掩盖味道的包衣组合物.pdf

本发明涉及一种含药物的药物核的膜包衣用的包衣组合物，该组合物含有合适的成膜物质与高粘度可溶胀聚合物。

1.  一种用于含药物的药物核的包衣膜的包衣组合物，所述组合物含有合适的成膜物质与高粘度可溶胀聚合物和任选的其他适用于包衣的组分的混合物，所述其他组分包括润滑剂、增塑剂和输送剂。

2.  如权利要求1所述的组合物，其中所述的成膜物质含有甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、烷基纤维素或它们的混合物。

3.  如权利要求2所述的组合物，其中所用的成膜聚合物的干重最高达核重量的30％。

4.  如权利要求1所述的组合物，其中所述的高粘度可溶胀聚合物包括聚羧乙烯、角叉菜胶、聚乙烯醇、纤维素聚合物或其他合适的高粘度胶。

5.  如权利要求4所述的组合物，其中所述的可溶胀聚合物的含量占成膜聚合物干重的0.1-20％w/w。

6.  如权利要求4所述的组合物，其中所述的高粘度可溶胀聚合物是聚羧乙烯。

7.  如权利要求1所述的组合物，其中所述的输送剂包括或选自乳糖、淀粉、滑石粉及其混合物。

8.  如权利要求7所述的组合物，其中所述的输送剂的含量高达聚合物干重的100％。

9.  如权利要求8所述的组合物，其中所述的输送剂的含量高达聚合物干重的60％。

10.  如权利要求9所述的组合物，其中所述的输送剂的含量高达聚合物干重的30％。

11.  如权利要求1所述的组合物，其中有润滑剂，而且选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、氧化硅胶体及其混合物。

12.  如权利要求11所述的组合物，其中所述的润滑剂的含量高达成膜聚合物干重的200％。

13.  如权利要求12所述的组合物，其中所述的润滑剂的含量高达成膜聚合物干重的100％。

14.  如权利要求1所述的组合物，其中所述的增塑剂加入到膜内，而且选自聚乙二醇、乙酰单酸甘油乙酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三乙基柠檬酸乙酸酯、三乙基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯及其混合物。

15.  如权利要求14所述的组合物，其中所述的增塑剂的含量高达成膜聚合物干重的40％。

16.  如权利要求15所述的组合物，其中所述的增塑剂是聚乙二醇(PEG)。

17.  如权利要求1所述的组合物，它含有的聚合物干重占核重量的0.5-30％。

18.  如权利要求14所述的组合物，其中所述的包衣颗粒配制成喷粉、干粉、liquitabs、悬浮液、乳液或整片可咀嚼或可分散片或任何其他合适的口服剂型。

掩盖味道的包衣组合物
发明的领域
本发明涉及一种有效地掩盖苦和不可口药物的味道的包衣组合物。
发明的背景
多数处方和非处方药以片剂或胶囊口服。但是年龄处于两端的患者，例如儿童和老人，常常难于吞咽这些固态的剂型。对于这些患者，药物可做成咀嚼片或可分散片剂或液态剂量例如溶液、乳液和悬浮液。这些形式的药剂会使味蕾感觉到药物活性成分。当以这些形式的剂型服用时，一些药极苦，因此不适口。由此，就需要采取措施掩盖这些药物的味道，以增强患者的顺从性。
据文献报道，有几种技术使液态剂量可口。它们包括使用可感觉形式的在口腔内暴露程度较低的药物母体难溶盐。含或不含调味剂的糖浆常常足以掩盖药物的味道。但是，部分药物的苦味很明显，以至于常规方法例如使用甜味剂、氨基酸、香味剂和吸收剂也不行。如果该药物广泛用于治疗儿童或老人，这就尤其成问题。因此，就需要研究一种方法，可有效地掩盖苦药的味道。
US4808411描述了一种掩盖药物味道的组合物，它含有红霉素及其衍生物和卡波姆。据认为药物-聚合物配合物通过红霉素化合物的胺基与卡波姆的羰基之间的离子引力，和不溶的卡波姆的凝胶性能而结合。这就形成了红霉素复合物在非离子水性介质中的最小溶出度，使药物从配合物中足够缓慢地放出，以避免口腔内明显感觉到苦味。在胃-肠道，离子环境引发红霉素复合物的释放。由此，通过控制游离形式药物的可获量，就可掩盖药物味道。但是，该方法仅适于掩盖能形成可逆配合物的药物，由此限制了其应用。
US4865851描述了掩盖味道的脱氧胆酸配合物，该药物颗粒有完整的脂肪或脂肪混合物包衣，所述脂肪不溶于水，而且在口服时用于掩盖脱氧胆酸的苦味。但是，该包衣使溶解度显著降低，因此，脱氧胆酸悬浮液的生物利用度比片剂形式显著低。
US5695784描述了掩盖苦药味道的方法，其中包衣组合物含有甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯与中性的甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物、中性的聚甲基丙烯酸甲酯和/或乙酯化合物、聚甲基丙烯酸或乙基纤维素和柠檬酸三乙酯和任选的羟丙基甲基纤维素的季铵化合物。该包衣组合物需要用大量聚合物来有效地掩盖味道。
发明的概述
本发明涉及一种包衣组合物和施加到药物化合物构成的核外面，有效地掩盖药物化合物味道的药物包衣组合物的制备方法。该核主要可含有原始的药粒、颗粒、晶体、丸或者甚至是单位剂量的形式如片剂。该包衣包含形成膜的聚合物和高粘度可溶胀聚合物，也任选包含包衣的其他合适成分，包括润滑剂、增塑剂和输送剂(channeling agent)。
成膜聚合物与可溶胀聚合物的组合物在膜内具有屏障的性能，控制适于掩盖味道的初始的药物释放，而不会连累到药物在常规即释剂型规定期间内的释放。对于很苦的药物，可以采用常规的包衣聚合物，在微核上应用高至80％的聚合物。本发明的组合物能够用10-15％那么少的聚合物，相当于20-30％所用固体总量，就获得同样的掩盖味道的程度。由此就可形成均匀的包衣厚度、加工的可重复性、更快的溶解速率，同时不会牺牲生物利用度。它也使加工成本合适，同时耗时少。
多种聚合物都能够用来形成膜。这些成膜聚合物的非限制性例子可以归为丙烯酸类聚合物、纤维素聚合物或乙烯基聚合物。所用的丙烯酸类聚合物是购自Rohm Pharma以Eudragit 为商标的聚合物。更优选的丙烯酸类聚合物可以是以Eudragit  L和Eudragit S 商标出售的甲基丙烯酸共聚物，和以Eudragit NE 商标出售的聚丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯。
有用的纤维素膜的成膜剂包括烷基纤维素，例如甲基或乙基纤维素和羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)。形成烷基纤维素膜的聚合物包括Dow Chemicals以商标Methocel E^TM和Surelease出售的聚合物和FMC的Aquacoat 。形成乙烯基膜地聚合物的例子包括聚乙酸乙烯酯或聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。使用的成膜聚合物的干重最高可达要掩盖味道的核重量的30％。
可以用来与成膜聚合物组合的可溶胀聚合物包括聚羧乙烯、高粘度胶、角叉菜胶、高粘度乙烯基聚合物或高粘度纤维素聚合物，例如Methocel^TM K系列聚合物(商标Dow Chmeical)。可溶胀聚合物的含量可以为成膜聚合物干重的0.1-20％。
所述包衣组合物可以任选包含常规用作输送剂的药理上可接受的赋形剂，例如淀粉、乳糖或(PEG)聚乙二醇。该输送剂的含量可以高达成膜聚合物干重的100％，优选60％，或更优选高达30％。
所述的包衣组合物还含有润滑剂，它用作抗粘结剂(例如滑石粉、二氧化硅胶体和硬脂酸镁)和药学上可接受的增塑剂(例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三乙基柠檬酸乙酸酯、三乙基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二丁酯和癸二酸二丁酯)。润滑剂的含量可以高达成膜聚合物干重的200％，更优选高达成膜聚合物干重的100％。增塑剂的含量可以高达成膜聚合物干重的40％。被包裹的配制物可以任选在高温下完成加工处理。
包衣中的聚合物总量高达药物核重量的30％，或优选更多，药物核重量的10％就足以掩盖高水溶性药物的苦味。
由本发明组合物获得的要掩盖味道的被包裹颗粒能够与食物或饮料混合，能够用来制备口服的液态悬浮液，或能够配制成常规口服的整片、可咀嚼片或可分散片。在制成片剂或液态悬浮液过程中，能够使用常规行业中众所周知的药学上可接受的成分。对于用于悬浮液，平均粒度优选小于50目(297微米)。所述药物可以任选首先配制成丸、片或胶囊，然后可以包裹，以掩盖味道。
下面的实施例进一步说明本发明，但是不限制本发明的范围。
发明的详细说明
实施例1
表1.1示出了用来掩盖多种药物核的味道的包衣组合物：
                                   表1.1