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提供含有2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑羧酸的单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂及其制造方法。

1.  含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂。

2.  权利要求1所述的固体制剂，其中该单一结晶为在226ppm、230ppm、275ppm及282ppm处具有特征信号的固体¹⁵N-NMR图谱的晶型。

3.  权利要求1所述的固体制剂，其中该单一结晶显示出用反射角2θ来表示时，在约为6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具有特征峰的粉末X线衍射图。

4.  权利要求1所述的固体制剂，其中该赋形剂为选自乳糖、无水乳糖、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、D-甘露醇及磷酸氢钙中的1种以上。

5.  权利要求1或4所述的固体制剂，其中相对于100重量份的固体制剂，含有50～98重量份的该赋形剂。

6.  权利要求1所述的固体制剂，其中该崩解剂为选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的1种以上。

7.  权利要求1或6所述的固体制剂，其中相对于100重量份的固体制剂，含有1～25重量份的该崩解剂。

8.  权利要求1所述的固体制剂，进一步含有粘合剂。

9.  权利要求8所述的固体制剂，其中粘合剂为选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的1种以上。

10.  权利要求1所述的固体制剂，其中相对于100重量份的固体制剂，含有1～50重量份的该单一结晶。

11.  权利要求1所述的固体制剂，其中该单一结晶的平均粒径为3μm以上50μm以下。

12.  权利要求1所述的固体制剂，其中该固体制剂为片剂。

13.  含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂的制造方法。

14.  权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该单一结晶为在226ppm、230ppm、275ppm及282ppm处具有特征信号的固体¹⁵N-NMR图谱的晶型。

15.  权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该单一结晶显示出用反射角2θ来表示时，在约为6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具有特征峰的粉末X线衍射图。

16.  权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该赋形剂为选自乳糖、无水乳糖、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、D-甘露醇及磷酸氢钙中的1种以上。

17.  权利要求13或16所述的固体制剂的制造方法，其中相对于100重量份的固体制剂，含有50～98重量份的该赋形剂。

18.  权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该崩解剂为选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的1种以上。

19.  权利要求13或18所述的固体制剂的制造方法，其中相对于100重量份的固体制剂，含有1～25重量份的该崩解剂。

20.  权利要求13所述的固体制剂的制造方法，进一步含有粘合剂。

21.  权利要求20所述的固体制剂的制造方法，其中粘合剂为选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的1种以上。

22.  权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中相对于100重量份的固体制剂，含有1～50重量份的该单一结晶。

23.  权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该单一结晶的平均粒径为3μm以上50μm以下。

24.  权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该固体制剂为片剂。

含有单一晶型的固体制剂
技术领域
本发明涉及以经口给药为目的的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂。更详细的说，涉及含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一晶型的固体制剂及其制造方法。
背景技术
如WO92/09279号说明书所述，2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸对生物体具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制活性或减少尿酸作用，该化合物作为痛风或高尿酸血症的治疗药物倍受期待。
另外，WO99/65885号说明书中记载了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的以下6种多晶型。即，粉末X线衍射图用反射角2θ来表示时，在约为6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具有特征峰的物质(A晶)，同样地，在约为6.76°、8.08°、9.74°、11.50°、12.22°、13.56°、15.76°、16.20°、17.32°、19.38°、21.14°、21.56°、23.16°、24.78°、25.14°、25.72°、26.12°、26.68°、27.68°及29.36°处具有特征峰的物质(B晶)，同样地，在约为6.62°、10.82°、13.36°、15.52°、16.74°、17.40°、18.00°、18.70°、20.16°、20.62°、21.90°、23.50°、24.78°、25.18°、34.08°、36.72°及38.04°处具有特征峰的物质(C晶)，同样地，在约为8.32°、9.68°、12.92°、16.06°、17.34°、19.38°、21.56°、24.06°、26.00°、30.06°、33.60°及40.34°处具有特征峰的物质(D晶)，同样地，在约为6.86°、8.36°、9.60°、11.76°、13.74°、14.60°、15.94°、16.74°、17.56°、20.00°、21.26°、23.72°、24.78°、25.14°、25.74°、26.06°、26.64°、27.92°、28.60°、29.66°及29.98°处具有特征峰的物质(G晶)，及非晶形(有时称为“E晶”)。
另外，WO99/65885号说明书中记载了A晶、C晶及G晶有利于长期保存时保持晶型，其中，考虑到在工业上的优势，优选A晶。
但是，该说明书中并没有记载和暗示工业上的优势具体是指什么。进一步，也没有证明A晶在工业上具有优势的证据(数据)。
本发明的发明者们经过锐意的研究，发现在2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的制剂化过程中，即使使用物理稳定性试验中被认为最稳定的晶型也无法得到药物溶出曲线无偏差的制剂，同时发现存在与原药结晶(含非晶形)的性质无关的适于制剂化的晶型，从而完成了本发明。
本发明的目的是提供稳定且溶出曲线偏差小的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂。
发明内容
本发明提供含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸地单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂。
本发明进一步提供含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂的制造方法。
简要附图说明
图1为表示参考例1中B晶的结晶转化的粉末X线衍射图。
图2为表示参考例1中D晶的结晶转化的粉末X线衍射图。
图3为表示参考例1中E晶的结晶转化的粉末X线衍射图。
图4为表示参考例1(40℃/75％RH开口)中B晶的结晶转化速度的数据。
图5为表示参考例1(40℃/75％RH开口)中D晶的结晶转化速度的数据。
图6为表示参考例1(40℃/75％RH开口)中E晶的结晶转化速度的数据。
图7为含有实施例4中不同平均粒径的A晶(粒子1～4)的片剂的溶出曲线。
实施发明的最佳方式
本发明的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸(下面称作“本发明的药物”)的单一结晶(下面称作“本发明的药物的结晶”)是指，通过固体NMR法解析时含有特定的图谱的物质，或者含有特定的粉末X线衍射峰的物质。
本发明的结晶，即本发明的药物的A晶在用固体¹⁵N-NMR法解析时，在226ppm、228ppm、276ppm及282ppm处显示出具有特殊信号的图谱。另外，用固体¹³N-NMR法解析时，在20ppm处显示出几乎等值的二重峰。
进一步，本发明的结晶粉末X线衍射图谱用反射角2θ来表示时，在约为6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具有特征峰。
本发明的药物的结晶可以利用例如WO92/09279号说明书及WO99/65885号说明书记载的方法来制造。
本发明的固体制剂中所含的本发明药物的结晶的含量优选相对于固体制剂100重量份为在1重量份至50重量份的范围内。
另外，对于本发明的固体制剂中所含的本发明药物的结晶的平均粒径没有特别的限制。该平均粒径优选用图像解析法测定时为3μm以上50μm以下。
作为本发明的固体制剂的赋形剂可列举出乳糖、无水乳糖、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、D-甘露醇和磷酸氢钙，特别是优选乳糖、结晶纤维素、淀粉类或它们的组合。该赋形剂的含量相对于固体制剂100重量份为50～98重量份，优选60～95重量份。
作为本发明的固体制剂的崩解剂可列举出羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮。特别优选交联羧甲基纤维素钠和部分预胶化淀粉。该崩解剂的含量相对于固体制剂100重量份为1～25重量份，优选1.5～20重量份。
为了改良制剂的物理性质、外观或气味等，应需要可在本发明的固体制剂中添加公知的粘合剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、稀释剂、着色剂、保存剂、防腐剂或矫味剂等。
作为本发明的粘合剂，可以使用以往公知的粘合剂，优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。该粘合剂的含量相对于固体制剂100重量份为0.5～25重量份，优选1～20重量份。
本发明的固体制剂可以通过压缩成型本发明的药物的结晶、赋形剂及崩解剂的混合物来制造。例如，有利用适当的混合机将本发明的药物结晶与制剂原料混合后，直接压片制造的方法等。另外，还可以使用利用干法造粒机或辊式造粒机的干法造粒来制造片剂用颗粒的方法，和利用水、乙醇或应需要使用粘合剂的溶液进行湿法造粒来制造片剂用颗粒的方法。
对本发明的固体制剂的剂型没有特别限定，作为例子可列举出片剂。
当本发明的固体制剂为片剂时，该片剂可以经过例如造粒、筛分、混合、及压片各工序来制造。进一步，加上包衣工序可以包覆片剂表面。
该片剂的具体制造例如下。
(1)造粒工序
向以往公知的造粒机中投入本发明的药物的结晶、赋形剂、崩解剂、及粘合剂，向其喷水进行造粒，得到造粒物。
或者，向以往公知的造粒机中投入本发明的药物的结晶、赋形剂、崩解剂(除去粘合剂)，向其喷水进行造粒，也可以得到造粒物。
对于得到的造粒物的含水率(利用干燥减重法测量)，前者为17～26重量％，后者为10～16重量％左右。即，利用后者的方法可以用更少的水来造粒，而且可缩短生产时间。所谓的干燥减重法是指利用红外线照射加热粉体使其干燥，通过所含水分的蒸发引起的重量变化求出粉体中含水量(％)的方法。
另外，后者的方法容易使不同粒度的含量(不同粒度的造粒物中所含的主药含量)不变。
(2)筛分工序
用期望的筛子将得到的造粒物筛分，除去粗大粒子(如710μm以上的粒子)。
(3)混合工序
在筛分后的造粒物中加入崩解剂、润滑剂，混合，得到压片用粉体。
(4)压片工序
用以往公知的旋转式压片机将得到的压片用粉体压片，得到素片。
在压片工序中，压片条件可以设定为以往公知的条件。优选压片压力为大于1300kgf/cm²小于5200kgf/cm²。
(5)包衣工序
将包衣剂溶解于水中，配置包衣液。然后，利用以往公知的包衣装置使用包衣液给素片包衣，得到本发明的片剂。
对本发明的药物的结晶粒径没有特别的限制，优选平均粒径为3μm以上50μm以下(通过图像解析法测定)。平均粒径小于3μm时，秤量时容易飞散，有秤量和向装置中投入原料时需要注意的缺点。但是，不论那种粒径都可以用来制造本发明的固体制剂。
另外，当本发明的药物的平均粒径大于50μm时，制成固体制剂时的溶出曲线会产生偏差。
本发明通过使用单一的结晶(本发明的药物的结晶)可提供溶出曲线无偏差的固体制剂及其制造方法。但是，通过将本发明的药物的结晶的粒径控制在一定范围内，可提供具有更加均一的溶出曲线的固体制剂及其制造方法。
本发明通过使用单一的结晶(本发明的药物的结晶)可提供具有良好含量均一性的固体制剂及其制造方法。但是，通过将本发明的药物的结晶的粒径控制在一定范围内，可提供具有含量更加均一(即CV值小)的固体制剂及其制造方法。
本发明通过使用单一的结晶(本发明的药物的结晶)可提供在片剂等制剂化过程中，不会发生有效成分的结晶转化的、稳定的固体制剂及其制造方法。
本发明的药物优选以0.8～50mg/天的用量，1～3次/天的频率给药。
本发明的固体制剂及其制造方法可用作黄嘌呤氧化酶抑制剂、降尿酸药物、痛风治疗剂、或高尿酸血症治疗剂，及它们的制造方法。
通过给与本发明的固体制剂可以治疗痛风或高尿酸血症。
即，本发明提供了痛风或高尿酸血症的治疗方法及其制造方法。
进一步，本发明还提供了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一结晶(A晶)的固体制剂的给药方法。
下面对实施例进行说明。但是，本发明并不仅限于以下的实施例。
实施例
作为参考例，测定了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的原药的稳定性、溶解速度、及各晶型的固体¹⁵N-NMR、¹³C-NMR。
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的原药(A、B、C、D、E及G晶)可根据如WO92/09279号说明书及WO99/65885号说明书中记载的方法进行制造。
参考例1
物理稳定性
在40℃/75％RH的条件下，保存于开口及封口的玻璃瓶中，用HPLC测定分解物，用粉末X线衍射、热质量测定法测定结晶转化，求出50％转化时间。结果如表1所示，6种晶型均没有分解。A晶、C晶、及G晶在3个月后依然稳定，而B晶、D晶、及E晶发生了结晶转化。
                           表1
<50％转化时间>