注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂及其制备方法.pdf

本发明提供了一种注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂及其制备方法。它是由二氯醋酸二异丙胺、葡萄糖酸钠、甘露醇和注射用水制作而成。本发明的制备方法是，将处方量的葡萄糖酸钠溶于适量的注射用水中，用醋酸将溶液调至pH4.0～6.5后，加入二氯醋酸二异丙胺使其溶解，再加入甘露醇于上述溶液中，搅拌溶解后进行冻干。本发明所提供的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针，成形良好，表面平整，复溶性好，临床使用方便，便于运输和长期贮存。

1、  注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针，其特征在于：包含治疗有效量的二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠，各组分的重量比为二氯醋酸二异丙胺1份，葡萄糖酸钠0.7-1.2份，赋形剂0-50份。

2、  根据权利要求1所述的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针，其特征在于：所述的二氯醋酸二异丙胺与葡萄糖酸钠的重量比为1∶0.85-1.1。

3、  根据权利要求2所述的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针，其特征在于：所述的二氯醋酸二异丙胺与葡萄糖酸钠的重量比为1∶0.95。

4、  根据权利要求1所述的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针，其特征在于：所述的赋形剂是指环糊精衍生物、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘氨酸、氯化钠，或以上两种或两种以上物质的任意组合，其中优选甘露醇。

5、  注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂的制备方法，包括配液、过滤除菌和干燥过程，其特征在于：配液过程是按照以下顺序进行，首先将葡萄糖酸钠加入溶媒中充分溶解，用pH调节剂调整上述溶液pH至4.0-6.5之间，搅拌下加入二氯醋酸二异丙胺使充分溶解，再加入赋形剂充分溶解，最后加入剩余溶媒至配制全量，混合均匀，得到复方二氯醋酸二异丙胺溶液。

6、  根据权利要求5所述的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的过滤除菌是通过在复方二氯醋酸二异丙胺溶液中加入药用活性炭，搅拌20分钟，除去活性炭，经0.22微米微孔滤膜过滤除菌实现。

7、  根据权利要求5所述的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的干燥过程是通过将过滤除菌后的复方二氯醋酸二异丙胺溶液经分装后冷冻干燥制成粉针，或经冷冻干燥、真空干燥、减压干燥或喷雾干燥得到固体粉末，进行分装制成粉针。

8、  根据权利要求5所述的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的溶媒是指注射用水、乙醇、丙二醇、甘油，或以上两种或两种以上物质的任意组合，其中优选注射用水。

9、  根据权利要求5所述的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的pH调节剂是指，可以是枸椽酸、盐酸、醋酸、冰醋酸、甘氨酸、酒石酸，或以上两种或两种以上物质的任意组合，其中优选醋酸。

10、  根据权利要求6或7所述的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针的制备方法，其特征在于：所述的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂是在无菌条件下分装制成。

注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂及其制备方法
                          技术领域
本发明涉及药品制剂，特别提供了一种可治疗肝病的粉针制剂，它含有二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠。
                          背景技术
二氯醋酸二异丙胺是一种治疗肝病的药物，其临床疗效已经在欧美和日本得到广泛认可，由于肝病患者增多，因此许多药物生产厂都在积极地研制开发二氯醋酸二异丙胺的相关产品，以满足临床治疗肝病的需要。目前国内供注射的剂型为复方二氯醋酸二异丙胺注射液，由于注射液在运输中极易发生破碎，破碎的药品又污染同箱其他药品，时常导致整箱药品作废，从而给企业带来经济损失，也给医院临床用药带来不便，特别是由于注射液水针在北方地区运输过程中受冷结冻而出现结晶，也会导致整箱药品作废，从而给企业带来经济损失，医院临床用药带来不便。
                          发明内容
本发明的目的在于研制开发一种二氯醋酸二异丙胺的粉针剂，即注射用复方二氯醋酸二异丙胺，使药品在运输中不破碎，在北方地区运输过程中彻底消除因受冷结冻而出现结晶，从而保证企业的经济不受损失和医院临床用药供应的及时性；并且药品的性质更加稳定，便于贮存和运输，同时具有良好的外观效果，复溶时易溶解，溶液澄清透明。
本发明提供了一种注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂，包含治疗有效量地二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠，各组分的重量比为：二氯醋酸二异丙胺1份，葡萄糖酸钠0.7-1.2份，赋形剂0-50份。
一般地，本发明粉针剂中的二氯醋酸二异丙胺与葡萄糖酸钠的重量比是1∶0.85-1.1，优选为1∶0.95。
本发明注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂中的赋形剂，是指环糊精衍生物、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘氨酸、氯化钠，或以上两种或两种以上物质的任意组合，其中优选甘露醇。
此外，本发明还提供了上述注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂的制备方法。首先是将葡萄糖酸钠加入溶媒中充分溶解，用pH调节剂调整上述溶液pH至4.0-6.5之间，搅拌下加入二氯醋酸二异丙胺使充分溶解，再加入赋形剂充分溶解，最后加入剩余溶媒至配制全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌20分钟，除去活性炭，经0.22微米微孔滤膜过滤除菌，滤液经分装后冷冻干燥制成无菌粉针，或经冷冻干燥、真空干燥、减压干燥或喷雾干燥得到无菌粉末，进行无菌分装制成无菌粉针。
本发明注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂制备中的溶媒，是指注射用水、乙醇、丙二醇、甘油，或以上两种或两种以上物质的任意组合，其中优选注射用水。
本发明注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针剂制备中的pH调节剂，是指枸椽酸、盐酸、醋酸、冰醋酸、甘氨酸、酒石酸，或以上两种或两种以上物质的任意组合，其中优选醋酸。
总的来说，制备二氯醋酸二异丙胺粉针存在下面几个难点：
(1)在配液过程中二氯醋酸二异丙胺含量易下降。
(2)冻干成形性问题。
(3)干燥后的粉针复溶性问题。
为此，本发明的发明人做了大量的实验，通过多次赋形剂的选择和用量实验、原辅料投料顺序实验、pH值筛选实验，终于成功研制开发了本发明注射用复方二氯醋酸二异丙胺的粉针剂型，其冻干成形性和复溶性均好，质量符合国家标准，其规格为20毫克/瓶(以二氯醋酸二异丙胺计)，其中二氯醋酸二异丙胺为20毫克，葡萄糖酸钠为19毫克，甘露醇为100毫克。
总之，本发明提供的注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针，成形良好，为白色饼状物，表面平整，复溶性良好，溶液澄清透明，可以满足临床使用的要求。
                          具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明并不限定于这些实施例。
实施例1：冻干法制备注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针
处方：(1000瓶，20mg/瓶)
二氯醋酸二异丙胺            20g
葡萄糖酸钠                  19g
甘露醇                      100g
注射用水                    1000ml
                            制成1000瓶
称取处方量的葡萄糖酸钠，溶于适量的注射用水中，加醋酸调pH值至4.0-6.5之间，称取处方量的二氯醋酸二异丙胺加入上述溶液中，搅拌使其溶解，加入处方量的甘露醇，搅拌使其溶解，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至全量，混匀，中间体检验合格后，用0.22微米微孔滤膜精滤，无菌灌装，冷冻干燥，压盖，检验合格后即得成品。
实施例2：冻干法制备注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针的制备
处方：(1000瓶，20mg/瓶)
二氯醋酸二异丙胺            20g
葡萄糖酸钠                  16g
羟丙基-β-环糊精            1000g
注射用水                    10000ml
                            制成1000瓶
称取处方量的羟丙基-β-环糊精，溶于适量的注射用水中，加入处方量的葡萄糖酸钠，用稀盐酸调节溶液的pH值至4.0-6.5之间，加入二氯醋酸二异丙胺，搅拌使其溶解，加入活性炭吸附，过滤，加注射用水至全量，中间体检验合格后，用0.22微米微孔滤膜过滤，放入大盘内无菌冻干，粉碎，分装，压盖，检验合格后即得。
实施例3：喷雾干燥法制备注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针
处方：(1000瓶，20mg/瓶)
二氯醋酸二异丙胺           20g
葡萄糖酸钠                 22g
丙二醇                     500ml
注射用水                   至1000ml
                           制成1000瓶
称取处方量的葡萄糖酸钠，溶于适量的注射用水中，加酒石酸调pH值至4.0-6.5之间，取处方量的二氯醋酸二异丙胺和处方量的丙二醇，加入上述溶液中，搅拌使其溶解，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至全量。用微孔滤膜精滤，喷雾干燥，分装，压盖，检验合格后即得。
实施例4：配液过程筛选
取实施例1处方量的二氯醋酸二异丙胺、葡萄糖酸钠，按以下投料顺序依次加入注射用水中，并用醋酸调pH值至4.0-6.5之间，通过考察二氯醋酸二异丙胺的含量变化，筛选可行的配液工艺，结果如下：
试验号                     配液过程                        含量(％)
1      依次加入葡萄糖酸钠、二氯醋酸二异丙胺后，调节pH值。  90.3％
2      依次加入二氯醋酸二异丙胺、葡萄糖酸钠后，调节pH值。  92.9％
3      加入二氯醋酸二异丙胺、调节pH值后，加入葡萄糖酸钠。  94.2％
4      加入葡萄糖酸钠、调节pH值后，加入二氯醋酸二异丙胺。  100.2％
因此确定配液过程为：首先将葡萄糖酸钠加入溶媒中充分溶解，用pH调节剂调整上述溶液pH至4.0-6.5之间，搅拌下加入二氯醋酸二异丙胺使充分溶解。
实施例5：辅料用量筛选
取二氯醋酸二异丙胺20g，葡萄糖酸钠19g，辅料适量，注射用水1000ml。首先将葡萄糖酸钠用500ml注射用充分溶解，用醋酸调上述溶液pH值至4.0-6.5之间，搅拌下加入二氯醋酸二异丙胺充分溶解，加入辅料使完全溶解，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌20钟，粗滤脱炭，加注身用水至全量，混匀，用微孔滤膜精滤，然后分装到1000支西林瓶中即得。结果如下：
处方号     辅料                                    处方评价
1          不用           不成形，凹陷。
2          右旋糖酐50g    表面不平整，复溶性良好。
3          甘露醇50g      成形，表面平整，较软，白色饼状物，稍粘，复溶性较慢。
4          甘露醇100g     成形良好，白色饼状物，表面平整，复溶性良好。
5          甘露醇150g     成形良好，白色饼状物，表面平整，硬度稍大，复溶较慢。
6          甘露醇200g     成形良好，白色饼状物，表面平整，硬度过大，复溶较慢。
结论：处方4从外观性状、复溶性判断都是比较好的，故优选甘露醇100g作为赋形剂。
实施例6：pH值筛选
按照实施例1的处方和制备工艺制备注射用复方二氯醋酸二异丙胺粉针，加醋酸调节溶液pH值，测定冻干前后的pH，结果如下：
试验号           冻干前pH            冻干后pH            复溶性
1                4.03                4.05                良好
2                4.58                4.56                良好
3                5.04                5.08                良好
4                5.48                5.52                良好
5                6.03                6.02                良好
6                6.49                6.48                良好
结论：冻干前后的pH无明显变化，在偏酸性条件下的复溶性都是比较好的，故选择pH范围为4.0-6.5。