低级烷氧基；氨基‑低级烷氧基，如2‑氨基乙氧基；低级烷酰氧基；羟基‑低级烷基，如羟甲基或2‑羟乙基；氨基；单‑或二‑取代的氨基；氨甲酰基‑低级烷氧基；N‑低级烷基氨甲酰基‑低级烷氧基或N，N‑二‑低级烷基氨甲酰基‑低级烷氧基；脒基；脲基；巯基；N‑羟基‑脒基；胍基；脒基‑低级烷基，如2‑脒基乙基；N‑羟基脒基‑低级烷基，如N‑羟基‑脒基‑甲基或‑2‑乙基；卤素，如氟、氯、溴或碘；羧基；酯化的羧基；低级烷氧羰基；苯基‑、萘基‑或芴基‑低级烷氧羰基，如苄氧羰基；苯甲酰基；低级烷酰基；磺基；低级烷烃磺酰基，如甲磺酰基(CH3‑S(O)2‑)；低级烷硫基；苯硫基；苯基‑低级烷硫基；低级烷基苯硫基；低级烷基亚磺酰基；苯基亚磺酰基；苯基‑低级烷基亚磺酰基；低级烷基苯基亚磺酰基；卤素‑低级烷硫基；卤素‑低级烷基磺酰基，如特别是三氟甲磺酰基；二羟基硼烷基(‑B(OH)2)；膦酰基(‑P(＝O)(OH)2)；羟基‑低级烷氧基磷酰基或二‑低级烷氧基磷酰基；氨甲酰基；单‑或二‑低级烷基氨甲酰基；单‑或二‑(羟基‑低级烷基)‑氨甲酰基；氨磺酰基；单‑或二‑低级烷基氨基磺酰基；硝基；氰基‑低级烷基，如氰基甲基；氰基；低级链烯基；低级炔基。
当然，取代基仅位于它们在化学上可能位于的位置，本领域技术人员无需不恰当的努力就能够确定(实验上或理论上)哪些取代基是可能的而哪些是不可能的。例如，如果具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(例如烯型)键的碳原子结合，则它们可以是不稳定的。此外，当然还应当理解，如上文所列的取代基本身可以被任意取代基取代，所述的任意取代基受前面提及的如技术人员知道的对适宜取代的限制。
其它定义
除非另有说明，上下文所用的通用术语在本公开内容的上下文的范围内优选具有以下含义：
前缀“低级”表示具有最多且包括最多7个链内原子、特别是最多且包括最多4个链内原子的基团。具体的一类烷基和脂肪族包含1、2、3或4个碳原子。所述的基团为直链或具有一个或多个分支的支链。
低级烷基优选为具有从1且包括个至最多且包括7个碳原子、优选1、2、3或4个碳原子的烷基，并且为直链或支链；例如，低级烷基为丁基(如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、丙基(如正丙基或异丙基)、乙基或甲基。示例性的低级烷基为甲基、丙基或叔丁基。
当复数形式用于化合物、盐等时，这还用于表示单个化合物、盐等。
任意不对称碳原子可以以(R)‑、(S)‑或(R，S)‑构型、优选以(R)‑或(S)‑构型存在。具有任意不饱和的基团以顺式‑、反式‑或(顺式，反式)形式而存在。因此，化合物可以作为异构体的混合物或作为纯异构体、优选作为对映异构纯的非对映异构体存在。
本发明还涉及所公开化合物的可能的互变异构体。
鉴于游离形式及其盐(包括例如在新化合物的纯化或鉴定中可用作中间体的那些盐)、互变异构体或互变异构体混合物和其盐形式的杂芳基芳基脲之间的密切关系，因此，上下文中对这些化合物的任意称谓还可以适宜和有利地理解为这些化合物的相应的互变异构体或上述任一者的盐，另有提及除外。
在如下情况下可以例如存在互变异构体：其中各自具有至少一个键合氢的氨基或羟基与碳原子连接，所述碳原子与邻接原子通过双键连接(例如酮‑烯醇或亚胺‑烯胺互变异构)。
当提及“化合物...，其互变异构体；或其盐”等时，表示“化合物...、其互变异构体或者化合物或互变异构体的盐”。
酰基表示相应于例如羟基已经从中被除去的有机酸残基的有机基团，即具有式R‑C(O)‑的基团，其中R可以特别是脂肪族或取代的脂肪族，或其可以例如是取代或未取代的单或二环。因此，R可以选自低级C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、苯基、苄基或苯乙基。其中，示例性的酰基为烷基‑羰基。酰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。低级酰基例如为甲酰基或低级烷基羰基、特别是乙酰基。
脂肪族可具有最多20个、例如最多12个碳原子且为直链或分支一次或多次；优选为低级脂肪族、特别是C1‑C4脂肪族。脂肪族部分可以是烷基、链烯基或炔基；链烯基和炔基可含有一条或多条、例如一条或两条不饱和的碳‑碳键。
烷基可具有最多20个、例如最多12个碳原子且为直链或分支一次或多次；优选为低级烷基、特别是C1‑C4‑烷基，特别是甲基、乙基或异丙基或叔丁基。其中，烷基可以被独立地选自上文在标题“取代基”下所提及的那些的一个或多个取代基取代。特别优选未取代的烷基、特别是低级烷基。术语烷基还包括如下进一步定义的环烷基。
烷基可以任选被一个或多个链内杂原子如‑O‑所间隔，因此例如形成醚键。
环烷基优选为C3‑C10环烷基，特别是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，环烷基是未取代的或被一个或多个、特别是1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自上文在标题“取代基”下所定义的取代基。
链烯基可具有一条或多条双键且优选具有2至20个、更优选最多12个碳原子；其为直链或分支一次或多次(鉴于碳原子数目分支可尽可能多)。优选为C2‑C7链烯基、特别是C3或C4链烯基，例如烯丙基或丁烯基。链烯基可以是未取代的或者特别被一个或多个、更特别是最多3个上文在标题“取代基”下所提及的取代基取代。取代基如氨基或羟基(具有游离的可离解氢)优选不与参与双键的碳原子结合，还优选不包括不够稳定的其它取代基。优选未取代的链烯基、特别是C2‑C7链烯基。
炔基优选为具有一条或多条三键的部分且优选具有2至20个、更优选最多12个碳原子；其为直链或分支一次或多次(鉴于碳原子数目分支可尽可能多)。优选为C2‑C7炔基、特别是C3或C4炔基，例如乙炔基或丙炔‑2‑基。炔基可以是未取代的或者特别被一个或多个、更特别是最多3个上文在标题“取代基”下所提及的取代基取代。取代基如氨基或羟基(具有游离的可离解氢)优选不与参与三键的碳原子结合，还优选不包括不够稳定的其它取代基。优选未取代的炔基、特别是C2‑C7炔基。
芳基为芳香族基团且可以是杂环或碳环。优选芳基为碳环且通过位于基团的芳香环碳原子的键而与分子结合(或任选通过连接基团如‑O‑或‑CH2‑连接)。优选芳基具有不多于16个碳原子的环系统且优选为单、二或三环，可以被全部或部分取代，例如被至少两个取代基取代。优选芳基选自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，且各自优选为未取代的或者是被低级烷基(特别是甲基、乙基或正丙基)、卤代(特别是氟、氯、溴或碘)、卤代‑低级烷基(特别是三氟甲基)、羟基、低级烷氧基(特别是甲氧基)、卤代‑低级烷氧基(特别是2，2，2‑三氟乙氧基)、氨基‑低级烷氧基(特别是2‑氨基‑乙氧基)、低级烷基(特别是甲基或乙基)氨甲酰基、N‑(羟基‑低级烷基)‑氨甲酰基(特别是N‑(2‑羟乙基)‑氨甲酰基)和/或氨磺酰基取代的芳基，特别是相应的取代或未取代的苯基。此处还可提到如下定义的杂环基团。
任意碳环基团特别包含3、4、5、6或7个环内碳原子且可以是芳香性(芳基)或非芳香性的。当碳环为非芳香性的时，其可以是饱和或不饱和的。特别优选的碳环为苯基、环己基和环戊基。
杂环基(或杂环基团)优选为不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团且优选为单环或者在本发明的更广泛方面为二环或三环；具有3至24个、更优选4至16个环原子。杂环可含有一个或多个、优选一至四个、特别是一个或两个选自氮、氧和硫的成环杂原子，环优选具有4至12个、特别是5至7个环原子。杂环可以是未取代的或者被一个或多个、特别是1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自上文在标题“取代基”下所定义的取代基。杂环特别为选自如下的基团：环氧乙烷基、氮杂环丙烯基(azirinyl)、1，2‑氧条硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H‑吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基且特别是哌啶‑1‑基、哌嗪基且特别是哌嗪‑1‑基、哒嗪基、吗啉基且特别是吗啉代基、硫代吗啉基且特别是硫代吗啉代基、吲嗪基、异吲哚基、3H‑吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H‑喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、二氮条萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β‑咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自是未取代的或者被一个或两个选自低级烷基(特别是甲基或叔丁基)、低级烷氧基(特别是甲氧基)和卤代(特别溴和氯)的基团取代。优选未取代的杂环基，特别是哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉代基或吗啉代基。
任意杂环基团特别包含五或六个链内原子其中至少一个为选自N、O或S的杂原子。特别优选的杂环为吡啶、吡咯烷、哌啶和吗啉。
单或二取代的氨基可以是被一个或多个如标题“取代基”下所列的取代基取代的氨基，可形成仲氨基或叔氨基和/或特别为氨基，具有式NRk2、NRkOH、NRkCORk(例如NHCO‑烷基)、NRkCOORk(例如NRkCOO‑烷基)、NRkC(NRk)H(例如NHC(NH)H)、NRkC(NRk)NRkOH(例如NHC(NH)NHOH)、NRkC(NRk)NRkCN(例如NHC(NH)NHCN)、NRkC(NRk)NRkCORk(例如NHC(NH)NHCORk)、NRkC(NRk)NRkR2(例如NHC(NH)NHRk)、N(COORk)C(NH2)＝NCOORk(例如N(COORk)C(NH2)＝NCOORk)，其中Rk各自独立地选自如标题“取代基”下所列的取代基，且可以特别选自氢、羟基、烷基、取代的烷基、低级烷基(如甲基)、羟基‑低级烷基(如2‑羟乙基)、卤代‑低级烷基、低级烷氧基低级烷基(如甲氧乙基)、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、杂环基、低级烷酰基(如乙酰基)、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、苯基、苯基‑低级烷基(如苄基或2‑苯乙基)。
任意Rk基团可以被如标题“取代基”下所定义的取代基取代，且取代基可以选自(优选一个或两个)硝基、氨基、卤素、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基和氨甲酰基以及苯基‑低级烷氧羰基。
例如，示例性的取代的氨基为N‑低级烷基氨基(如N‑甲基氨基)、N，N‑二‑低级烷基氨基、N‑低级烷基氨基氨基‑低级烷基(如氨甲基或2‑氨乙基)、羟基‑低级烷基氨基(如2‑羟乙基氨基或2‑羟丙基、低级烷氧基低级烷基(如甲氧乙基)、苯基‑低级烷基氨基(如苄氨基)、N，N‑二‑低级烷基氨基、N‑苯基‑低级烷基‑N‑低级烷基氨基、N，N‑二‑低级烷基苯氨基、低级烷酰氨基(如乙酰氨基)、苯甲酰氨基、苯基‑低级烷氧羰基氨基、氨甲酰基或氨基羰基氨基、氨基‑低级烷氧基苯基‑氨基、氨磺酰基苯基氨基、[N‑(羟基‑低级烷基)‑氨甲酰基]‑苯基氨基。取代的氨基的实例为被4‑取代的环己基如环己‑4‑醇取代的氨基。
二取代的氨基还可以是低级亚烷基‑氨基，如吡咯烷子基、2‑氧代吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基‑氨基，如吗啉代基；或低级氮杂亚烷基‑氨基，如哌嗪子基或N‑取代的哌嗪子基如N‑甲基哌嗪、N‑甲氧羰基哌嗪子基；N‑单取代的或N，N‑二取代的氨甲酰基；N‑低级烷基‑氨甲酰基或N‑(羟基‑低级烷基)‑氨甲酰基如N‑(2‑羟乙基)‑氨甲酰基。还可以考虑烷酰氨基扩展为氨基甲酸酯，例如氨基甲酸甲酯。
卤素(卤代)特别为氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，最特别是氯或氟。
醚化的羟基特别为C8‑C20烷氧基，如正癸氧基；低级烷氧基(优选)，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；苯基‑低级烷氧基，如苄氧基；苯氧基；卤素‑低级烷氧基，如三氟甲氧基、2，2，2‑三氟乙氧基或1，1，2，2‑四氟乙氧基；或被包含一个或两个氮原子的单或二环杂芳基取代的低级烷氧基，优选被如下基团取代的低级烷氧基：咪唑基如1H‑咪唑‑1‑基、吡咯基、苯并咪唑基如1‑苯并咪唑基、吡啶基且特别是2‑，3‑或4‑吡啶基、嘧啶基且特别是2‑嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基且特别是3‑异喹啉基、喹啉基、吲哚基或噻唑基。
酯化的羟基特别为低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧羰基氧基(如叔丁氧羰基氧基)或苯基‑低级烷氧羰基氧基(如苄氧羰基氧基)。
酯化的羧基特别为低级烷氧羰基(如叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基)、苯基‑低级烷氧羰基或苯氧羰基。
烷酰基为烷基羰基，特别是低级烷酰基如乙酰基。烷酰基的烷基部分可以被取代而形成R10部分。
N‑单或N，N‑二取代的氨甲酰基特别被一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级烷基、苯基‑低级烷基和羟基‑低级烷基，或者低级亚烷基、氧杂‑低级亚烷基或氮杂‑低级亚烷基，任选在末端氮原子上被取代。
盐特别为式(I)(或其示例式)化合物的可药用的盐，特别是如果它们可形成成盐基团的话。
成盐基团是具有碱性或酸性的基团或根。具有至少一个碱性基团或至少一个碱根如氨基、不形成肽键的仲氨基或哌啶根的化合物可以例如与无机酸或适宜的有机羧酸或磺酸形成酸加成盐，所述的无机酸例如是盐酸、硫酸或磷酸，所述的有机羧酸或磺酸例如是脂肪族单‑或二‑羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸或草酸，或者是氨基酸如精氨酸或赖氨酸，或者是芳香族羧酸，例如苯甲酸、2‑苯氧基‑苯甲酸、2‑乙酰氧基‑苯甲酸、水杨酸、4‑氨基水杨酸、芳香族‑脂肪族羧酸如扁桃酸或肉桂酸、杂芳香族羧酸如烟酸或异烟酸、脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2‑羟基乙磺酸，或者芳香族磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘‑2‑磺酸。当存在数个碱性基团时，可形成单‑或多元酸加成盐。
具有酸性基团羧基或酚羟基的化合物可形成金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适宜有机胺、例如叔单胺如三乙胺或三‑(2‑羟乙基)‑胺或者杂环碱如N‑乙基哌啶或N，N′‑二甲基哌嗪形成的铵盐。盐的混合物是可能的。
既具有酸性基团又具有碱性基团的化合物可形成内盐。
为分离或纯化的目的，以及对于进一步用作中间体的化合物而言，还可能使用不可药用的盐如苦味酸盐。然而只有可药用的无毒盐可用于治疗目的，因此优选可药用的无毒盐。
这些盐由具有碱性氮原子的式(I)(或其示例式)化合物、优选用有机或无机酸例如作为酸加成盐而形成，特别是可药用盐。适宜的无机酸例如为氢卤酸，例如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如为羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、氨基酸如谷氨酸或天门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4‑氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、2‑羟基乙磺酸、乙烷‑1，2‑二磺酸、苯磺酸、2‑萘磺酸、1，5‑萘‑二磺酸、2‑，3‑或4‑甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N‑环己基氨磺酸、N‑甲基‑氨基磺酸、N‑乙基‑氨基磺酸或N‑丙基‑氨基磺酸或其它有机质子酸如抗坏血酸。
在带负电的基团如羧基或磺基的存在下，还可与碱形成盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适宜有机胺、例如叔单胺如三乙胺或三‑(2‑羟乙基)‑胺或者杂环碱如N‑乙基哌啶或N，N′‑二甲基哌嗪形成的铵盐。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式(I)(或其示例式)化合物还可形成内盐。
为分离或纯化的目的，还可能使用不可药用的盐如苦味酸盐或高氯酸盐。为了治疗的用途，仅采用可药用的盐或游离化合物(当以药物制剂的形式可应用时)，因此优选这些。
鉴于游离形式及其盐(包括例如在新化合物的纯化或鉴定中可用作中间体的那些盐)形式的新化合物之间的密切关系，因此上下文中任意对游离化合物的称谓还可以适宜和有利地理解为相应的盐。
式(I)(或其示例式)化合物及其N‑氧化物具有如上下文所述的有价值的药理学性质。
生物学
如下证实本发明的化合物作为Bcr‑Abl、EGF‑R、VEGF‑R2(KDR)和FGFR3(KDR)受体酪氨酸激酶活性抑制剂的效能：
抗Bcr‑Abl活性试验：
用p210Bcr‑Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl(32D‑bcr/abl)转染的鼠骨髓祖细胞系32Dcl3由J.Griffin(Dana Faber癌症研究所，波士顿，MA，USA)获得。细胞表达具有组成性活化abl激酶和增殖生长因子非依赖的融合Bcr‑Abl蛋白。将细胞铺展于RPMI 1640(AMIMED)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中，通过将2×106个细胞/瓶的等分试样在冷冻培养基(95％FCS，5％DMSO(SIGMA))中冷冻来制备工作贮存液。融化后，在约10‑12代期间内的细胞用于实验。来自Upstate Biotechnology的抗体抗‑abl SH3结构域(目录号06‑466)用于ELISA。为了检测bcr‑abl磷酸化，使用用来自ZYMED的碱性磷酸酶(PY10(AP))(目录号03‑7722)标记的抗磷酸酪氨酸抗体Ab PY20。作为对照和参比化合物，使用甲磺酸盐(单甲磺酸盐)形式的(N‑{5‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪子基‑甲基)‑苯甲酰基酰氨基]‑2‑甲基苯基}‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶‑胺(STI571)(作为或上市，Novartis)。用DMSO制备10mM的贮存液并于‑20℃保存。对于细胞测定，以两步(1∶100和1∶10)用完全培养基将贮存液稀释以产生10μM的初始浓度，然后用完全培养基制备系列的三倍稀释液。使用此方法没有遇到溶解度问题。受试化合物进行类似处理。为了进行测定，于96孔圆底组织培养板中每孔接种50μl 200’00032D‑bcr/abl细胞。向细胞中加入50μl/孔受试化合物的系列三倍稀释液，一式三份。受试化合物的最终浓度范围例如为5μM至0.01μM。未经处理的细胞用作对照。于37℃、5％CO2下将化合物与细胞一起孵育90分钟，然后于1300rpm将组织培养板离心(Beckman GPR离心机)，通过小心抽吸移去上清液，注意不要移去任何沉淀的细胞。通过加入150μl溶解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH7.4，150mM氯化钠，5mM EDTA，1mM EGTA，1％NP‑40(非离子型去污剂，Roche Diagnostics GmbH，曼海姆，德国)，2mM原钒酸钠，1mM苯甲基磺酰氟，50μg/ml抑酶肽和80μg/ml亮抑酶肽)将细胞沉淀物溶解，立即用于ELISA或于‑20℃冷冻保存直至使用。于4℃以200ng的50μl PBS/孔将抗‑abl SH3结构域抗体涂覆于黑色ELISA板(Packard HTRF‑96黑板；6005207)上过夜。用含有0.05％吐温20(PBST)和0.5％TopBlock (Juro，目录号TB 232010)的200μl/孔PBS洗涤3次后，于室温用200μl/孔PBST、3％TopBlock将剩余的蛋白结合位点封闭4小时，然后于4℃与未经处理或受试化合物处理的细胞的50μl溶解物(20μg总蛋白/孔)孵育3‑4小时。洗涤3次后，加入用封闭缓冲液稀释至0.5μg/ml的50μl/孔PY20(AP)(Zymed)并孵育过夜(4℃)。对于所有孵育步骤，均用板密封剂(Costar，目录号3095)将板覆盖。最后，在加入90μl/孔具有Emerald II的AP底物CPDStar RTU之前，将板用洗涤缓冲液另外洗涤3次并用去离子水洗涤1次。于室温、在暗处将正用Packard Top SealTM‑A板密封剂(目录号6005185)密封的板孵育45分钟，用Packard Top Count微量板闪烁计数器(Top Count)通过测定每秒计数(CPS)来定量发光。为了最终优化的ELISA版本，将在96孔组织培养板中培育、处理和溶解的50μl细胞溶解物从这些板中直接转移到用来自Upstate的50ng/孔兔多克隆抗‑abl‑SH3结构域AB06‑466预涂覆的ELISA板中。抗磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的浓度可降低至0.2μg/ml。如上用发光底物洗涤、封闭和孵育。如下获得定量：计算用未经处理的32D‑bcr/abl细胞溶解物所得的ELISA读数(CPS)与测定背景(不含细胞溶解物的所有组分)的读数之间的差异，并将其作为100％反映这些细胞中存在的组成性磷酸化的bcr‑abl蛋白。化合物在bcr‑abl激酶活性中的活性表示为bcr‑abl磷酸化降低的百分数。由剂量响应曲线、通过作图插值法或外推法测定IC50值。本发明的化合物在此处优选表现出的IC50值范围为15nM至500μM，最优选15nM至200μM。
对于细胞测定，将化合物溶于DMSO中并用完全培养基稀释以产生10μM的初始浓度，然后用完全培养基制备系列的3倍稀释液。将表达‘wt’‑Bcr‑Abl或Bcr‑Abl突变体(例如T‑315‑I)的32D或Ba/F3细胞以200’000个细胞/50μL完全培养基接种于96孔圆底组织培养板的每孔中。向细胞中加入50μl/孔受试化合物的系列三倍稀释液，一式三份。未经处理的细胞用作对照。于37℃、5％CO2下将化合物与细胞一起孵育90分钟，然后于1300rpm将组织培养板离心(Beckmann GPR离心机)，通过小心抽吸移去上清液，注意不要移去任何沉淀的细胞。通过加入150μl溶解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH7.4，150mM氯化钠，5mM EDTA，1mM EGTA，1％NP‑40，2mM原钒酸钠，1mM PMSF，50μg/ml抑酶肽和80μg/ml亮抑酶肽)将细胞沉淀物溶解，立即用于ELISA或于‑20℃在板中冷冻保存直至使用。
于4℃以50ng的50μl PBS/孔将来自Upstate的兔多克隆抗‑abl‑SH3结构域Ab 06‑466涂覆于黑色ELISA板(Packard HTRF‑96黑板；6005207)上过夜。用含有0.05％吐温20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro)的200μl/孔PBS洗涤3次后，于室温用200μl/孔PBST、3％TopBlock将剩余的蛋白结合位点封闭4小时，然后于4℃与未经处理或化合物处理的细胞的50μl溶解物(20μg蛋白总量/孔)孵育3‑4小时。洗涤3次后，加入用封闭缓冲液稀释至0.2μg/ml的用碱性磷酸酶标记的50μl/孔抗磷酸酪氨酸Ab PY20(AP)(Zymed)并孵育过夜(4℃)。对于所有孵育步骤，均用板密封剂(Costar)将板覆盖。最后，在加入90μl/孔具有Emerald II的AP‑底物CPDStar RTU之前，将板用洗涤缓冲液另外洗涤3次并用去离子水洗涤1次。于室温、在暗处将正用PackardTop SealTM‑A板密封剂密封的板孵育45分钟，用Packard Top Count微量板闪烁计数器(Top Count)通过测定每秒计数(CPS)来定量发光。
计算用未经处理的32D‑Bcr/Abl细胞溶解物所得的ELISA读数(CPS)与测定背景(不含细胞溶解物的所有组分)的读数之间的差异并将其作为100％反映这些细胞中存在的组成性磷酸化的Bcr‑Abl蛋白。化合物对Bcr‑Abl激酶活性的活性表示为Bcr‑Abl磷酸化降低的百分数。由剂量响应曲线、通过作图外推法测定IC50(和IC90)值。
本发明的化合物在此处对于Ba/F3转染细胞中Bcr‑Abl突变体、特别是T315I中的自磷酸化抑制和IL‑3非依赖性增殖抑制的IC50值优选低于500nM。
32D cl3细胞由美国典型培养物保藏中心获得(ATCC CRL11346)，Ba/F3细胞由德意志微生物和细胞培养物保藏中心获得(DSMZ，Braunschweig；DSMZ No.ACC 300)。
Palacios等人，Nature，309：1984，126，PubMed ID 6201749。
Palacios等人，Cell，41：1985，727，PubMed ID 3924409。
通过用含有p210BCR‑ABL(B2A2)cDNA的pGD载体转染IL‑3依赖性鼠造血Ba/F3细胞系而获得Ba/F3.p210细胞和鼠造血32D cl3细胞(32D p210细胞)。
Daley和Baltimore，1988；Sattler等人，1996；Okuda等人，1996。
Daley，G.Q.，Baltimore，D.(1988).通过慢性髓细胞性白血病特异性p210BCR‑ABL蛋白的白细胞介素3‑依赖性造血细胞系的转化.PNAS 85，9312‑9316。
Sattler M，Salgia R，Okuda K，Uemura N，Durstin MA，Pisick E，等人(1996).原癌基因产物p120CBL以及衔接蛋白CRKL和c‑CRK使c‑ABL、p190BCR‑ABL和p210BCR‑ABL与磷脂酰肌醇‑3′激酶途径联系.Oncogene12，839‑46。
Okuda K，Golub TR，Gilliland DG，Griffin JD.(1996).在造血细胞系中p210BCR‑ABL、p190BCR‑ABL和TEL/ABL激活类似的信号传导途径.Oncogene 13，1147‑52。
抗c‑KIT活性试验
杆状病毒供体载体pFbacG01GIBCO用于产生表达人c‑Kit胞质激酶结构域的氨基酸区域氨基酸544‑976的重组杆状病毒。将c‑Kit胞质结构域的编码序列通过PCR从人子宫c‑DNA文库(Clontech)扩增。使扩增的DNA片段和pFbacG01载体通过用BamH1和EcoRI消化而适于连接。这些DNA片段的连接产生杆状病毒供体质粒c‑Kit。病毒的制备、Sf9细胞中蛋白的表达和GST‑融合蛋白的纯化进行如下：
病毒的制备：将含有c‑Kit激酶结构域的转移载体pFbacG01‑c‑Kit转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中，将转染的细胞铺在选择性琼脂板上。融合序列未嵌入病毒基因组(细菌所携带)中的集落为蓝色。选出单个的白色集落，通过标准质粒纯化方法从细菌中分离出病毒DNA(杆粒)。然后，使用Cellfectin试剂将Sf9细胞或Sf21细胞(美国典型培养物保藏中心)转染到含病毒DNA的25cm2瓶中。
Sf9细胞中的小规模蛋白表达的测定：从转染的细胞培养物中收集含有病毒的培养基并用于感染以增加其滴度。将感染两轮后得到的含有病毒的培养基用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，将100cm2圆形组织培养板用5×107个细胞/板接种，用1mL含有病毒的培养基感染(约5MOI)。3天后，从板中刮取细胞并于500rpm离心5分钟。将来自10‑20个100cm2板的细胞沉淀物重新混悬于50mL冰冷的溶解缓冲液(25mM Tris‑HCl，pH7.5，2mM EDTA，1％NP‑40，1mM DTT，1mM PMSF)中。在冰上将细胞搅拌15分钟，然后于5000rpm离心20分钟。
GST标记蛋白的纯化：将离心的细胞溶解物装到2mL谷胱甘肽‑琼脂糖柱(Pharmacia)上并用10mL 25mM Tris‑HCl(pH7.5，2mM EDTA，1mMDTT，200mM NaCl洗涤3次。通过10次应用(每次1mL)25mM Tris‑HCl，pH7.5，10mM还原型谷胱甘肽，100mM NaCl，1mM DTT，10％甘油洗脱GST标记蛋白并于‑70℃保存。
激酶测定：采用纯化的GST‑c‑Kit进行的酪氨酸蛋白激酶测定在含有200‑1800ng酶蛋白(取决于比活性)、20mM Tris‑HCl(pH7.6)、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、5μg/mL poly(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、1.0μM ATP和0.1μCi[γ33P]ATP的30μL终体积中进行。在有或无抑制剂的存在下，通过测定从[γ33P]ATP掺入至poly(Glu，Tyr)4∶1底物中的33P来测定活性。测定(30μL)在下述条件下、于环境温度在96孔板中进行20分钟并通过加入20μL 125mM EDTA终止。随后，将40μL反应混合物转移至Immobilon‑PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，所述膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水漂洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并装到带有断开真空源的真空歧管上。所有样品点样后，连接真空并用200μL 0.5％H3PO4漂洗每个孔。移去膜，在摇床上用1.0％H3PO4洗涤4次并用乙醇洗涤1次。于环境温度干燥，在Packard TopCount 96孔架中封固，加入10μL/孔Microscint TM(Packard)，然后对膜进行计数。通过4个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)下每种化合物(一式两份)的抑制百分率的线性回归分析来计算IC50值。一个单位的蛋白激酶活性定义为于37℃每分钟、每mg蛋白质有1nmole 33P ATP从[γ33P]ATP转移至底物蛋白。
抗EphB4活性试验
式I化合物作为肝配蛋白B4受体(EphB4)激酶抑制剂的效能可如下证明：
Bac‑to‑BacTM(Invitrogen Life Technologies，巴塞尔，瑞士)GST‑融合表达载体的产生：将EphB类的整个细胞质编码区通过PCR从分别来自人胎盘或脑的cDNA文库扩增。产生表达人EphB4受体(SwissProt数据库，登记号P54760)的氨基酸区域566‑987的重组杆状病毒。将GST序列克隆到载体(Invitrogen Life Technologies，巴塞尔，瑞士)中并进行PCR扩增。分别将编码EphB4受体结构域的cDNA克隆至改变的FastBac1载体的GST序列的3’框内以产生pBac‑to‑BacTM供体载体。将由转化产生的单个集落接种以产生用于小规模质粒制备的过夜培养物。质粒DNA的限制酶分析表明数个克隆含有期望大小的嵌入物。通过自动测序证实在两条链上均有嵌入物和约50bp侧翼载体序列。
病毒的制备：若无另外说明，根据GIBCO提供的方案制备每种激酶的病毒。简言之，将含有激酶结构域的转移载体转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中并铺在选择性琼脂板上。融合序列未嵌入病毒基因组(细菌所携带)中的集落为蓝色。选出单个的白色集落，通过标准质粒纯化方法从细菌中分离出病毒DNA(杆粒)。然后，使用Cellfectin试剂将Sf9细胞或Sf21细胞转染到含病毒DNA的25cm2瓶中。
GST标记激酶的纯化：将离心的细胞溶解物装到2mL谷胱甘肽‑琼脂糖柱(Pharmacia)上并用10mL 25mM Tris‑HCl(pH7.5)，2mM EDTA，1mMDTT，200mM NaCl洗涤3次。然后，通过10次应用(每次1mL)25mMTris‑HCl(pH7.5)，10mM还原型谷胱甘肽，100mM NaCl，1mM DTT，10％甘油洗脱GST标记的蛋白并于‑70℃保存。
蛋白激酶的测定：在有或无抑制剂的存在下，通过测定从[γ33P]ATP掺入至作为底物的谷氨酸和酪氨酸聚合物(poly(Glu，Tyr))中的33P来测定蛋白激酶的活性。采用纯化的GST‑EphB(30ng)进行的激酶测定于环境温度、在含有20mM Tris.HCl(pH7.5)，10mM MgCl2，3‑50mM MnCl2，0.01mMNa3VO4，1％DMSO，1mM DTT，3μg/mL poly(Glu，Tyr)4∶1(Sigma；St.Louis，Mo.，USA)和2.0‑3.0μM ATP(γ‑[33P]‑ATP 0.1μCi)的30μL终体积中进行15‑30分钟。通过加入20μL 125mM EDTA终止测定。随后，将40μL反应混合物转移到Immobilon‑PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，所述膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水漂洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并装到带有断开真空源的真空歧管上。所有样品点样后，连接真空并用200μL0.5％H3PO4漂洗每个孔。移去膜，在摇床上用1.0％H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤1次。于环境温度干燥，在Packard TopCount 96孔架中封固，加入10μL/孔MicroscintTM(Packard)，然后对膜进行计数。通过4个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)下每种化合物(一式两份)的抑制百分率的线性回归分析来计算IC50值。一个单位的蛋白激酶活性定义为于37℃每分钟、每mg蛋白质有1nmole 33P ATP从[γ33P]ATP中转移到底物蛋白。
抗EGF‑R活性试验：
EGF‑R酪氨酸激酶活性的抑制可以使用已知方法来证明，例如使用EGF受体的重组细胞内结构域[EGF‑R ICD；例如参见：E.McGlynn等人，Europ.J.Biochem.207，265‑275(1992)]。与没有抑制剂的对照相比，式I化合物例如在0.0005至0.5μM、特别是0.001至0.1μM的浓度下抑制50％的酶活性(IC50)。
除了抑制EGF‑R酪氨酸激酶活性或者并不EGF‑R酪氨酸激酶活性，式I化合物还抑制该受体家族的其它成员如ErbB‑2。抑制活性(IC50)约为0.001至0.5μM。ErbB‑2酪氨酸激酶(HER‑2)的抑制可例如类似于用于EGF‑R蛋白酪氨酸激酶的方法来测定[参见C.House等人，Europ.J.Biochem.140，363‑367(1984)]。ErbB‑2激酶可被分离，其活性可通过本身已知的方案来测定，例如按照T.Akiyama等人，Science 232，1644(1986)。
抗VEGF‑R2(KDR)活性试验：
VEGF引起的受体自磷酸化的抑制可以用另外的体外实验、在细胞如永久表达人VEGF‑R2受体(KDR)的转染的CHO细胞中被证实，将其用完全培养基(含10％胎牛血清＝FCS)接种在6孔细胞培养板中，于37℃、在5％CO2下孵育直至它们显示出约80％汇合。然后，将受试化合物用培养基(不含FCS，含0.1％牛血清清蛋白)稀释并加入到细胞中。(对照包含不含受试化合物的培养基)。于37℃孵育2小时后，加入重组VEGF；最终的VEGF浓度为20ng/ml。于37℃另外孵育5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤2次并立即用100μl溶解缓冲液/孔溶解。然后将溶解物离心以除去细胞核，使用市售的蛋白测定(BIORAD)来测定上清液的蛋白质浓度。然后，溶解物可立即使用或必要时于‑20℃保存。
进行夹心ELISA来测定VEGF‑R2磷酸化：将VEGF‑R2的单克隆抗体(例如由H.Towbin，Novartis制备的Mab 1495.12.14或相当的单克隆抗体)固定在黑色ELISA板(OptiPlateTM HTRF‑96，来自Packard)上。然后将板洗涤，将剩余的游离蛋白结合位点用3％(Juro，目录号TB232010)在含吐温(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸盐缓冲盐水(PBST)饱和。然后于4℃在这些板中将细胞溶解物(20μg蛋白质/孔)和与碱性磷酸酶(PY20：AP，来自Zymed)偶联的抗磷酸酪氨酸抗体一起孵育过夜。(再次洗涤板)，然后使用发光的AP底物(CDP‑Star，即可使用，含Emerald II；Applied Biosystems)证明抗磷酸酪氨酸抗体与俘获的磷酸化受体的结合。在Packard Top Count微量板闪烁计数器中测定发光。阳性对照(用VEGF刺激)和阴性对照(未用VEGF刺激)的信号间的差异相应于VEGF引起的VEGF‑R2磷酸化(＝100％)。受试物质的活性计算为VEGF引起的VEGF‑R2磷酸化的抑制百分率，其中引起半数最大抑制的物质浓度定义为IC50(50％抑制的抑制剂量)。
抗重组蛋白激酶Ret(Ret‑Men2A)、Tie‑2(Tek)和FGFR3‑K650E的活性试验：
重组蛋白激酶的克隆和表达：(Ret)；杆状病毒供体载体pFB‑GSTX3用于产生表达人Ret‑Men2A胞质内激酶结构域的氨基酸区域658‑1072(相应于Ret的野生型激酶结构域)的重组杆状病毒。将Ret的胞质结构域的编码序列通过PCR从质粒pBABEpuro RET‑Men2A(接收自James Fagin博士，医学院，辛辛那提大学(Novartis合作))扩增。使扩增的DNA片段和pFB‑GSTX3载体通过用SalI和KpnI消化而适于消化。这些DNA片段的连接产生杆状病毒供体质粒pFB‑GX3‑Ret(‑Men2A)。
(Tie‑2/Tek)：杆状病毒供体载体pFbacG01用于产生表达在N‑末端与GST融合的人Tek胞质激酶结构域的氨基酸区域氨基酸773‑1124的重组杆状病毒(由Marmé博士提供，分子医学研究所，Freiburg，德国，在研究合作的基础上)。通过EcoRI切除和通过用pFbacG01消化连接到EcoRI中将Tek重新克隆到pFbacG01转移载体中(FBG‑Tie2/Tek)。
(FGFR‑3‑K650E)：杆状病毒供体载体pFastBacGST2用于产生重组杆状病毒，其表达在N‑末端与GST融合的FGFR‑3胞质结构域的氨基酸(aa)区域氨基酸411‑806的(由Jim Griffin博士提供，Dana Farber癌症研究所，波士顿，美国，在研究合作的基础上)。将编码DNA的氨基酸411‑806通过PCR扩增并嵌入到pFastBac‑GT2载体中以产生pFB‑GT2‑FGFR3‑wt。该质粒从而用于使用Stratagene XL‑位点定向突变试剂盒产生编码在K650具有突变的FGFR3(411‑806)的载体，以产生pFB‑GT2‑FGFR3‑K650E。病毒的制备、Sf9细胞中蛋白质的表达和GST‑融合蛋白的纯化按照以下部分中所述的方法进行：
病毒的制备：将含有激酶结构域的转移载体转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中并铺在选择性琼脂板上。融合序列未嵌入病毒基因组(细菌所携带)中的集落为蓝色。选出单个的白色集落，通过标准质粒纯化方法从细菌中分离病毒DNA(杆粒)。然后，使用Cellfectin试剂将Sf9细胞或Sf21细胞转染到含病毒DNA的25cm2瓶中。
Sf9细胞中的小规模蛋白表达的测定：从转染的细胞培养物中收集含有病毒的培养基并用于感染以增加其滴度。将感染两轮后得到的含有病毒的培养基用于大规模蛋白表达。为了大规模蛋白表达，将100cm2圆形组织培养板用5×107个细胞/板接种，用1mL含有病毒的培养基(约5MOI)感染。3天后，从板中刮取细胞并于500rpm离心5分钟。将来自10‑20个100cm2板的细胞沉淀物重新混悬于50mL冰冷的溶解缓冲液(25mM Tris‑HCl，pH7.5，2mM EDTA，1％NP‑40，1mM DTT，1mM PMSF)中。在冰上将细胞搅拌15分钟，然后于5000rpm离心20分钟。
GST标记蛋白的纯化：将离心的细胞溶解物装到2mL谷胱甘肽‑琼脂糖柱上并用10mL 25mM Tris‑HCl(pH7.5)，2mM EDTA，1mM DTT，200mMNaCl洗涤3次。然后，通过10次应用(每次1mL)25mM Tris‑HCl(pH7.5)，10mM还原型谷胱甘肽，100mM NaCl，1mM DTT，10％甘油洗脱GST标记蛋白并于‑70℃保存。
酶活性的测定：用纯化的GST‑Ret、GST‑Tek或GST‑FGFR‑3‑K650E进行的酪氨酸蛋白激酶测定在含终浓度的以下组分的30μL终体积中进行：Ret包括15ng GST‑Ret、20mM Tris‑HCl(pH7.5)、1mM MnCl2、10mMMgCl2、1mM DTT、3μg/mL poly(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO和2.0μM ATP(γ‑[33P]‑ATP 0.1μCi)。Tek包括150ng GST‑Tek、20mM Tris‑HCl(pH7.5)、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、0.01mM Na3VO4、250μg/mL PEG20’000、10μg/mL poly(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO和4.0μM ATP(γ‑[33P]‑ATP0.1μCi)。FGFR‑3‑K650E包括10ng GST‑FGFR‑3‑K650E、20mM Tris‑HCl(pH7.5)、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、0.01mM PEG 20’000、10μg/mL poly(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO和4.0μM ATP(γ‑[33P]‑ATP0.1μCi)。在有或无抑制剂的存在下，通过测定从[γ33P]ATP掺入至poly(Glu，Tyr)4∶1底物中的33P来测定活性。测定在下述条件下、于环境温度在96孔板中进行30分钟并通过加入50μL 125mM EDTA终止。随后，将60μL反应混合物转移到Immobilon‑PVDF膜(Millipore)上，所述膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水漂洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并装到带有断开真空源的真空歧管上。所有样品点样后，连接真空并用200μL 0.5％H3PO4漂洗每个孔。移去膜，在摇床上用1.0％H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤1次。于环境温度干燥，在Packard TopCount 96孔架中封固，加入10μL/孔Microscint TM(Packard)，然后对膜进行计数。通过4个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)下每种化合物(一式两份)的抑制百分率的线性回归分析来计算IC50值。一个单位的蛋白激酶活性定义为于37℃每分钟、每mg蛋白质有1nmole 33P ATP从[γ33P]ATP中转移到底物蛋白。
在上述的抑制研究的基础上，本发明的式(I)或(I＊)(或其示例式)化合物表现出特别是抵抗依赖于蛋白激酶的紊乱、特别是增殖性疾病的治疗效能。
因此，本发明有用的杂芳基芳基脲、特别是可抑制所提及的蛋白激酶活性、特别是上下文所提及的酪氨酸蛋白激酶的式(I)(或其示例式)化合物可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病。蛋白激酶依赖性疾病特别为增殖性疾病，优选良性或特别是恶性肿瘤(例如肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤和多种头颈部肿瘤以及白血病)。它们能够引起肿瘤消退和阻止肿瘤转移的形成及转移(还有微小转移)的生长。此外，它们还可以用于表皮过度增殖(例如银屑病)、前列腺增生和用于治疗瘤形成、特别是上皮性质的瘤形成、例如乳腺癌。还可能使用式(I)(或其示例式)化合物来治疗有数种或特别是一种酪氨酸蛋白激酶有牵连的免疫系统疾病；此外，式(I)(或其示例式)化合物还可用于治疗其中通过至少一种酪氨酸蛋白激酶、特别是选自具体提及的那些的信号传递有牵连的中枢或外周神经系统疾病。
据报告，在多种癌症如脑肿瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、头颈部癌和前列腺癌中发现了属于成纤维细胞生长因子受体家族的FGFR1(还称为″Flg″)、FGFR2(还称为″Bek″)等的表达(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：5710‑5714(1990)；Oncogene.1997年8月，14；15(7)：817‑26；Cancer Res.1994年1月，15；54(2)：523‑30；Cancer Res.1992年2月，1；52(3)：571‑7)。特别地，据报告，对于胃癌，主要在分化不良的癌症如硬性胃癌中FGFR2的过表达与预后不良有关(Clin Cancer Res.1996年8月；2(8)：1373‑81；JCancer Res Clin Oncol.2001年4月；127(4)：207‑16；Int Rev Cytol.2001；204：49‑95.)。与FGFR1和FGFR4有关的其它疾病为糖尿病和肥胖症。
本文先前在标题“背景”下描述了与FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4有关的疾病，作为这些激酶的抑制剂的本发明化合物可用于治疗那些疾病。
作为VEGF‑受体酪氨酸激酶活性抑制剂，本发明的化合物主要可以抑制血管的生长，因此，它们例如可有效地抵抗与血管生成异常有关的多种疾病，特别是由眼新生血管形成所引起的疾病，特别是视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或年龄相关性黄斑变性；银屑病；成血管细胞瘤，例如血管瘤；肾小球膜细胞增殖性紊乱、例如慢性或急性肾病如糖尿病性肾病、恶性肾硬化；血栓形成性微血管病综合征或移植排斥；或者特别是炎性肾病，例如肾小球肾炎，特别是膜增生性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化；粥样化；动脉再狭窄；自身免疫性疾病；糖尿病；子宫内膜异位；慢性喘息；以及特别是肿瘤性疾病(实体瘤，还有白血病和其它“液体瘤”，特别是表达KDR的那些)，例如特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌(特别是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西氏肉瘤。式(I)(或其示例式)化合物(或其N‑氧化物)可抑制肿瘤生长并特别适用于阻止肿瘤的转移性扩散和微小转移的生长。
血管内皮生长因子受体‑2(VEGF‑R2；KDR)在初级血管内皮上被选择性表达，其对于正常的血管发育是必需的。为了生长超出最小尺寸，肿瘤必须产生新的血管供应。血管生成或新血管的生长在实体瘤的生长中是一个重要的过程。对于多种癌症，肿瘤血管形成的程度是表明疾病侵袭和转移可能性增加的不良的预后指标。近来，对理解与肿瘤有关的血管生成的分子基础的努力已经识别了数种可能的治疗靶位，包括血管生成因子血管内皮生长因子(VEGF)的受体酪氨酸激酶(参见Zeng等人，J.Biol.Chem.276(35)，32714‑32719(2001))。因此，本发明的用作KDR抑制剂的杂芳基芳基脲、特别是式(I)(或其示例式)化合物特别适用于治疗与VEGF受体酪氨酸激酶过表达有关的疾病。在这些疾病中，特别是视网膜病、年龄相关性黄斑变性、银屑病、成血管细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎性疾病如类风湿性或风湿性炎性疾病、特别是关节炎如类风湿性关节炎、或其它慢性炎性紊乱如慢性喘息、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位以及特别是肿瘤性疾病如所谓的实体瘤(特别是胃肠道癌、胰癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、脑癌、黑素瘤、卡波西氏肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、恶性胸膜mesotherioma、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)和液体瘤(例如白血病)是特别重要的。
特别地，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗增殖性紊乱、骨骼紊乱、癌症、实体瘤、特别是上皮癌、T细胞介导的炎性或自身免疫性疾病的药物中的用途。
在慢性髓细胞性白血病(CML)中，造血干细胞(HSC)中相互平衡的染色体易位产生BCR‑ABL杂交基因。后者编码致癌的Bcr‑Abl融合蛋白。鉴于ABL编码在调节细胞增殖、粘着和细胞凋亡中发挥重要作用的被密切调节的蛋白酪氨酸激酶，BCR‑ABL融合基因编码组成性激活的激酶，该激酶使HSC转化产生显示出克隆样增生异常、与骨髓基质(stroma)粘着的能力降低和对诱变刺激的细胞凋亡响应降低的表型，这使其能够渐进地累积更多的恶性转化。所得粒细胞不能发育成成熟的淋巴细胞并被释放进入循环，导致成熟细胞缺乏和对感染的敏感性增加。Bcr‑Abl的ATP竞争性抑制剂已经被描述可阻止激酶激活促有丝分裂和抗细胞凋亡途径(例如P‑3激酶和STAT5)，导致BCR‑ABL表型细胞的死亡并由此提供抗CML的有效治疗。因此，本发明有用的杂芳基芳基脲、特别是式(I)(或其示例式)化合物可特别适用于治疗与其过表达有关的疾病，特别是白血病，例如白血病如CML或ALL。
鉴于它们作为PDGF受体抑制剂的活性，式I＊、II＊、III＊、IV＊、V＊、VI＊、VII＊、VIII＊或IX＊(或其示例式)的化合物还特别适用于治疗增殖性疾病，特别是小肺癌(small lung cancer)、动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病或纤维变性。
还有实验证明式(I)(或其示例式)化合物的体内抗肿瘤活性：试验了体内抗肿瘤活性，例如，使用乳腺癌细胞系，例如人雌激素依赖性乳腺癌MCF‑7(ATCC：HTB22)或ZR‑75‑1(ATCC：CRL1500)，或者雌激素非依赖性乳腺癌MDA‑MB468(ATCC：HTB132)或MDA‑MB231(ATCC：HTB26)；结肠癌细胞系，例如结肠癌Colo 205(ATCC：CCL222)；成胶质细胞瘤细胞系，例如成胶质细胞瘤U‑87MG(ATCC：HTB14)或U‑373MG(ATCC：HTB17)；肺癌细胞系，例如“小细胞肺癌”NCI‑H69(ATCC：HTB119)或NCI‑H209(ATCC：HTB172)或肺癌NCI‑H596(ATCC：HTB178)；皮肤肿瘤细胞系，例如黑素瘤Hs294T(ATCC：HTB140)或A375(ATCC：CRL1619)；来自泌尿生殖系统的肿瘤细胞系，例如卵巢癌NIH‑Ovcar3(ATCC：HTB161)以及前列腺癌DU145(ATCC：HTB81)或PC‑3(ATCC：CRL1435)，或膀胱癌T24(ATCC：HTB4)；上皮癌，例如上皮癌KB31；或者(特别是有关白血病)K562细胞(美国典型培养物保藏中心，Mannassas，VA)或人CFU‑G细胞(CFU‑G代表粒细胞集落形成单位，其表示在血流或骨髓中循环的早期但定型的粒细胞形成前体细胞)，它们各自被移植到雌性或雄性Balb/c裸小鼠中。其它细胞系包括白血病细胞系，例如K‑562、SUPB15、MEG01、Ku812F、MOLM‑13、BaF3、CEM/0、JURKAT/0或U87MG。
将各自的细胞(100ml磷酸盐缓冲生理盐水中最少2×106个细胞)皮下注射到携带小鼠(例如每种细胞系4‑8只小鼠)中，然后获得肿瘤。治疗开始前，使所得肿瘤连续经过至少3次顺次移植。在异氟烷麻醉(Abbott，瑞士)下，使用13号套针将肿瘤碎片(每种细胞系约25mg)皮下注射植入到动物的左侧胁腹中。此外，用雌激素依赖性肿瘤移植的小鼠用雌激素小丸(具有适用于医学目的品质的1.0cm管，Dow Chemicals，含5mg雌二醇，Sigma)来喂养。当肿瘤的平均大小达到100mm3时，立即按常规开始治疗(即低等或中等的肿瘤负荷)。每周(取决于细胞系的肿瘤生长)一次、两次或三次以及在最后治疗后的24小时通过测定垂直直径对肿瘤生长进行测定。对于肿瘤，按照公式L×D×p/6(参见Evans，B.D.，Smith，I.E.，Shorthouse，A.J.和Millar，J.J.，Brit.J.Cancer，45：466‑468，1982)测定肿瘤体积。抗肿瘤活性表示为T/C％(治疗动物肿瘤体积的平均增长除以对照动物肿瘤体积的平均增长乘以100)。肿瘤消退(％)表示最小的平均肿瘤体积与治疗开始时的平均肿瘤体积的比。处死肿瘤直径大于1.5至2cm3的各动物。通过检查用白血病细胞系形成肿瘤的动物中外周白细胞计数以及脾脏和胸腺的重量来评价白血病负荷。
施用杂芳基芳基脲、特别是式(I)(或其示例式)化合物或其盐的示例性(但非限制性)的方案为以优选1至3个日剂量每天施用较长时间，可能直到疾病治愈，或者如果仅获得姑息治疗则施用需要的时间；或者，在没有治疗某一时间后最后重复治疗、例如治疗5天和/或在第1、4和9天时施用是可能的。或者，一天治疗数次(例如2至5次)或通过连续施用(例如输注)来治疗、例如在上一句中所示的时间点进行治疗是可能的。通常，施用为口服或胃肠道外施用，优选口服施用。受试化合物优选用水或用无菌0.9％盐水稀释。
若无另外说明，所有的人肿瘤细胞系均由美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，MD.，USA)获得，并且若无另外说明，将其用含相应添加剂的建议的培养基来培养(ATCC培养条件)。c‑sis‑和v‑sis‑转化的BALB/c3T3细胞由C.Stiles博士(Dana Faber癌症研究所，波士顿，MA，USA)获得。将它们在补充有10％小牛血清和0.2mg/ml浓度的潮霉素B或0.5mg/ml浓度的G418的“Dulbecco′s改性的Eagle′s培养基”(DMEM)中进行培养。将BALB/c AMuLV A.6R.1细胞(ATCC)在补充有10％胎牛血清的DMEM中保存。
式(I)(或其示例式)的杂芳基芳基脲的药理学活性例如可以在下文主要描述的临床研究或试验方法中证明。
适宜的临床研究例如是在患有上述肿瘤疾病之一的患者中的开放标记非随机剂量递增研究。对增殖性疾病的有益作用可以直接通过这些研究的结果或者通过如本领域技术人员已知的研究设计的变化来测定。治疗效能可以在诸如以下的研究中来测定：对于18或24周后的肿瘤，通过每6周对肿瘤进行放射学评价，对于白血病，通过测定异常的白细胞计数和通过单核细胞染色和/或通过测定轻微后遗症(MRD)、例如通过FACS‑LPC MRD或PCR。
或者，可以使用安慰剂对照的双盲研究来证明本发明有用的杂芳基芳基脲、特别是本文提及的式(I)(或其示例式)化合物的益处。
在另一个实施方案中，本发明提供了表示式I化合物亚类的式I＊＊化合物及其N‑氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体的混合物，以及这些化合物的可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)，

其中
r选自0、1和2；
s选自0和1；
X1选自O或S；
X为CR6；
Y和Z均为氮；
R1选自‑X5NR7R8、‑X5NR7X5NR7R8、‑X5NR7X5C(O)OR8、‑X5OR7、‑X5R7和‑X5S(O)0‑2R7；其中X5为价键或任选被1至2个C1‑6烷基取代的C1‑4亚烷基；R7选自氢、C1‑6烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；且R8选自氢和C1‑6烷基；或者R7和R8与R7和R8两者连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；
其中R7的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R7和R8的组合可以任选被1至3个基团取代，所述的基团独立地选自：卤代、硝基、氰基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代‑烷基、卤代‑烷氧基、‑X5NR9R10、‑X5OR9、‑X5NR9S(O)2R10、‑X5NR9S(O)R10、‑X5NR9SR10、‑X5C(O)NR9R10、‑X5NR9C(O)NR9R10、‑X5NR9C(O)R10、‑X5NR9X5NR9R10、‑X5NR9X5OR9、‑X5NR9C(＝NR9)NR9R10、‑X5S(O)0‑2R11、‑X5NR9C(O)R10、‑X5NR9C(O)R11、‑X5R11、‑X5C(O)OR10、‑X5S(O)2NR9R10、‑X5S(O)NR9R10和‑X5SNR9R10；其中X5为价键或C1‑4亚烷基；R9和R10独立地选自氢和C1‑4烷基；且R11为任选被1至3个选自C1‑4烷基、‑X5NR9X5NR9R9、X5NR9X5OR9和‑X5OR9的基团取代的C3‑10杂环烷基；
R3选自氢、C1‑4烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；其中R3的任意烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1‑3个选自卤代、C1‑4烷基、‑X5S(O)0‑2NR9R10和‑X5OR9的基团取代；其中X5、R9和R10如上所述；
R45选自C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；其中R45的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个选自卤代、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代‑C1‑4烷基、卤代‑C1‑4烷氧基和C3‑8杂环C0‑4烷基的基团取代；其中R4的任意杂环烷基取代基任选被1至3个C1‑4烷基取代；
R2、R6和R35独立地选自卤代、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代‑C1‑4烷基和卤代‑C1‑4烷氧基。
对于式I＊＊化合物的定义，应用以下定义：
“烷基”作为基团和作为其它基团(如卤代‑烷基和烷氧基)的结构成分，可以是直链或支链。C1‑4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代‑烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环芳香环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示由芳基衍生的二价基团。
“杂芳基”如上文芳基中所定义，其中一个或多个环成分为杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”表示含有所示环原子数目的饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环组合。例如，C3‑10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”表示如本申请中定义的环烷基，条件是所述的一个或多个环碳被选自‑O‑、‑N＝、‑NR‑、‑C(O)‑、‑S‑、‑S(O)‑或‑S(O)2‑的部分替换，其中R为氢、C1‑4烷基或氮保护基团。例如，本申请中用于描述本发明化合物的C3‑8杂环烷基包括吗啉代基、吡咯烷基、吡咯烷基‑2‑酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4‑二氧杂‑8‑氮杂‑螺[4.5]癸‑8‑基等。
“卤素”或(卤代)优选表示氯或氟，但还可以是溴或碘。
“BCR‑Abl的突变形式”表示自野生型序列的一个或多个氨基酸变化。迄今已经报道了超过22种的突变，最常见的突变为G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
“治疗”指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
融合蛋白BCR‑Abl是将Abl原癌基因与Bcr基因融合的相互易位的结果。然后BCR‑Abl能够通过增加促有丝分裂活性而转化B细胞。这种增加导致对细胞凋亡的敏感性降低以及粘着改变和CML祖细胞归巢。本发明提供了式I＊＊化合物、组合物以及治疗与激酶有关的疾病、特别是与Abl、BCR‑Abl、BMX、FGFR35、Lck、JNK1、JNK2、CSK、RAF、MKK6和P38激酶有关的疾病的方法。例如，白血病和与BCR‑Abl有关的其它增殖性紊乱可以通过抑制BCR‑Abl的野生型和突变形式来治疗。
关于式I＊＊化合物，优选
r选自0、1和2；
s选自0和1；
X1选自O或S；
R1选自‑X5NR7R8、‑X5NR7X5NR7R8、‑X5NR7X5C(O)OR8；其中X5为价键或任选被1至2个C1‑6烷基取代的C1‑4亚烷基；R7选自氢、C1‑6烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；且R8选自氢和C1‑6烷基；或者R7和R8与R7和R8两者连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；
其中R7的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R7和R8的组合可以任选被1‑3个基团取代，所述的基团独立地选自卤代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代‑烷基、‑X5NR9R10、‑X5C(O)NR9R10、‑X5NR9C(O)R10、‑X5S(O)0‑2R11、‑X5R11；R9和R10独立地选自氢和C1‑4烷基；且R11为任选被1至3个C1‑4烷基取代的C3‑10杂环烷基；
R3选自氢、C1‑4烷基、C6‑10芳基‑C0‑4烷基、C5‑10杂芳基‑C0‑4烷基、C3‑10环烷基‑C0‑4烷基和C3‑10杂环烷基‑C0‑4烷基；其中R3的任意烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1‑3个选自卤代、C1‑4烷基、‑X5S(O)0‑2NR9R10和‑X5OR9的基团取代；其中X5、R9和R10如上所述；
R45选自任选被1至3个选自卤代‑C1‑4烷基和C3‑8杂环C0‑4烷基的基团取代的C6‑10芳基‑C0‑4烷基；其中R45的任意杂环烷基取代基任选被1至3个C1‑4烷基取代；
R35、R2和R6独立地选自卤代、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和卤代‑C1‑4烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I＊＊化合物，其中
R1表示NR7R8，其中：
R7选自氢、甲基、异丙基、羧基乙基、氨基丙基、四氢呋喃‑2‑基甲基、二异丙基氨基乙基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯‑5‑基、苯基、呋喃基甲基、苄基、1‑苯基乙基、吡啶基、苯乙基、吗啉代基丙基、3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基、环庚基、吗啉代基乙基、环丙基、吡啶基乙基；其中任意苯基、苄基、吡啶基、苯乙基、吗啉代基、环丙基、环庚基、吡啶基、呋喃基和苯并二氧杂环戊烯基任选被1至2个基团取代，所述的基团选自甲基、二甲氨基、甲基羰基氨基、吗啉代基、吗啉代基甲基、吗啉代基磺酰基、甲基哌嗪基、三氟甲基、卤代、甲氧基、甲基氨基羰基、氨基羰基、甲基羰基氨基，
R8为氢或者R7和R8与R7和R8所连接的氮原子一起形成吗啉代基，
X1为氧，其它基团和符号的含义与上文式I＊＊化合物中所提供的相同。
在另一个关于式I＊＊化合物的实施方案中，R3选自氢、甲基、2‑甲氧基‑1‑甲基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吗啉代基、吡咯烷基乙基、苯乙基、吗啉代基乙基、吗啉代基丙基、3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基、环庚基、3‑(四氢呋喃‑2‑基)‑甲基、吡咯烷基乙基和吡嗪基甲基；其中R3的任意烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1‑3个选自氟、甲基和氨基磺酰基的基团取代。
在另一个关于式I＊＊化合物的实施方案中，s和r均为1；R35选自甲基、甲氧基和氟；且R45选自任选被三氟甲基、哌嗪基甲基取代的苯基；其中R45的任意哌嗪基取代基任选被甲基取代。
在另一个实施方案中，r为0；s选自1或2；且R35选自甲氧基和三氟甲基。
优选的式I＊＊化合物选自：
N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯‑5‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(3‑乙酰氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑氟‑3‑{3‑[6‑(4‑三氟甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(4‑氯‑苄氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑苯乙基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(4‑甲氧基‑苄氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(1‑苯基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑环戊基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(2‑二异丙基氨基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(2‑吡啶‑2‑基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑异丙基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[3‑(3‑{6‑[(呋喃‑2‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(2‑氨基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[3‑(3‑{6‑[2‑(4‑氟‑苯基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(4‑氟‑苄氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；3‑(6‑{1‑甲基‑3‑[2‑甲基‑5‑(3‑三氟甲基‑苯甲酰氨基)‑苯基]‑脲基}‑嘧啶‑4‑基氨基)‑丙酸；N‑(3‑{3‑[6‑(3‑氨基‑丙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[3‑(3‑{6‑[2‑(4‑甲氧基‑苯基)‑乙基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(2‑三氟甲基‑苄氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[3‑(3‑{6‑[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯‑5‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑吗啉‑4‑基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑((3‑甲基‑氨基羰基‑苯基)‑氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑环丙基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑((4‑氨基羰基‑苯基)‑氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑[6‑(4‑乙酰氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(3‑吗啉‑4‑基甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[3‑(吗啉‑4‑磺酰基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑环戊基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(5‑甲基‑吡嗪‑2‑基甲基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑甲氧基‑1‑甲基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑吡啶‑2‑基甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吡啶‑2‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑吗啉‑4‑基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[2‑(1‑甲基‑吡咯烷‑2‑基)‑乙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[2‑(4‑氨磺酰基‑苯基)‑乙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[2‑(2‑氟‑苯基)‑乙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑[6‑(2，6‑二甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑[6‑(4，6‑二甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑5‑甲基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑2‑甲基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2，4‑二甲氧基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3，4‑二甲氧基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3，5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲；和1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(3，5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑1‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑硫脲。
在以下实施例和表I中详述了另外优选的式I＊＊化合物。
式I＊＊化合物抑制abl激酶、尤其是v‑abl激酶。式I＊＊化合物还抑制野生型BCR‑Abl激酶和BCR‑Abl激酶的突变体，因此适于治疗BCR‑Abl阳性癌症和肿瘤疾病，例如白血病(尤其是慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病，其中尤其发现有细胞凋亡的作用机制)，它们还表现出对白血病干细胞亚群的作用以及在抽取上述细胞(例如抽取骨髓)后体外纯化这些细胞和清除癌细胞后再移植这些细胞(例如经纯化骨髓细胞的再移植)的可能性。
PDGF (血小板衍生生长因子)是非常常见的生长因子，它在正常生长和病理细胞增殖中均起重要作用，例如致癌作用和在血管平滑肌细胞疾病如动脉粥样硬化和血栓形成中可见。式I＊＊化合物能够抑制PDGF受体(PDGFR)的活性，因此适于治疗肿瘤疾病，例如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤以及结肠、乳房、卵巢肿瘤。
式I＊＊化合物不仅可用作肿瘤抑制物(例如在小细胞肺癌中)，而且还可用作治疗非恶性增殖紊乱(例如动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病、纤维变性)、保护干细胞(例如抵抗化疗剂如5‑氟尿嘧啶的血毒素作用)和治疗哮喘的药物。式I＊＊化合物尤其可用于治疗对抑制PDGF受体激酶有响应的疾病。
式I＊＊化合物在治疗移植引起的紊乱中表现出有用效用，例如在同种异体移植、尤其是组织排斥中，例如尤其是闭塞性细支气管炎(OB)，即同种异体肺移植的慢性排斥。与未患OB的人相比，OB患者的支气管肺泡灌洗液中的PDGF浓度较高。
式I＊＊化合物还对与血管平滑肌细胞迁移和增殖相关的疾病(其中PDGF和PDGF‑R通常也起作用)有效，例如再狭窄和动脉粥样硬化。这类对血管平滑肌细胞增殖和迁移的体外和体内作用及其结果可以通过本发明化合物的施用得到证明，还可通过观察其对于体内血管内膜在机械损伤后的增厚的作用而得到证明。
式I＊＊化合物还抑制涉及干细胞因子(SCF，还已知是c‑kit配体或青灰因子)的细胞过程，例如抑制SCR受体(kit)自磷酸化和SCF刺激的MAPK激酶(促分裂原活化蛋白激酶)的活化。MO7e细胞是人前巨核细胞白血病细胞系，其依赖SCF来增殖。本发明的化合物能抑制SCF受体的自磷酸化。
神经营养受体的trk家族(trkA、trkB、trkC)促进神经和非神经组织的存活、生长和分化。TrkB蛋白可以在下列细胞中表达：在小肠和结肠的神经内分泌型细胞中、在胰腺的α细胞中、在淋巴结和脾脏的单核细胞和巨嗜细胞中以及表皮颗粒层中(Shibayama and Koizumi，1996)。TrkB蛋白的表达与Wilms肿瘤和成神经细胞瘤的不良发展有关。而且，TkrB可以在癌性前列腺细胞中表达，但在正常细胞中不会表达。信号通路下游的trk受体通过Shc、活化的Ras、ERK‑1和ERK‑2基因参与了MAPK级联激活反应和PLC‑gammal转导通路(Sugimoto等，2001)。
激酶c‑Src传导了许多受体的致癌基因信号。例如，肿瘤中EGFR或HER2/neu的过度表达导致c‑Src的组成性激活，它是恶性细胞所特有的，但在正常细胞中没有。另一方面，小鼠c‑Src表达的缺乏具有骨石化的表型，这说明c‑Src在破骨细胞功能中起到了关键作用，并且可能与相关的疾病有关。
Tec家族的激酶Bmx是一种非受体蛋白质‑酪氨酸激酶，控制着乳房上皮癌细胞的增殖。
成纤维细胞生长因子受体3对骨生长具有负面调节作用，并抑制软骨细胞增殖。导致死亡的发育异常是成纤维细胞生长因子受体3的不同突变导致的，一种突变型，TDII FGFR3，具有组成性酪氨酸激酶活性，它能够激活转录因子Stat1，导致细胞‑循环抑制剂表达，生长停止和异常骨发育(Su等，Nature，1997，386，288‑292)。FGFR3也经常在多种骨髓瘤型癌症中表达。
血清和糖皮质激素‑调节的激酶(SGK)的活性与紊乱的离子通道活性有关，特别是那些钠和/或钾通道，因此本发明化合物可以用于治疗高血压。
Lin等((1997)J.Clin.Invest.100，8：2072‑2078)和P.Lin(1998，PNAS95，8829‑8834)已经证明：在腺病毒感染期间或对乳房肿瘤和黑素瘤异种移植物模型的Tie‑2(Tek)细胞外结构域注射期间，肿瘤生长和血管形成受到抑制，并且肺转移降低。Tie2抑制剂可以在新血管形成不当时使用，即，在糖尿病性视网膜病、慢性炎症、银屑病、卡波西肉瘤、黄斑变性导致的慢性新血管形成、类风湿性关节炎、婴儿血管瘤和癌症中。
Lck在T‑细胞信号中起作用。缺乏Lck基因的小鼠形成胸腺细胞的能力很差。作为T‑细胞信号正向激活剂的Lck功能表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。
JNK类及其它MAPK类均在介导细胞对下列疾病的响应中起作用：癌症、凝血酶诱导的血小板聚积、免疫缺陷性疾病、自身免疫性疾病、细胞凋亡、过敏症、骨质疏松症及心脏病。与JNK通路激活有关的治疗靶疾病包括慢性骨髓性白血病(CML)、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、局部缺血、癌症和神经退行性疾病。由于JNK激活的重要的结果是与肝病和肝缺血有关，所以本发明化合物也可以用于治疗各种肝脏疾病。JNK在心血管疾病(例如心肌梗塞或充血性心衰)中的作用已有报道，它表明JNK对各种形式的心脏应力都会介导较大的响应。已经证明JNK级联在T‑细胞活化中也起作用，包括IL‑2启动子的激活。所以，JNK抑制剂在改变病理性免疫响应中具有治疗价值。在各种癌症中，JNK活化的作用也已经被确定，从而表明JNK抑制剂在癌症中的可能的应用。例如，组成性活化的JNK与HTLV‑1介导的肿瘤发生有关[Oncogene 13：135‑42(1996)]。JNK可能在卡波西肉瘤(KS)中也起作用。与KS增殖有关的其它细胞因子的其它增殖作用可能也是由JNK介导的，例如，血管内皮生长因子(VEGF)、IL‑6及TNFα。另外，在p210BCR‑ABL转化细胞中c‑jun基因的调节相应于JNK活性，这表明JNK抑制剂在治疗慢性骨髓性白血病中的作用(CML)[Blood 92：2450‑60(1998)]。
据认为某些异常增殖病症与raf表达有关，所以认为应该对raf表达的抑制有响应。Raf蛋白的异常的高水平表达也与转化及异常的细胞增殖有关。这些异常增殖病症也会对raf表达的抑制有响应。例如，据认为所有肺癌细胞系中的60％表现出异常高水平的c‑raf mRNA和蛋白，因此相信c‑raf蛋白的表达在异常细胞增殖中起到一定的作用。异常增殖病症的另外的实例为过度增殖性疾病，例如癌症、肿瘤、增生、肺纤维化、血管生成、银屑病；动脉粥样硬化和血管中平滑肌细胞增殖，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。Raf参与其中的细胞信号通路也与以T‑细胞增殖(T‑细胞活化和生长)为特征的炎症疾病有关，例如，如组织移植排斥、内毒素性休克和肾小球肾炎。
应力激活的蛋白激酶(SAPKs)是蛋白激酶的一个家族，它代表了信号转导通路的倒数第二步，导致c‑jun转录因子的活化和c‑jun调节的基因的表达。c‑jun尤其与基因的转录有关，该基因对参与DNA修复的蛋白进行编码，该DNA由于基因毒性损伤而被破坏。所以，在细胞中抑制SAPK活性的药物能够阻止DNA修复并使得细胞对药物敏感，从而导致DNA破坏或抑制DNA合成，并诱导细胞编程性细胞死亡或抑制细胞增殖。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是保守信号转导通路的组成部分，它激活对各种细胞外信号有响应的转录因子、转译因子及其它靶分子。通过促分裂原活化蛋白激酶(MKKs)，在具有Thr‑X‑Tyr序列的双磷酸化基序上，MAPKs被磷酸化作用激活。在高级真核细胞中，MAPK信号的生理学作用与细胞事件有关，例如增殖、瘤形成、发展及分化。因此，通过这些通路(尤其是通过MKK4和MKK6)调节信号转导能够使与MAPK信号有关的疾病(例如炎症疾病、自身免疫性疾病和癌症)的治疗和预防性治疗得到进展。
根据前述，本发明还提供了在需要这类治疗的受治疗者中预防或治疗上面所述的任何疾病或紊乱的方法，该方法包含对所述受治疗者给予治疗有效量的式I＊＊化合物或其可药用盐(见前文“施用和药物组合物”)。对于任何一种上述用途，所需剂量根据给药方式、所治疗的具体病症和预期效果而变化。
一般而言，可以采用任何本领域众所周知的常用和可接受的给药方式(单独或与一种或多种治疗药组合)来施用治疗有效量的式I＊＊化合物。治疗有效量可根据疾病的严重性、受治疗者的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力和其它因素而有较大改变。一般而言，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身施用可获得满意的结果。大型哺乳动物(例如人类)的指示日剂量范围为约0.5mg至约100mg，方便地以例如一天至多四次的分开剂量或以缓释的形式施用。适于口服给药的单位剂量形式包含约1mg至50mg活性成分。
式I＊＊化合物可以作为药物组合物通过任何常规的途径来给药，具体而言，经肠内给药，例如口服(如以片剂或胶囊形式)；或胃肠道外给药，例如以注射用溶液或混悬液的形式；局部给药，例如以洗液、凝胶、软膏或乳膏剂的形式，或以经鼻施用或栓剂的形式。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可用常规的方式通过混合、制粒或包衣的方法进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，包含活性成分与a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；对于片剂还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果期望的话，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物可以是水性等张溶液或混悬液，栓剂可以由含脂肪的乳剂或混悬剂来制备。该组合物可以是被灭菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有其它有治疗价值的物质。适于透皮应用的制剂包含有效量的本发明化合物和载体。载体包含可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置是包含背衬膜、储库和确保装置在皮肤上的手段的绷带剂形式，其中储库含有化合物，任选含有载体，任选有控速屏障以在延长时间内向宿主皮肤以控制可预定的速率传送化合物。还可以使用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼的制剂优选是本领域众所周知的水性溶液、软膏、乳膏剂或凝胶。这些制剂可含有助溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
式I＊＊化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合(药物组合)施用。例如，与其它免疫调节或抗炎物质组合可产生协同作用，例如当与以下药物组合时：环孢霉素、雷帕霉素或子囊霉素，或其免疫抑制类似物，例如环孢素A(CsA)、环孢素G、FK‑506、雷帕霉素或相当的化合物、皮质类固醇、环磷酰胺、咪唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸吗乙酯、15‑脱氧精胍菌素，免疫抑制抗体、尤其是白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体，或其它免疫调节化合物，例如CTLA41g。当本发明的化合物与其它疗法组合施用时，共同给药的化合物的剂量自然要取决于所共用药物的类型、所用具体药物以及所治疗病症等而变化。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，包含a)第一种药物，它是如本文所公开的游离形式或可药用盐形式的式I＊＊化合物，和b)至少一种共用药物。该药盒可以包含其施用说明。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括对单独患者施用所选择的治疗药物，并且意欲包括其中药物不一定以同一施用途径或在同一时间施用的治疗方案。
如本文所用的术语“药物组合”指将多于一种活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”指活性成分，例如式I化合物和共用药物，以单一实体或剂量同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分，例如式I化合物和共用药物，以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中这种施用为患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于组合疗法，例如给予3种或3种以上的活性成分。
本发明还包括式I＊＊化合物的制备方法。在所述反应中，有必要保护在终产物中期望存在的官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，从而避免它们不被期望地参与反应。常规的保护基团可以按照标准惯例来使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons，1991)。
合成式I＊＊化合物的详细的实施例可在以下实施例中找到。实施例包括式I＊＊化合物的固相合成。
式(I)(或其示例式)化合物可单独或者与一种或多种其它治疗药物组合施用，可能的组合治疗采取固定组合的形式或者本发明的化合物与一种或多种其它治疗药物交错或相互独立地施用，或者组合施用固定组合与一种或多种其它治疗药物。此外，式(I)(或其示例式)化合物还可与化学治疗、放射治疗、免疫治疗、外科手术或这些的组合来组合施用而特别用于肿瘤治疗如白血病治疗。在如上所述的其它治疗策略的上下文中，长期治疗与辅助治疗同样是可能的。其它可能的治疗为肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或者甚至为化学预防治疗、例如在风险患者中。
可能的组合的治疗药物特别是一种或多种细胞抑制或细胞毒性化合物，例如选自如下的一种或数种化学治疗药物：伊达比星、阿糖胞苷、干扰素、羟基脲、白消安或多胺生物合成抑制剂；蛋白激酶抑制剂，特别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如蛋白激酶C抑制剂，或酪氨酸蛋白激酶如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；细胞因子、负生长调节剂如TGF‑β或IFN‑β、芳香酶抑制剂、经典的细胞抑制剂、SH2结构域与磷酸化蛋白质相互作用的抑制剂。组合药物的一个具体实例为(N‑{5‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪子基‑甲基)‑苯甲酰氨基]‑2‑甲基苯基}‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶‑胺
本发明的化合物不仅用于(预防和优选治疗性)管理人，而且还用于治疗其它恒温动物，例如有商业价值的动物，例如啮齿类动物如小鼠、兔或大鼠或者豚鼠。这样的化合物还可在上述试验系统中用作参照标准，以允许与其它化合物进行比较。
通常，本发明还涉及式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物在体外或体内抑制酪氨酸激酶活性中的用途。
对于优选的式(I)(或其示例式)化合物及其N‑氧化物，上文提到的概括定义中的取代基的定义可合理地例如用于替换更概括的定义，其中更具体的定义或尤其是特征性的定义是优选的。
本发明特别涉及式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物或可能的互变异构体或者这种化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的药物组合物中的用途，其中疾病为肿瘤性疾病。
更特别地，本发明涉及式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物或可能的互变异构体或者这种化合物的可药用盐在制备用于治疗白血病的药物组合物中的用途，所述的白血病对抑制包括它们的突变形式在内的Abl和Abl‑Bcr以及VE GF‑R2酪氨酸激酶活性有响应。
具体的活性产物是实施例中所命名的化合物及其盐、酯、N‑氧化物或前药
此外，本发明还提供了治疗对抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的恒温动物施用有效抵抗所述疾病的量的式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物或可药用盐，其中基团和符号如上文定义。
本发明的化合物可通过本身已知的方法(虽然至今还没有应用于本发明的新化合物)来制备，其中化合物和中间体还可以以具有被保护形式(必要时)的官能团和/或以盐形式(条件是存在成盐基团，并且以盐形式进行反应是可能的)；除去在被保护的式(I)(或其示例式)化合物的衍生物中的任意保护基团；并且，如果需要的话，将可得到的式(I)(或其示例式)化合物转化为另一种式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物，将游离的式(I)(或其示例式)化合物转化为盐，将可得到的式(I)(或其示例式)化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将异构的式(I)(或其示例式)化合物的混合物分离为单一异构体。
未氧化形式的本发明化合物可以由本发明化合物的N‑氧化物在0℃至80℃下在适宜惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中通过用还原剂(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等等)处理来制备。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适当的前药可以通过使非衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化剂(如1，1‑酰氧基烷基carbanochloridate、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的受保护衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。可用于建立保护基团以及除去它们的技术的详细描述可参见T.W.Greene的“Protecting Groups in Organic Chemistry”(第三版，John Wiley and Sons，Inc.，1999)。
在本发明的方法中可以方便地制备或形成本发明化合物的溶剂化物(如水合物)。本发明化合物的水合物可通过采用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃和甲醇在水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。
还可如下制备本发明化合物的单一立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分试剂反应，形成一对非对映异构化合物，拆分该非对映异构体并回收旋光纯的对映体。当对映体的拆分采用本发明化合物的共价非对映异构衍生物进行时，优选可解离的复合物(如非对映异构的盐结晶)。非对映异构体具有不同的物理性质(如熔点、沸点、溶解性、反应活性等)，可以利用这些不同点来容易地加以分离。非对映异构体可以通过色谱法来分离，或优选通过基于溶解性不同的分离/拆分技术来分离。然后通过任何不会导致外消旋化的实用方法，回收旋光纯的对映体和拆分试剂。可用于从化合物的外消旋混合物中拆分其立体异构体的技术在JeanJacques、Andre Collet和Samuel H.Wilen的“Enantiomers，Racemates andResolutions”(John Wiley and Sons，Inc.，1981)中有更详细的描述。
关于起始原料的生产没有具体描述，这些化合物是已知的，或者可类似于本领域公知的方法或在下文实施例中公开的方法来制备。
本领域技术人员可以理解：上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的代表性方法，也可类似地使用其它熟知的方法。
保护基团
如果一种或多种其它的官能团如羧基、羟基、氨基或巯基因为不应该参与反应而在式(I)(或其示例式)II化合物中被保护或需要被保护，则有这样的基团通常用于酰胺类、特别是肽化合物和头孢菌素类与青霉素类以及核酸衍生物和糖类的合成。
保护基团可以已经存在于前体中并且应该保护有关的官能团防止不需要的二次反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似的反应。保护基团的一个特征为：它们容易(即没有发生不期望的二次反应)被除去，通常通过溶剂解、还原、光解或还可以通过酶活性、例如在类似于生理条件的条件下，并且它们在终产物中不存在。专业人士知道或可以容易地确定哪些保护基团适宜于上下文所提到的反应。
这些保护基团对这些官能团的保护、保护基团本身及其除去反应例如在如上文引用的肽合成的标准参考书中以及在关于保护基团的专门书籍中有描述，这些专门书籍例如为J.F.W.McOmie的“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，伦敦和纽约1973)、有机化学方法(Methoden der organischen Chemie，Houben‑Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974)和T.W.Greene的“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，纽约)。
药物制剂、方法和用途
本发明还涉及包含作为活性成分的式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物并且可特别用于治疗上文提到的疾病的药物组合物。
药理学上可接受的本发明的化合物例如可用于制备药物组合物，其包含与显著量的一种或多种无机或有机、固体或液体的可药用载体一起或混合的药物有效量的活性成分式(I)(或其示例式)化合物或其可药用盐。
本发明还涉及药物组合物，其适用于给恒温动物、特别是人(或者来自恒温动物、特别是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)施用来治疗或在本发明的更广泛方面预防对抑制酪氨酸蛋白激酶活性有响应的疾病、特别是上文提到的对于使用式(I)(或其示例式)化合物是优选的疾病之一，该药物组合物包含对所述抑制而言有效量的新的式(I)(或其示例式)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
特别优选经肠内施用(如经鼻、口腔、直肠或特别是口服施用)和胃肠道外施用(如静脉内、肌内或皮下施用)于恒温动物、特别是人的组合物。组合物包含单独的或优选与可药用载体一起的活性成分。活性成分的剂量取决于待治疗的疾病、种属及其年龄、重量以及个体状况、个体药代动力学数据和施用方式。
本发明特别涉及包含式(I)(或其示例式)化合物、其互变异构体、N‑氧化物或可药用盐或者水合物或溶剂化物以及至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及用于预防或特别是治疗性管理人或动物体的方法的药物组合物、其(特别是以用于治疗肿瘤的组合物的形式)制备方法和治疗肿瘤疾病、特别是上文提到的那些的方法。
本发明还涉及制备包含作为活性组分(活性成分)的式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物的药物制剂的方法以及式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物在制备上述药物制剂中的用途。
药物组合物包含约1％至约95％活性成分，单剂量施用形式在优选的实施方案中包含约20％至约90％活性成分，非单剂量的施用形式在优选的实施方案中包含约5％至约20％活性成分。单位剂型例如为包衣和未包衣的片剂、安瓿剂、小瓶剂、栓剂或胶囊剂。另外的剂型例如为软膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、喷雾剂等。实例有含有约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊剂。
本发明的药物组合物按本身已知的方法来制备，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法来制备。
优选使用活性成分的溶液和混悬液或分散液、特别是等张的水溶液、分散液或混悬液，例如对于包含单独的或与载体一起的活性成分的冷冻干燥组合物而言，它们可在使用前配制。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按本身已知的方法来制备，例如通过常规的溶解和冷冻干燥方法来制备。所述的溶液或混悬液可以包含增粘剂或增溶剂，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油混悬剂包含作为油组分的通常用于注射目的的植物油、合成或半合成油。照此可提到的特别是含有作为酸组分的具有8至22个、特别是12至22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯，所述长链脂肪酸例如为月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或者相应的不饱和酸如油酸、反油酸、芥酸、brasidic acid或亚油酸，如果需要可加入抗氧化剂如维生素E、β‑胡萝卜素或3，5‑二‑叔丁基‑4‑苯甲醇。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子且为单或多羟基醇如单、二或三羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体，但特别是乙二醇和甘油。因此，以下脂肪酸酯的实例可被提到：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(具有C8至C12链长度的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但特别是植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油和更特别是花生油。
注射组合物按常规方法在无菌条件下制备；同样条件还应用于将组合物加入到安瓿或小瓶中和密封容器。
用于口服施用的药物组合物可以通过如下方法获得：将活性成分与固体载体组合，如果需要将所得混合物制粒，在加入适宜的赋形剂后(如果需要或必要的话)将混合物制成片剂、糖衣丸或胶囊剂。还有可能将其加入到使活性成分以规定量扩散或释放的塑性载体中。
适宜的载体特别为：填充剂，例如糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，例如使用玉米、小麦、米或土豆淀粉的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或崩解剂(如果需要)，例如以上提到的淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。赋形剂特别为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖衣丸可以提供有适宜的任选肠溶的包衣，可使用特别是可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液，或在适宜的有机溶剂中的包衣溶液，或者为了制备肠溶包衣，可使用适宜的纤维素制品、例如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。胶囊剂是由明胶制成的干填充胶囊剂以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊剂。干填充胶囊剂可包含例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及稳定剂(如果需要)一起的颗粒形式的活性成分。在软胶囊中，活性成分优选溶解或混悬于适宜的油性赋形剂如脂肪油、液状石蜡或液体聚乙二醇中，还可能加入稳定剂和/或抗菌剂。可以将染料或色素加入到片剂或糖衣包衣或胶囊壳中，例如为了识别的目的或指示活性成分的不同剂量。
可通过使用特别是可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液，或在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者为了制备肠溶包衣，使用适宜的纤维素制品的溶液给片芯提供适宜的任选肠溶的包衣。
用于口服施用的药物组合物还包括包含明胶的硬胶囊剂以及包含明胶和增塑剂的软密封胶囊剂。硬胶囊剂可含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂、粘合剂和/或助流剂以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶解或混悬于适宜的液体赋形剂中，还可以向其中加入稳定剂和去污剂。
适用于直肠施用的药物组合物例如为包含活性成分和栓剂基质的组合的栓剂。
对于胃肠道外施用，水溶形式的活性成分如水溶性盐的水溶液或者含有增粘物质如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖以及稳定剂(如果需要)的注射水混悬剂是特别适宜的。任选与赋形剂一起的活性成分还可以是冷冻干燥物的形式并且可以在胃肠道外施用之前通过加入适宜溶剂而被制成溶液。
例如用于胃肠道外施用的溶液还可以用作输液。
本发明还涉及治疗上文提到的病理学病症之一、特别是对抑制酪氨酸激酶有响应的疾病、特别是相应的肿瘤性疾病的方法。式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物可照此或特别是以药物组合物的形式预防或治疗性地、优选以有效抵抗所述疾病的量施用于需要这种治疗的恒温动物、例如人。对于具有约70kg体重的个体而言，所施用的日剂量为约0.05g至约5g、优选约0.25g至约1.5g的本发明的化合物。
本发明还提供了治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，该方法包括在相同时间或单独时间给恒温动物、例如人施用与本发明的化合物组合的一种或多种细胞抑制或细胞毒性化合物、例如术语“相同时间”用来表示迅速相继或先后立即。
本发明还特别涉及式(I)(或其示例式)化合物或其N‑氧化物或其可药用盐、特别是被描述为优选的式(I)(或其示例式)化合物或其可药用盐本身或以含有至少一种可药用载体的药物制剂的形式在治疗和预防性管理一种或多种上文提到的疾病、优选对抑制蛋白激酶有响应的疾病、特别是肿瘤性疾病、更特别是对抑制Abl酪氨酸激酶有响应的白血病中的用途。
优选的剂量、组合物和在各情况下使用的药物制剂(药物)的制备如上所述。
式(I)(或其示例式)化合物还可用于有利地与其它抗增殖剂组合。这些抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX‑2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和另外的抗血管生成的化合物、戈那瑞林激动剂、抗雄激素药、bengamides、二膦酸酯化合物、抗增殖抗体和替莫唑胺
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇类、特别是依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇类、特别是氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和非常特别是来曲唑。依西美坦可例如以其市售形式如在商标AROMASINTM下来施用。福美坦可例如以其市售形式如在商标LENTARONTM下来施用。法倔唑可例如以其市售形式如在商标AFEMATM下来施用。阿那曲唑可例如以其市售形式如在商标ARIMIDEXTM下来施用。来曲唑可例如以其市售形式如在商标FEMARATM或FEMARTM下来施用。氨鲁米特可例如以其市售形式如在商标ORIMETENTM下来施用。
包含为芳香酶抑制剂的抗肿瘤剂的本发明组合可特别用于治疗激素受体阳性的乳腺瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平对抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式如在商标NOLVADEXTM下来施用。盐酸雷洛昔芬可例如以其市售形式如在商标EVISTATM下来施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的方法来配制或者其可例如以其市售形式如在商标FASLODEXTM下来施用。
如本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、伊立替康、9‑硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU‑166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可例如以其市售形式如在商标CAMPTOSARTM下来施用。托泊替康可例如以其市售形式如在商标HYCAMTINTM下来施用。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼脂素(podophilltoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可例如以其市售形式如在商标ETOPOPHOSTM下来施用。替尼泊苷可例如以其市售形式如在商标VM 26‑BRISTOLTM下来施用。多柔比星可例如以其市售形式如在商标ADRIBLASTINTM下来施用。表柔比星可例如以其市售形式如在商标FARMORUBICINTM下来施用。伊达比星可例如以其市售形式如在商标ZAVEDOSTM下来施用。米托蒽醌可例如以其市售形式如在商标NOVANTRONTM下来施用。
术语“微管活化剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类紫杉醇和多西他赛，长春花生物碱类如长春花碱且特别是硫酸长春花碱、长春花新碱且特别是硫酸长春花新碱，以及长春瑞滨、discodermolide和埃坡霉素类如埃坡霉素B和D。多西他赛可例如以其市售形式如在商标TAXOTERETM下来施用。硫酸长春花碱可例如以其市售形式如在商标VINBLASTIN R.P.TM下来施用。硫酸长春花新碱可例如以其市售形式如在商标FARMISTINTM下来施用。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和苯丙氨酸氮芥。环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标CYCLOSTINTM下来施用。异环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标HOLOXANTM下来施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。
术语“法尼基转移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶且具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX‑2抑制剂”涉及抑制环加氧酶2型酶(COX‑2)且具有抗增殖活性的化合物，例如塞来考昔罗非考昔和鲁米考昔(lumiracoxib)(COX189)。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)且具有抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶位(mTOR)且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI‑779和ABT578。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5‑氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟脲嘧啶、吉西他滨、6‑巯嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这些化合物的盐，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可例如以其市售形式如在商标CARBOPLATTM下来施用。奥沙利铂可例如以其市售形式如在商标ELOXATINTM下来施用。
如本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物”包括但不限于例如降低血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c‑Src、蛋白激酶C、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr‑Abl、c‑Kit、Flt‑3、胰岛素样生长因子I受体(IGF‑IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性的化合物，以及具有不同于降低蛋白激酶活性的作用机理的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物特别是抑制VEGF受体、特别是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物以及与VEGF结合的化合物，特别是在WO98/35958、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947中概括和具体公开的那些化合物、蛋白质和单克隆抗体；如M.Prewett等人在CancerResearch 59(1999)5209‑5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765‑14770页，1996年12月中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209‑3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，第27卷第1期，第14‑21页，1999中描述的那些；WO 00/37502和WO 94/10202中的那些；M.S.O’Reilly等人在Cell 79，1994，315‑328中描述的AngiostatinTM；和M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277‑285中描述的EndostatinTM；
降低EGF活性的化合物特别是抑制EGF受体、特别是EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物以及与EGF结合的化合物，特别是在WO 97/02266、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特别是WO 96/33980中概括和具体公开的那些化合物；
降低c‑Src活性的化合物包括但不限于如下定义的抑制c‑Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物以及SH2相互作用抑制剂如WO97/07131和WO97/08193中公开的那些；
抑制c‑Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于吡咯并嘧啶且特别是吡咯并[2，3‑d]嘧啶、嘌呤、吡唑并嘧啶且特别是吡唑并[3，4‑d]嘧啶、吡唑并嘧啶且特别是吡唑并[3，4‑d]嘧啶和吡啶并嘧啶且特别是吡啶并[2，3‑d]嘧啶的结构类的化合物。优选该术语涉及在WO 96/10028、WO97/28161、WO97/32879和WO97/49706中公开的那些化合物；
降低蛋白激酶C活性的化合物特别是在EP 0296110中公开的那些星孢素衍生物(药物制剂在WO 00/48571中述及)，其化合物为蛋白激酶C抑制剂；
降低蛋白激酶活性且还可以与本发明化合物组合使用的另外的具体化合物为伊马替尼PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR‑200131、CEP‑7055/CEP‑5214、CP‑547632、KRN‑633和SU5416；
具有不同于降低蛋白激酶活性的其它作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙利度胺(THALOMID)、塞来考昔(Celebrex)和ZD6126。
如本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中被公开并且可例如以其市售形式如在商标ZOLADEXTM下来施用。阿巴瑞克可以如US 5,843,901中所公开的方法来配制。
如本文所用的术语“抗雄激素药”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可以如US 4,636,505中所公开的方法来配制。
术语“bengamides”涉及具有抗增殖性质的bengamides及其衍生物。
如本文所用的术语“二膦酸酯化合物”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可例如以其市售形式如在商标DIDRONELTM下来施用。“氯膦酸”可例如以其市售形式如在商标BONEFOSTM下来施用。“替鲁膦酸”可例如以其市售形式如在商标SKELIDTM下来施用。“帕米膦酸”可例如以其市售形式如在商标AREDIATM下来施用。“阿仑膦酸”可例如以其市售形式如在商标FOSAMAXTM下来施用。“伊班膦酸”可例如以其市售形式如在商标BONDRANATTM下来施用。“利塞膦酸”可例如以其市售形式如在商标ACTONELTM下来施用。“唑来膦酸”可例如以其市售形式如在商标ZOMETATM下来施用。
如本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗‑DM1、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗‑CD40)和2C4抗体。
为了治疗急性髓样白血病(AML)，式(I)(或其示例式)化合物可用于与标准白血病疗法组合、特别是与用于治疗AML的疗法组合。具体而言，式(I)(或其示例式)化合物可与例如法尼基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物如柔红霉素、阿霉素、Ara‑C、VP‑16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412组合施用。
通过代码、通用名或商品名而被识别的活性剂的结构可从标准目录“默克索引”的现行版本或从数据库、例如Patents International(例如IMS世界出版物)中获得。
可用于与式(I)(或其示例式)化合物组合的以上提到的化合物可以如本领域中、例如以上引用的文件中所述的方法来制备和施用。
通用方法条件
本文所述的所有方法步骤可以在如下条件下进行：在已知的反应条件下、优选在具体提到的那些条件下，在无或通常有溶剂或稀释剂、优选例如对所用试剂是惰性且能够将其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在无或有催化剂、冷凝剂或中和剂、例如离子交换剂、通常为阳离子交换剂如H+形式的存在下，这取决于反应类型和/或反应物，于降低温度、常温或升高温度，例如于‑100℃至约190℃、优选约‑80℃至约150℃、例如于‑80至‑60℃、于室温、于‑20至40℃或在所用溶剂的沸点，在大气压下或在封闭容器中、适宜时在压力下，和/或在惰性氛围中、例如在氩气或氮气下。
应当强调，与本章中所提到的转化类似的反应还可以在适宜中间体的水平下发生。
方法详述
本发明的杂芳基芳基脲可以按照本领域已知的方法来制备。
按照通用示例方法，具有通式(I)结构的化合物可以通过使通式(VIII)的杂芳基胺与通式(IX)的异氰酸芳基酯反应来制备：

反应例如可以在非质子溶剂、例如甲苯中进行。一种示例方法显示如下：

一个优选的实施方案如下：

按照通用示例方法，具有通式(I＊)结构的化合物可以通过使通式(VIIIp)的杂芳基胺与通式(IXp)的异氰酸芳基酯反应来制备：

反应例如可以在非质子溶剂、例如甲苯中进行。一种示例方法显示如下：

一个优选的实施方案如下：

额外的方法步骤
在按照需要进行的额外的方法步骤中，不应该参与反应的起始化合物的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以例如被上文在“保护基团”下提到的一个或多个保护基团所保护。然后，按照那里所述方法之一全部或部分除去保护基团。
具有成盐基团的式(I)(或其示例式)化合物的盐可以按本身已知的方法来制备。因此，式(I)(或其示例式)化合物的酸加成盐可以通过用酸或用适宜的阴离子交换试剂处理来得到。
盐通常可以例如通过用适宜的碱性试剂、例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常为碳酸钾或氢氧化钠处理而转化为游离的化合物。
立体异构混合物、例如非对映异构体的混合物可以通过适宜的分离方法以自身已知的方式分离为其相应的异构体。非对映异构的混合物例如可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法而分离为其单独的非对映异构体。该分离可以以起始化合物的水平或以式(I)(或其示例式)化合物本身而发生。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐、例如通过与对映异构纯的手性酸成盐或者通过色谱法、例如通过HPLC使用具有手性配体的色谱底物来分离。
其中存在氢的本发明的化合物可以通过在以下条件下与例如重氮低级烷基化合物、特别是重氮甲烷反应而转化为其中R3或Rz为低级烷基的各化合物：在惰性溶剂中，优选在贵金属催化剂、特别是分散形式的贵金属催化剂、例如铜或者贵金属盐、例如氯化铜(I)或硫酸铜(II)的存在下。还可能与低级烷基卤化物反应，或者与带有其它离去基团的低级烷烃、例如被强有机磺酸(如低级烷烃磺酸，任选被卤素如氟取代；芳香族磺酸，如未取代或取代的苯磺酸，取代基优选选自低级烷基如甲基、卤素如溴和/或硝基)、例如被甲磺酸或对甲苯磺酸酯化的低级烷基醇反应。烷基化在酰胺烷基化的通常条件下进行，特别是在水性溶液中和/或在极性溶剂、通常为醇如甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇或者偶极非质子溶剂如四氢呋喃、二烷或二甲基甲酰胺的存在下，适宜时在酸性或碱性催化剂的存在下，通常于约0℃至相应反应混合物的沸点温度，优选20℃至回流温度，如果需要在加压下、例如在密闭管中，和/或在惰性气体、通常为氮气或氩气下。
盐可以存在于所有的起始化合物和过渡体中，如果它们含有成盐基团的话。盐还可以存在于这些化合物的反应过程中，如果反应不由此被干扰的话。
在所有的反应阶段，存在的异构混合物可以被分离为其单一异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离为异构体的任意混合物、例如外消旋物或非对映异构混合物。
本发明还涉及方法的如下那些形式：其中方法开始于在任意阶段可得到的作为过渡体的化合物并进行缺少的步骤，或方法在任意阶段中断，或方法在反应条件下形成原料，或方法使用反应活性衍生物或盐形式的所述原料，或方法产生可通过本发明的方法得到的化合物并原位加工所述的化合物。在优选的实施方案中，一种方法开始于产生上文作为优选的、特别是特别优选的、首先优选的和/或以上所有优选而描述的化合物的那些原料。
在优选的实施方案中，式(I)(或其示例式)化合物按照或类似于实施例中所定义的方法和方法步骤来制备。
包括其盐在内的式(I)(或其示例式)化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂(作为溶剂化物)。
具体实施方式
实施例
以下实施例用于说明本发明而非限制其范围。
温度以摄氏度测定。除非另有说明，反应于室温、在N2氛围下发生。
通过薄层色谱法、使用各自所述的溶剂系统在硅胶薄层板(Merck，Darmstadt，德国)上测定Rf值，其表示各物质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离的比。
大部分各苯胺在WO 03/099771中有描述，或者可以以类似于其中例举的衍生物来制备。所有的其它苯
胺在别处被描述。
通用合成流程图：

HPLC条件
梯度A：在装配有CTC Analytics HTS PAL自动进样器、515泵和于210nm处运行的996DAD检测器的Waters系统上进行。柱：CC70/3Nucleosil 100‑3C18(3μ，70×3mm，Macherey‑Nagel，序号#721791.30)，温度：45℃，流速：1.2mL min‑1。洗脱剂：A：水+0.2％H3PO4(85％，(Merck100552)+2％Me4NOH，(10％，Merck 108123)，B：乙腈+20％水+0.1％H3PO4(85％)+1％Me4NOH(10％)。梯度：6.6分钟内0％B至95％B，然后95％B 4.4分钟。
梯度B：线性梯度：7分钟内20‑100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+2分钟100％CH3CN(0.1％TFA)；于215nm处检测，流速1mL/min，于30℃。柱：Nucleosil 100‑3C18(125×4.0mm).
梯度C：柱：(50×4.6mm)，用反相材料C18‑Nucleosil(InterchromUP3ODB‑5QS，Optisphere 3μM ODB)填充。于215nm处通过紫外吸收检测。保留时间(tR)以分钟给出。流速：2ml/min。梯度：14分钟20％→100％a)的b)溶液+5分钟100％a)。a)：乙腈+0.1％TFA；b)：水+0.1％TFA。
梯度D：柱：(50×4.6mm)，用反相材料C18‑Nucleosil(InterchromUP3ODB‑5QS，Optisphere 3μM ODB)填充。于215nm处通过紫外吸收检测。保留时间(tR)以分钟给出。流速：2ml/min。梯度：液2.25分钟15％→100％a)的b)溶+1.25分钟100％a)。a)：乙腈+0.1％TFA；b)：水+0.1％TFA。
梯度E：柱：(50×4.6mm)，用反相材料C18‑Nucleosil(InterchromUP3ODB‑5QS，Optisphere 3μM ODB)填充。于215nm处通过紫外吸收检测。保留时间(tR)以分钟给出。流速：2ml/min。梯度：9分钟5％→60％a)的b)溶液+7分钟60％a)。a)：乙腈+0.1％TFA；b)：水+0.1％TFA。
梯度F：柱：(125×4mm)，用Nucleosil 100‑5C18AB填充。于215nm处通过紫外吸收检测。保留时间(tR)以分钟给出。流速：1.5ml/min。线性梯度：5分钟内5％‑100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)，然后100％CH3CN(0.1％TFA)1分钟。
梯度G：柱：(125×4mm)，用Nucleosil 100‑5C18AB填充。于215nm处通过紫外吸收检测。保留时间(tR)以分钟给出。流速：1.5ml/min。线性梯度：5分钟内10％‑100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)，然后100％CH3CN(0.1％TFA)1分钟。
梯度H：柱：(125×4mm)，用Nucleosil 100‑5C18AB填充。于215nm处通过紫外吸收检测。保留时间(tR)以分钟给出。流速：1.5ml/min。线性梯度：5分钟内30％‑100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)，然后100％CH3CN(0.1％TFA)1分钟。
梯度I：柱：(250×4mm)，用Nucleosil100‑5C18AB填充。于215nm处通过紫外吸收检测。保留时间(tR)以分钟给出。流速：2ml/min。线性梯度：10分钟内2％‑100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)，然后100％CH3CN(0.1％TFA)3分钟。
梯度J：线性梯度：5分钟内20‑100％CH3CN+1.5分钟100％CH3CN(0.1％TFA)；于215nm处检测，流速1ml/min，于30℃。柱：Nucleosil100‑3C18(70×4.0mm)。
缩略语
Ac＝乙酰基
AcCN＝乙腈
Anal.＝元素分析(对所示原子而言，计算值和测定值之间的差值≤0.4％)
盐水＝饱和氯化钠水溶液
conc.＝浓
d＝天
DCM＝二氯甲烷
DIPE＝二异丙醚
DIPEA＝N，N‑二异丙基乙胺
DMAP＝二甲氨基吡啶
DMEU＝1，3‑二甲基‑2‑咪唑啉酮
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EE＝乙酸乙酯
ESI‑MS＝电喷射离子化质谱法
Ether＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
Et3N＝三乙胺
Ex.＝实施例
h＝小时
HATU＝O‑(7‑偶氮苯并三唑‑1‑基)‑1，1，3，3‑四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC＝高效液相色谱法
Hx＝己烷
L＝升
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
min＝分钟
m.p.＝熔点
MPLC＝中压液相色谱法
‑Combi Flash系统：正相SiO2
‑Gilson系统：反相Nucleosil C18(H2O/CH3CN+TFA)，通常为用NaHCO3中和后作为游离碱获得的产物
MS＝质谱
NEt3＝三乙胺
NMP＝N‑甲基‑吡咯烷酮
NMR＝核磁共振波谱法
Pd(PhCN)2Cl2＝氯化双(苄腈)钯(II)
Rf＝保留因子(TLC)
RT＝室温
sat.＝饱和
TBME＝叔丁基甲基醚
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
tR＝保留时间(HPLC)
三光气＝碳酸双(三氯甲基)酯
制备
制备1：异氰酸2，6‑二氯‑3‑甲氧基酯
通过皮下注射器向2，6‑二氯‑3‑甲氧基苯胺(0.25g，1.30mmol，1.0eq.)的烷(7.5ml)溶液中加入20％光气的甲苯溶液(0.69ml，1.30mmol，1.0eq.)。于室温在氮气下将淡褐色反应混合物搅拌过夜。使用旋转式蒸发器于45℃浴温度将得到的澄清溶液高真空蒸发，得到褐色油状物，静置后固化：400MHz1H‑NMR(CDCl3)δ：3.90(s，3H，OMe)，6.72(d，1H，Ar‑H4)，7.27(d，1H，Ar‑H5).
2，6‑二氯‑3‑甲氧基苯胺
向2，4‑二氯‑3‑氨基苯酚盐酸盐(GLSynthesis，7.70g，35.9mmol，1.0eq.)的丙酮溶液中分小批量加入氢氧化钾粉末85％(9.48g，143.6mmol，4.0eq.)。然后，以使得内部温度不超过30℃的速度加入硫酸二甲酯(5.13ml，53.9mmol，1.5eq.)。于室温搅拌1小时后加入水(50ml)，继续另外搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥并蒸发，得到黄色油状物。进行Kugelrohr蒸馏，得到无色油状的所需产物：
b.p.150℃/0.3mbar，HPLC:tR＝5.61min(纯度：90％，梯度A)，400 MHz 1H‑NMR(CDCl3)δ3.87(s，3H.OMe).4.49(br s，2H，NH2)，6.30(d，1H，Ar‑H4)，7.11(d，1H，Ar‑H5).
制备2：2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基苯胺
向N‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑乙酰胺(6.72g，25.4mmol)的乙醇(400ml)溶液中加入3M KOH(134ml)。然后，将反应混合物回流90小时。冷却后，在剧烈搅拌下滴加水(270ml)。将形成的沉淀过滤，洗涤(1×EtOH/水1∶1，50ml，1×水，100ml)，于50℃真空干燥过夜。得到无色结晶状的标题化合物：HPLC:tR＝5.43min(纯度：＞99％，梯度A)，
ESl‑MS：221.9/223.9/225.8[MH]+，400MHz1H‑NMR(CDCl3)δ：3.89(s，6H，2x OMe)，4.56(br s，2H，NH2)，6.03(s，1H，Ar‑H4).
N‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑乙酰胺
在惰性氛围下将磺酰氯(26.9ml，325mmol，1.93eq.)在7分钟内加入到N‑(3，5‑二甲氧基苯基)‑乙酰胺(32.9g，169mmol)的AcCN(500ml)冷(0℃)混悬液中。将所得淡黄色物搅拌30分钟，通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)淬灭。通过真空过滤收集所得沉淀，用水(300ml)洗涤并干燥，得到20g所需产物(第1批)。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)稀释，用EE(2×300ml)萃取。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EE/Hx，1∶1→2∶1)纯化，产生8.8g产物(第2批)。合并第1批和第2批并在己烷中搅拌。通过过滤收集固体，用己烷洗涤并干燥，得到25.8g白色固态的标题化合物。ESI‑MS：264.0/266.0[MH]+。
制备3：N‑(3‑氨基‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺
在大气压下于室温将N‑(4‑甲基‑3‑硝基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(9.91g，30.6mmol)和10％披钯炭(990mg)在乙醇(180ml)中的混悬液氢化。2小时后反应完全，通过硅藻土过滤除去催化剂，将滤液蒸发至干。将粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，然后于45℃真空干燥过夜。得到松散的淡灰色针状的标题化合物：HPLC:tR＝5.38min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：295.3[MH]+
N‑(4‑甲基‑3‑硝基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺
在30分钟内向4‑甲基‑3‑硝基苯胺(5g，32.2mmol，1.0eq.)和三乙胺(5.38ml，38.6mmol，1.2eq.)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入3‑三氟甲基苯甲酰氯(33.8mmol，1.05eq.)溶液。于室温将形成的混悬液搅拌1小时。然后，将反应混合物用二氯甲烷(800ml)稀释，用水(100ml)、2M Na2CO3水溶液(100ml)、2M HCl(100ml)、水(100ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发至体积约为100ml，用己烷(100ml)稀释。将沉淀过滤，用己烷/二氯甲烷1∶1和己烷洗涤。于室温真空干燥过夜，得到淡黄色细针状物：HPLC:tR＝6.72min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：325.2[MH]+
制备4：4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酸
向4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酸乙酯(7.23g，21.1mmol，1.0eq.)的乙醇(40ml)溶液中加入1M NaOH(30.6ml，30.6mmol，1.4eq.)。于室温搅拌2小时后得到澄清的淡黄色溶液。将混合物蒸发至体积为30ml。然后，通过加入1M HCl将溶液调至pH7，除去溶剂。将残余物3次溶于甲苯(70ml)中并蒸发。将粗材料溶于乙醇/THF 1∶9(150ml)中，过滤，蒸发，用乙酸乙酯研磨，于60℃真空干燥过夜，得到浅褐色粉末：HPLC:tR＝3.61min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：303.3[MH]+
4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酸乙酯
在剧烈的机械搅拌下在20分钟内向含有无水细磨碳酸钾(10.4g，75.2mmol，1.3eq.)的N‑甲基哌嗪(5.8g，57.9mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(225ml)溶液中加入4‑溴甲基‑3‑三氟甲基苯甲酸乙酯(18.0g，57.9mmol，1.0eq.)的四氢呋喃溶液。于室温继续搅拌20小时。将所得混悬液过滤，蒸发滤液，得到褐色油状物。将粗产物通过中压色谱法(290g硅胶，梯度：在30分钟内TBME至EtOH/TBME 1∶4，然后25％NH3/EtOH/TBME 1∶19∶80，60分钟)纯化。合并含有标题化合物的级分并蒸发，得到黄色油状物：HPLC:tR＝4.75min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：331.4[MH]+。
4‑溴甲基‑3‑三氟甲基苯甲酸乙酯
将4‑甲基‑3‑三氟甲基苯甲酸乙酯(25.19g，108.5mmol，1.0eq.)、N‑溴代琥珀酰亚胺(19.94g，112.02mmol，1.03eq.)和过氧苯甲酰(0.21g，0.83mmol，0.75mol％)的混合物加热至回流并通过100W日光灯照射7小时。冷却至室温后，将形成的琥珀酰亚胺过滤。将滤液蒸发至干，得到黄色油状物。进行快速色谱法(TBME/己烷)，得到无色油状物，静置后固化：HPLC:tR＝7.17min(纯度：97％，梯度A)，TLC:Rf＝0.30(TBME/己烷1∶9).
4‑甲基‑3‑三氟甲基苯甲酸乙酯
将市售得到的4‑甲基‑3‑三氟甲基苯甲酸(24.5g，120mmol)和浓硫酸(6.5ml)在无水乙醇(245ml)中的溶液回流23小时。达到室温后，蒸发溶剂，加入饱和NaHCO3水溶液中和残余物。将混合物用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到淡黄色油状物：HPLC:tR＝7.15min(纯度：＞96％，梯度A)，ESI‑MS：233.3[MH]+。
实施例1：3‑(2，6‑二氯‑3‑甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

向2，6‑二氯‑3‑甲氧基苯基异氰酸酯(制备1，52.3mg，0.24mmol，1.2eq.)的甲苯(2.5ml)溶液中加入N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺(59.7mg，0.2mmol，1.0eq.)。于110℃在氩气下将得到的混悬液搅拌17小时。冷却后，将粗产物过滤，通过快速色谱法(在35分钟内100％DCM至5％MeOH的DCM溶液)纯化。合并含有产物的级分并蒸发至干。将残余物用乙醚(2ml)研磨并用超声处理直至得到均匀的混悬液。将沉淀过滤，于60℃真空干燥过夜，得到无色粉末状的标题化合物：m.p.161.5‑163℃，HPLC:tR＝5.07min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：516.6/518.5/520.4[MH]+。
N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺
于100℃内部温度将(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺(1.65g，11.5mmol，1.1eq.)和市售得到的4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑苯胺(2.0g，10.5mmol，1.0eq.)在水(4ml)和冰醋酸(16ml)的混合物中的溶液加热16小时。冷却后蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇(50ml)中，通过加入25％NH3水溶液使之碱化。向其中加入硅胶(11g)，蒸发溶剂。将硅胶吸附的粗产物通过中压液相色谱法(A：TBME；B：MeOH‑NH3 99∶1；梯度：在180分钟内5％B→25％B)纯化。合并含有产物的级分并蒸发至干。将残余物用乙醚研磨。将产物过滤，用乙醚洗涤，于50℃真空干燥过夜，得到淡黄色粉末状的标题化合物:tR＝3.04min(纯度：97％，梯度A)，ESI‑MS：299.3[MH]+。
(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺
该材料通过文献(J. Appl. Chem.1955，5，358)中出版的修改方法来制备：以内部温度不超过50℃的速度向市售得到的4，6‑二氯嘧啶(20g，131.6mmol，1.0eq.)的异丙醇(60ml)混悬液中加入33％甲胺的乙醇(40.1ml，328.9mmol，2.5eq.)溶液。加入完成后，于室温将反应混合物搅拌1小时。然后，加入水(50ml)，将形成的混悬液在冰浴中冷却至5℃。将沉淀的产物过滤，用冷异丙醇/水2∶1(45ml)和水洗涤。于45℃将收集的材料真空干燥过夜，得到无色粉末状的标题化合物:tR＝3.57min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：144.3/146.2[MH]+。
实施例2：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

在氩气下向2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基苯胺(制备2，74mg，0.34mmol，1.25eq.)的二烷溶液中加入20％光气的甲苯(191μl，0.36mmol，1.35eq.)溶液。在氩气下于室温将反应混合物另外搅拌6小时。然后，蒸发溶剂，将无色晶状残余物溶于无水甲苯(2.5ml)中。加入N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺(见实施例1，80mg，0.27mmol，1.0eq.)后，在氩气下于70℃将混悬液搅拌36小时。冷却后，将沉淀过滤，用甲苯、甲醇/乙醚1∶1和乙醚洗涤，得到浅褐色粉末。将粗产物通过快速色谱法(在30分钟内1％MeOH的DCM溶液至16％MeOH的DCM溶液)纯化。合并含有产物的级分，蒸发，用乙醚研磨。将沉淀过滤，洗涤(1×冷甲醇/乙醚1∶1，1×乙醚)，于45℃真空干燥过夜，得到无色粉末状的标题化合物：m.p.221℃(分解)，ESI‑MS：546.1/548.0/550.5[MH]+。
除使用适宜的原料外，可按照实施例1和2的方法制备实施例3‑：
实施例3：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，m.p.157‑160℃，ESI‑MS：546.1/547.8/549.9[MH]+。
实施例4：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝3.84min(纯度：＞99％，梯度B)，ESI‑MS：472/474/476[MH]+。
实施例5：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

浅褐色粉末，m.p.209‑212℃，TLC:Rf＝0.36(DCM/MeOH/25％NH3350∶50∶1)，ESI‑MS：472/474/476[MH]+。
实施例6：1‑(2‑氯‑6‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.41(DCM/MeOH/25％NH3350∶50∶1)，HPLC:tR＝10.39min(纯度：98％，梯度C)，ESI‑MS：452/454[MH]+。
实施例7：1‑(2‑氯‑6‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.29(DCM/MeOH/25％NH3350∶50∶1)，HPLC:tR＝7.91min(纯度：99％，梯度C)，ESI‑MS：452/454[MH]+。
实施例8：1‑(3‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

浅褐色粉末，HPLC:tR＝4.52min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：434.4[MH]+。
实施例9：1‑(3‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.20(TBME/MeOH/NH390∶9∶1)，HPLC:tR＝4.67min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：434.4[MH]+。
实施例10：1‑(3，5‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝5.62min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：472.3/474.2[MH]+。
实施例11：1‑(3，5‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝5.71min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：472.4/474.2[MH]+。
实施例12：1‑(2，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.44(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.76min(纯度：90％，梯度A)，ESI‑MS：464.4[MH]+。
实施例13：1‑(2，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.27(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.90min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：464.4[MH]+。
实施例14：1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(3，4，5‑三甲氧基‑苯基)‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.30(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.36min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：494.5[MH]+。
实施例15：1‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(3，4，5‑三甲氧基‑苯基)‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.72min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：494.5[MH]+。
实施例16：1‑(2，4‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.24(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.60min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：464.4[MH]+。
实施例17：1‑(2，4‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.75min(纯度：＞95％，梯度A)，ESI‑MS：464.4[MH]+。
实施例18：1‑(3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.19(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.66min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：464.4[MH]+。
实施例19：1‑(3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.78min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：464.4[MH]+。
实施例20：1‑(3，5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝5.86min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：540.4[MH]+。
实施例21：1‑(3，5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝5.98min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：540.3[MH]+。
实施例22：1‑(3，5‑二甲基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.69(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.05min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：432.4[MH]+。
实施例23：1‑(3，5‑二甲基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.31(TBME/MeOH/NH390∶9∶1)，HPLC:tR＝5.33min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：432.4[MH]+。
实施例24：1‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.17(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.79min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：468.3/470.4[MH]+。
实施例25：1‑(3‑氯‑4‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.57(TBME/MeOH/NH390∶9∶1)，HPLC:tR＝4.96min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：468.3/470.3[MH]+。
实施例26：1‑(5‑甲氧基‑2‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

淡灰色粉末，HPLC:tR＝4.87min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：448.4[MH]+。
实施例27：1‑(5‑甲氧基‑2‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.63(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.95min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：448.5[MH]+。
实施例28：1‑(2‑氯‑5‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝5.35min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：468.3/470.4[MH]+。
实施例29：1‑(2‑氯‑5‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝5.33min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：468.4/470.5[MH]+。
实施例30：1‑(3，4‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

淡黄色粉末，TLC:Rf＝0.32(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝5.34min(纯度：98％，梯度A)，ESI‑MS：464.4[MH]+。
实施例31：1‑(3，4‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.36(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.62min(纯度：98％，梯度A)，ESI‑MS：464.4[MH]+。
实施例32：1‑(4‑氟‑3‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.63(TBME/MeOH/NH370∶27∶3)，HPLC:tR＝4.58min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：452.4[MH]+。
实施例33：1‑(4‑氟‑3‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

淡黄色粉末，TLC:Rf＝0.31(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.91min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：452.4[MH]+。
实施例34：1‑(4，5‑二甲氧基‑2‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.27(TBME/MeOH/NH370∶27∶3)，HPLC:tR＝4.62min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：478.4[MH]+。
实施例35：1‑(4，5‑二甲氧基‑2‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑

淡黄色粉末，TLC:Rf＝0.32(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝4.77min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：478.4[MH]+。
实施例36：1‑(2，6‑二氯‑3‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.30(DCM/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝4.83min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：502.6/504.4/506.4[MH]+。
实施例37：1‑(2，6‑二氯‑3‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

淡黄色粉末，TLC:Rf＝0.63(DCM/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝4.84min(纯度：89％，梯度A)，ESI‑MS：533.6/535.5/537.5[MH]+。
实施例38：1‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.47(TBME/MeOH/NH390∶9∶1)，HPLC:tR＝5.21min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：338.3/340.4[MH]+。
实施例39：1‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝6.60min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：400.4/402.4[MH]+。
实施例40：1‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.52(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝5.27min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：498.4/500.2[MH]+。
实施例41：1‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑2‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.47(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝5.29min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：498.4/500.3[MH]+。
实施例42：1‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.60(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝5.49min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：515.5/517.4[MH]+。
实施例43：1‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(2‑二甲基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.20(TBME/MeOH 30∶70)，HPLC:tR＝5.38min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：487.4/489.4[MH]+。
实施例44：1‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝5.30min(纯度：96％，梯度A)，ESI‑MS：529.4/531.3[MH]+。
实施例45：1‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.40(TBME/MeOH 75∶25)，HPLC:tR＝5.29min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：529.4/531.4[MH]+。
实施例46：3‑(2，3‑二甲氧基‑苯基)‑1‑乙基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.57(DCM/MeOH 85∶15)，HPLC:tR＝5.29min(纯度：98％，梯度A)，ESI‑MS：492.2[MH]+。
实施例47：3‑(3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

淡黄色粉末，TLC:Rf＝0.38(TBME/MeOH/NH3 80∶18∶2)，HPLC:tR＝5.13min(纯度：95％，梯度A)，ESI‑MS：478.5[MH]+。
实施例48：3‑(3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.48(TBME/MeOH/NH3 80∶18∶2)，HPLC:tR＝5.21min(纯度：95％，梯度A)，ESI‑MS：478.4[MH]+。
实施例49：3‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝7.38min(纯度：96％，梯度A)，ESI‑MS：414.5/416.4[MH]+。
实施例50：3‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝5.65min(纯度：95％，梯度A)，ESI‑MS：512.4/514.3[MH]+。
实施例51：3‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.53(TBME/MeOH/NH3 80∶18∶2)，HPLC:tR＝5.63min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：512.5/514.4[MH]+。
实施例52：3‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑羰基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.45(DCM/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝5.33min(纯度：90％，梯度A)，ESI‑MS：540.5/542.4[MH]+。
实施例53：3‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.22(TBME/MeOH 75∶25)，HPLC:tR＝5.74min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：529.4/531.3[MH]+。
实施例54：3‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[3‑(2‑二甲基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.34(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝5.57min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：501.4/503.3[MH]+。
实施例55：3‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑乙基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.26(DCM/MeOH 90∶10)，HPLC:tR＝5.69min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：526.5/528.4[MH]+。
实施例56：3‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑噻吩‑2‑基甲基‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.36(DCM/MeOH 90∶10)，HPLC:tR＝6.10min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：594.5/596.4[MH]+。
实施例57：3‑(2‑氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙基]‑1‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.15(TBME/MeOH 50∶50)，HPLC:tR＝5.82min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：526.5/528.4[MH]+。
实施例58：3‑(2‑氯‑35‑二甲氧基‑苯基)‑1‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑1‑(2‑吡啶‑2‑基‑乙基)‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝7.30min(纯度：95％，梯度A)，ESI‑MS：505.4/507.4[MH]+。
实施例59：3‑(2，6‑二氯‑3‑甲氧基‑苯基)‑1‑乙基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

黄色泡沫，TLC:Rf＝0.26(TBME/MeOH 40∶60)，HPLC:tR＝5.37min(纯度：96％，梯度A)，ESI‑MS：530.1/532.0/534.0[MH]+。
实施例60：3‑(2，6‑二氯‑3‑甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.15(TBME/MeOH 60∶40)，HPLC:tR＝5.31min(纯度：97％，梯度A)，ESI‑MS：516.1/518.0/520.1[MH]+。
实施例61：3‑(2，6‑二氯‑3‑甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑羰基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.67(DCM/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝5.11min(纯度：91％，梯度A)，ESI‑MS：544.4/546.3/548.4[MH]+。
实施例62：3‑(2，6‑二氯‑3‑甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

浅褐色粉末，HPLC:tR＝5.14min(纯度：93％，梯度A)，ESI‑MS：529.2/531.0/533.1[MH]+。
实施例63：3‑(2，6‑二氯‑3‑甲氧基‑苯基)‑1‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基甲基)‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.56(DCM/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝5.69min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：623.0/625.5/627.3[MH]+。
实施例64：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑乙基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑羰基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，TLC:Rf＝0.44(DCM/MeOH 85∶15)，HPLC:tR＝5.23min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：588.5/590.1/592.2[MH]+。
实施例65：1‑(2‑氯‑6‑甲基‑苯基)‑3‑(6‑异丙基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲

浅褐色粉末，m.p.233‑233℃，TLC:Rf＝0.55(DCM/MeOH/25％NH3350∶50∶1)，ESI‑MS：319/321[MH]+。
实施例66：(2，6‑二氯‑苯基)‑氨基甲酸4‑{6‑[3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑脲基]‑嘧啶‑4‑基氨基}‑环己基酯

无色粉末，m.p.222‑224℃，ESI‑MS：582/584/586[MH]+。
实施例67：1‑(6‑异丙基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2，4，6‑三氯‑苯基)‑脲

无色粉末，m.p.218‑220℃，HPLC:tR＝9.92min(纯度：100％，梯度C).
实施例68：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑(6‑异丙基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲

无色粉末，m.p.203‑204℃，ESI‑MS：340/342/586[MH]+。
实施例69：1‑{6‑[4‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，4，6‑三氯‑苯基)‑脲

微黄色粉末，m.p.189‑191℃，ESI‑MS：535/537/539[MH]+。
实施例70：1‑(2‑氯‑6‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

微黄色粉末，m.p.178‑180℃，ESI‑MS：481/483[MH]+。
实施例71：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，m.p.183‑185℃，ESI‑MS：501/503[MH]+。
实施例72：1‑(2，5‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，m.p.223‑225℃，ESI‑MS：472/474[MH]+。
实施例73：1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，4，6‑三氯‑苯基)‑脲

无色粉末，m.p.209‑211℃，ESI‑MS：506/508/510[MH]+。
实施例74：1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，4，5‑三氯‑苯基)‑脲

无色粉末，m.p.252‑254℃，ESI‑MS：506/508/510[MH]+。
实施例75：1‑(3，4‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，m.p.260‑262℃，ESI‑MS：472/474[MH]+。
实施例76：1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，3‑二氯‑苯基)‑1‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑脲

无色粉末，m.p.280‑282℃，ESI‑MS：472/474[MH]+。
实施例77：1‑(2，3‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，m.p.279‑281℃，ESI‑MS：472/474[MH]+。
实施例78：1‑(5‑氯‑2‑甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色树脂，TLC:Rf＝0.41(DCM/MeOH/25％NH3350∶50∶1)，HPLC:tR＝13.25min(纯度：100％，梯度E)，ESI‑MS：468/470[MH]+。
实施例79：1‑(2‑氯‑6‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，m.p.200‑204℃，ESI‑MS：481/483[MH]+。
实施例80：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，m.p.198‑200℃，ESI‑MS：501/503[MH]+。
实施例81：1‑{6‑[3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，4，6‑三氯‑苯基)‑脲

无色粉末，m.p.222‑225℃，ESI‑MS：535/537/539[MH]+。
实施例82：1‑(2‑氯‑6‑甲基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，m.p.199‑201℃，ESI‑MS：466/468[MH]+。
实施例83：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，m.p.199‑201℃，ESI‑MS：466/468[MH]+。
实施例84：1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，4，6‑三氯‑苯基)‑脲

微黄色粉末，m.p.194‑196℃，ESI‑MS：520/522/524[MH]+。
实施例85：1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑羰基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，4，6‑三氯‑苯基)‑脲

非晶形材料，m.p.165‑175℃，TLC:Rf＝0.61(DCM/MeOH/25％NH3150∶50∶1)，HPLC:tR＝8.63min(纯度：98.8％，梯度C)，ESI‑MS：534/536/538[MH]+。
实施例86：1‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，4，6‑三氯‑苯基)‑脲

微黄色非晶形材料，m.p.138‑142℃，TLC:Rf＝0.41(DCM/MeOH/25％NH3350∶50∶1)，HPLC:tR＝8.92min(纯度：99％，梯度C)，ESI‑MS：506/508/510[MH]+。
实施例87：1‑{6‑[(反式)‑4‑(叔丁基‑二甲基‑硅烷氧基)‑环己基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，4，6‑三氯‑苯基)‑脲

无色粉末，m.p.198‑199℃，ESI‑MS：570/572/574[MH]+。
实施例88：1‑[6‑((反式)‑4‑羟基‑环己基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，4，6‑三氯‑苯基)‑脲

无色粉末，m.p.171‑173℃，ESI‑MS：430/432/434[MH]+。
实施例89：1‑{6‑[(反式)‑4‑(叔丁基‑二甲基‑硅烷氧基)‑环己基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2‑氯‑6‑甲基‑苯基)‑脲

浅褐色粉末，m.p.218‑220℃，TLC:Rf＝0.74(乙酸乙酯/甲醇95∶5)，HPLC:tR＝13.92min(纯度：93.9％，梯度C)，ESI‑MS：490/492[MH]+。
实施例90：1‑(2‑氯‑6‑甲基‑苯基)‑3‑[6‑((反式)‑4‑羟基‑环己基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

无色粉末，m.p.149‑152℃，TLC:Rf＝0.22(乙酸乙酯/甲醇95∶5)，HPLC:tR＝7.77min(纯度：95.2％，梯度C)，ESI‑MS：376/378[MH]+。
实施例91：1‑{6‑[(反式)‑4‑(叔丁基‑二甲基‑硅烷氧基)‑环己基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑脲

无色粉末，m.p.211‑212℃，HPLC:tR＝2.63min(纯度：97.9％，梯度D)，ESI‑MS：510/512[MH]+。
实施制92：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑[6‑((反式)‑4‑羟基‑环己基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

非晶形材料，TLC:Rf＝0.28(乙酸乙酯/甲醇95∶5)，HPLC:tR＝13.54min(纯度：100％，梯度C)，ESI‑MS：396/398[MH]+。
实施例93：1‑(2‑氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

浅褐色粉末，HPLC:tR＝4.17min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：438/440[MH]+。
实施例94：1‑(2‑溴‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.23min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：482/484[MH]+。
实施例95：1‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2‑氯‑苯基)‑1‑[4‑(3‑二乙基氨基‑丙氧基)‑苯基]‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.42min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：469/471[MH]+。
实施例96：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

浅褐色粉末，HPLC:tR＝3.93min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：503/505[MH]+。
实施例97：1‑(2‑溴‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

白色粉末，HPLC:tR＝4.29min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：513/515[MH]+。
实施例98：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.05min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：517/519[MH]+。
实施例99：1‑(2‑溴‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.42min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：527/529[MH]+。
实施例100：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.12min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：489/491[MH]+。
实施例101：1‑(2‑溴‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.55min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：499/501[MH]+。
实施例102：1‑(2‑氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(3‑二乙基氨基‑丙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.58min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：469/471[MH]+。
实施例103：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(3‑二乙基氨基‑丙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.26min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：503/505[MH]+。
实施例104：1‑(2‑溴‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(3‑二乙基氨基‑丙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

无色粉末，HPLC:tR＝4.62min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：513/515[MH]+。
实施例105：1‑[6‑(4‑二乙基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二氟‑苯基)‑脲

A.N‑(4‑二乙基氨基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
于90℃将6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺(0.65g，5mmol)、4‑氨基‑N，N‑二乙苯胺(0.82mL，5mmol)、2‑丙醇(5mL)和浓HCl(0.225mL，～2.5mmol)的混合物振摇36小时。冷却至室温后，将反应混合物在半饱和K2CO3溶液和乙酸乙酯之间分配。将由此形成的沉淀过滤，用H2O和乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到标题化合物。
灰色固体，HPLC:tR＝2.37min(梯度F)，ESI‑MS：258.3[MH]+。
B.1‑[6‑(4‑二乙基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二氟‑苯基)‑脲
于80℃将N‑(4‑二乙基氨基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(257.4mg，1mmol)、异氰酸2，6‑二氟苯基酯(170.6mg，1.1mmol)在无水二烷(4mL)中的混合物振摇1.5小时。真空蒸发溶剂后，将残余物在CH2Cl2和半饱和K2CO3溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发，将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/CH3OH)纯化。将合并的纯级分蒸发，将残余物用CH2Cl2研磨，将固体过滤并真空干燥，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝3.35min(纯度：100％，梯度F)，ESI‑MS：413.4[MH]+。
实施例106：1‑(2，6‑二氟‑苯基)‑3‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

A.N‑(3‑二甲基氨基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
于90℃将N，N‑二甲基‑间苯二胺(1.36g，10mmol)、6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺(1.30g，10mmol)、2‑丙醇(10mL)和浓HCl(0.45mL，～5mmol)的混合物振摇16小时。冷却至室温后，将反应混合物在半浓Na2CO3溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发，将残余物通过快速色谱法(乙酸乙酯/CH3OH)纯化。将合并的纯级分蒸发，得到标题化合物。
浅褐色固体，HPLC:tR＝1.53min(梯度F)，ESI‑MS：230.3[MH]+。
B.1‑(2，6‑二氟‑苯基)‑3‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲
于80℃将N‑(3‑二甲基氨基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(458.6mg，2m mol)、异氰酸2，6‑二氟苯基酯(341.2mg，2.2mmol)在无水二烷(5mL)中的混合物振摇2.5小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯处理。将沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝3.39min(纯度：100％，梯度F)，ESI‑MS：385.4[MH]+。
实施例107：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑[6‑(4‑二乙基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

按照实施例105A中所述的方法由N‑(4‑二乙基氨基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸2，6‑二氯苯基酯类似地制备标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝3.61min(纯度：100％，梯度F)，ESI‑MS：445.3/447.3[MH]+。
实施例108：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑[6‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

A.N‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
按照实施例105A中所述的方法由6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺和4‑吗啉代基苯胺类似地制备标题化合物。冷却至室温后，将得到的半固体反应混合物溶于温热甲醇中，用浓氨水溶液碱化，将混合物浓缩至其体积的一半。加入H2O后，将所得沉淀过滤，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物。
微紫色固体，ESI‑MS：272.3[MH]+。
B.1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑[6‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲
按照实施例105B中所述的方法由N‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸2，6‑二氯苯基酯类似地制备标题化合物。
微紫色固体，HPLC:tR＝3.74min(纯度：100％，梯度F)，ESI‑MS：459.3/461.3[MH]+。
实施例109：1‑(2，6‑二氟‑苯基)‑3‑[6‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

按照实施例105B中所述的方法由N‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸2，6‑二氟苯基酯类似地制备标题化合物。
微粉红色固体，HPLC:tR＝3.53min(纯度：100％，梯度F)，ESI‑MS：427.4[MH]+。
实施例110：3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑[6‑(4‑二乙基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

A.N‑(4‑二乙基氨基‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺

按照实施例105A中所述的方法由(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺和4‑氨基‑N，N‑二乙基苯胺类似地制备标题化合物。将乙酸乙酯层经Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物混悬于CH2Cl2中，过滤并干燥，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝2.48min(梯度F)，ESI‑MS：272.3[MH]+。
B.3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑[6‑(4‑二乙基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲
按照实施例105B中所述的方法由N‑(4‑二乙基氨基‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸2，6‑二氯苯基酯类似地制备标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝2.46min(纯度：95.6％，梯度H)，ESI‑MS：459.2/461.2[MH]+。
实施例111：3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(1‑羟基‑1‑甲基‑乙基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

A.1‑[4‑(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基氨基)‑苯基]‑乙酮
于90℃将(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺(5.76g，40.1mmol)、4‑氨基‑苯乙酮(5.40g，40mmol)、2‑丙醇(40mL)和浓HCl(1.8mL，～20mmol)的混合物搅拌40小时。加入浓HCl(0.9mL，～10mmol)，继续搅拌56小时。加入CH3OH后，将反应混合物用浓氨水溶液碱化。加入H2O，将沉淀过滤，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物。
黄色固体，.ESI‑MS：243.4[MH]+。
B.1‑[6‑(4‑乙酰基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑脲

于80℃将1‑[4‑(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基氨基)‑苯基]‑乙酮(3.77g，15.56mmol)、异氰酸2，6‑二氯苯基酯(3.22g，17.12mmol)在无水二烷(30mL)中的混合物振摇16小时。真空蒸发溶剂后，将残余物在乙酸乙酯和半饱和K2CO3溶液之间分配。将沉淀过滤，用H2O和乙酸乙酯洗涤。将固体残余物混悬于甲醇中，加热回流数小时，将热的黄色混悬液过滤。重复此步骤1次。将第二次过滤后得到的残余物用CH3OH洗涤，真空干燥，得到标题化合物。
微黄色固体，HPLC:tR＝4.81min(梯度G)，ESI‑MS：430.3/432.3[MH]+。
C.3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(1‑羟基‑1‑甲基‑乙基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲
向新鲜制备的甲基碘化镁的乙醚(8mL，～7mmol)溶液中分批加入1‑[6‑(4‑乙酰基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑脲(0.5g，1.16mmol)。搅拌5小时后，加入THF(4mL)。16小时后，通过加入H2O和CH3OH淬灭反应，真空蒸发。将残余物用甲苯共蒸发2次，通过快速色谱法(CH2Cl2/CH3OH)纯化。将合并的纯级分蒸发，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝4.39min(纯度：100％，梯度G)，ESI‑MS：446.4/448.4[MH]+。
实施例112：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑[6‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

A.N‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
于90℃将6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺(0.65g，5mmol)、5‑氨基‑2‑甲氧基吡啶(0.62g，5mmol)和2‑丙醇(5mL)的混合物振摇36小时。冷却至室温后，将反应混合物在半饱和Na2CO3溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发。将固体残余物依次用CH3OH、乙酸乙酯和CH2Cl2洗涤，真空干燥。粉红色固体，HPLC:tR＝2.68min(梯度F)，ESI‑MS：218.3[MH]+。
B.1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑[6‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲
按照实施例105B中所述的方法由N‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸2，6‑二氯苯基酯类似地制备标题化合物。
微浅褐色固体，HPLC:tR＝4.01min(纯度：100％，梯度F)，ESI‑MS：405.2/407.2[MH]+。
实施例113：3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑1‑[6‑(3‑三氟甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

A.(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑胺
将搅拌的4，6‑二氯嘧啶(18.6g，125mmol)、3‑氨基苯并三氟化物(16.5mL，133mmol)、丙酮(60mL)和H2O(90mL)的混合物保持回流3小时。真空除去丙酮，将剩余水层用浓氨水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物混悬于少量丙酮中，过滤，将滤饼真空干燥，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝4.82min(梯度G)，ESI‑MS：274.2/276.1[MH]+。
B.N‑甲基‑N′‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
将甲胺的乙醇(32mL，256mmol)溶液加入到(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑胺(3.49g，12.8mmol)中，于100℃在耐压瓶中将混合物搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物用CH3OH稀释，用浓氨水溶液碱化。将产物过滤，用H2O和CH3OH洗涤，真空干燥。
灰色固体，HPLC:tR＝3.51min(梯度G)，ESI‑MS：269.2[MH]+。
C.3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑1‑[6‑(3‑三氟甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲
于80℃将N‑甲基‑N′‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(536.5mg，2mmol)、异氰酸2，6‑二氯苯基酯(413.6mg，2.2mmol)在无水二烷(5mL)中的混合物振摇1小时。真空蒸发溶剂后，将残余物在乙酸乙酯和半饱和K2CO3溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发，将残余物从CH2Cl2/CH3OH中重结晶。将固体残余物真空干燥，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝5.08min(纯度：100％，梯度H)，ESI‑MS：456.3/458.3[MH]+。
实施例114：1‑[6‑(3‑氰基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑脲

A.3‑(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基氨基)‑苄腈
于90℃将(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺(1.44g，10mmol)、3‑氨基‑苄腈(1.18g，10mmol)、2‑丙醇(10mL)和浓HCl(0.45mL，～5mmol)的混合物搅拌36小时。冷却至室温后，加入CH3OH，将反应混合物用浓氨水溶液碱化。将加入水后形成的沉淀过滤，用H2O洗涤，真空干燥，得到标题化合物。
浅褐色固体，HPLC:tR＝2.67min(梯度G)，ESI‑MS：226.2[MH]+。
B.1‑[6‑(3‑氰基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑脲
于80℃将3‑(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基氨基)‑苄腈(450.5mg，2mmol)、异氰酸2，6‑二氯苯基酯(413.6mg，2.2mmol)在无水二烷(5mL)中的混合物振摇1.5小时，然后真空蒸发。将残余物混悬于半浓K2CO3水溶液中，过滤，用H2O和丙酮洗涤，真空干燥，得到标题化合物。
浅褐色固体，HPLC:tR＝4.34min(纯度：100％，梯度H)，ESI‑MS：413.3/415.3[MH]+。
实施例115：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑[6‑(4‑氟‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

A.N‑(4‑氟‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
按照实施例114A中所述的方法由6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺和4‑氟苯胺类似地制备标题化合物。
褐色固体，HPLC:tR＝3.09min(梯度F)，ESI‑MS：205.2[MH]+。
B.1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑[6‑(4‑氟‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲
于80℃将N‑(4‑氟‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(408.4mg，2mmol)、异氰酸2，6‑二氯苯基酯(413.6mg，2.2mmol)的无水二烷(5mL)混悬液振摇14小时。冷却至5℃后，将混悬液过滤，将残余物用半饱和K2CO3溶液、H2O和丙酮洗涤，真空干燥。
灰色固体，HPLC:tR＝4.11min(纯度：100％，梯度G)，ESI‑MS：392.3/394.3[MH]+。
实施例116：1‑[6‑(4‑氟‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(4‑甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑脲

于100℃将N‑(4‑氟‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(2.18g，10mmol)、异氰酸4‑甲氧基苯基酯(1.29mL，10mmol)和二丁基双醋酸锡(0.54mL，2mmol)在无水二烷(20mL)中的混合物振摇6小时。加入第二部分异氰酸4‑甲氧基苯基酯(0.9mL，7mmol)后，于100℃继续振摇9小时。将反应混合物用乙酸乙酯和半饱和Na2CO3溶液处理。将有机层过滤，经Na2SO4干燥，蒸发，将残余物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。将合并的纯级分蒸发，将残余物混悬于热CH3OH中，将热混合物过滤。重复此步骤数次。将由此得到的固体真空干燥，得到标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝4.54min(纯度：100％，梯度G)，ESI‑MS：368.3[MH]+。
实施例117：3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑1‑[6‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

A.N‑甲基‑N′‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺

按照实施例114A中所述的方法由(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺和4‑吗啉代苯胺类似地制备标题化合物。
微紫色固体，HPLC:tR＝1.37min(梯度G)，ESI‑MS：286.3[MH]+。
B.3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑1‑[6‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲
于80℃将N‑甲基‑N′‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(428.0mg，1.5mmol)、异氰酸2，6‑二氯苯基酯(310.2mg，1.65mmol)在无水二烷(5mL)中的混合物振摇1.5小时。真空蒸发溶剂后，将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/CH3OH)纯化。将合并的纯级分蒸发，将残余物用CH2Cl2研磨，将固体过滤，真空干燥，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝2.79min(纯度：100％，梯度H)，ESI‑MS：473.3/475.3[MH]+。
实施例118：3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑[6‑(2，4‑二氟‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

A.N‑(2，4‑二氟‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
按照实施例114A中所述的方法由(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺和2，4‑二氟苯胺类似地制备标题化合物。
粉红色固体，HPLC:tR＝3.21min(梯度F)，ESI‑MS：237.2[MH]+。
B.3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑[6‑(2，4‑二氟‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲
按照实施例105B中所述的方法由N‑(2，4‑二氟‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸2，6‑二氯苯基酯类似地制备标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝4.41min(纯度：100％，梯度H)，ESI‑MS：424.2/426.2[MH]+。
实施例119：1‑(2，6‑二氯‑苯基)‑3‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

按照实施例105B中所述的方法，由N‑(3‑二甲基氨基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸2，6‑二氯苯基酯，对于后处理方法采用乙酸乙酯代替CH2Cl2，类似地制备标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝3.61min(纯度：100％，梯度F)，ESI‑MS：417.3/419.2[MH]+。
实施例120：3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

A.N‑(3‑二甲基氨基‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
按照实施例105A中所述的方法由(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺和N，N‑二甲基‑间苯二胺类似地制备标题化合物。将蒸发乙酸乙酯层后得到的粗产物通过快速色谱法(CH2Cl2/CH3OH)纯化。
浅褐色固体，HPLC:tR＝2.45min(梯度F)，ESI‑MS：244.3[MH]+。
B.3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲
于90℃将N‑(3‑二甲基氨基‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(243.3mg，1mmol)、异氰酸2，6‑二氯苯基酯(188mg，1mmol)在无水二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物振摇14小时。14小时和26小时后，加入额外两部分(每部分188mg，1mmol)异氰酸2，6‑二氯苯基酯。38小时后，将反应混合物真空蒸发，将残余物在乙酸乙酯和半饱和K2CO3溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发，将残余物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。将合并的纯级分蒸发，将残余物用CH2Cl2研磨，将固体过滤，真空干燥，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝3.79min(纯度：100％，梯度G)，ESI‑MS：431.1/433.1[MH]+。
实施例121：1‑[6‑(4‑氟‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑3‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑脲

于100℃将N‑(4‑氟‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(218.2mg，1m mol)、异氰酸(3‑三氟甲基)苯基酯(165.2μL，1.2mmol)和二丁基双醋酸锡(53.7μL，0.2mmol)在无水二烷(2.5mL)中的混合物振摇14小时。14小时和20小时后，加入额外两部分(每部分82.6μL，0.6mmol)异氰酸3‑三氟甲基苯基酯。26小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和半饱和Na2CO3溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发，将残余物用CH2Cl2研磨。将固体过滤，将滤液通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。将合并的纯级分蒸发，将残余物从CH3OH/CH2Cl2中重结晶，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝5.31min(纯度：100％，梯度G)，ESI‑MS：406.3[MH]+。
实施例122：3‑(3‑氯‑苯基)‑1‑[6‑(4‑氟‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

按照实施例121中所述的方法由N‑(4‑氟‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸3‑氯苯基酯类似地制备标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝5.25min((纯度：100％，梯度G)，ESI‑MS：372.2[MH]+。
实施例123：3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑[6‑(4‑氟‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

于90℃将N‑(4‑氟‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(218.2mg，1mmol)、异氰酸2，6‑二氯苯基酯(188mg，1mmol)和三乙胺(1.11mL，8mmol)在无水二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物振摇14小时。将反应混合物真空蒸发，将残余物在乙酸乙酯和半饱和Na2CO3溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发，将残余物通过快速色谱法(CH2Cl2/CH3OH)纯化。将合并的纯级分蒸发，将残余物用CH2Cl2研磨，将固体过滤，真空干燥，得到标题化合物。白色固体，HPLC:tR＝4.33min(纯度：100％，梯度H)，ESI‑MS：406.1/408.1[MH]+。
实施例124：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑脲

A.N‑(3‑氯‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
按照实施例105A中所述的方法由(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺和3‑氯苯胺类似地制备标题化合物。将乙酸乙酯层经Na2SO4干燥，蒸发。将固体残余物混悬于CH2Cl2中，过滤，真空干燥，得到标题化合物。
白色固体，HPLC:tR＝3.23min(梯度G)，ESI‑MS：235.2[MH]+。
B.1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑1‑甲基‑脲
按照实施例105B中所述的方法由N‑(3‑氯‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺和2，6‑二氯苯胺类似地制备标题化合物。将蒸发CH2Cl2层后得到的油状残余物用CH2Cl2研磨，将由此得到的晶体过滤，真空干燥，得到标题化合物。白色固体，HPLC:tR＝4.97min(纯度：100％，梯度H)，ESI‑MS：422.3/424.3[MH]+。
实施例125：1‑(2‑氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲双盐酸盐

A.1‑(2‑氯‑苯基)‑3‑(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑脲
将6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺(997mg，7.7mmol)和异氰酸2‑氯苯基酯(0.46mL，3.85mmol)的THF(20mL)溶液回流4小时。加入另外量的异氰酸2‑氯苯基酯(0.46mL，3.85mmol)，将反应混合物回流28小时。将反应混合物冷却至室温，将沉淀过滤，得到标题化合物(1，9g，86％)。
白色粉末，HPLC:tR＝8.01min(梯度I)，ESI‑MS：281.1/283.1[M‑H]‑
B 1‑(2‑氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲
将1‑(2‑氯‑苯基)‑3‑(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑脲(99mg，0.35mmol)、4‑(3‑吗啉‑4‑基‑丙氧基)‑苯基胺[Chabrier等人，Bull.Soc.Chim.Fr.1955；1353](83mg，0.35mmol)和浓HCl(0.1ml，1.4mmol)的乙醇(5ml)溶液回流32小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释。将酸性溶液用乙酸乙酯洗涤，用氨水碱化，用DCM萃取。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，真空蒸发，将残余物从水/甲醇/1N HCl中结晶，得到标题化合物。
褐色结晶粉末，HPLC:tR＝5.92min(梯度I)，ESI‑MS：483[MH]+
实施例126：1‑(2‑氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

按照实施例125B中所述的方法使用4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯胺类似地制备标题化合物，从DCM中结晶，得到标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝6.03min(梯度I)，ESI‑MS：455[MH]+
实施例127：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二甲基‑苯基)‑1‑甲基‑脲

于80℃将N‑(3‑氯‑苯基)‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(实施例124A，94mg，0.4mmol)和异氰酸2，6‑二甲基苯基酯(74mg，0.52mmol)的二甘醇二甲醚溶液搅拌18小时。将溶剂真空蒸发，将残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1∶2)纯化，得到标题化合物(29mg，19％)。
白色粉末，HPLC:tR＝9.60min(梯度I)，ESI‑MS：382.3[MH]+
实施例128：3‑(2‑氯‑苯基)‑1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

A.N‑(3‑氯‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
按照实施例105A中所述的方法由6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺和3‑氯苯胺类似地制备标题化合物。
白色粉末，m.p.171‑172℃，HPLC:tR＝5.11min(梯度I)，ESI‑MS：221[MH]+
B.3‑(2‑氯‑苯基)‑1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲
于80℃将N‑(3‑氯‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(110mg，0.5mmol)和异氰酸2‑氯苯基酯(60μL，0.5mmol)的二甘醇二甲醚(1.5mL)溶液搅拌18小时。将随时间推移形成的沉淀过滤，用己烷/乙酸乙酯洗涤，得到纯标题化合物(98mg，52％)。
白色粉末，HPLC:tR＝8.95min(梯度I)，ESI‑MS：374.1/376.1[MH]+
实施例129：1‑(2‑溴‑苯基)‑3‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

按照实施例128中所述的方法使用异氰酸2‑溴苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝9.03min(梯度I)，ESI‑MS：418.0/420.0[MH]+
实施例130：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2‑氟‑苯基)‑脲

按照实施例128中所述的方法使用异氰酸2‑氟苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝8.24min(梯度I)，ESI‑MS：258.2[MH]+
实施例131：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(3‑甲氧基‑苯基)‑脲

按照实施例128中所述的方法使用异氰酸3‑甲氧基‑苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝7.90min(梯度I)，ESI‑MS：370.2[MH]+
实施例132：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，5‑二甲氧基‑苯基)‑脲

按照实施例127中所述的方法由N‑(3‑氯‑苯基)‑嘧啶‑‑4，6‑二胺和异氰酸2，5‑二甲氧基苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝8.18min(梯度I)，ESI‑MS：400.2[MH]+
实施例133：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2‑三氟甲基‑苯基)‑脲

按照实施例128中所述的方法使用异氰酸3‑三氟甲基苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝8.94min(梯度I)，ESI‑MS：408.1[MH]+
实施例134：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(5‑甲氧基‑2‑甲基‑苯基)‑脲

按照实施例2中所述的方法由5‑甲氧基‑2‑甲基苯胺和N‑(3‑氯‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝8.38min(梯度I)，ESI‑MS：384.2[MH]+
实施例135：1‑(3‑氯‑苯基)‑3‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

按照实施例128中所述的方法使用异氰酸3‑氯苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝8.75min(梯度I)，ESI‑MS：374.1/376.1[MH]+
实施例136：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(3，4，5‑三甲氧基‑苯基)‑脲

按照实施例127中所述的方法由N‑(3‑氯‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸3，4，5‑三甲氧基苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝7.60min(梯度I)，ESI‑MS：430.2[MH]+
实施例137：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二氯‑苯基)‑脲

按照实施例127中所述的方法由N‑(3‑氯‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸2，6‑二氯苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝8.30min(梯度I)，ESI‑MS：410[MH]+
实施例138：1‑(4‑氯‑苯基)‑3‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

按照实施例128中所述的方法使用异氰酸4‑氯苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝8.63min(梯度I)，ESI‑MS：374.1/376.1[MH]+
实施例139：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(3，5‑二甲氧基‑苯基)‑脲

按照实施例128中所述的方法使用异氰酸3，5‑二甲氧基苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝8.06min(梯度I)，ESI‑MS：400.2[MH]+
实施例140：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑(2，6‑二甲基‑苯基)‑脲

按照实施例127中所述的方法由N‑(3‑氯‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺和异氰酸2，6‑二甲基苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝7.97min(梯度I)，ESI‑MS：368.2[MH]+
实施例141：1‑[6‑(3‑氯‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑苯基‑脲

按照实施例128中所述的方法使用异氰酸苯基酯类似地制备标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝7.83min(梯度I)，ESI‑MS：338[MH]+
实施例142：1‑(2‑氯‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

按照实施例125B中所述的方法使用4‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙氧基)‑苯胺类似地制备标题化合物。从DCM中结晶，得到标题化合物。
白色粉末，HPLC:tR＝5.82min(梯度I)，ESI‑MS：469[MH]+
实施例143：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑乙基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

在氩气氛围下，向异氰酸2，6‑‑二氯‑3‑甲氧基苯基酯(1.25eq.)的甲苯(1.9ml)溶液中加入N‑乙基‑N’‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺(113mg，0.36mmol)。于70℃将所得混合物搅拌18小时，使其冷却至室温，过滤。将回收的固体用乙醚洗涤，干燥并通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH)进一步纯化，得到10mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：559.9/561.9[MH]+；tR＝3.53min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.28(DCM/MeOH，9∶1).
A. N‑乙基‑N’‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺

于100℃将(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑乙胺(363mg，2.30mmol，1.1eq.)和4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑苯胺(400mg，2.09mmol)在水(0.8ml)和冰醋酸(3.2ml)中的混合物加热3小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于甲醇中，通过加入25％浓NH3水碱化。将残余物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH)纯化，得到395mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：313.2[MH]+；tR＝1.25min(纯度：～90％，梯度J)；TLC:Rf＝0.12(DCM/MeOH，9∶1).
B.(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑乙胺
于室温将乙胺(70％水溶液，16ml，45.08mmol，2.5eq.)滴加(15min)到4，6‑二氯嘧啶(12g，80.5mmol)的EtOH(36ml)混悬液中。于室温将所得微黄色溶液搅拌1小时，然后冷却至0℃。通过真空过滤收集所得白色沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到12.4g标题化合物：ESI‑MS：157.9[MH]+；单峰，tR＝2.02min(纯度：100％，梯度J).
实施例144：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[6‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

在氩气氛围下，于70℃将异氰酸2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基苯基酯(1.25eq.)加入到N‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(93mg，0.36mmol，1eq.)的甲苯(3ml)溶液中。于70℃将所得混合物搅拌18小时，使其冷却至室温，用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离水层，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，得到121mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：504.9/506.9[MH]+；tR＝3.64min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.12(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
A. N‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
于150℃在密闭管中将(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺(实施例1)(750mg，5.2mmol)、3‑二甲基氨基甲基‑苯胺(787mg，5.2mmol)和4N HCl在二烷(15ml)中的混合物加热5小时。将反应混合物浓缩，用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离水层，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，得到800mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：258.1[MH]+；tR＝1.00min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.14(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例145：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

除使用N‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(2.39g，7.7mmol，1eq.)和将反应混合物搅拌回流1.5小时外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：560.0/561.9[MH]+；tR＝3.54min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.28(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)‑苯胺(1g，4.88mmol)和(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺(实施例1)(7711.81g，12.68mmol，1.3eq.)外，按照实施例144A所述的方法制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，93∶7)纯化，然后用乙醚研磨，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：313.2[MH]+；tR＝1.10min(梯度J)；TLC:Rf＝0.21(DCM/MeOH，93∶7).
B.4‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)‑苯胺
在氢气氛围下，于室温将1‑乙基‑4‑(4‑硝基‑苯基)‑哌嗪(6.2g，26.35mmol)和阮内镍(2g)的MeOH(120mL)混悬液搅拌7小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到5.3g紫色固态的标题化合物：ESI‑MS：206.1[MH]+；TLC:Rf＝0.15(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
C.1‑乙基‑4‑(4‑硝基‑苯基)‑哌嗪
于80℃将1‑溴‑4‑硝基苯(6g，29.7mmol)和1‑乙基哌嗪(7.6ml，59.4mmol，2eq.)的混合物加热15小时。冷却至室温后，将反应混合物用水和DCM/MeOH，9∶1稀释。分离水层，用DCM/MeOH，9∶1萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，得到6.2g黄色固态的标题化合物：ESI‑MS：236.0[MH]+；tR＝2.35min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.50(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例146：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑(6‑{4‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙氧基]‑苯基氨基}‑嘧啶‑4‑基)‑脲

除使用N‑甲基‑N’‑{4‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙氧基]‑苯基}‑嘧啶‑4，6‑二胺(93mg，0.26mmol，1eq.)外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到86mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：603.9/605.9[MH]+；tR＝3.21min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.19(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑甲基‑N’‑{4‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑丙氧基]‑苯基}‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑[3‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑丙氧基]‑苯胺(383mg，1.50mmol，1.1eq.)和于100℃将反应混合物搅拌18小时外，按照实施例143A所述的方法制备标题化合物。使反应混合物冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用EE和DCM萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将残余物用乙醚研磨，得到115mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：357.1[MH]+；tR＝1.10min(梯度J)；纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.08(DCM/MeOH，9∶1).
B.4‑[3‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑丙氧基]‑苯胺

将1‑(3‑氯‑丙基)‑4‑甲基‑哌嗪盐酸盐(1.7g，9.6mmol，1.2eq.)一次性加入到4‑氨基苯酚(893mg，8.0mmol)和氢氧化钠细粉(808mg，20mmol，2.5eq.)在DMF(27ml)中的混合物中。于室温将反应混合物搅拌17小时。将所得深色混悬液过滤。将滤液用DCM(200ml)稀释，用盐水(2×50ml)洗涤。将水层用DCM反萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，7∶3)纯化，得到1.86g黄褐色油状的标题化合物：ESI‑MS：250.2[MH]+；TLC:Rf＝0.31(DCM/MeOH，7∶3).
实施例147：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

除使用N‑[4‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑苯基]‑N’‑嘧啶‑4，6‑二胺(206mg，0.72mmol，1eq.)外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，93∶7)纯化，得到84mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：532.9/534.9[MH]+；tR＝3.70min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.15(DCM/MeOH+1％NH3aq，93∶7).
A.N‑[4‑(3‑二甲基氨基‑丙基)‑苯基]‑N’‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑(3‑二甲基氨基‑丙基‑苯胺(311mg，1.7mmol)外，按照实施例144A所述的方法制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，然后将所得固体用乙醚研磨，得到213mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：286.1[MH]+；tR＝1.20min(梯度J)；纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.08(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
B. 4‑(3‑二甲基氨基‑丙基‑苯胺
在氢气氛围下，于室温将二甲基‑[3‑(4‑硝基‑苯基)‑丙‑2‑炔基]‑胺(1.35g，6.6mmol)、10％披钯炭(140mg)和EtOH(25ml)的混合物搅拌22小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到797mg褐色油状的标题化合物：ESI‑MS：179.0[MH]+；TLC:Rf＝0.14(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
C.二甲基‑[3‑(4‑硝基‑苯基)‑丙‑2‑炔基]‑胺
在氩气氛围下，将三叔丁基膦(0.25M的二烷溶液，11.9ml，3.0mmol，0.2eq.)、3‑二甲基氨基‑1‑丙炔(2.2ml，20.8mmol，1.4eq.)和二异丙基胺(2.7ml，19.3mmol，1.3eq.)依次加入到4‑溴硝基苯(3g，14.9mmol)、碘化亚铜(I)(198mg，1.0mmol，0.07eq.)和Pd(PhCN)2Cl2(570mg，1.5mmol，0.1eq.)在二烷(20ml)中的混合物中。于室温将所得混合物搅拌22小时并浓缩。将残余物溶于EE和水中，通过硅藻土垫过滤。分离水层，用EE萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到2.72g褐色油状的标题化合物：ESI‑MS：205.0[MH]+；tR＝2.51min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.41(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
实施例148：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

除使用N‑甲基‑N’‑[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺(227mg，0.72mmol，1eq.)外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8)纯化，得到156mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：560.9/562.9[MH]+；tR＝3.64min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.42(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8).
A.N‑甲基‑N’‑[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯胺(360mg，1.70mmol，1eq.)和于150℃将反应混合物搅拌18小时外，按照实施例143A所述的方法制备标题化合物。使反应混合物冷却至室温，弃去顶层相。将胶状底部残余物用饱和碳酸氢钠水溶液和DCM稀释。分离水层，用DCM萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，然后将所得固体用乙醚研磨，得到402mg灰色固态的标题化合物：ESI‑MS：314.1[MH]+；tR＝1.15min(梯度J)；纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.15(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
B.4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯胺
除使用1‑(2‑氯乙基)‑吡咯烷盐酸盐(7.6g，44.9mmol，1.2eq.)和于75℃将反应混合物搅拌2小时外，按照实施例146B所述的方法制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，1∶1)纯化，得到7.7g褐色油状的标题化合物：ESI‑MS：207.1[MH]+；TLC:Rf＝0.22(DCM/MeOH，1∶1).
实施例149：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

除使用N‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(140mg，0.43mmol，1eq.)外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到24mg标题化合物：ESI‑MS：573.9/575.9[MH]+；tR＝3.25min(纯度：90％，梯度J)；TLC:Rf＝0.09(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
A.N‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯胺(500mg，2.28mmol，1eq.)和于150℃将反应混合物搅拌18小时外，按照实施例143A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，得到140mg不纯产物，未经进一步纯化使用。
B.4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯胺
在氢气氛围下，于室温将1‑乙基‑4‑(4‑硝基‑苄基)‑哌嗪(7.2g，29.14mmol)和阮内镍(1.5g)的MeOH(100mL)混悬液搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到6.3g黄色固态的标题化合物：ESI‑MS：220.1[MH]+；TLC:Rf＝0.08(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
C.1‑乙基‑4‑(4‑硝基‑苄基)‑哌嗪
将4‑硝基苄基氯(5g，29.14mmol)、N‑乙基哌嗪(4.4ml，34.97mmol，1.2eq.)、碳酸钾(8g，58.28，2eq.)和丙酮(100ml)的混合物搅拌回流15小时。使反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩。得到7.2g褐色油状的标题化合物：ESI‑MS：250.1[MH]+；TLC:Rf＝0.31(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例150：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[3‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

除使用N‑[3‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(306mg，0.94mmol，1eq.)外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到207mg标题化合物：ESI‑MS：573.9/575.9[MH]+；tR＝3.28min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.24(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑[3‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯胺(500mg，2.28mmol，1eq.)和于150℃将反应混合物搅拌15小时外，按照实施例143A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，得到306mg浅褐色固态的标题化合物：ESI‑MS：327.2[MH]+；TLC:Rf＝0.05(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
B.3‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯胺
按照实施例149B所述的方法制备标题化合物：ESI‑MS：220.1[MH]+；tR＝0.79min(纯度：100％，梯度J).
C.1‑乙基‑4‑(3‑硝基‑苄基)‑哌嗪
按照实施例149C所述的方法制备标题化合物：ESI‑MS：250.1[MH]+；tR＝1.50min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.32(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例151：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[6‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑乙基‑脲

在氩气氛围下，将异氰酸2，6‑二氯‑3‑甲氧基苯基酯(2eq.)的甲苯(3ml)混悬液加入到回流的N‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(216mg，0.80mmol，1eq.)的甲苯(3ml)溶液中。将所得混合物搅拌回流2小时，使其冷却至室温。将反应混合物用EE和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离水层，用EE萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，然后将所得产物进行反相MPLC纯化(AcCN/H2O/TFA)，得到161mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：518.9/520.9[MH]+；tR＝3.76min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.21(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基)‑N’‑乙基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑二甲基氨基甲基‑苯胺(334mg，2.20mmol，1eq.)、(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑乙胺(实施例143B)和于160℃将反应混合物搅拌3小时外，按照实施例143A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，然后将所得固体用乙醚研磨，得到335mg浅褐色固态的标题化合物：ESI‑MS：272.1[MH]+；tR＝1.18min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.16(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例152：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

除使用N‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(255mg，0.81mmol，1eq.)外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，然后将所得固体用MeOH研磨，得到220mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：562.9/564.9[MH]+；tR＝3.70min(纯度：93％，梯度J)；TLC:Rf＝0.21(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯胺(271mg，1.3mmol，1eq.)和于150℃将反应混合物搅拌18小时外，按照实施例143A所述的方法制备标题化合物。使反应混合物冷却至室温，弃去顶层相。将胶状底部残余物用饱和碳酸氢钠水溶液和DCM稀释。分离水层，用DCM萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8)纯化，得到261mg灰色固态的标题化合物：ESI‑MS：316.1[MH]+；tR＝1.25min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.19(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8).
B.4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯胺
除使用1‑(2‑氯乙基)‑二乙胺盐酸盐(1.9g，11mmol，1.2eq.)和于室温将反应混合物搅拌1小时外，按照实施例146B所述的方法制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，4∶1→7∶3)纯化，得到1.52g褐色油状的标题化合物：ESI‑MS：209.1[MH]+；TLC:Rf＝0.12(DCM/MeOH，7∶3).
实施例153：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[6‑(2，6‑二甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

除使用N‑(2，6‑二甲基‑吡啶‑3‑基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：476.9/478.9[MH]+；tR＝3.44min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.40(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
A.N‑(2，6‑二甲基‑吡啶‑3‑基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑氨基‑2，6‑二甲基嘧啶和于150℃将反应混合物搅拌24小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：230.1[MH]+；TLC:Rf＝0.22(DCM/MeOH，9∶1).
实施例154：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑[6‑(6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

除使用N‑甲基‑N’‑(6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基)‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：514.8/516.8[MH]‑；tR＝5.27min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.49(DCM/MeOH，9∶1).
A.N‑甲基‑N’‑(6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑氨基‑6‑(三氟甲基)吡啶和于150℃将反应混合物搅拌24小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：270.0[MH]+；tR＝2.63min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.32(DCM/MeOH，9∶1).
实施例155：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

除使用N‑[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：546.9/548.8[MH]‑；tR＝3.15min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.49(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺、4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯胺(实施例148B)和于150℃将反应混合物搅拌2小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：300.1[MH]+；tR＝1.10min(纯度：100％，梯度J).
实施例156：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑乙基‑1‑{6‑[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

除使用N‑乙基‑N’‑[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：575.2/577.2[MH]+；tR＝3.74min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.42(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑乙基‑N’‑[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用6‑氯‑嘧啶‑4‑基‑乙胺、4‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙氧基)‑苯胺(实施例148B)和于150℃将反应混合物搅拌6小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过用乙醚研磨纯化。ESI‑MS：326.1[MH]‑；tR＝1.45min(纯度：95％，梯度J).
实施例157：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑[6‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

除使用N‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：491.0/493.0[MH]+；tR＝3.17min(纯度：97％，梯度J)；TLC:Rf＝0.25(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8).
A.N‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑二甲基氨基甲基‑苯胺、6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺和于150℃将反应混合物搅拌2小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过用乙醚研磨纯化，然后将所得浅褐色固体进行硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8)纯化，得到白色固态的标题化合物。
ESI‑MS：242.1[MH]‑；tR＝0.95min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.11(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8).
实施例158：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑(6‑{4‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙氧基]‑苯基氨基}‑嘧啶‑4‑基)‑脲

除使用N‑(3‑二甲基氨基甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：575.9/577.9[MH]+；tR＝2.83min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.03(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑{4‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙氧基]‑苯基}‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙氧基]‑苯胺(300mg，1.28mmol，1eq.)、6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺、水(0.5ml)和于150℃将反应混合物搅拌2小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过用乙醚研磨纯化，得到白色固态的标题化合物。ESI‑MS：329.1[MH]+；tR＝0.98min(纯度：100％，梯度J).
实施例159：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑[6‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

除使用N‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：558.9/560.9[MH]+；tR＝3.69min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.21(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯胺(218mg，1.46mmol，1eq.)、6‑氯‑嘧啶‑4‑基胺和于150℃将反应混合物搅拌5小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8)纯化，得到白色固态的标题化合物。ESI‑MS：312.1[MH]+；tR＝1.20min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.16(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8).
B.4‑(4‑(N，N‑二甲基氨基‑甲基)‑3‑三氟甲基‑苯基‑胺
将N‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(359mg，1.2mmol)溶于MeOH(12mL)中，于室温用K2CO3(6mL的1N水溶液)处理。将反应物加热回流1.5小时直至完全，回冷至室温并浓缩。将残余油状物溶于EtOAc中，用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。在高真空下干燥，得到黄色油状的标题化合物。ESI‑MS：219[MH]+。
C.N‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
于室温将501mg(1.5mmol)N‑(4‑溴甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑2，2，2‑三氟‑乙酰胺(步骤14.2)加入到5ml二甲胺的EtOH(33％)溶液中。于环境温度将反应物搅拌0.5小时直至完全。将其浓缩，将残余粗产物通过快速色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH，梯度0‑5％MeOH)纯化，得到黄色油状的标题化合物。ESI‑MS：315[MH]+。
D. N‑(4‑溴甲基‑3‑二氟甲基‑苯基)‑2，2，2‑三氟‑乙酰胺
在氮气氛围下，向60.9g(224.6mmol)N‑(4‑甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑2，2，2‑三氟‑乙酰胺的830ml乙酸正丁酯溶液中加入44g(247mmol)N‑溴琥珀酰亚胺和830mg(5mmol)偶氮异丁腈。将混悬液加热至60℃，然后通过Phillips低压灯(500W；10500lm)照射30分钟，由此温度升至70‑75℃，形成澄清褐色溶液。发现仍然有可检测的剩余离析物，因此分3批加入另外的22g N‑溴琥珀酰亚胺。总共照射6小时后，将所得固体过滤并弃去，将滤液浓缩。将残余物在2升CH2Cl2和1升H2O之间分配，将水层用1升CH2Cl2萃取。将有机相用1升H2O、0.5升盐水洗涤4次，干燥(Na2SO4)并浓缩。进行柱色谱法(SiO2；己烷/CH2Cl22∶1→1∶1)，从CH2Cl2/己烷中结晶，产生标题化合物：m.p.：119‑120℃。
E.N‑(4‑甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑2，2，2‑三氟‑乙酰胺
在N2氛围下，向冰冷的320g(1.827Mol)5‑氨基‑2‑甲基苯并三氟化物和1.47升(18.27mol)吡啶在4.5升CH2Cl2中的溶液中滴加284ml(2.01Mol)三氟乙酸酐。50分钟后，将混合物用5l冰冷的2N HCl稀释。分离有机相，用2升冷的2N HCl、然后用1升2N HCl并最后用2升盐水洗涤2次。将水层用CH2Cl2萃取2次，将有机相干燥(Na2SO4)，部分浓缩。通过加入己烷结晶，产生标题化合物：m.p.：72‑73℃。
实施例160：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

在氩气氛围下，于70℃将异氰酸2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基苯基酯(1.2eq.)加入到N‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺(350mg，1.18mmol)的NMP(2ml)溶液中。于70℃将所得混合物搅拌2小时，使其冷却至室温，浓缩。将残余物用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离水层，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将粗产物通过用MeOH研磨纯化，然后进行硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，97∶3)，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：545.9/547.9[MH]+；tR＝3.10min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.18(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺
于100℃将6‑氯‑嘧啶‑4‑基‑胺(500mg，3.87mmol，1.3eq.)和4‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)‑苯胺(611mg，2.98mmol)在水(3.0ml)和冰醋酸(10ml)中的混合物加热15小时。将反应混合物用DCM和盐水稀释。通过加入碳酸氢钠使水层碱化。分离水层，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。将粗产物通过用EE研磨纯化，得到标题化合物：ESI‑MS：299.2[MH]+；tR＝1.05min(梯度J).
实施例161：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

除使用N‑[3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：587.9/589.9[MH]+；tR＝3.35min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.17(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
A. N‑[3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯胺和于150℃将反应混合物搅拌17.5小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到淡黄色固态的标题化合物。ESI‑MS：341.2[MH]+；tR＝1.05min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.10(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
B. 3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯胺
按照实施例149B所述的方法制备标题化合物：ESI‑MS：234.2[MH]+。
C.1‑异丙基‑4‑(3‑硝基‑苄基)‑哌嗪
按照实施例149C所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，得到黄色固态的标题化合物：ESI‑MS：264.1[MH]+；tR＝1.64min(纯度：96.5％，梯度J)；TLC:Rf＝0.35(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例162：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[6‑(3‑{[(2‑二甲基氨基‑乙基)‑甲基‑氨基]‑甲基}‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

除使用N‑(3‑{[(2‑二甲基氨基‑乙基)‑甲基‑氨基]‑甲基}‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：561.9/563.9[MH]+；tR＝3.24min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.10(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
A.N‑(3‑{[(2‑二甲基氨基‑乙基)‑甲基‑氨基]‑甲基}‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用N‑(3‑氨基‑苄基)‑N，N’，N’‑三甲基‑乙烷‑1，2‑二胺和于150℃将反应混合物搅拌17.5小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到浅褐色固态的标题化合物。ESI‑MS：315.2[MH]+；TLC:Rf＝0.05(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
B.N‑(3‑氨基‑苄基)‑N，N’，N’‑三甲基‑乙烷‑1，2‑二胺
按照实施例149B所述的方法制备标题化合物：ESI‑MS：208.2[MH]+。
C.N，N’，N’‑三甲基‑N’‑(3‑硝基‑苄基)‑乙烷‑1，2‑二胺
按照实施例149C所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM→DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，得到褐色油状的标题化合物：ESI‑MS：238.1[MH]+；tR＝1.15min(纯度：96.5％，梯度J)；TLC:Rf＝0.10(DCM/MeOH，9∶1).
实施例163：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

除使用N‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺外，按照实施例151所述的方法制备标题化合物。
ESI‑MS：573.9/575.9[MH]+；tR＝3.65min(纯度：97％，梯度J)；TLC:Rf＝0.10(DCM/MeOH+1％NH3aq，97∶3).
A.N‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用N‑(3‑氨基‑苄基)‑N，N’，N’‑三甲基‑乙烷‑1，2‑二胺和于150℃将反应混合物搅拌4小时外，按照实施例152A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8)纯化，得到白色固态的标题化合物。ESI‑MS：327.2[MH]+；TLC:Rf＝0.26(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8).
B.4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯胺
按照实施例149B所述的方法制备标题化合物：ESI‑MS：220.1[MH]+。
C.1‑异丙基‑4‑(4‑硝基‑苯基)‑哌嗪
按照实施例149C所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，95∶5)纯化，得到黄色固态的标题化合物：ESI‑MS：238.1[MH]+；tR＝2.57min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.16(DCM/MeOH，95∶5).
实施例164：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

实施例165：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑{6‑[4‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

实施例166：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑乙基‑{6‑[4‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

实施例167：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[6‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

实施例168：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

实施例169：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

实施例170：体外酶数据
在上文所述的方案中测试实施例1至169的化合物的对KDR、FGFR3和TEK的抑制活性。如上文提到的一般描述的方法中所述进行测定。观察到如下结果：对于KDR，在10μM处67‑100％抑制；对于FGFR3(K650E)，在10μM处27‑100％抑制；对于Tek，在10μM处12‑100％抑制。
方法A：实施例171‑193
实施例171：N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺
在氩气下向N‑(3‑氨基‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(制备3，62mg，0.21mmol，1.25eq.)的二烷溶液中加入20％光气的甲苯溶液(110μl，0.21mmol，1.25eq.)。在氩气下于室温将反应混合物另外搅拌22小时。然后，蒸发溶剂，将残余物溶于无水甲苯(2ml)中。加入N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺(50mg，0.168mmol，1.0eq.)后，在氩气下将混悬液回流24小时。冷却后，加入乙醚(2ml)，将混合物搅拌30分钟。将沉淀的产物过滤，洗涤(1×甲苯/乙醚1∶1，1×乙醚)，于60℃真空干燥过夜，得到无色结晶状的标题化合物：M.p.189.5‑191℃，HPLC:tR＝6.02min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：619.6[MH]+。
N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺
于100℃内部温度将(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺(1.65g，11.5mmol，1.1eq.)和市售得到的4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑苯胺(2.0g，10.5mmol，1.0eq.)在水(4ml)和冰醋酸(16ml)的混合物中的溶液加热16小时。冷却后蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇(50ml)中，通过加入25％NH3水溶液碱化。向其中加入硅胶(11g)，蒸发溶剂。将二氧化硅吸附的粗产物通过中压液相色谱法(A：TBME；B：MeOH‑NH399∶1；梯度：在180分钟内5％B→25％B)纯化。合并含有产物的级分并蒸发至干。将残余物用乙醚研磨。将产物过滤，用乙醚洗涤，于50℃真空干燥过夜，得到淡黄色粉末状的标题化合物:tR＝3.04min(纯度：97％，梯度A)，ESI‑MS：299.3[MH]+。
(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺
该材料通过经修改的文献(J. Appl. Chem.1955，5，358)出版的方法来制备：以内部温度不超过50℃的速度向市售得到的4，6‑二氯嘧啶(20g，131.6mmol，1.0eq.)的异丙醇(60ml)混悬液中加入33％甲胺的乙醇溶液(40.1ml，328.9mmol，2.5eq.)。加入完成后，于室温将反应混合物搅拌1小时。然后，加入水(50ml)，将形成的混悬液在冰浴中冷却至5℃。将沉淀的产物过滤，用冷异丙醇/水2∶1(45ml)和水洗涤。于45℃将收集的材料真空干燥过夜，得到无色结晶状的标题化合物:tR＝3.57min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：144.3/146.2[MH]+。
除使用适宜的原料外，可以按照实施例171的方法制备实施例172‑193：
实施例172：N‑{4‑甲基‑3‑[3‑(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺
无色结晶，TLC:Rf＝0.40(TBME/MeOH/NH390∶9∶1)，HPLC:tR＝5.88min(纯度：85％，梯度A)，ESI‑MS：445.4[MH]+。
实施例173：N‑{4‑甲基‑3‑[3‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺
无色结晶，HPLC:tR＝6.94min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：507.4[MH]+。
实施例174：N‑[4‑甲基‑3‑(3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺
无色结晶，TLC:Rf＝0.53(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝5.79min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：605.5[MH]+。
实施例175：N‑[4‑甲基‑3‑(3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.34(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝5.72min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：605.5[MH]+。
实施例176：N‑[3‑(3‑{6‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.63(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝5.84min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：622.4[MH]+。
实施例177：N‑[3‑(3‑{6‑[4‑(3‑二甲基氨基‑丙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，HPLC:tR＝5.75min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：608.4[MH]+。
实施例178：N‑[3‑(3‑{6‑[3‑(2‑二甲基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.17(TBME/MeOH 30∶70)，HPLC:tR＝5.72min(纯度：95％，梯度A)，ESI‑MS：594.5[MH]+。
实施例179：N‑[4‑甲基‑3‑(3‑{6‑[4‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.31(TBME/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝5.66min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：636.5.4[MH]+。
实施例180：N‑[4‑甲基‑3‑(3‑{6‑[3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.42(TBME/MeOH 75∶25)，HPLC:tR＝5.86min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：636.6[MH]+。
实施例181：N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.69(TBME/MeOH 90∶10)，HPLC:tR＝7.67min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：521.4[MH]+。
实施例182：N‑[3‑(3‑{6‑[3‑(2‑二甲基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.51(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝6.02min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：608.4[MH]+。
实施例183：N‑[3‑(3‑{6‑[4‑(2‑二乙基氨基‑乙氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑甲基‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.24(TBME/MeOH 75∶25)，HPLC:tR＝6.23min(纯度：94％，梯度A)，ESI‑MS：636.5[MH]+。
实施例184：N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑{4‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙氧基]‑苯基氨基}‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.21(DCM/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝6.07min(纯度：88％，梯度A)，ESI‑MS：633.2[MH]+。
实施例185：N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑{3‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙氧基]‑苯基氨基}‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，HPLC:tR＝6.15min(纯度：92％，梯度A)，ESI‑MS：633.3[MH]+。
实施例186：4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑N‑(3‑三氟甲基‑苯基)‑苯甲酰胺

无色粉末，HPLC:tR＝6.19min(纯度：96％，梯度A)，ESI‑MS：619.3[MH]+。
实施例187：N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑羰基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.50(DCM/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝5.82min(纯度：88％，梯度A)，ESI‑MS：647.6[MH]+。
实施例188：N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[3‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

淡黄色结晶，TLC:Rf＝0.50(TBME/MeOH/NH380∶18∶2)，HPLC:tR＝6.14min(纯度：95％，梯度A)，ESI‑MS：619.5[MH]+。
实施例189：N‑{4‑甲基‑3‑[3‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙基]‑3‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.04(TBME/MeOH 90∶10)，HPLC:tR＝6.26min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：633.5[MH]+。
实施例190：N‑{4‑甲基‑3‑[3‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吡啶‑2‑基‑乙基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，HPLC:tR＝7.58min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：612.4[MH]+。
实施例191：N‑{4‑甲基‑3‑[3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑(2‑吡啶‑2‑基‑乙基)‑脲基]‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

粉红色结晶，TLC:Rf＝0.54(DCM/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝5.87min(纯度：92％，梯度A)，ESI‑MS：710.6[MH]+。
实施例192：N‑[3‑(3‑乙基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑4‑甲基‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.45(DCM/MeOH 80∶20)，HPLC:tR＝6.18min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：633.6[MH]+。
实施例193：N‑[4‑甲基‑3‑(3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑3‑噻吩‑2‑基甲基‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，TLC:Rf＝0.26(DCM/MeOH 90∶10)，HPLC:tR＝6.51min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：701.5[MH]+。
方法B：实施例194‑201
实施例194：N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

向[6‑(1‑甲基‑3‑{2‑甲基‑5‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰氨基]‑苯基}‑脲基)‑嘧啶‑4‑基]‑氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.076mmol)中加入三氟乙酸/DCM 2∶3(2ml)。于室温将澄清反应混合物搅拌1小时。然后，加入甲醇/DCM 1∶9(20ml)。将溶液用50％K2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，得到浅褐色粉末状的标题化合物：M.p.191.5‑193℃，HPLC:tR＝5.27min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：557.3[MH]+，400MHz1H‑NMR(DMSO‑d6)δ：2.19(s，3H，NMe)，2.30(s，3H，ArMe)，2.24‑2.62(br m，8H，哌嗪)，3.32(s，3H，脲‑NMe)，3.69(s，2H，ArCH2N)，6.09(s，1H，嘧啶‑H5)，7.02(s，2H，NH2)，7.19(d，1H，Ar‑H5)，7.50(dd，1H，Ar‑H4)，7.91(d，1H，Ar’‑H5)，8.23(dd，1H，Ar’‑H6)，8.26(d，1H，Ar‑H2)，8.30(s，1H，嘧啶‑H2)，8.41(d，1H，Ar’‑H2)，10.41(s，1H，酰胺‑NH).
[6‑(1‑甲基‑3‑{2‑甲基‑5‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰基氨基]‑苯基}‑脲基)‑嘧啶‑4‑基]‑氨基甲酸叔丁酯
向4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑2‑三氟甲基‑苯甲酸(制备2，80mg，0.27mmol，1.1eq.)的DMA溶液中加入HATU(138mg，0.36mmol，1.5eq.)和二异丙基乙基胺(83μl，0.48mmol，2.0eq.)，于室温搅拌10分钟后，加入{6‑[3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑1‑甲基‑脲基]‑嘧啶‑4‑基}‑氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物超声5分钟。于室温搅拌过夜后，形成灰色混悬液。将沉淀过滤，用DMA和乙醚洗涤。于60℃真空干燥过夜，得到灰色粉末：HPLC:tR＝6.30min(纯度：＞99％，梯度A)，ESI‑MS：657.4[MH]+。
{6‑[3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑1‑甲基‑脲基]‑嘧啶‑4‑基}‑氨基甲酸叔丁酯
在大气压下、在10％披钯炭(500mg)的存在下，将{6‑[3‑(2‑甲基‑5‑硝基‑苯基)‑1‑甲基‑脲基]‑嘧啶‑4‑基}‑氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.82mmol)在甲醇(20ml)和DMF(50ml)的混合物中的溶液氢化。20小时后氢化完全，将催化剂过滤。将滤液蒸发至干。将得到的残余物用乙醚研磨，过滤，真空干燥，得到灰色粉末：HPLC:tR＝5.38min(纯度：97％，梯度A)，ESI‑MS：373.4[MH]+。
{6‑[3‑(2‑甲基‑5‑硝基‑苯基)‑1‑甲基‑脲基]‑嘧啶‑4‑基}‑氨基甲酸叔丁酯
于80℃将(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑氨基甲酸叔丁酯(240mg，1.07mmol，1.0eq.)、市售得到的异氰酸2‑甲基‑5‑硝基苯基酯(210mg，1.18mmol，1.1eq.)和DMAP(26mg，0.21mmol，0.2eq.)的甲苯(10ml)溶液搅拌24小时。冷却至室温后，加入甲醇(10ml)，于50℃将形成的混悬液搅拌10分钟。将沉淀过滤，用甲醇(2×10ml)洗涤。真空干燥后，得到极其不溶的无色粉末：HPLC:tR＝8.09min(纯度：85％，梯度A)，ESI‑MS：403.5[MH]+。
(6‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑氨基甲酸叔丁酯
于80℃在密闭管中将(6‑氯‑4‑嘧啶基)‑亚胺二甲酸双(叔丁基)酯(1g，3.03mmol，1.0eq.)在33％甲胺的乙醇溶液(5.63ml，45.5mmol，15eq.)中的溶液加热2小时，然后使其达到室温。将沉淀的产物过滤，用冷乙醇洗涤，于60℃真空干燥过夜。得到无色结晶状的标题化合物：HPLC:tR＝3.82min(纯度：99％，梯度A)，ESI‑MS：225.1[MH]+(弱)，169.1[MH‑tBu]+.
(6‑氯‑4‑嘧啶基)‑亚胺二甲酸双(叔丁基)酯可以按照如下文献出版的方法来制备：J.M.Lehn等人，Eur.J.Chem.2001，1515‑1521。
除使用适宜的原料外，可以按照实施例194的方法制备实施例195‑201：
实施例195：N‑{4‑甲基‑3‑[3‑甲基‑3‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

浅褐色结晶，HPLC:tR＝6.33min(纯度：96％，梯度A)，ESI‑MS：633.8[MH]+。
实施例196：3‑(5‑氨基‑2‑甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

浅褐色结晶，TLC:Rf＝0.19(DCM/MeOH 85∶15)，HPLC:tR＝3.72min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：463.6[MH]+。
实施例197：N‑[4‑甲氧基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

浅黄色结晶，TLC:Rf＝0.21(TBME/MeOH 60∶40)，HPLC:tR＝5.94min(纯度：97％，梯度A)，ESI‑MS：635.2[MH]+。
实施例198：N‑[4‑甲氧基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

浅黄色结晶，TLC:Rf＝0.19(TBME/MeOH/NEt350∶50∶1.5)，HPLC:tR＝5.07min(纯度：96％，梯度A)，ESI‑MS：747.4[MH]+。
实施例199：N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑5‑甲氧基‑苯基}‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

无色结晶，HPLC:tR＝5.12min(纯度：97％，梯度A)，ESI‑MS：573.2[MH]+。
实施例200：N‑{3‑甲氧基‑5‑[3‑甲基‑3‑(6‑苯基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑脲基]‑苯基}‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

黄色树脂，HPLC:tR＝6.20min(纯度：99％，梯度A)，ESI‑MS：649.4[MH]+。
实施例201：N‑[3‑甲氧基‑5‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑4‑甲基‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

浅褐色结晶，TLC:Rf＝0.39(DCM/MeOH 85∶15)，HPLC:tR＝6.17min(纯度：＞100％，梯度A)，ESI‑MS：649.7[MH]+。
实施例202：N‑[3‑[3‑(6‑乙酰氨基嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基脲基]‑4‑甲基苯基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基苯甲酰胺

无色结晶固体，TLC:Rf＝0.24(DCM/EtOH/NH390∶9∶1)，HPLC:tR＝10.57min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：599[MH]+。
实施例203：[6‑(1‑甲基‑3‑{2‑甲基‑5‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰基氨基]‑苯基}‑脲基)‑嘧啶‑4‑基]‑氨基甲酸甲酯

无色粉末，TLC:Rf＝0.20(DCM/EtOH/NH390∶9∶1)，HPLC:tR＝11.25min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：615[MH]+。
实施例204：[6‑(1‑甲基‑3‑{2‑甲基‑5‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯基氨甲酰基]‑苯基}‑脲基)‑嘧啶‑4‑基]‑氨基甲酸甲酯

无色粉末，TLC:Rf＝0.33(DCM/EtOH/NH390∶9∶1)，HPLC:tR＝10.97min(纯度：100％，梯度B)，ESI‑MS：615[MH]+。
实施例205：3‑[3‑(6‑乙酰氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑N‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯基]‑苯甲酰胺

实施例206：3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑N‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑3‑三氟甲基‑苯基]‑苯甲酰胺

实施例207：体外抑制数据
在上文所述方案中测试实施例171至206的化合物对c‑Abl、KDR和FGFR3的抑制活性。观察到如下结果：对于c‑Abl，在10μM处79‑100％抑制；对于KDR，在10μM处87‑100％抑制；对于FGFR3，在10μM处56‑98％抑制。
实施例208
N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

将带有Pal‑树脂的C‑(四氢呋喃‑2‑基)‑甲胺(1g，1mmol)、DIEA(0.52mL，3mmol)和4，6‑二氯嘧啶(300mg，2mmol)在n‑BuOH(15mL)中混合。将反应瓶放入加热的摇床中，于80℃加热16小时。将所得混合物过滤，将树脂用DMF(3×20mL)、MeOH(3×20mL)、CH2Cl2(3×20mL)洗涤，真空干燥。将10mg树脂用TFA/CH2Cl2/H2O(45/50/5)(200μL)处理1小时。LC‑MS显示仅有一个主峰：实测的MS(M+H+)为214.2；

在密闭管中将带有Pal‑树脂的(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑胺(1mmol)、40％甲胺水溶液(1.95mL，25mmol)、15mL n‑BuOH一起混合。将反应瓶放入加热的摇床中，于100℃加热12小时。冷却后，将另外的1.95mL 40％甲胺水溶液加入到反应瓶中。于100℃将反应物加热12小时。将所得混合物过滤，将树脂用DMF(3×20mL)、MeOH(3×20mL)、CH2Cl2(3×20mL)洗涤，真空干燥。将10mg树脂用TFA/CH2Cl2/H2O(45/50/5)(200μL)处理1小时。LC‑MS显示仅有一个主峰：实测的MS(M+H+)为209.2。

将带有Pal‑树脂的N‑甲基‑N′‑(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(1mmol)、异氰酸2‑甲基‑5‑硝基苯基酯(540mg，3mmol)、DIEA(0.52mL，3mmol)、15mL无水DMF一起混合。于60℃将反应瓶振摇加热14小时。将所得混合物过滤，将树脂用DMF(3×20mL)、MeOH(3×20mL)、CH2Cl2(3×20mL)洗涤，真空干燥。将10mg树脂用TFA/CH2Cl2/H2O(45/50/5)(200μL)处理1小时。LC‑MS显示仅有一个主峰：实测的MS(M+H+)为387.2。

将带有Pal‑树脂的1‑甲基‑3‑(2‑甲基‑5‑硝基‑苯基)‑1‑{6‑[(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲(1mmol)、氯化锡(II)(1.55g，8mmol)、15mL NMP一起混合。于室温将反应瓶振摇16小时。将所得混合物过滤，将树脂用DMF(3×20mL)、MeOH(3×20mL)、CH2Cl2(3×20mL)洗涤，真空干燥。将10mg树脂用TFA/CH2Cl2/H2O(45/50/5)(200μL)处理1小时。LC‑MS显示仅有一个主峰：实测的MS(M+H+)为357.3。

将带有Pal‑树脂的3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{6‑[(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲(1mmol)、3‑三氟甲基‑苯甲酰氯(630mg，3mmol)、DIEA(0.52mL，3mmol)和15mL无水DMF一起混合。于室温将反应瓶振摇16小时。将所得混合物过滤，将树脂用DMF(3×20mL)、MeOH(3×20mL)、CH2Cl2(3×20mL)洗涤，真空干燥。将10mg树脂用TFA/CH2Cl2/H2O(45/50/5)(200μL)处理1小时。LC‑MS显示仅有一个主峰：实测的MS(M+H+)为529.3。
将所有的pal树脂用TFA/CH2Cl2/H2O(45/50/5)(10mL)处理2小时。真空除去溶剂后，将粗产物溶于DMSO中，通过反相制备型HPLC纯化，得到241mg白色固态的终产物N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[(四氢呋喃‑2‑基甲基)‑氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺。方法的简述在以下流程图中被描述。固体球表示固体载体(Pal树脂)；1H NMR(600MHz，DMSO‑d6)δ12.84(s，1H)，10.44(s，1H)，8.41(s，1H)8.34(s，1H)，8.28(s，1H)，8.27(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.78(t，J＝7.4 Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，3.92‑3.79(m，3H)，3.64‑3.62(m，2H)，3.34(s，3H)，2.31(s，3H)，1.85‑1.82(m，4H)；ESIMS m/z529.3(M++1).

实施例209
N‑(3‑{3‑[6‑(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯‑5‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

除Pal‑树脂与苯并[1，3]间二氧杂环戊烯‑5‑基胺连接外，通用方法与实施例208相同。将所有的pal树脂用TFA/CH2Cl2/H2O(45/50/5)(10mL)处理2小时。在真空下除去溶剂后，将粗产物溶于DMSO中，通过反相制备型HPLC纯化，得到白色固态的终产物N‑(3‑{3‑[6‑(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯‑5‑基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；
1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ12.70(s，1H)，10.44(s，1H)，9.58(s，1H)，8.49(s，1H)，8.40(d，J＝11.8Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.37(t，J＝8.1 Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.88(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.00(s，2H)，3.33(s，3H)，2.32(s，3H)；ESIMS m/s 565.3(M++1).

其中，R表示如发明概述中所定义的R7取代基。
实施例210
N‑(3‑{3‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

该方案的反应流程图如上所示。将4，6‑二氯嘧啶(1.0g，6.75mmol)、2.0M甲胺的MeOH溶液(3.38mL，6.75mmol)和DIEA(1.76mL，10.13mmol)溶于30mL乙醇中。于70℃将反应加热4小时。除去溶剂后，将粗产物通过快速色谱法、使用EA/己烷(3∶7)进行纯化，得到白色固态的终产物(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺。
将(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺(940mg，6.57mmol)、异氰酸2‑甲基‑5‑硝基苯基酯(1.23g，6.90mmol)、DIEA(2.30mL，13.15mmol)溶于30mL无水DMF中。于室温将反应物搅拌14小时。除去溶剂后，将粗产物通过快速色谱法、使用EA/己烷(4∶6)进行纯化，得到白色固态的终产物1‑(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基‑3‑(2‑甲基‑5‑硝基‑苯基)‑脲。
将1‑(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基‑3‑(2‑甲基‑5‑硝基‑苯基)‑脲(100mg，0.31mmol)、N，N‑二甲基‑苯‑1，3‑二胺HCl盐(82mg，0.47mmol)溶于6mLn‑BuOH中。于90℃将反应加热16小时。除去溶剂后，将粗产物通过快速色谱法、使用EA/己烷(1∶1)进行纯化，得到白色固态的终产物1‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑3‑(2‑甲基‑5‑硝基‑苯基)‑脲。
在氢气氛围下，将1‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑3‑(2‑甲基‑5‑硝基‑苯基)‑脲(110mg，0.26mmol)和10mg 10％披钯炭粉末在20mL EtOH中混合。于50℃将反应物搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土填料，用甲醇洗涤。在真空下除去溶剂后，将粗产物3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑1‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲未经纯化用于下一步骤。
将3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑苯基)‑1‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲(0.26mmol)、3‑三氟甲基‑苯甲酰氯(57mg，0.27mmol)和DIEA(68uL，0.39mmol)溶于10mL无水DMF中。于室温将反应物搅拌4小时。除去溶剂后，将粗产物溶于DMSO中，通过反相制备型HPLC纯化，得到白色固态的终产物N‑(3‑{3‑[6‑(3‑二甲基氨基‑苯基氨基}‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；1H NMR(600 MHz.DMSO‑d6)δ12.67(s，1H).10.44(s，1H)，9.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(d，J ＝11.8 Hz.2H)，8.28(s，1H).8.24(d，J＝8.2 Hz，1H).7.94(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.76(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4 Hz，1H).7.35(t，J＝8.1 Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5 Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，3.35(s，3H).2.92(s，6H).2.35(s，3H )；ESIMS m/z565.3(M++1).
实施例211
N‑(3‑{3‑[6‑(3‑乙酰氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

除在反应物中加入N‑(3‑氨基‑苯基)‑乙酰胺(71mg，0.47mmol)和0.12mL 4M HCl的二烷溶液外，通用方法与实施例3相同。将终产物N‑(3‑{3‑[6‑(3‑乙酰氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺通过反相制备型HPLC纯化，得到白色固体；1H NMR(600MHz，DMSO‑d6)δ12.67(s，1H)，10.44(s，1H)，9.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40‑8.36(m，2H)，8.31(s，1H)，8.28(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝6.6 Hz，1H)，7.78(t，J ＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝6.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(s，1H)，3.37(s，3H)，2.79(d，J＝4.2，3H)，2.34(s，3H)；ESIMS m/z 578.3(M++1).

实施例212
N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

将4‑甲基‑3‑硝基苯胺(3.0g，20mmol)溶于100ml二氯甲烷中。加入3ml三乙胺(22mmol)，将溶液冷却至0℃，在搅拌的同时向以上混合物中缓慢加入3‑三氟苯甲酰氯(4.1g；20mmol)。使反应混合物升至室温，1小时内反应完成。将反应混合物用10％NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。终产物(3)N‑(4‑甲基‑3‑硝基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺为6.28g黄色固体。
将N‑(4‑甲基‑3‑硝基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(6.2g，19mmol)溶于80ml乙醇中，向溶液中加入600mg Pd/C。在氢气下，于室温将混合物搅拌4小时。通过过滤除去Pd/C。将粗产物在乙酸乙酯中重结晶。终产物(4)N‑(3‑氨基‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺为5.5g深色固体。
将4，6‑二氯‑嘧啶(10g，67mmol)溶于50ml甲醇中。然后向其中加入37ml2M甲胺THF的溶液。于室温将反应物搅拌10小时。通过旋转蒸发除去溶剂，将粗产物在甲醇中重结晶。终产物(5)(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)甲胺为8.2g淡黄色固体。
将(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺(1.43g 10mmol)溶于20ml二烷中，与1.7mlDIEA(15mmol)混合，然后向溶液中加入1.2g三光气。于85℃将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温。向该反应混合物中加入1.7mlDIEA和2.94g N‑(3‑氨基‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(4)。于室温将反应物搅拌3小时。将粗产物在乙酸乙酯中重结晶。终产物(8)N‑{3‑[3‑(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺为3.9g淡黄色固体。
将N‑{3‑[3‑(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑3‑甲基‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(50mg，0.107mmol)和对甲苯磺酸(20mg，0.105mmol)混合并溶于1ml DMF中。然后向其中加入4‑吗啉‑4‑基‑苯胺(22mg，0.11mmol)。于80℃将反应物搅拌10小时。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到48mg灰色固态的终产物N‑(4‑甲基‑3‑{3‑甲基‑3‑[6‑(4‑吗啉‑4‑基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲基}‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺；
1H NMR 600 MHz(DMSO)δ12.74(s，1H).10.46(s，1H).9.53(s，1H).8.47(s，1H).8.41(m，1H ).8.31(s，1H).8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.97(d，1H，J＝7.2Hz).7.79(t，1H，J4.2Hz).7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，6.99(s，1H)，6.98(s，1H)，6.34(s，1H)，4.15(m，4H)，3.76(m，4H)，3.10(m，3H)，2.32(s，3H)；MSm/z 606.2(M+1).
实施例213
N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

除使用4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯胺代替4‑吗啉‑4‑基‑苯胺外，使用与上文相同的方法制备此化合物。终化合物N‑[4‑甲基‑3‑(3‑甲基‑3‑{6‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲基)‑苯基]‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺为43mg白色固体；
1H NMR 600 MHz(DMSO)δ 12.75(s，1H)，10.47(s，1H)，9.64(s，1H)，9.55(s，1H)，8.47(s，1H)，8.41(m，1H)，8.31 (s，1H)，8.28(d，1H，J ＝7.8 Hz)，7.97(d，1H，J＝7.2 Hz)，7.79(t，1H，J＝4.2 Hz)，7.52(d，1H，J＝7.8 Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4 Hz)，6.99(s，1H)，6.98(s，1H)，6.34(s，1H)，3.79(m，2H)，3.56(m，4H)，3.18(m，3H)，2.95(m，2H)，2.87(s，3H)，2.33(s，3H)；MS m/z 620.2(M+1).

实施例214
N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

将具有游离氨基的Rink树脂(50g，53mmol)与4，6‑二氯嘧啶(23g，159mmol)在60ml丁醇和28ml DIEA中混合。于50℃将反应混合物在加热块上振摇10小时。将树脂用DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤。然后向1g树脂中加入3当量胺和3ml丁醇，于90℃将反应物振摇10小时。将树脂用DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤。
将N‑(3‑氨基‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(880mg，3mmol)溶于8ml二烷中，加入0.52ml DIEA。然后向此溶液中加入三光气(357mg，1.2mmol)。于室温将反应物搅拌1小时。然后将此反应混合物加入到以上树脂中。于60℃将反应物振摇10小时。将树脂用DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤。于室温将树脂用TFA裂解1小时。将粗产物通过RP‑HPLC纯化。
使用2‑吗啉‑4‑基‑乙胺作为以上方法中的胺来制备实施例214。终产物N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺为63mg白色固体；1H NMR 600 MHz(DMSO)δ12.95(s，1H)，10.46(s，1H)，8.41(s，1H)，8.31(s，1H)，8.28(s，1H)，8.27(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.7Hz)，7.77(t，1H，J＝7.8Hz)，7.54(d，1H，J＝6.8 Hz)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.03(s，2H)，6.99(s，1H)，6.17(s，1H)，3.98(s，2H)，3.59(s，4H)，3.35(m，2H)，2.50(m，4H)，2.30(s，3H)；MS m/z 544.2(M+1).
实施例215
N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺

使用1‑(3‑氨基‑丙基)‑吡咯烷‑2‑酮作为以上方法中的胺来制备此化合物。终产物N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺为14mg白色固体；
1H NMR 600 MHz(DMSO)δ12.51(s，1H).10.40(s，1H).8.38(s，1H).8.31(s，1H).8.28(s，1H)，8.27(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.7 Hz)，7.77(t，1H，J＝7.8Hz).7.54(d，1H，J＝6.8Hz).7.20(d，2H，J＝8.3Hz).7.03(s，2H).6.99(s，1H).6.17(s，1H).3.70(m，2H).3.31(t，2H，J＝7.2Hz).3.24(t，2H，J＝7.2Hz).2.23(s，3H).2.16(t，2H，J＝8.4 Hz)，1.87(m，2H).1.74(m，2H)；MS m/z 556.2(M+1).
实施例216
重复以上实施例208至215中所述的方法，使用适宜的原料，得到表1中鉴别的以下式I化合物。
表1












1.分析
对实施例208‑216的化合物进行分析，以测定它们与亲代32D细胞相比选择性抑制表达BCR‑Abl的32D细胞(32D‑p210)增殖的能力。测试选择性抑制这些BCR‑Abl转化细胞增殖的化合物对表达野生型或突变形式的BCR‑Abl的Ba/F3细胞的抗增殖能力。此外，对化合物进行分析以测定其抑制FGFR35(在酶分析和细胞分析中)、FLT3、PDGFRβ、trkB、c‑SRC、BMX、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c‑RAF、MKK6、SAPK2α和SAPK2β激酶的能力。
细胞BCR‑Abl依赖性增殖的抑制(高通量法)
所用鼠细胞系是用BCR‑Abl cDNA转化的32D造血祖细胞系(32D‑p210)。这些细胞维持在补充有50μg/ml青霉素、50μg/ml链霉素和200mM L‑谷氨酰胺的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未经转化的32D细胞添加15％WEHI条件培养基作为IL‑3来源而类似地维持。
将50μl 32D或32D‑p210细胞悬浮液铺在Greiner 384孔微板(黑色)中，密度为5000个细胞/孔。每孔加入50μl测试化合物(1mM，DMSO储备液)(STI571作为阳性对照)。细胞在37℃、5％二氧化碳条件下孵育72小时。每孔加入10μl 60％Alamar Blue溶液(Tek diagnostics)，细胞另外孵育24小时。使用AcquestTM系统(Molecular Devices)对荧光强度(激发波长530nm，发射波长580nm)进行定量。
细胞BCR‑Abl依赖性增殖的抑制
将32D‑p210细胞铺在96孔TC板中，密度为15000个细胞/每孔。每孔加入50μl测试化合物的二倍连续稀释液(Cmax为40μM)(STI571作为阳性对照的)。细胞在37℃、5％二氧化碳条件下孵育48小时后，每孔加入15μl MTT(Promega)，细胞另外孵育5小时。采用分光光度法对570nm处的光密度进行定量，IC50值，即50％抑制所需的化合物浓度，由剂量‑响应曲线确定。
对细胞周期分布的作用
将32D或32D‑p210细胞铺在6孔TC板中，每孔5ml培养基、2.5×106个细胞，加入1或10μM测试化合物(STI571作为对照)。继而将细胞在37℃、5％二氧化碳条件下孵育24或48小时。取2ml细胞混悬液用PBS洗涤，在70％乙醇中固定1小时，并用PBS/EDTA/RNase A处理30分钟。加入碘化丙啶(Cf＝10μg/ml)，使用FACScaliburTM系统(BD Biosciences)以流式细胞法对荧光强度进行定量。本发明的测试化合物证明对32D‑p210细胞有凋亡作用，但不诱导32D亲代细胞凋亡。
对细胞BCR‑Abl自磷酸化的作用
BCR‑Abl自磷酸化使用c‑abl特异性捕获抗体和抗磷酸酪氨酸抗体通过捕获ELISA进行定量。将32D‑p210细胞铺在96孔TC板中，每孔2×105个细胞、50μl培养基。每孔加入50μl测试化合物的两倍连续稀释液(Cmax为10μM)(STI571作为阳性对照)。细胞在37℃、5％二氧化碳条件下孵育90分钟。继而将细胞用150μl含有蛋白水解酶和磷酸酶抑制剂的溶解缓冲液(50mM Tris‑HCl(pH7.4)，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP‑40)在冰上处理1小时。将50μl细胞溶解物加入预先涂有抗abl特异性抗体并封闭的96孔光学板(optiplate)中。将板在4℃孵育4小时。用TBS‑吐温20缓冲液洗涤后，加入50μl碱性磷酸酶结合的抗磷酸酪氨酸抗体，将板进一步在4℃孵育过夜。用TBS‑吐温20缓冲液洗涤后，加入90μl发光底物，采用AcquestTM系统(Molecular Devices)对发光强度进行定量。本发明的抑制表达BCR‑Abl的细胞增殖的测试化合物以剂量依赖的方式抑制细胞BCR‑Abl自磷酸化。
对表达BCR‑Abl突变形式的细胞的增殖的作用
测试本发明化合物对表达野生型或突变形式的BCR‑Abl(G250E、E225V、T315I、F317L、M351T)(使得对STI571耐药或敏感性降低)的Ba/F3细胞的抗增殖作用。如上所述(在不含IL3的培养基中)，在10、3.3、1.1和0.37μM浓度测试这些化合物对表达BCR‑Abl突变体的细胞和对未转化细胞的抗增殖作用。从如上所述获得的剂量‑响应曲线，确定了无毒性化合物对未转化细胞的IC50值。
FGFR35(酶分析)
在终体积为10μL的含有0.25μg/mL酶的激酶缓冲液(30mM Tris‑HCIpH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4和50μg/mL BSA)和底物(5μg/mL生物素‑poly‑EY(Glu，Tyr)(CIS‑US，Inc.)和3μM ATP)的溶液中，采用纯化的FGFR35(Upstate)进行激酶分析。制备两种溶液：将5μL含有FGFR35酶的激酶缓冲液的第一种溶液先分散在384‑型(Perkin‑Elmer)板，随后加入溶于DMSO的50nL化合物；然后，将含有底物(poly‑EY)和ATP的激酶缓冲液的5μl第二种溶液加入每一孔中。将反应物于室温下培养1小时，加入10μL HTRF测试混合物(含有30mM Tris‑HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL链霉抗生物素‑XL665(CIS‑US，Inc.)和150ng/mL与抗磷酸酪氨酸抗体共轭的穴合物(CIS‑US，Inc.)使反应终止。于室温下培养1小时后，使链霉抗生物素‑生物素相互作用，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上读取随时间改变的荧光信号。通过每一化合物于12个浓度(自50μM到0.28nM的1∶3稀释液)的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。在该分析中，本发明化合物的IC50的范围在10nM到2μM。
FGFR35(细胞分析)
测试本发明化合物抑制转变的Ba/F3‑TEL‑FGFR35细胞增殖(取决于FGFR35细胞激酶的活性)的能力。Ba/F3‑TEL‑FGFR35在混悬液中培养至多达800,000细胞/mL，采用补充有10％胎牛血清的RPMI1640作为培养介质。将50μL介质中的细胞以每孔5000个细胞的密度分散于384‑孔板中。本发明化合物于二甲基亚砜(DMSO)中溶解和稀释。制备12个1∶3系列的DMSO稀释液以产生浓度梯度的范围在10mM到0.05μM。将细胞加到50nL稀释化合物中，在细胞培养器中培养48小时。将(TREKDiagnostic Systems)(可用于监测由增殖细胞产生的减少的情况)加入细胞，终浓度达到10％。在37℃的细胞培养器中再培养4小时后，在Analyst GT(Molecular Devices Corp.)上定量测定自减少的Alamar的荧光信号(激发波长530nm，发射波长580nm)。通过每一化合物于12个浓度的抑制百分比的线性回归分析计算IC50值。
Upstate KinaseProfilerTM‑放射酶滤器结合分析
评价本发明的化合物抑制一组激酶(该激酶的非限定性部分名单包括：Abl、BCR‑Abl、BMX、FGFR35、Lck、JNK1、JNK2、CSK、RAF、MKK6和P38)中单个成员的能力。按这类方案以终浓度为10μM对化合物进行测试，一式两份。注意，激酶缓冲组合物和底物对于“UpstateKinaseProfilerTM”名单中所包括的不同激酶是不同的。在冰上，将激酶缓冲液(2.5μl，10×，需要时含有MnCl2)、活性激酶(0.001‑0.01单位；2.5μL)、在激酶缓冲液中的特异性或聚(Glu4‑Tyr)肽(5‑500μM或0.1mg/m l)以及激酶缓冲液(50μM；5μl)在eppendorf管中混合。加入Mg/ATP混合液(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2，450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ‑32P]‑ATP(3000Ci/mmol))，反应物在30℃孵育约10分钟。将反应混合物在2cm×2cmP81(磷酸纤维素，用于带正电荷的肽底物)或Whatman 1号(用于聚(Glu4‑Tyr)肽底物)的正方形纸上点样。用于分析的正方形纸用0.75％磷酸洗涤4次，每次5分钟，并用丙酮冲洗一次(5分钟)。将正方形纸移入闪烁小瓶中，加入5ml闪烁合剂，掺入肽底物的32P(cpm)用Beckman闪烁计数器进行定量。计算每个反应的抑制百分率。
游离形式或可药用盐形式的式I＊＊化合物显示出有价值的药理性质，例如在本申请中所描述的体外试验所显示的那样。例如，对于野生型BCR‑Abl以及G250E、E255V、T315I、F317L和M351T BCR‑Abl突变体，优选式I＊＊化合物的IC50为1×10‑10M至1×10‑5M，优选低于50nM。对抗Abl、Bcr‑Abl、c‑RAF、c‑SRC、JNK2α2、lck、MKK6、PDGFR α、SAPK2α、SAPK2β、Tie2和TrkB激酶时，优选式I＊＊化合物在10mM浓度时优选具有大于50％的抑制百分率，优选大于70％。例如：
a).对于野生型、G250E、E255V、T315I、F317L和M351T Bcr‑abl，N‑(3‑{3‑[6‑(3‑乙酰氨基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑3‑甲基‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(实施例4)具有的IC50分别为＜0.5nM、38nM、44nM、41nM、＜0.5nM和＜0.5nM。
b).N‑{3‑[3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑脲基]‑4‑甲基‑苯基}‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(实施例214)对于FGFR35酶和细胞测定的IC50分别为65nM和49nM，对于Bcr‑abl野生型和PDGFRβ的IC50分别为14.9nM和0.4nM；
c).N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(实施例215)对于FGFR35酶和细胞测定的IC50分别为16nM和15nM，对于Bcr‑abl野生型和PDGFRβ的IC50分别为10nM和2nM；
d).10μM浓度的N‑(3‑{3‑(6‑氨基‑嘧啶‑4‑基)‑3‑[3‑(2‑氧代‑吡咯烷‑1‑基)‑丙基]‑脲基}‑4‑甲基‑苯基)‑3‑三氟甲基‑苯甲酰胺(实施例215)以括号中所示的百分率抑制以下激酶(例如，100％表示完全抑制，0％表示没有抑制)：野生型Abl(99％)、c‑RAF(99％)、CSK(97％)、c‑SRC(100％)、FGFR35(99％)、JNK2α2(93％)、lck(100％)、MKK6(88％)、p70S6K(81％)、ROS(95％)、SAPK2α(99％)、SAPK2β(99％)、Tie2(100％)和TrkB(99％)。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅用于解释说明的目的，它们的各种变通或变化方法将提示给本领域技术人员，并且被包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请引入本文作为所有目的的参考。
实施例217：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

除使用N‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺(385mg，1.23mmol，1eq.)和于70℃将反应混合物搅拌0.5小时外，按照实施例160所述的方法制备标题化合物。标题化合物：ESI‑MS：560.0/562.0[MH]+；tR＝3.17min(纯度：98％，梯度J)；TLC:Rf＝0.31(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯胺(400mg，1.83mmol，1eq.)、(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑胺(1.3eq.)和于150℃将反应混合物搅拌18小时外，按照实施例144A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过用乙醚研磨纯化，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：313.2[MH]+；tR＝1.00min(梯度J).
B.4‑(4‑异丙基哌嗪‑1‑基)‑苯胺
在氢气氛围下，于室温将1‑异丙基‑4‑(4‑硝基‑苯基)‑哌嗪(5.18g，20.80mmol)和5％披钯炭(0.5g)的MeOH(100mL)混悬液搅拌2.7小时。将反应混合物通过硅藻土填料过滤，浓缩，得到紫色固态的标题化合物：ESI‑MS：220.1[MH]+；tR＝0.95min(梯度J).
C.1‑异丙基‑4‑(4‑硝基‑苯基)‑哌嗪
于80℃将1‑溴‑4‑硝基苯(6g，29.7mmol)和1‑乙基哌嗪(7.6mL，59.4mmol，2eq.)的混合物加热15小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，95∶5)纯化，得到5.18g黄色固态的标题化合物：ESI‑MS：250.1[MH]+；tR＝2.57min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.16(DCM/MeOH，95∶5).
实施例218：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑(6‑{4‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙氧基]‑苯基氨基}‑嘧啶‑4‑基)‑脲

除使用N‑{4‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙氧基]‑苯基}‑嘧啶‑4，6‑二胺(227mg，1.23mmol，1eq.)和于70℃将反应混合物搅拌18小时外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：589.9/591.9[MH]+；tR＝3.11min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.12(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑甲基‑N’‑{4‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙氧基]‑苯基}‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙氧基]‑苯胺(500mg，2.13mmol，1eq.)、(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑乙胺和于150℃将反应混合物搅拌20小时外，按照实施例160A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，然后用乙醚研磨，得到250mg白色固态的标题化合物：ESI‑MS：343.2[MH]+；tR＝1.00min(梯度J)；TLC:Rf＝0.23(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例219：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑异丙基‑‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

除使用N‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(1.71g，5.25mmol，1eq.)和将反应混合物回流45分钟外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过用MeOH研磨纯化，然后进行硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，97∶3)，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：573.9/575.9[MH]+；tR＝3.65min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.10(DCM/MeOH+1％NH3aq，97∶3).
A.N‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑(4‑异丙基哌嗪‑1‑基)‑苯胺(实施例217B)(2.6g，11.9mmol)外，按照实施例144A所述的方法制备标题化合物。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，93∶7)纯化，得到1.71g白色固态的标题化合物：ESI‑MS：327.2[MH]+；tR＝1.30min(梯度J)；TLC:Rf＝0.26(DCM/MeOH，93∶7).
实施例220：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑[6‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑脲

除使用N‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(250mg，0.80mmol，1eq.)、2eq.异氰酸酯和将反应混合物回流30分钟外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：558.9/560.9[MH]+；tR＝3.69min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.21(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯胺(300mg，1.46mmol)和(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑胺(1.3eq.)外，按照实施例144A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，93∶7)纯化，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：312.1[MH]+；TLC:Rf＝0.16(DCM/MeOH，93∶7).
实施例164：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[6‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

除使用N‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(200mg，0.62mmol，1eq.)和将反应混合物回流1小时外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过用MeOH研磨纯化，然后进行硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：572.8/574.8[MH]+；tR＝4.14min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.24(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑(4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用4‑二甲基氨基甲基‑3‑三氟甲基‑苯胺(300mg，1.46mmol)和1.3eq.(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺外，按照实施例144A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH，93∶7)纯化，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：326.1[MH]+；TLC:Rf＝0.27(DCM/MeOH，93∶7).
实施例222：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[6‑(3‑{[(2‑二甲基氨基‑乙基)‑甲基‑氨基]‑甲基}‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

除使用N‑(3‑{[(2‑二甲基氨基‑乙基)‑甲基‑氨基]‑甲基}‑苯基)‑嘧啶‑4，6‑二胺(250mg，0.80mmol，1eq.)、1.5eq.异氰酸酯和将反应混合物回流6小时外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，然后用乙醚研磨，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：561.9/563.9[MH]+；tR＝3.24min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.10(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
A.N‑(3‑{[(2‑二甲基氨基‑乙基)‑甲基‑氨基]‑甲基}‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用N‑(3‑氨基‑苄基)‑N，N’，N’‑三甲基‑乙烷‑1，2‑二胺(500mg，2.41mmol)、1.1eq.(6‑氯‑嘧啶‑4‑基)‑甲胺和将反应混合物搅拌17.5小时外，按照实施例144A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到浅褐色固态的标题化合物：ESI‑MS：315.2[MH]+；TLC:Rf＝0.05(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
B.N‑(3‑氨基‑苄基)‑N，N’，N’‑三甲基‑乙烷‑1，2‑二胺
在氢气氛围下，于室温将N，N’，N’‑三甲基‑N’‑(3‑硝基‑苄基)‑乙烷‑1，2‑二胺(4.5g，18.96mmol)和阮内镍(1.2g)的MeOH(100mL)混悬液搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土填料过滤，浓缩，得到黄色油状的标题化合物：ESI‑MS：208.2.
C.N，N’，N’‑三甲基‑N’‑(3‑硝基‑苄基)‑乙烷‑1，2‑二胺
于80℃将3‑硝基苄基氯(4.5g，26.23mmol)、N，N，N‑三甲基乙二胺(4.1mL，31.47mmol，1.2eq.)、碳酸钾(7.3g，52.46，2eq.)和丙酮(90mL)的混合物搅拌19小时。使反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1)纯化，得到褐色油状的标题化合物：ESI‑MS：238.1[MH]+；tR＝1.10min(梯度J)；TLC:Rf＝0.10(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例223：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

除使用N‑[3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(250mg，0.73mmol，1eq.)外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，然后用乙醚研磨，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：587.9/589.9[MH]+；tR＝3.35min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.17(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
A.N‑[3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯基]‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯胺(500mg，2.14mmol，1eq.)和于150℃将反应混合物搅拌17.5小时外，按照实施例143A所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过MPLC(硅胶)(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，得到淡黄色固态的标题化合物：TLC:Rf＝0.10(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
B.3‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑苯胺
按照实施例149B所述的方法制备标题化合物：ESI‑MS：234.1[MH]+；tR＝0.95min(梯度J).
C.1‑异丙基‑4‑(3‑硝基‑苄基)‑哌嗪
按照实施例222C所述的方法制备标题化合物：ESI‑MS：264.1[MH]+；TLC:Rf＝0.35(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例224：1‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑3‑{6‑[3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

除使用N‑[3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺(205mg，0.69mmol，1eq.)外，按照实施例160所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，然后用MeOH研磨，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：546.9/548.9[MH]+；tR＝3.14min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.13(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑[3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯胺(500mg，2.43mmol，1eq.)和于100℃将反应混合物搅拌20小时外，按照实施例160A所述的方法制备标题化合物。用EE研磨粗产物，得到红色固态的标题化合物：ESI‑MS：300.2[MH]+；tR＝0.85min(梯度J).
B.3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯胺
按照实施例217B所述的方法制备标题化合物：ESI‑MS：207.1[MH]+。
C.1‑甲基‑4‑(3‑硝基‑苯氧基)‑哌啶
于60℃将4‑氟‑硝基苯(10g，71.0mmol)、4‑羟基‑1‑甲基‑哌啶(16.6mL，141.8mmol，2eq.)、四丁基溴化铵(4.6g，14.2mmol，0.2eq.)、甲苯(50mL)和25％氢氧化钾水溶液(50mL)的混合物搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，倒在冰/水上。将所得混悬液过滤，将滤液用EE萃取。将有机相用0.5NHCl、盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩，得到6g标题化合物。加入碳酸氢钠中和水层，用EE萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩，得到另外10g标题化合物：ESI‑MS：237.0[MH]+；tR＝2.61min(纯度：90％，梯度J).
实施例225：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑{6‑[3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑脲

除使用N‑甲基‑N’‑[3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺(130mg，0.41mmol，1eq.)外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5)纯化，然后用MeOH研磨，得到白色固态的标题化合物：ESI‑MS：561.0/563.0[MH]+；tR＝3.66min(纯度：97％，梯度J).
A.N‑甲基‑N’‑[3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯基]‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基)‑苯胺(实施例224B)外，按照实施例160A所述的方法制备标题化合物。红色固态的标题化合物：ESI‑MS：314.2[MH]+；TLC:Rf＝0.16(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
实施例226：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑[6‑(3‑二乙基氨基甲基‑苯基氨基)‑嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基‑脲

除使用N‑(3‑二乙基氨基甲基‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(128mg，0.45mmol，1eq.)外，按照实施例144所述的方法制备标题化合物。标题化合物：ESI‑MS：533.0/535.0[MH]+；tR＝3.94min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.37(DCM/MeOH+1％NH3aq，92∶8).
A.N‑(3‑二乙基氨基甲基‑苯基)‑N’‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺
除使用3‑二乙基氨基甲基‑苯胺外，按照实施例144A所述的方法制备标题化合物。标题化合物：ESI‑MS：286.1[MH]+；TLC:Rf＝0.05(DCM/MeOH+1％NH3aq，9∶1).
B.3‑二乙基氨基甲基‑苯胺
除使用二乙基‑(3‑硝基苄基)‑胺外，按照实施例149B所述的方法制备标题化合物。标题化合物含有30％3‑甲基‑苯胺，作为粗的不纯材料使用。
C.二乙基‑(3‑硝基苄基)‑胺
除使用二乙胺外，按照实施例149C所述的方法制备标题化合物。标题化合物:tR＝1.83min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.38(DCM/MeOH，9∶1).
实施例227：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{4‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑[1，3，5]三嗪‑2‑基}‑脲

在氮气氛围下，向2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯胺(124mg，0.56mmol；制备2)的2mL二烷溶液中加入光气(0.52mL 20％的甲苯溶液，0.98mmol)。于100℃将混合物搅拌70分钟，冷却至室温，真空浓缩，产生异氰酸2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基苯基酯。在20分钟内将所得固体分批加入到沸腾的N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑[1，3，5]三嗪‑2，4‑二胺(140mg，0.47mmol)的甲苯(8mL)溶液中。3小时后，加入另外的2eq异氰酸2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基苯基酯，继续搅拌总共5小时。然后将反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离水层，用DCM萃取2次。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Ma2SO4)，浓缩。进行柱色谱法(SiO2；DCM/MeOH/NH3aq 97∶3∶0.2)，得到标题化合物：ESI‑MS：547/549[MH]+；tR＝3.5min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.40(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑[1，3，5]三嗪‑2，4‑二胺
在氮气氛围下，于80℃将(4‑氯‑[1，3，5]三嗪‑2‑基)‑甲胺(290mg，2.00mmol)和4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑苯胺(570mg，3.0mmol)在EtOH(20mL)和N‑乙基‑二异丙基胺(530μl，3.1mmol)中的溶液加热2小时。将反应混合物浓缩，将残余物重新溶于EE和水中。将分离的水相用EE萃取2次，将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行柱色谱法(SiO2；DCM/MeOH/NH3aq 95∶5∶0.2)，得到标题化合物：TLC:Rf＝0.07(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
B.(4‑氯‑[1，3，5]三嗪‑2‑基)‑甲胺
向冰冷的2，4‑二氯‑[1，3，5]三嗪(2.25g，15mmol；WO 2004/072063，实施例9)的20mL THF溶液中加入MeNH2(15mL 2M的THF溶液)。1小时后，将混合物用15mL水稀释，真空部分浓缩。将沉淀的标题化合物过滤，用冰水洗涤，干燥：ESI‑MS：143[M‑H.
实施例228：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{4‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑[1，3，5]三嗪‑2‑基}‑脲

在氮气氛围下，向2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯胺(133mg，0.60mmol；制备2)的2mL二烷溶液中加入光气(0.54mL 20％的甲苯溶液，1.0mmol)。于100℃将混合物搅拌60分钟，冷却至室温，真空浓缩，产生异氰酸2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基苯基酯。在15分钟内将所得固体分批加入到沸腾的N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑[1，3，5]三嗪‑2，4‑二胺(156mg，0.50mmol)的7mL甲苯溶液中。5小时后，将反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离水层，用DCM萃取2次。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行柱色谱法(SiO2；DCM/MeOH/NH3aq 95∶5∶0.2)，得到标题化合物：ESI‑MS：561/563[MH]+；tR＝3.6min(梯度J)；TLC:Rf＝0.4(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑[1，3，5]三嗪‑2，4‑二胺
在氮气氛围下，于80℃将(4‑氯‑[1，3，5]三嗪‑2‑基)‑甲胺(290mg，2.00mmol)、NaI(28mg)和4‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)‑苯胺(410mg，2.0mmol)在EtOH(20mL)和N‑乙基‑二异丙基胺(350μl，2.0mmol)中的混合物加热3小时。将反应混合物冷却至室温，真空部分浓缩，于0℃用己烷稀释。将沉淀过滤，用Et2O洗涤并重新溶于EE和水中。将分离的水相用EE萃取2次，将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，产生标题化合物：ESI‑MS：314[MH]+；TLC:Rf＝0.10(DCM/MeOH 9∶1).
实施例229：3‑(4‑氟‑3‑三氟甲基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{4‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑[1，3，5]三嗪‑2‑基}‑脲

向N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑[1，3，5]三嗪‑2，4‑二胺(24mg，0.077mmol)在1.5mL THF和2.5mL甲苯中的溶液中加入异氰酸4‑氟‑3‑三氟甲基‑苯基酯(25μl，0.17mmol)，于100℃将混合物搅拌5小时。按照实施例171中所述的方法类似地进行后处理，得到标题化合物：ESI‑MS：519[MH]+；tR＝4.3min(纯度：100％，梯度J)；TLC:Rf＝0.43(DCM/MeOH 9).
实施例230：3‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑甲基‑1‑{4‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑[1，3，5]三嗪‑2‑基}‑脲

按照实施例230中所述的方法，将2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基‑苯胺(133mg，0.60mmol；制备2)和N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑[1，3，5]三嗪‑2，4‑二胺(163mg，0.50mmol)转化为标题化合物：ESI‑MS：575/577[MH]+；tR＝3.7min(梯度J)；TLC:Rf＝0.32(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.N‑甲基‑N′‑[4‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑[1，3，5]三嗪‑2，4‑二胺
在氮气氛围下，于80℃将(4‑氯‑[1，3，5]三嗪‑2‑基)‑甲胺(290mg，2.00mmol)、NaI(28mg)和4‑(4‑丙基哌嗪‑1‑基)‑苯胺(500mg，2.0mmol)在EtOH(20mL)和N‑乙基‑二异丙基胺(350μl，2.0mmol)中的混合物加热3小时。按照实施例228A中所述的方法进行后处理，得到标题化合物：ESI‑MS：328[MH]+；TLC:Rf＝0.14(DCM/MeOH，9∶1).
实施例231：3‑(2，6‑二氯‑3‑三氟甲基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲

在氮气氛围下，向2，6‑二氯‑3‑三氟甲基‑苯胺(138mg，0.60mmol)的2mL二烷溶液中加入光气(0.54mL 20％的甲苯溶液，1.0mmol)。于100℃将混合物搅拌2小时，冷却至室温，真空浓缩，产生异氰酸2，6‑二氯‑3‑三氟甲基‑苯基酯。将该油状物重新溶于2mL甲苯中并在10分钟内分批加入到沸腾的N‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基]‑N′‑甲基‑嘧啶‑4，6‑二胺(156mg，0.50mmol；实施例145A)在6mL甲苯中的溶液中。1.5小时后，加入另外的2eq异氰酸2，6‑二氯‑3‑三氟甲基‑苯基酯，继续搅拌总共2小时。然后将反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离水层，用DCM萃取2次。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。进行柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3aq 95∶5∶0.5)，得到标题化合物：ESI‑MS：568/570[MH]+；tR＝4.1min(梯度J)；TLC:Rf＝0.3(DCM/MeOH+1％NH3aq，95∶5).
A.2，6‑二氯‑3‑三氟甲基‑苯胺
在1g阮内镍的存在下，使2，4‑二氯‑3‑硝基‑苯并三氟化物(5.0g，19.2mmol；ABCR，Karlsruhe/德国)在100mL MeOH中氢化，过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物：TLC:Rf＝0.67(EE).