大黄素在制备抑制中枢兴奋性药物中的应用.pdf

本发明目的在于扩展大黄素的用途，将大黄素用作制备通过抑制中枢兴奋性，从而治疗颅脑外伤和手术创伤的药物。大黄素通过已经被破坏的血脑屏障进入大脑，可抑制损伤的神经元细胞膜对早期钙离子通道的开放，从而阻止神经元钙超载诱发的脑水肿反应，降低中枢低灌注所至的缺氧性兴奋，同时亦可降低丘脑下部交感及副交感中枢的兴奋性，最终使脑水肿性损伤缓解，应激性消化道出血降低，使脑损伤患者得到转归。本发明研究表明，大黄素具有对脑创伤后高热、昏迷、便秘及应激性消化道出血以及治疗颅脑手术及外伤引起的颅脑创伤有显著疗效，大黄素对脑细胞及其他组织和器官无任何毒副作用。

1.  大黄素在制备抑制中枢兴奋性药物中的应用。

2.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制神经元突触兴奋性药物中的应用。

3.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备能够透过血脑屏障抑制神经元突触兴奋性药物中的应用。

4.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制损伤神经元细胞膜早期钙离子通道开放药物中的应用。

5.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制颅脑手术及外伤引起的脑细胞内钙离子超载药物中的应用。

6.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制脑细胞内钙离子超载引起的脑细胞超兴奋药物中的应用。

7.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的脑水肿药物中的应用。

8.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的脑过渡耗氧性缺氧药物中的应用。

9.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的脑缺氧性损伤药物中的应用。

10.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的应激性多器官损伤药物中的应用。

11.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的应激性高热药物中的应用。

12.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制脑水肿诱发的高颅压药物中的应用。

13.  如权利要求1所述大黄素的应用，其特征在于：大黄素在制备抑制颅脑外伤药物中的应用，所述颅脑包括颅外和颅内。

大黄素在制备抑制中枢兴奋性药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种大黄素在制备中枢神经系统疾病药物中的应用，尤其涉及大黄素在制备通过抑制中枢兴奋性，从而治疗颅脑外伤和手术性脑损伤药物中的应用。
背景技术
大黄为植物蓼科掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、鸡抓大黄(R.tanguticum Maxim.exReg.)或南大黄(R.officinale Baill.)的根和根茎，气味苦寒。大黄的药理作用广泛，其中以败毒抗癌、泻热导积、消肿逐淤为主，主治下阏血闭症，涤荡肠胃，推陈致新。大黄中含有大黄酚、大黄酸、大黄素等蒽醌类约30％，鞣质约5％。大黄素(Emodin，1，3，8三羟基-6甲基蒽醌)是大黄的有效成分之一，具有抗菌、抗肿瘤、利尿、泻下、利胆、解痉、降低血压的作用。
创伤性颅脑损伤，是常见的外科疾病之一，目前认为创伤性脑损伤，起初仅为部分性损伤，但以后数小时至数天内会有许多继发性损害。创伤性脑损伤(TBI)死亡病人的90％有缺血性改变，是继发损伤的主要机制。颅内压(ICP)增高的原因，在没有血肿的损伤后24～36小时内的急性期，大多为细胞毒性水肿，少数为血脑屏障损害引起的血管源性水肿，而血管充血引起的脑肿胀比以往认为的作用要小得多；在急性损伤的后期，或在第3天终末或第4天开始，ICP升高的原因又可能是血管充血，因为脑血流(CBF)第2天或第3天已有增加，而血脑屏障的完整性在损伤后12～24小之内也已经恢复；当ICP升高时，颅内缓冲最快的是脑内血液体积，其次是脑脊液；当缓冲能力耗竭时，ICP就会急剧增加；当ICP在增加到20～25mmHg(1mmHg＝0.13kPa)以上时，便可以迅速升高至很高的水平；如果ICP增加超过平均动脉血压(MAP)，就会对脑灌注产生液体静力学性阻塞，数分钟便可引起脑的死亡。针对严重创伤性脑损伤，目前尚无特效治疗药物，只能对症治疗，防治区域性或全脑性的缺血，降低颅内压，改善脑灌注压(CPP)以及脑血流(CBF)。在一定条件下和一定时间内使用巴比妥盐和中度低温等治疗，可以降低脑代谢，减少脑血流(CBF)需要量，降低颅内高压(ICH)。此外，由于各种神经性疾病所必须进行的手术治疗，也会引起不同程度的脑损伤。在临床工作中，控制脑水肿和应激性交感、副交感神经兴奋性增高导致的消化道出血、脑组织过度代谢是脑损伤治疗的重要环节。
发明内容
本发明目的在于扩展大黄素的用途，将大黄素用作制备通过抑制中枢兴奋性，从而治疗颅脑外伤和手术创伤的药物。
本发明的技术解决方案是：
大黄素在制备抑制中枢兴奋性药物中的应用。
大黄素在制备抑制神经元突触兴奋性药物中的应用。
大黄素在制备能够透过血脑屏障抑制神经元突触兴奋性药物中的应用。
大黄素在制备抑制损伤神经元细胞膜早期钙离子通道开放药物中的应用。
大黄素在制备抑制颅脑手术及外伤引起的脑细胞内钙离子超载药物中的应用。
大黄素在制备抑制脑细胞内钙离子超载引起的脑细胞超兴奋药物中的应用。
大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的脑水肿药物中的应用。
大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的脑过渡耗氧性缺氧药物中的应用。
大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的脑缺氧性损伤药物中的应用。
大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的应激性多器官损伤药物中的应用。
大黄素在制备抑制脑细胞超兴奋引起的应激性高热药物中的应用。
大黄素在制备抑制脑水肿诱发的高颅压药物中的应用。
大黄素在制备抑制颅脑外伤药物中的应用，所述颅脑包括颅外和颅内。
本发明具有如下优点：
大黄素通过已经被破坏的血脑屏障进入大脑，可抑制损伤的神经元细胞膜对早期钙离子通道的开放，从而阻止神经元钙超载诱发的脑水肿反应，降低中枢低灌注所至的缺氧性兴奋，同时亦可降低丘脑下部交感及副交感中枢的兴奋性，最终使脑水肿性损伤缓解，应激性消化道出血降低，使脑损伤患者得到转归。本发明研究表明，大黄素具有对脑创伤后高热、昏迷、便秘及应激性消化道出血以及治疗颅脑手术及外伤引起的颅脑创伤有显著疗效；且大黄素对脑细胞及其他组织和器官无任何毒副作用。
具体实施方式
目前在临床工作中，控制脑水肿和应激性交感、副交感神经兴奋性增高导致的消化道出血、脑组织过度代谢是脑损伤治疗的重要环节。大量的研究结果证实，神经元钙离子通道开放，钙离子内流导致神经元细胞内钙超载是脑水肿及继发损伤的首要原因，并且损伤早期开放的钙通道有多种类型特别是与电压敏感性“N-型”通道有关，与高压激活的“L-型”通道关联较小，近期还发现短时程低电压激活的“T-型”通道已可能与之相关，因此公认钙通道拮抗剂能有效治疗脑水肿，并在临床中广泛应用。
本发明研究结果表明，大黄素具有钙通道拮抗作用，其临床作用通过如下环节实现：首先是大黄素通过已经被破坏的血脑屏障进入大脑，抑制了损伤的神经元细胞膜对早期钙离子通道的开放，阻止了神经元钙超载诱发的脑水肿反应，降低了中枢低灌注所至的缺氧性兴奋，同时亦降低了丘脑下部交感及副交感中枢的兴奋性，最终使脑水肿性损伤缓解，应激性消化道出血降低，脑损伤患者得到转归。实验表明大黄素对脑细胞及其他组织和器官无任何毒副作用。
大黄素具有对脑创伤后高热、昏迷、便秘及应激性消化道出以及治疗颅脑手术及外伤引起的颅脑创伤有显著疗效。
制备离体应用Wastar大鼠的80个脑片，对大黄素作用进行观察。分别应用细胞内和细胞外记录的方法观察其对电刺激Schaffer collateral纤维诱发的海马CA1锥体神经元兴奋性突触后电位(EPSP)的影响，以及对双脉冲诱导EPSP、自发微型EPSP、抑制性突触后电位(IPSP)的作用；进一步应用细胞外记录的方法，观察其对液压打击脑损伤模型CA1局域EPSP和峰群电位地作用；用荷牡丹碱或印防己毒素阻断GABAa受体后，细胞内和细胞外记录的刺激Schaffercollateral纤维诱发的单纯EPSP振幅可以被大黄素(0.3-30uM)浓度依赖地抑制；大黄素对联合应用D-(-)-2-氨基-5-膦酰戊酸(AP5)和6-氰基-7-硝基金鸡钠草酸-2，3-二酮(CNQX)阻断兴奋性氨基酸受体后的海马CA1神经元抑制性突触后电位没有作用；此外大黄素还可以增加双脉冲EPSP的易化比率，和减少微型自发EPSP发生频率；正常及液压打击脑损伤7天的得大鼠海马细胞外记录的局域EPSP和峰群电位也可以被大黄素抑制。结论：大黄素有可能通过抑制突触前兴奋性氨基酸递质的释放，从而直接减低了由于谷氨酸和NMDA受体介导的兴奋毒性损伤和TBI患者中枢神经系统应激反应，并能间接通过多器官作用达到缓解二次脑创伤及合并症的目的。
采用细胞内记录法得结论：大黄素对大鼠离体培养脑片上海马区锥体神经元兴奋性突触后电位(EPSP)有明显长时间抑制；
采用细胞内记录法得结论：双脉冲EPSP试验证明大黄素对大鼠海马区锥体神经元兴奋性突触后电位(EPSP)抑制为突触后膜抑制作用；
采用细胞外记录法得结论：大黄素对大鼠离体培养脑片上海马区峰群电位有明显抑制作用；
采用细胞外记录法得结论：大黄素对大鼠离体培养脑片上海马区光学膜电位传导有明显抑制作用；
经整体动物实验得结论：大黄素对药物诱发癫痫发作的大鼠抽搐有明显抑制作用。
由此得结论：大黄素能够治疗颅脑手术及外伤引起的颅脑创伤；
特别是：
大黄素能抑制神经元突触兴奋性；
大黄素能够透过血脑屏障抑制神经元突触兴奋性；
大黄素对损伤神经元细胞膜早期钙离子通道开放有抑制作用；
大黄素对颅脑手术及外伤引起的脑细胞内钙离子超载有抑制作用；
大黄素对脑细胞内钙离子超载引起的脑细胞超兴奋有抑制作用；
大黄素对脑细胞超兴奋引起的脑水肿有抑制作用；
大黄素对脑细胞超兴奋引起的脑过渡耗氧性缺氧有抑制作用；
大黄素对脑细胞超兴奋引起的脑缺氧性损伤有抑制作用；
大黄素对脑细胞超兴奋引起的应激性多器官损伤有抑制作用；
大黄素对脑细胞超兴奋引起的应激性高热有抑制作用；
大黄素对脑水肿诱发的高颅压有明显的抑制作用；
大黄素作用于颅脑外伤有颅外和颅内作用两部分。