一种小儿用头孢他啶化合物实体及其制剂.pdf

本发明提供一种小儿用头孢他啶化合物实体，结构式如下：，通过以下步骤制备得到：(1)将头孢他啶二盐酸盐粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；(2)控温0℃～5℃，滴加碱性剂调节pH，加入萃取剂，搅拌，通过滤膜转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；(3)去除有机相，固体融化后，慢速搅拌下加入酸调节pH，养晶，滤饼洗涤，真空干燥，得到头孢他啶成品；(4)头孢他啶成品与精氨酸按照一定的重量比混粉，进行无菌制剂分装。本发明提供的小儿用头孢他啶化合物制备的注射用粉针剂，稳定性好，杂质低等优点。

1.  一种小儿用头孢他啶化合物实体，其特征在于，该头孢他啶化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，


2.  如权利要求1所述的小儿用头孢他啶化合物实体，其特征在于，所述头孢他啶化合物通过以下步骤制备得到：
(1)将头孢他啶二盐酸盐粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)控温0℃～5℃，滴加碱性剂调节pH至6.0～6.5，加入萃取剂，搅拌5小时，通过滤膜转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
(3)去除有机相，固体融化后，慢速搅拌下加入酸调节pH至2.0-3.0，养晶，滴加丙酮，过滤，滤饼用水和丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢他啶成品。

3.  如权利要求2所述的小儿用头孢他啶化合物实体，其特征在于，所述步骤(1)中，头孢他啶溶液浓度不超过0.3g/ml。

4.  如权利要求2所述的小儿用头孢他啶化合物实体，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱性剂为为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种或几种混合。

5.  如权利要求2所述的小儿用头孢他啶化合物实体，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚中一种或以上几种混合。

6.  如权利要求2所述的小儿用头孢他啶化合物实体，其特征在于，所述步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

7.  如权利要求2所述的小儿用头孢他啶化合物实体，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

8.  如权利要求2所述的小儿用头孢他啶化合物实体，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相完全冻结后取出。

9.  一种包含权利要求1-8任一项所述的小儿用头孢他啶化合物实体的制剂，其特征在于，所述制剂为注射用粉针剂；所述制剂由所述头孢他啶成品与精氨酸按照一定的重量比混粉，混粉结束后，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，进行无菌制剂分装。

一种小儿用头孢他啶化合物实体及其制剂
技术领域
本发明涉及一种小儿用头孢他啶化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。
背景技术
头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素，原研商品名为：复达欣，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌，头孢他啶是作用最强的抗生素，其药用针剂是头孢他啶五水合物与碳酸钠或精氨酸的无菌混合物。
为了确保人体用药安全，对于头孢他啶抗生素，要求头孢他啶五水合物的含量不低于95％，聚合物的含量不高于0.3％，其色泽不高于6号色。头孢他啶抗生素在存放过程中，特别是遭受高温(＞50℃)的情况下，往往发生讲解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应，所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢他啶五水合物或头孢他啶药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶无水合物晶体。
目前国内外已经公开了一些制备头孢他啶制剂的方法，但是这些方法制成的头孢他啶制剂存在有效成分纯度不高，杂质偏多，由此引起的副作用明显等问题。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢他啶的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明采用以下技术方案：
一种小儿用头孢他啶化合物实体，其特征在于，该头孢他啶化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，

通过以下步骤制备得到：
(1)将头孢他啶二盐酸盐粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)控温0℃～5℃，滴加碱性剂调节pH至6.0～6.5，加入萃取剂，搅拌5小时，通过滤膜转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
(3)去除有机相，固体融化后，慢速搅拌下加入酸调节pH至2.0-3.,0，养晶，滴加丙酮，过滤，滤饼用水和丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢他啶成品；
优选地，步骤(1)中，头孢他啶溶液浓度不超过0.3g/ml。
优选地，步骤(1)中，所述碱性剂为为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种或几种混合。
优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚中一种或以上几种混合。
优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。
优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
优选地，步骤(2)中，冷冻至水相完全冻结后取出。
本发明还提供一种包含上述小儿用头孢他啶化合物实体的制剂，所述制剂为注射用粉针剂；所述制剂由所述头孢他啶成品与精氨酸按照一定的重量比混粉，混粉结束后，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，进行无菌制剂分装。
上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢他啶中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；本发明提供的小儿用头孢他啶化合物制备的注射用粉针剂，稳定性好，杂质低等优点。
具体实施方式
下面进一步阐述本发明的具体实施方式：
实施例1
(1)控温10～15℃，称取头孢他啶二盐酸盐粗品100g，加水1000ml，搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)控温0℃～5℃，滴加20％氢氧化钠调节pH至6.2±0.2，加入10ml乙酸乙酯，缓慢搅拌5小时，过有机滤膜转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；
(3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，控温0℃～5℃慢速搅拌下慢速搅拌下加入盐酸调节pH至2.5±0.2，反应10小时；滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢他啶成品。
实施例2
(1)控温10～15℃，称取头孢他啶二盐酸盐粗品100g，加水1000ml，搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)控温0℃～5℃，滴加20％碳酸钠调节pH至6.0±0.2，加入10ml氯仿，缓慢搅拌5小时，过有机滤膜转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；
(3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，控温0℃～5℃慢速搅拌下慢速搅拌下加入盐酸调节pH至2.5±0.2，反应10小时；滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢他啶成品。
实施例3
(1)控温10～15℃，称取头孢他啶二盐酸盐粗品100g，加水1000ml，搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)控温0℃～5℃，滴加20％氢氧化钠调节pH至6.3±0.2，加入7ml乙酸乙酯，缓慢搅拌5小时，过有机滤膜转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；
(3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，控温0℃～5℃慢速搅拌下慢速搅拌下加入盐酸调节pH至2.5±0.2，反应10小时；滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用丙酮洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢他啶成品。
实施例4(对比例)
按照中国专利200910223919.6实施例4制备头孢他啶无水合物。
实施例5
按计量学允许的头孢他啶的剂量，将上述头孢他啶成品与精氨酸混合均匀，在A级层流下采用气流分装机将混合药物按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢他啶粉针制剂。
将上述实施例和传统工艺例模拟上市包装，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、色级、含量、有关物质等项目，并与0天结果比较。
试验结果见下表所示：

从上述加速试验结果可以看出，采用本发明的注射用头孢他啶粉针剂经加速试验6个月考察，杂质指标和稳定性优于现有工艺制备的头孢他啶。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。