一种银黄口服液及其生产工艺.pdf

本发明公开了一种银黄口服液及其制备方法。该药物是以金银花提取物6－24mg(以绿原酸计)/ml、黄芩提取物12－48mg(以黄芩苷计)/ml、稳定剂18－72mg/ml、pH稳定剂0.1－1mg/ml组成，本药品质量稳定，药效高，疗效好。

1、  一种银黄口服液，它主要是由金银花提取物6-24mg(以绿原酸计)/ml、黄芩提取物12-48mg(以黄芩苷计)/ml、稳定剂18-72mg/ml、PH稳定剂0.1-1mg/ml、氢氧化钠调PH至7-8组成；所述口服液溶剂是水。

2、  如权利要求1所述的口服液，其特征在于：所述金银花提取物浓度为12mg(以绿原酸计)/ml、黄芩提取物24mg(以黄芩苷计)/ml。

3、  如权利要求1所述的口服液，其特征在于：所述稳定剂是普朗尼克F-68、β-CD、葡萄糖或PVP。

4、  如权利要求3所述的口服液，其特征在于所述稳定剂是HP-β-CD。

5、  如权利要求4所述的口服液，其特征在于HP-β-CD的浓度为24-38mg/ml。

6、  如权利要求1-5所述的口服液，其特征在于所述PH稳定剂是：柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸盐、硫酸盐。

7、  如权利要求6所述的PH调节剂，特征在于：所述PH稳定剂是柠檬酸钠。

8、  如权利要求7所述的PH调节剂，特征在于：所述柠檬酸钠的浓度为0.1mg/ml-0.5mg/ml。

9、  如权利要求1-8所述的口服液，其特征在于所述口服液的制备工艺为：
取金银花提取物适量使其在成品中浓度为6-24mg(以绿原酸计)/ml、黄芩提取物适量使其在成品中浓度为12-48mg(以黄芩苷计)/ml分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入稳定剂使其在成品中的浓度为18-72mg/ml，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入适量PH稳定剂，使PH稳定剂的浓度为0.1mg/ml-1mg/ml，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。

10、  权利要求1-8所述的口服液，其特征在于所述口服液的最佳制备工艺为：
取金银花提取物适量使其在成品中浓度为12mg(以绿原酸计)/ml、黄芩提取物适量使其在成品中浓度为24mg(以黄芩苷计)/ml分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入稳定剂HP-β-CD使其在成品中的浓度为24-38mg/ml，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入适量柠檬酸钠，使柠檬酸钠的浓度为0.1mg/ml-0.5mg/ml，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。

一种银黄口服液及其生产工艺
技术领域
本发明涉及一种中药口服液及其生产工艺，特别涉及一种银黄口服液及其生产工艺。
背景技术
银黄口服液是我厂在银黄片的基础上进行剂型改造的品种，其主要成分是金银花提取物和黄芩提取物，主要作用是清热解毒、抗菌消炎。用于急性扁桃体炎、咽炎等上呼吸道感染，并对感冒初期及感冒引起的咳嗽有较好的疗效，还有预防感冒、声音嘶哑、咳嗽、口舌生疮、肝炎、腮腺炎痢疾作用。该药品已记载在《中华人民共和国药典》一部2000版第580页中，其生产工艺为：取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％地氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。本产品自我厂于1998年首家组织生产并投放市场以来，由于疗效确切、作用迅速、服用方便，无毒副作用等特点为广大患者所欢迎，产品便及各省市及广大农村。但本品尚存在如下不足：(1)、在储存过程中随着放置时间的延长药液的PH值逐渐降低，可使药液颜色、澄清度产生变化影响药品质量，尤其是药液灭菌后PH值下降较多，有时下降1.0以上。(2)、黄芩提取物中含有黄芩苷、黄芩素等多种成分，其中黄芩素有抗炎、抗变态反应、抗菌作用、利胆、利尿、抗胆固醇作用，广泛应用于传染性肝炎、肾炎、肾盂肾炎等病的临床治疗，但由于黄芩素几乎不溶于水，也不含羧基不溶于碱水，因而难溶解，被当作杂质过滤出去，影响药品的疗效。同时黄芩苷含羧基稀碱中溶解度增加，但其稳定性不好，同时储存期间随着溶液PH值的变化可从溶液中沉淀析出，或水解生成黄芩素几乎不溶于水产生沉淀影响药物的澄清度。(3)、绿原酸为咖啡酸奎尼酸酯，因而既能被酸也能被碱催化水解，因而对药品溶液的PH值要求较高，药液PH改变后容易水解，而影响药品的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗和预防急性扁桃体炎、咽炎等上呼吸道感染，感冒初期及感冒引起的咳嗽的口服液，本药品质量更稳定，药效更高，疗效更好。本发明的另一个目的是提供一种生产银黄口服液的工艺。
为达到上述目的，我们采用了以下的技术方案：
本发明所提供的银黄口服液，主要是由金银花提取物6-24mg(以绿原酸计)/ml、黄芩提取物12-48mg(以黄芩苷计)/ml、稳定剂18-72mg/ml、PH稳定剂0.1-1mg/ml、氢氧化钠调PH至7-8组成；所述口服液溶剂是水。
其中金银花提取物的浓度优选为12mg(以绿原酸计)/ml，黄芩提取物优选为24mg(以黄芩苷计)/ml；所述稳定剂可是普朗尼克F-68、β-CD、葡萄糖或PVP等，优选为HP-β-CD，HP-β-CD的浓度在18-72mg/ml之间，优选为24-38mg/ml；所述PH稳定剂可为柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸盐、硫酸盐，优选为柠檬酸钠，柠檬酸钠的浓度为0.1-1mg/ml，优选为0.1mg/ml-0.5mg/ml。
如上所述口服液的制备工艺为：
取金银花提取物适量使其在成品中浓度为6-24mg(以绿原酸计)/ml、黄芩提取物适量使其在成品中浓度为12-48mg(以黄芩苷计)/ml分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入稳定剂使其在成品中的浓度为18-72mg/ml，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入适量PH稳定剂，使PH稳定剂的浓度为0.1mg/ml-1mg/ml，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
如上所述口服液的最佳制备工艺为：
取金银花提取物适量使其在成品中浓度为12mg(以绿原酸计)/ml、黄芩提取物适量使其在成品中浓度为24mg(以黄芩苷计)/ml分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入稳定剂HP-β-CD使其在成品中的浓度为24-38mg/ml，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入适量柠檬酸钠，使柠檬酸钠的浓度为0.1mg/ml-0.5mg/ml，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
本发明药物组成和生产工艺新颖，实用性强，尤其是在银黄口服液的处方中加入稳定剂，提高了黄芩苷、黄芩素等成分的溶解度，成功解决了影响口服液澄明度等质量问题；在银黄口服液的处方中加入PH稳定剂，稳定了药液的PH值，成功解决了因储藏期间PH值降低而使绿原酸、黄芩苷等成分水解，影响药品疗效问题。
本发明药物质量更稳定，药效更高，疗效更好。为表明本发明药物的稳定性、疗效好，我们做了大量的实验研究，下面实验例用于进一步说明本发明。
本发明药物稳定性考察：
目的：观察本发明制剂与常规银黄口服液在储藏期间PH值的变化。
1.1材料与方法
1.1.1仪器：7520型可见紫外分光光度计(上海分光仪器厂)；P2A5型液体比重天平(上海第二天平厂)；PHS 25型酸度计(上海雷磁仪器厂)、小烧杯、镊子等。
1.1.2药物：本厂留样室提供，原银黄口服液：批号030422 1，030422 3，031007 1，031007 2
本发明口服液：批号030422 1，030422 3，031007 1，031007 2
1.1.3方法：方法采用自然留样观察法，每隔3个月分别进行性状观察和澄清度检查；每隔6个月分别进行PH、含量检查；连续考察3年。其中PH按《中国药典2000版一部附录VII G方法进行，含量测定依据《中国药典2000年版一部580页银黄口服液含量测定项下进行。
1.2实验结果
1.2.1 PH值测定试验结果见表1、表2。
              表1原银黄口服液不同放置时间pH测定(χ±SD)
批号         1d        6个月     12个月    18个月    24个月    30个月    36个月
030422 1     6.4       6.3       6.3       6.1       6.0       5.9       5.7
030422 3     6.2       6.2       6.1       6.1       6.0       5.8       5.6
031007 1     6.3       6.1       6.0       6.0       5.8       5.7       5.4
031007 2     6.1       6.1       6.0       5.9       5.9       5.7       5.6
             表2  本发明口服液不同放置时间pH测定
批号         1d        6个月     12个月    18个月    24个月    30个月    36个月
030422 1     7.1       7.0       7.0       6.9       6.8       6.8       6.8
030422 3     7.2       7.2       7.2       7.1       7.0       7.0       6.9
031007 1     6.9       6.9       6.8       6.8       6.7       6.7       6.7
031007 2     7.0       7.0       7.0       6.9       6.8       6.8       6.7
由表1、表2可见，原银黄口服液在储藏期间PH值变化较大，高压灭菌时PH值变化更严重，由原来的7.2左右变化到6.2左右，PH值减小1.0左右；本发明制剂在储藏期间PH值变化不大，更重要的是它在高压灭菌时PH值变化较小，两组数据明显存在显著性差异，无须做t检验。
1.2.2含量测定试验结果见表3、表4。
              表3不同放置时间样品绿原酸的含量测定
样品   批号         1d        6个月       12个月      18个月      24个月      30个月      36个月
原     030422 1     11.92     11.81       11.70       11.63       11.54       11.45       11.23
口     030422 3     11.52     11.48       11.38       11.30       11.24       11.00       10.82
服     031007 1     11.96     11.80       11.60       11.45       11.29       11.23       11.18
液     031007 2     11.69     11.52       11.46       11.30       11.18       11.06       10.85
       030422 1     11.80     11.72       11.54       11.38       11.20       11.06       10.92
本     030422 1     11.84     11.84       11.82       11.80       11.82       11.81       11.78
发     030422 3     11.67     11.67       11.65       11.66       11.65       11.64       11.63
明     031007 1     11.88     11.86       11.86       11.85       11.84       11.80       11.79
制     031007 2     11.89     11.88       11.86       11.86       11.86       11.82       11.80
剂     030422 1     11.74     11.74       11.73       11.72       11.72       11.68       11.67
       030422 1     11.90     11.88       11.87       11.85       11.85       11.83       11.83
由表3可知，原银黄口服液在储藏期间绿原酸变化较大，在36个月时绿原酸含量降低接近质量标准值，有效期只能为三年。本发明制剂在储藏期间绿原酸含量变化不大，表明本发明制剂的有效期在三年期以上。
              表4不同放置时间样品黄芩苷的含量测定
样品   批号         1d        6个月       12个月      18个月      24个月      30个月      36个月
原     030422 1     23.00     22.95       22.94       22.90       22.88       22.84       22.73
口     030422 3     22.67     22.62       22.54       22.46       22.38       22.30       22.28
服     031007 1     22.89     22.77       22.66       22.56       22.50       22.46       22.39
液     031007 2     22.77     22.68       22.65       22.58       22.50       22.46       22.40
       030422 1     23.38     23.30       22.27       22.26       22.27       22.15       22.10
本     030422 1     22.81     22.80       22.80       22.78       22.77       22.76       22.76
发     030422 3     22.86     22.83       22.84       22.82       22.82       22.80       22.79
明     031007 1     23.03     22.94       22.92       22.90       22.88       22.87       22.86
制     031007 2     22.96     22.89       22.88       22.85       22.87       22.85       22.85
剂     030422 1     22.85     22.85       22.85       22.83       22.83       22.80       22.78
       030422 1     22.87     22.88       22.87       22.85       22.85       22.84       22.82
由表3、表4可知，原银黄口服液在储藏期间绿原酸变化较大，在36个月时绿原酸含量降低接近质量标准值，有效期只能为三年。本发明制剂在储藏期间绿原酸含量变化不大；黄芩苷在两种制剂中变化都不大都能显著高于质量标准值，但在本发明制剂中的稳定性要比原制剂好，黄芩苷含量减小值明显小于原制剂，表明黄芩苷在本发明制剂中稳定性增强。
综上所述，本发明制剂有效成分含量高，稳定性好，有效期长。
本发明药物疗效的考察：
黄芩中除含有黄芩苷外还含有汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素等成分，黄芩黄酮对豚鼠被动皮肤过敏反应及离体小肠、气管对抗原所致的过敏性收缩反应均有抑制作用，能抑制肥大细胞释放组织胺，还能抑制环加氧酶和脂加氧酶的活性，阻断前列腺素及白三烯的合成，从而发挥抗炎、抗过敏作用；黄芩素等成分对黄芩总黄酮的药效的发挥起着不可忽视的作用，如黄芩素广泛应用于传染性肝炎、肾炎、肾盂肾炎等病的临床治疗，但由于黄芩素等几乎不溶于水，原制剂只能当杂质除去，而影响了产品的疗效。
为表明本发明药物对上呼吸道感染的治疗作用，我们做了大量的实验研究，下面实验例用于进一步说明本发明。
临床研究：1999年10月～2004年5月，我们委托山东省临沂市中医医院采用本发明治疗上呼吸道感染86例，疗效满意，现报告如下。
临床资料：实验组120例皆为门诊急性上呼吸道感染患者，均符合下列诊断标准：症状：发热、流清涕、鼻塞、咽痛、部分病人咳嗽，病程＜48h。
体征：咽充血、扁桃体肿大，但无脓性分泌物。化验室检查：WBC计数正常或偏低，嗜中性粒细胞≤70％。
按就诊顺序随机分为两组：治疗组：86例。其中男51例，女35例；年龄12～78岁，平均45岁。银黄口服液组：34例。其中男18例，女16例；年龄12～74岁，平均43岁。两组患者年龄、性别、症状、病程、体征、实验室检查经χ2检验，无显著性差异(P＞0.05)。
治疗方法：治疗组采用本发明制剂；银黄口服液治疗组用银黄口服液由山东鲁南制药厂提供。两组治疗均以3天为一疗程。治疗期间不用其他药物，如体温超过39℃，给以物理降温。在治疗过程中出现脓涕、脓痰者，均作为无效。
疗效标准：
显效：用药24小时内体温降至正常，上呼吸道感染症状消失或明显减轻。
有效：用药后72小时内体温降至正常，上呼吸道症状、体征明显减轻或消失。无效：用药72小时后体温不能降至正常，上呼吸道感染症状、体征未减轻，或在72小时内出现脓涕、脓痰者。
结果：治疗组86例中，显效49例，占57％；有效28例，占32.6％，总有效率89.6％；无效9例，占10.4％；(脓痰2例，2.32％)。银黄口服液组34例中，显效17例，占50％；有效8例占23.5％，总有效率73.5％；无效9例，占26.5％；(脓涕、脓痰3例，占8.8％)。本发明制剂组总有效率与银黄口服液治疗组比较有显著差异(P＜0.05)。以疗程中出现脓涕、脓痰的例数来判定继发感染，本发明制剂组2例(2.32％)，银黄口服液组3例(8.8％)。表明本发明制剂对急性上呼吸道病毒感染疗效明显优于银黄口服液组。
下述实施例为进一步公开本发明，需要说明的是这些实施例仅为本发明的优选方式，并不限制本发明要求保护的范围。
实施例1
金银花提取物(以绿原酸计)          6g
黄芩提取物(以黄芩苷计)            48g
普朗尼克F-68                      72g
柠檬酸钠                          1g
纯化水                            (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入普朗尼克F-68，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入柠檬酸钠，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例2
金银花提取物(以绿原酸计)          24g
黄芩提取物(以黄芩苷计)            12g
普朗尼克F-68                      72g
柠檬酸钠                          1g
纯化水                            (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入普朗尼克F-68，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入柠檬酸钠，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例3
金银花提取物(以绿原酸计)           24g
黄芩提取物(以黄芩苷计)             48g
普朗尼克F-68                       18g
柠檬酸钠                           1g
纯化水                             (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入普朗尼克F-68，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入柠檬酸钠，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例4
金银花提取物(以绿原酸计)           24g
黄芩提取物(以黄芩苷计)             48g
普朗尼克F-68                       72g
柠檬酸钠                           0.1g
纯化水                             (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入普朗尼克F-68，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入柠檬酸钠，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例5
金银花提取物(以绿原酸计)          12g
黄芩提取物(以黄芩苷计)            24g
β-CD                             72g
柠檬酸                            0.1g
纯化水                            (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入β-CD，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入柠檬酸，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例6
金银花提取物(以绿原酸计)           12g
黄芩提取物(以黄芩苷计)             24g
β-CD                              18g
柠檬酸                             1g
纯化水                             (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入β-CD，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入柠檬酸，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例7
金银花提取物(以绿原酸计)           12g
黄芩提取物(以黄芩苷计)             24g
HP-β-CD                           38g
磷酸二氢钠                         1g
纯化水                             (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入HP-β-CD，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入磷酸二氢钠，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例8
金银花提取物(以绿原酸计)           12g
黄芩提取物(以黄芩苷计)             24g
HP-β-CD                           24g
磷酸氢二钠                         0.5g
纯化水                             (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入HP-β-CD，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入磷酸氢二钠，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例9
金银花提取物(以绿原酸计)           12g
黄芩提取物(以黄芩苷计)             24g
葡萄糖                             30g
磷酸氢二钾                         0.5g
纯化水                             (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入葡萄糖，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入磷酸氢二钾，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例10
金银花提取物(以绿原酸计)           12g
黄芩提取物(以黄芩苷计)             24g
PVP                                38g
磷酸氢二铵                         0.1g
纯化水                             (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入PVP，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入磷酸氢二铵，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。
实施例11
金银花提取物(以绿原酸计)            12g
黄芩提取物(以黄芩苷计)              24g
PVP                                 24g
磷酸氢钙                            0.5g
纯化水                              (加至)1000ml
取金银花提取物、黄芩提取物分别加水溶解，黄芩提取物在用8％的氢氧化钠溶液调节PH值至8，滤过与金银花提取物溶液合并，用8％氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，煮沸1小时，滤过，加入PVP，搅拌，溶解，加入单糖浆适量，加水至近全量，搅匀，加入磷酸氢钙，加水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。