Β－内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法.pdf

本发明提供了使β－内酰胺类抗生素口服制剂免遭β－内酰胺酶水解而失效，保持原有抗菌活性的总体发明构思。提供了一类β－内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法。它是由β－内酰胺类抗生素和β－内酰胺酶抑制剂复合而成的复方口服制剂，其配比是1－99∶99－1。此类复方口服制剂，包括现有制剂技术能够实现的各种口服剂型。本发明使β－内酰胺类抗生素口服药物，延长了使用寿命，焕发了抗菌活性，工艺简单，质量易控，减少了医药资源的浪费，有益于人民大众的健康。

1、  本发明属于一类药物的总体发明构思即提供了一类β-内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法。其特征是：所说得β-内酰胺类抗生素复方口服制剂，是由β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂经合理配伍、科学配方制备而成的复方口服制剂。其配比是1-99∶99-1。

2、  权利要求1所说的β-内酰胺类抗生素，其特征是：它是指青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类药物中需要而且能够与β-内酰胺酶抑制剂制备成复方口服剂型的一切药物。如阿莫西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、青霉素V钾、头孢他美酯、氯唑西林钠、苯唑西林钠、双氯西林钠等。

3、  权利要求1所说的β-内酰胺酶抑制剂，其特征是：它是指天然或合成的氧青霉烷类、青霉烯、碳青霉烯类和单环β-内酰胺氧青霉烷类抑制剂中，适合与β-内酰胺类抗生素制备成复方口服剂型的一切药物。如：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、三唑巴坦、6-(1-羟基乙基)-青霉烯、亚胺培南等。以及药剂学上可接受的此类药物的钠盐、钾盐。

4、  权利要求1所说得β-内酰胺类抗生素复方口服制剂，其特征是：所说的复方口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、滴丸剂以及药剂学中承认的一切口服剂型。

5、  本发明提供的β-内酰胺类抗生素复方口服制剂的制备方法，其特征是：它是包括缓释、控释、分散、包衣制剂技术在内的、现有技术能够实现的制备方法。在制作过程中，可以添加适量辅料。

6、  权利要求1所说的β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的复方组合方式，其特征在于：一种β-内酰胺类抗生素单药，可以分别与几种β-内酰胺酶抑制剂组成不同的药物。反之也成立，即一种β-内酰胺酶抑制剂，可以分别与几种β-内酰胺类抗生素单药组成不同药物，均在本发明的权利保护范围之内。

7、  本发明的权利要求范围，其特征在于：它不包括虽属于β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂的范围，但在本发明专利申请日之前，已获得单品种专利权的复方制剂。

β-内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法
技术领域：本发明提供了一类β-内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法，属于药品及其制备方法的技术领域。
背景技术：β-内酰胺类抗生素，一般包括天然青霉素类、半合成青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类及单环内酰胺类药物。此类药物的发现与使用，为人类抵抗细菌感染做出了重要贡献。挽救了无数人的生命。从1860年发现细菌，到1950年青霉素问世，β-内酰胺类抗生素，经过半个世纪的发展，已成为世界上最重要的抗感染的药物。年销售量占全部抗感染药物的约80％。青霉素类、头孢菌素类药物也成为我国传统的最优秀的抗生素。但是，此类药物经过长期大量的使用，所靶向的某些细菌逐渐产生了抗药性。其中根本的原因是：所有内酰胺类抗生素，均具有一个典型或不典型的内酰胺环，内酰胺环是抗菌活性最主要的部位。产酶菌株所生成的β-内酰胺酶，能够破坏抗生素的内酰胺环结构，使其水解而失去抗菌活性。临床实践中，此类抗生素的使用效果在逐渐下降，有些药物濒临淘汰。如青霉素类药物，由于药物靶位PBPs结构的差异而天然耐药，细菌通过产生β-内酰胺酶而使其水解失活。50年代青霉素日用量80万单位，能起到很好的抗菌效果，而目前日用量需达到800万单位。头孢菌素虽不同程度的对β-内酰胺酶较为稳定，但从60年代使用至今，特别是一、二代头孢菌素，其耐药性也较为严重。这样既浪费了医药资源，又影响了人们疾患的治疗和身体的健康。
针对上述情况，人们开发了β-内酰胺酶抑制剂，对β-内酰胺酶的活性进行抑制。使β-内酰胺类抗生素免遭水解破坏，发挥出原有活性和杀菌力。这种办法最早应用在注射剂方面，用β-内酰胺类抗生素单药和β-内酰胺酶抑制剂复合制成抗生素注射剂，这些药物在临床的应用取得了良好的疗效。但是，临床热切盼望的β-内酰胺类抗生素复方口服剂型却极少见。而口服剂型是临床用药的一个重要方面。为了扩大β-内酰胺类抗生素复方制剂的应用范围，方便广大群众用药并提高用药效果，特研制了一类β-内酰胺类抗生素复方口服制剂。
发明内容：本发明的目的是，(一)阐明制作β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂的理论依据、制备条件和药物效果，提出开发此类新复方制剂的总体发明构思(二)提供一类β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂的制备方法。本发明方案是这样实现的：首先优选和确定能够制备复方口服制剂的药物组合。β-内酰胺类抗生素所属品种众多，药理机制、药效作用各异，并非所有的β-内酰胺类抗生素都需要制备成复方制剂，也并非所有的β-内酰胺类抗生素均能够制备成复方制剂。开发筛选此类品种的原则是：从临床、研究实践中筛选出由于大量使用β-内酰胺类抗生素，而产生的一定量的耐药菌株，并且业已成为临床实践中急需解决的问题。在开发此类药物时，既要考虑以上所述的耐药现状，又要考虑此类药物的有效性、安全性、用药剂量依据和用药策略、复方类药物的特点以及复方可能产生的巨大的选择性压力。必须明确是针对耐药的产β-内酰胺酶菌的立题依据；分析每一种β-内酰胺类抗生素单药实际应用时产酶菌株的详尽情况，弄清每一种产酶菌株的名称、种类、破坏内酰胺环的程度，从而确定制备复方制剂的单药品种，对那些对β-内酰胺酶稳定的品种不主张制备复方制剂；分析单药品种是否能够被胃肠道所吸收，耐酸性，临床用药的数量，从而优选需要而且可能制备成复方口服制剂的单药品种；进一步优选β-内酰胺酶抑制剂的配伍，每一种β-内酰胺酶都有特定的应用范围，如配伍不当，发挥不了用酶抑制剂来对抗内酰胺酶的作用。配伍的原则是每一种单药和所选择的酶抑制剂，使其抗菌谱和抗酶谱基本一致，这是决定β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂药效的关键。其技术构成是：β-内酰胺类抗生素复方口服制剂，它是由一种β-内酰胺类抗生素与一种β-内酰胺酶抑制剂制备而成的，其配比为：1-99∶99∶1，优选比例为1-8∶8-1。更具体的制备方法是，称取一种β-内酰胺类抗生素和与其配伍的一种β-内酰胺酶抑制剂，用混流器充分混匀后，加入适量的淀粉或糊精的溶液，把物料作成软材后制粒，经干燥、水分测定合格后整粒，加一定量的助流剂后进行压片、抛光即得片剂。或将上述物料按现有技术制备成其他剂型的复方口服制剂。本发明所说的β-内酰胺类抗生素复方口服制剂的剂型，它是包括缓释制剂、控释制剂、分散制剂、包衣制剂在内地现有技术能够实现的各种剂型，在制备过程中，可以添加适量的赋形剂。复方口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液等。本发明所说的β-内酰胺类抗生素复方口服制剂的应用范围，新复方制剂和与其对应的原药的适应症没有扩大，复方制剂只是避免了内酰胺环的酶水解破坏，保持了原有的抗菌活性。与原有技术相比，本发明构成简单，生产设备和工艺不需要大的改动，产品质量容易得到控制，产品成本不会发生较大的提高。新复方制剂可以减少患者的用药数量，提高治愈效果，减少医药费负担和医药资源的浪费。使β-内酰胺类抗生素口服制剂延长使用寿命，焕发抗菌活力，具有重要的经济效益和社会效益。
实施方式；因本发明涉及β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂，每种药物除处方外其制备方法基本相同且均按现有技术生产，所以本发明的实施方式，只列出了具有代表性的品种的制备方法进行例示：
实施例1：阿莫西林克拉维酸钾胶囊
处方：阿莫西林250g  克拉维酸钾125g  辅料适量  制成1000粒
制备工艺：称取阿莫西林250g，克拉维酸钾125g，用混流器充分混匀，加入适量的助流剂，经分装、抛光，检验合格后即得。
实施例2：阿莫西林舒巴坦匹酯片
处方：阿莫西林250g  舒巴坦匹酯250g  辅料适量  制成1000片
制备工艺：称取阿莫西林250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加入适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例3：头孢氨苄舒巴坦匹酯片
处方：头孢氨苄250g舒巴坦匹酯250g辅料适量制成1000片
制备工艺：称取头孢氨苄250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例4：头孢羟氨苄舒巴坦匹酯片
处方：头孢羟氨苄250g  舒巴坦匹酯250g  辅料适量  制成1000片
制备工艺：称取头孢羟氨苄250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例5：头孢拉定舒巴坦匹酯片
处方：头孢拉定125g舒巴坦匹酯125g辅料适量制成1000片
制备工艺：称取头孢拉定125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例6：头孢克洛舒巴坦匹酯片
处方：头孢克洛125g  舒巴坦匹酯125g  辅料适量  制成1000片
制备工艺：称取头孢克洛125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例7：头孢呋辛舒巴坦匹酯片
处方；头孢呋辛125g  舒巴坦匹酯125g  辅料适量  制成1000片
制备工艺：称取头孢呋辛酯125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例8：青霉素V钾克拉维酸钾片
处方：青霉素V钾250g  克拉维酸钾125g  辅料适量  制成1000片
制备工艺：称取青霉素V钾250g，克拉维酸钾125g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例9：氯唑西林钠克拉维酸钾颗粒
处方：氯唑西林钠500g  克拉维酸钾125g  辅料适量  制成12500代
制备工艺：称取氯唑西林钠500g，克拉维酸钾125g，用混流器充分混匀后，加入适量的助流剂，用制粒机制粒，分装后检验合格后即得。