羟基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途
本申请涉及新型取代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、它们的制备方法、它们单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途以及它们用于制备治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防心血管疾病用的药剂的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一是环单磷酸鸟苷（cGMP）。其与从内皮中释放并传递激素和机械信号的一氧化氮（NO）一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷（GTP）生物合成cGMP。迄今已知的这一家族的代表可以根据结构特征和根据配体类型分成两类：可被钠尿肽刺激的微粒鸟苷酸环化酶和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且最大可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳（CO）也能连接到血红素的中心铁原子上，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。
通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖、血小板凝集和-粘连、神经元的信号传送中以及在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。
在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。
迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。
近年来已经描述了直接（即不预先释放NO）刺激可溶性鸟苷酸环化酶的一些物质，例如3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑 [YC-1；Wu等人, Blood 84 (1994), 4226；Mülsch等人, Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg等人, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、六氟磷酸二苯基碘鎓 [Pettibone等人, Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、异甘草素[Yu等人, Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587]以及各种取代吡唑衍生物（WO 98/16223）。
尤其在EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A [参见Chem. Abstr. 112:178986]、WO 96/34866-A1、EP 1 277 754-A1、WO 2006/015737-A1、WO 2008/008539-A2、WO 2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2和WO 2011/113606-A1中描述了可用于治疗疾病的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。
本发明的目的是提供用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物并因此适用于治疗和/或预防疾病的新型物质。
本发明提供通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物
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其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
且
其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代或在苯基的两个相邻碳原子处被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
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其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-链烷二基（Alkandiyl），
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L1B代表键或(C1-C4)-链烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基，
或
R7和R9与它们各自键接的碳原子以及基团L1B一起形成5-至10-元碳环，
条件是不多于一个基团对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
L2代表直链(C2-C4)-链烷二基，
L3代表直链(C2-C4)-链烷二基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
本发明提供通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物
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其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
其中吡啶基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
且
其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代或在苯基的两个相邻碳原子处被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
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其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L1B代表键或(C1-C4)-链烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基，
或
R7和R9与它们各自键接的碳原子以及基团L1B一起形成5-至10-元碳环，
条件是不多于一个基团对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
L2 代表直链(C2-C4)-链烷二基，
L3 代表直链(C2-C4)-链烷二基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
本发明提供通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物
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其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表苯基，
其中苯基在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
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其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L1B代表键或(C1-C4)-链烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基，
或
R7和R9与它们各自键接的碳原子以及基团L1B一起形成5-至10-元碳环，
条件是不多于一个基团对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
L2代表直链(C2-C4)-链烷二基，
L3代表直链(C2-C4)-链烷二基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
本发明提供通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物
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其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
其中吡啶基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
且
其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代或在苯基的2个相邻碳原子处被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L1B代表键或(C1-C4)-链烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基，
或
R7和R9与它们各自键接的碳原子以及基团L1B一起形成5-至10-元碳环，
条件是不多于一个基团对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环或杂环，
L2代表直链(C2-C4)-链烷二基，
L3代表直链(C2-C4)-链烷二基，
R4代表氢，
R5代表单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、乙炔基、吗啉基或吡咯烷基，
R6代表氢、氰基或卤素。
本发明提供通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物
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其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
其中吡啶基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
且
其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代或在苯基的两个相邻碳原子处被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L1B代表键或(C1-C4)-链烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R7代表(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-炔基，
其中(C1-C6)-烷基被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苄氧基被1至3个卤素取代基取代，
且
其中(C1-C6)-烷基还可以被羟基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
R9代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
L2代表直链(C2-C4)-链烷二基，
L3代表直链(C2-C4)-链烷二基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
本发明提供通式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物
![]()
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
其中吡啶基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
且
其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代或在苯基的两个相邻碳原子处被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L1B代表键或(C1-C4)-链烷二基，
L1C代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R7代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1至3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至7-元碳环或4-至7-元杂环，
其中所述3-至7-元碳环和所述4-至7-元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R9代表(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被1至3个彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯氧基被1至3个卤素取代基取代，
其中苄氧基被1至3个卤素取代基取代，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
L2代表直链(C2-C4)-链烷二基，
L3代表直链(C2-C4)-链烷二基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
R6代表氢、氰基或卤素。
根据本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，在下文中提到的式的被式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及被式(I)包括的在下文中作为实施方式实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)包括的在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是仍可以用于例如分离、纯化或贮存根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐还包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和铵盐，该铵盐衍生自氨或具有1-16个C-原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶生成。
在本发明范围内，作为溶剂合物是指根据本发明的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位作用与水进行。在本发明范围内优选水合物作为溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或也可能作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些）存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物。以已知的方式，可以从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以导致一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在这里表示这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间被转化成根据本发明的化合物（例如通过代谢或水解途径）。
在本发明范围内，除非另外指出，所述取代基具有下述含义：
烷基在本发明范围内代表具有各自给出的碳原子数的直链或支链烷基。例如和优选地，可以提到下列：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
碳环或环烷基在本发明范围内代表具有各自给出的环上碳原子数和最多3个双键的单环或双环的饱和或部分不饱和的碳环。例如和优选地，可以提到下列：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、二氢化茚基、四氢化萘基。
链烯基在本发明范围内代表具有2至6个碳原子和1或2个双键的直链或支链烯基。优选的是具有2至4个碳原子和1个双键的直链或支链烯基。例如和优选地，可以提到下列：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
炔基在本发明范围内代表具有2至6个碳原子和1个三键的直链或支链炔基。例如和优选地，可以提到下列：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
链烷二基在本发明范围内代表具有1至4个碳原子的直链或支链二价烷基。例如和优选地，可以提到下列：亚甲基、1,2-亚乙基、乙烷-1,1-二基、1,3-亚丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、1,4-亚丁基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-2,3-二基、
烷氧基在本发明范围内代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。例如和优选地，可以提到下列：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
烷氧基羰基在本发明范围内代表具有1至4个碳原子和一个连接在氧原子上的羰基的直链或支链烷氧基。例如和优选地，可以提到下列：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
烷基硫基在本发明范围内代表具有含1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的硫基。例如和优选地，可以提到下列：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基和叔丁基硫基。
烷基磺酰基在本发明范围内代表经磺酰基连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如和优选地，可以提到下列：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
4-至7-元杂环在本发明范围内代表具有总共4至7个环原子的单环饱和杂环，其含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的环上的杂原子并经由环上的碳原子或任选环上的氮原子连接。例如可以提到下列：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基（Thiolanyl）、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚三烯和六氢-1,4-二氮杂环庚三烯（diazepinyl）。优选的是氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
杂芳基在本发明范围内代表具有总共5或6个环原子的单环芳族杂环（杂芳基），其含有最多三个相同或不同的选自N、O和/或S的环上的杂原子并经由环上的碳原子或任选经由环上的氮原子连接。例如和优选地，可以提到下列：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
卤素在本发明范围内包括氟、氯、溴和碘。优选的是氯或氟。
在可代表R3或R1的基团的式中，用*或#标识标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是键接各自指明的连接在R3或R1上的原子的键的一部分。
如果本发明的化合物中的基团被取代，除非另行规定，该基团可以被单-或多取代。在本发明范围内，对于所有出现多次的基团，其含义彼此独立。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明范围内，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤和健康紊乱，此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进行。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。
在本发明范围内，术语“防止”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱、此类状态和/或此类状态的症状的发展或进行的危险。
疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分或完全实现。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基的取代基取代，
且
其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基和甲基的取代基取代或在苯基的2个相邻碳原子处被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、三氟甲基或环丙基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或亚甲基，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基（ethanediyl），
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个彼此独立地选自三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1或3个彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被羟基取代，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
其中所述3-至6-元碳环可以被1或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1或3个彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被羟基取代，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
其中所述3-至6-元碳环可以被1或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基，
或
R7和R9与它们各自键接的碳原子以及基团L1B一起形成5-至10-元碳环，
条件是不多于一个基团对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环，
L2 代表1,2-乙烷二基，
L3 代表1,2-乙烷二基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、乙炔基、吗啉基或吡咯烷基，
R6代表氢或氟。
在本发明范围内，特别优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
![]()
其中
#代表与A的连接点，
且
R11、R12和R13彼此独立地代表氢、氟或氯，
条件是基团R11、R12、R13中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基的取代基取代，
且
其中上述苯基可以被1或2个彼此独立地选自氟和氯的取代基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯基的取代基取代，
且
其中上文提到的苯基可以被1或2个彼此独立地选自氟和氯的取代基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基，
或
R7和R9与它们各自键接的碳原子以及基团L1B一起形成5-至9-元碳环，
条件是不多于一个基团对R9和R10以及R7和R9同时形成碳环，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、氰基、甲基或乙基，
R6代表氢。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表苯基，
其中苯基在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、三氟甲基或环丙基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或亚甲基，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1至2个彼此独立地选自三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被羟基取代，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
其中所述3-至6-元碳环可以被1或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被羟基取代，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
其中所述3-至6-元碳环可以被1或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基，
或
R7和R9与它们各自键接的碳原子一起形成5-至10-元碳环，
条件是不多于一个基团对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环，
L2代表1,2-乙烷二基，
L3代表1,2-乙烷二基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、乙炔基、吗啉基或吡咯烷基，
R6代表氢或氟。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基或苯基取代，
或
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，
且
其中上文提到的苯基可以被1或2个彼此独立地选自氟和氯的取代基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被(C1-C4)-烷氧基或苯基取代，
或
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，
且
其中上文提到的苯基可以被1或2个彼此独立地选自氟和氯的取代基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、氰基、甲基或乙基，
R6代表氢。
在本发明范围内特别优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表苯基，
其中苯基在苯基的2个相邻碳原子上被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，
R8代表氢，
R9代表氢或甲基，
R10代表氢或甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、甲基或乙基，
R6代表氢。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1至2个彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基的取代基取代，
其中吡啶基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基的取代基取代，
且
其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、环丙基和甲基的取代基取代或可以在苯基的两个相邻碳原子上被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、三氟甲基或环丙基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或亚甲基，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1至2个彼此独立地选自三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被羟基取代，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
其中所述3-至6-元碳环可以被1或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被羟基取代，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
其中所述3-至6-元碳环可以被1或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基、
或
R7和R9与它们各自键接的碳原子一起形成5-至10-元碳环，
条件是不多于一个基团对R7和R8、R9和R10以及R7和R9同时形成碳环，
L2代表1,2-乙烷二基，
L3代表1,2-乙烷二基，
R4代表氢，
R5代表环丙基、乙炔基、吗啉基或吡咯烷基，
R6代表氢或氟。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
![]()
其中
#代表与A的连接点，
且
R11、R12和R13彼此独立地代表氢、氟或氯，
条件是基团R11、R12、R13中的至少两个不同于氢，
或
代表下式的吡啶基
![]()
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基或苯基取代，
或
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，
且
其中上文提到的苯基可以被1或2个彼此独立地选自氟和氯的取代基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被(C1-C4)-烷氧基或苯基取代，
或
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，
且
其中上文提到的苯基可以被1或2个彼此独立地选自氟和氯的取代基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
条件是基团R7和R9两者不同时代表苯基，
或
R7和R9与它们各自键接的碳原子以及基团L1B一起形成5-至9-元碳环，
条件是不多于一个基团对R9和R10以及R7和R9同时形成碳环，
R4代表氢，
R5代表环丙基、乙炔基、吗啉基或吡咯烷基，
R6代表氢。
在本发明范围内特别优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
![]()
其中
#代表与A的连接点，
且
R11、R12和R13彼此独立地代表氢或氟，
条件是基团R11、R12、R13中的至少两个不同于氢，
或
代表下式的吡啶基
![]()
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，
R8代表氢，
R9代表氢或甲基，
R10代表氢或甲基，
R4代表氢，
R5代表环丙基、乙炔基、吗啉基或吡咯烷基，
R6代表氢。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基的取代基取代，
其中吡啶基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基的取代基取代
且
其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、环丙基和甲基的取代基取代或可以在苯基的两个相邻碳原子上被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、三氟甲基或环丙基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或亚甲基，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1至2个彼此独立地选自三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R7代表(C1-C6)-烷基、
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基的取代基取代，
且
其中(C1-C6)-烷基另外可以被羟基取代，
R8代表氢或甲基，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被羟基取代，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
其中所述3-至6-元碳环可以被1或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
L2代表1,2-乙烷二基，
L3代表1,2-乙烷二基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
R6代表氢或氟。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
![]()
其中
#代表与A的连接点，
且
R11、R12和R13彼此独立地代表氢、氟或氯，
条件是基团R11、R12、R13中的至少两个不同于氢，
或
代表下式的吡啶基
![]()
R2代表甲基,
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表羰基上的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键，
R7代表(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多五次，
且
其中(C1-C6)-烷基另外可以被羟基取代，
R8代表氢，
R9代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被(C1-C4)-烷氧基或苯基取代，
或
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，
且
其中上文提到的苯基可以被1或2个彼此独立地选自氟和氯的取代基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
或
R9和R10与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、氰基、甲基或乙基，
R6代表氢。
在本发明范围内特别优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
![]()
其中
#代表与A的连接点
且
R11、R12和R13彼此独立地代表氢或氟，
条件是基团R11、R12、R13中的至少两个不同于氢，
或
代表下式的吡啶基
![]()
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多五次，
R8代表氢，
R9代表氢或甲基，
R10代表氢或甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、氯或甲基，
R6代表氢。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C4-C6)-环烷基可以被1至2个彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基的取代基取代，
其中吡啶基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基和甲基的取代基取代
且
其中苯基可以被1至4个彼此独立地选自氟、氯、溴、二氟甲基、三氟甲基、环丙基和甲基的取代基取代或可以在苯基的两个相邻碳原子上被二氟亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、三氟甲基或环丙基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键或亚甲基，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1至2个彼此独立地选自三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-链烯基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基的取代基取代，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1或2个选自氟和氯的取代基取代，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基和乙基的取代基取代，
且
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1至3个彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被羟基取代，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
其中所述3-至6-元碳环可以被1或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
R9代表(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被1至3个彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基和苄氧基的取代基取代，
其中苄氧基被1或2个氟取代基取代，
R10代表氢、甲基或乙基，
L2代表1,2-乙烷二基，
L3代表1,2-乙烷二基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
R6代表氢或氟。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
![]()
其中
#代表与A的连接点，
且
R11、R12和R13彼此独立地代表氢、氟或氯，
条件是基团R11、R12、R13中的至少两个不同于氢，
或
代表下式的吡啶基
![]()
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键，
R7代表氢、三氟甲基、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被羟基、(C1-C4)-烷氧基或苯基取代，
或
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多五次，
且
其中上文提到的苯基可以被1或2个彼此独立地选自氟和氯的取代基取代，
R8代表氢、甲基或乙基，
或
R7和R8与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R9代表(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多五次，
或
其中(C1-C6)-烷基被苄氧基取代，
其中苄氧基被1至2个氟取代基取代，
R10代表氢或甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、氰基、甲基或乙基，
R6代表氢。
在本发明范围内特别优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基
![]()
其中
#代表与A的连接点，
且
R11、R12和R13彼此独立地代表氢或氟，
条件是基团R11、R12、R13中的至少两个不同于氢，
或
代表下式的吡啶基
![]()
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键，
L1C代表键，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
R8代表氢，
R9代表(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多五次，
R10代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢、氯或甲基，
R6代表氢。
也特别优选的是下式(I)的ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B），
![]()
或其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐或N-氧化物和盐的溶剂合物之一。
也特别优选的是下式(I)的ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B），
![]()
或其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐或N-氧化物和盐的溶剂合物之一。
也特别优选的是下式(I)的ent-6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A），
![]()
或其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐或N-氧化物和盐的溶剂合物之一。
也特别优选的是下式(I)的ent-6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-N-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A），
![]()
或其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐或N-氧化物和盐的溶剂合物之一。
在本发明范围内，也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的基团
![]()
其中
#代表与A的连接点，
且
R11、R12和R13彼此独立地代表氢、氟或氯，
条件是基团R11、R12、R13中的至少两个不同于氢。
在本发明范围内，也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的吡啶基
![]()
。
在本发明范围内，也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R2代表甲基。
在本发明范围内，也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
![]()
其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键或亚甲基，
其中亚甲基可以被1或2个彼此独立地选自三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基的取代基取代。
在本发明范围内，也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
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其中
*代表与羰基的连接点，
R8代表氢，
且
R10代表氢、甲基或乙基。
在本发明范围内也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
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其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键，
R7代表(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氟取代五次，
R8代表氢，
R9代表氢或甲基，
R10代表氢或甲基。
在本发明范围内也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
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其中
*代表与羰基的连接点，
L1A代表键，
L1B代表键、亚甲基或1,2-乙烷二基，
L1C代表键，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
R8代表氢，
R9代表(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氟取代最多五次，
R10代表氢或甲基。
在本发明范围内，也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R6代表氢。
在本发明范围内，也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氢、氟、氯或甲基。
在本发明范围内，也优选的是式(I)的化合物和它们的N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表环丙基、乙炔基、吗啉基或吡咯烷基。
在基团的各自组合或优选组合中具体指明的基团定义可独立于所述基团各自指明的组合任意替换成其它组合的基团定义。
两个或更多个上述优选范围的组合是特别优选的。
本发明还提供制备本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于
[A] 式(II)的化合物
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其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下反应以产生式(III)的羧酸
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其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义，
其随后在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应
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其中L1A、L1B、L1C、L2、L3、R7、R8、R9和R10各自具有上文给出的含义
或
[B] 式(III-B)的化合物
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其中R2、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义，
在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)或(IV-B)的胺反应以产生式(I-A)或(I-B)的化合物
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或
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其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、L3、R7、R8、R9和R10各自具有上文给出的含义，
随后根据本领域技术人员已知的方法由这种化合物中除去苄基，且所得式(V-A)或(V-B)的化合物
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其中R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、L3、R7、R8、R9和R10各自具有上文给出的含义，
在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VI)的化合物反应
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其中A和R1具有上文给出的含义且
X1代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
且所得式(I)的化合物任选用适当的(i) 溶剂和/或(ii) 酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
式(I-A)和(I-B)的化合物构成本发明的式(I)的化合物的一个子集。
可以通过下列合成方案（方案1和2）以示例性方式说明所述制备方法：
方案1:
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[a]: 氢氧化锂, THF/甲醇/H2O, RT；b): TBTU, 4-甲基吗啉, DMF, RT]。
方案2:
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[a): TBTU, N-甲基吗啉, DMF；b): H2, Pd/C, 乙酸乙酯；c): Cs2CO3, DMF]。
式(IV)和(VI)的化合物商购可得、从文献中已知或可以以类似于从文献中获知的方法制备。
用于工艺步骤(III) + (IV) → (I)、(III-A) + (IV-A) → (I-A)和(III-B) + (IV) → (I-B)的惰性溶剂是例如醚，如二乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其它溶剂，如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）。也可以使用所述溶剂的混合物。优选的是二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。
适用于工艺步骤(III) + (IV) → (I)、(III-A) + (IV-A) → (I-A)和(III-B) + (IV) → (I-B)中的形成酰胺的缩合剂是例如碳二亚胺，如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），光气衍生物，如N,N'-羰基二咪唑（CDI），1,2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁酯、丙烷膦酸酐（T3P）、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)鏻（PyBOP）、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（TBTU）、六氟膦酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（HBTU）、四氟硼酸2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（TPTU）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（HATU）或四氟硼酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（TCTU），任选与其它助剂，如1-羟基苯并三唑（HOBt）或N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）以及作为碱的碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N,N-二异丙基乙胺结合。优选使用与N-甲基吗啉结合的TBTU、与N,N-二异丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺结合的HATU。
缩合(III) + (IV) → (I)、(III-A) + (IV-A) → (I-A)和(III-B) + (IV) → (I-B)通常在-20℃至+100℃，优选0℃至+60℃的温度范围内进行。该反应可以在常压、升高或降低的压力（例如0.5至5巴）下进行。该反应通常在常压下进行。
或者，式(III)的羧酸也可以首先转化成相应的羧酰氯，这然后直接或在单独的反应中与式(IV)的胺反应产生本发明的化合物。根据本领域技术人员已知的方法，例如通过在合适的碱存在下，例如在吡啶存在下以及任选添加二甲基甲酰胺、任选在合适的惰性溶剂中、用亚硫酰氯、硫酰氯或草酰氯处理而由羧酸形成羧酰氯。
根据常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯，进行式(II)的化合物的酯基团T1的水解，其中在后一情况下，通过用酸处理将首先形成的盐转化成游离羧酸。在叔丁酯的情况下，优选用酸进行酯裂解。在苄酯的情况下，优选使用活性炭载钯或雷尼镍通过氢解进行酯裂解。
适用于此反应的惰性溶剂是水或常规用于酯裂解的有机溶剂。这些优选包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚，如二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。也可以使用所述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
适用于酯水解的碱是常规无机碱。这些优选包括碱金属-或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化锂或氢氧化钡，或碱金属-或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。特别优选的是氢氧化钠或氢氧化锂。
适用于酯裂解的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，任选添加水。在叔丁酯的情况下优选的是氯化氢或三氟乙酸，在甲酯的情况下优选的是盐酸。
酯裂解通常在0℃至+100℃，优选+0℃至+50℃的温度范围内进行。
所述反应可以在常压、升高或降低的压力（例如0.5至5巴）下进行。该反应在每种情况下通常在常压下进行。
适用于工艺步骤(V) + (VI) → (I)的惰性溶剂是例如卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚，如二乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂，如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N,N'-二甲基丙烯脲（DMPU）、N-甲基吡咯烷酮（NMP)或吡啶。也可以使用所述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
适用于工艺步骤(V) + (VI) → (I)的碱是常规无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属-或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选添加碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，氨基化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂，或有机胺，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶（DMAP）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO?)。优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
该反应通常在0℃至+120℃，优选+20℃至+80℃的温度范围内，任选在微波中进行。该反应可以在常压、升高或降低的压力（例如0.5至5巴）下进行。
在上述工艺步骤中，任选存在的官能团 - 如特别是氨基、羟基和羧基 - 如果适宜或需要，也可以以暂时保护的形式存在。在此，通过常规方法进行此类保护基的引入和脱除 [参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999；M. Bodanszky和A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]。在存在多个被保护的基团的情况下，它们的释放可以任选同时在一锅反应中或在分开的反应步骤中进行。
优选用作氨基保护基的是叔丁氧基羰基（Boc）或苄氧基羰基（Z）。作为羟基或羧基官能的保护基，优选使用叔丁基或苄基.。通过常规方法除去这些保护基，优选通过在惰性溶剂，如二氧杂环己烷、二乙醚、二氯甲烷或乙酸中与强酸，如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸反应；任选也可以在没有任何另外的惰性溶剂的情况下进行该脱除。在苄基和苄氧基羰基作为保护基的情况下，这些也可以在钯催化剂存在下氢解除去。任选可以同时在一锅反应中或在分开的反应步骤中进行所述保护基的脱除。
在此，通过保护基化学中已知的常规方法，优选通过在惰性溶剂，例如乙醇或乙酸乙酯中在钯催化剂，如活性炭载钯存在下的氢解进行反应步骤(I-A) → (V-A)和(I-B) → (V-B)中的苄基的脱除 [也参见例如，T.W. Greene和P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]。
式(II)的化合物是文献已知的或可以如下制备：使式(VII)的化合物
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其中R4、R5和R6具有上文给出的含义，
在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VI)的化合物反应产生式(VIII)的化合物
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其中R1、R4、R5和R6各自具有上文给出的含义,
然后使其在惰性溶剂中与式(IX)的化合物反应
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其中R2和T1各自具有上文给出的含义。
通过下列合成方案（方案3）以示例性方式说明所述方法：
方案3:
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[a]: i) NaOMe, MeOH, RT；ii] DMSO, RT；b]: EtOH, 分子筛, 回流]。
可以如下修改所示合成顺序以使各反应步骤以不同的次序进行。这种修改的合成顺序的一个实例显示在方案4中。
方案4:
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[a]: EtOH, 分子筛, 80℃；b): b) Cs2CO3, DMF, 50℃]。
用于闭环以提供咪唑并[1,2-a]吡啶骨架(VIII) + (IX) → (II)或(VII) + (IX) → (X)的惰性溶剂是常规有机溶剂。这些优选包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇，或醚，如二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂，如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜。也可以使用所述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
该闭环通常在+50℃至+150℃，优选+50℃至+100℃的温度范围内，任选在微波炉中进行。
闭环(VIII) + (IX) → (II)或(VII) + (IX) → (X)任选在吸水的反应添加剂存在下，例如在分子筛（孔径4?）存在下或使用水分离器进行。使用过量的式(IX)的试剂，例如用1至20当量的试剂(IX)进行反应(VIII) + (IX) → (II)或(VII) + (IX) → (X)，任选添加碱（如碳酸氢钠），其中这种试剂的添加可以一次性或分数份进行。
或者除了通过化合物(V)、(VII)或(X)与式(VI)的化合物反应引入方案1至4中所示的R1外，也可以– 如方案5中所示 – 使这些中间体与式(XI)的醇在Mitsunobu反应的条件下反应。
方案5:
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酚与醇的此类Mitsunobu缩合的典型反应条件可见于专业文献，例如Hughes, D.L. Org. React. 1992, 42, 335；Dembinski, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763。通常，在惰性溶剂，例如THF、二氯甲烷、甲苯或DMF中在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下与活化试剂，例如偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）或偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD)和膦试剂，例如三苯基膦或三丁基膦反应。
任选也可以由根据上述方法获得的式(I)的化合物开始，通过转化各取代基的官能团，特别是R3下所列的那些来制备本发明的另一些化合物。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行并包括例如亲核和亲电取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的偶联反应、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、羧酰胺的形成以及临时保护基的引入和脱除之类的反应。
本发明的化合物具有有用的药理学性质并可用于预防和治疗人类和动物的疾病。本发明的化合物开启了另一种备选治疗方案并因此丰富了药剂学。
本发明的化合物产生血管舒张和抑制血小板聚集的作用并导致血压降低和导致冠脉血流量提高。这些作用归因于可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP的增加。此外，本发明的化合物增强提高cGMP水平的物质，例如EDRF（内皮衍生舒张因子）、NO-供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物的作用。
本发明的化合物适用于治疗和预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞病和纤维化疾病。
本发明的化合物因此可用在治疗和预防心血管疾病，例如高血压（高血压）、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定和不稳定心绞痛、末梢血管和心血管病、心律失常、房性和室性心律失常和传导紊乱，例如I-III度房室传导阻滞（AV-阻滞 I-III）、室上性快速心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速心律失常、尖端扭转型心动过速、房性和室性早搏、房室交界期外收缩（AV-junction Extrasystolen）、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠脉综合征（ACS）、自身免疫性心脏病（心包炎、心内膜炎、心瓣炎、主动脉炎、心肌病）、休克，如心源性休克、败血性休克和过敏性休克、动脉瘤、拳师犬心肌病（室性期前收缩（PVC））、治疗和/或预防血栓栓塞病和缺血，如心肌缺血、心肌梗死、脑中风、心肌肥厚、短暂性缺血发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉的痉挛、水肿，例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或归因于心力衰竭的水肿的发生、外周灌注障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、预防再狭窄，如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术（PTA）、腔内冠状动脉成形术（PTCA）、心脏移植和搭桥手术和微血管和大血管损伤（血管炎）后、提高的纤维蛋白原和低密度LDL水平和提高的纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）浓度以及治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍的药品中。
在本发明的范围内，术语心力衰竭包括心力衰竭的急性和慢性症状，以及更具体或相关的疾病形式，如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、充血性心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏病、伴随瓣缺陷的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、联合瓣膜缺损、心肌炎（心肌炎(Myokarditis)）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心肌储积病（kardiale Speichererkrankungen）、舒张性心力衰竭以及收缩性心力衰竭，和现有慢性心力衰竭的恶化急性期（恶化的心力衰竭）。
此外，本发明的化合物也可用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢紊乱、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、血内β-脂蛋白缺乏、谷固醇血症、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多（肥胖症）、肥胖（多脂症）和混合型高脂血症和代谢综合征。
此外，本发明的化合物可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、跛行、周围和自主神经病、糖尿病微血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病下肢溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑障碍、甲癣、风湿性疾病和用于促进伤口愈合。
此外，本发明的化合物适用于治疗泌尿系统疾病，例如良性前列腺综合征（BPS）、良性前列腺增生（BPH）、良性前列腺增大（BPE）、膀胱出口梗阻（BOO）、下尿路综合征（LUTS，包括猫泌尿综合征（FUS））、泌尿生殖系统疾病，包括神经源性膀胱过度活动症（OAB）和（IC）、尿失禁（UI），例如混合性、急迫性、压力性或充溢性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖系统的器官的良性和恶性疾病。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肾病，特别是急性和慢性肾机能不全和急性和慢性肾衰竭。在本发明的意义上，术语肾机能不全包括肾机能不全的急性和慢性症状，以及基础的或相关的肾病，如肾灌注不足、透析相关性低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾病，如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病，如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、有毒物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，它们可通过例如异常降低的肌酸酐和/或水排泄、异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度、肾酶（例如谷氨酰合成酶）活性改变、改变的尿渗透压或尿量、增加的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和微动脉的损伤、管扩张、高磷酸盐血症和/或需要透析来诊断表征。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗症，例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血症、电解质紊乱（例如高钾血症、低钠血症）以及骨-和碳水化合物-代谢紊乱中的用途。
此外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防喘息性疾病、肺动脉高压（PAH）和其它形式的肺动脉高血压症（PH），包括与左心室病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞（CTEPH）、结节病、COPD或肺纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肺损伤（ALI）、α-1-抗胰蛋白酶缺乏（AATD）、肺纤维化、肺气肿（例如吸烟诱发的肺气肿）和囊性纤维化（CF）相关的肺动脉高血压症。
本发明中所述的化合物也是用于控制以NO/cGMP系统的紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适用于改善特别如在境遇/疾病/综合征中发生的认知障碍，如“轻度认知障碍”、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、创伤后脑损伤、中风、中风后痴呆（“post-stroke dementia”）、创伤后脑损伤、一般性注意力集中障碍、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默氏症、路易体痴呆、存在额叶退化的痴呆症，包括皮克氏综合征、帕金森氏病、渐进性核性麻痹、存在皮质基底节变性的痴呆症、肌萎缩性侧索硬化（ALS）、亨廷顿氏病、脱髓鞘、多发性硬化症、丘脑退化、克雅氏痴呆、HIV-痴呆、与痴呆有关的精神分裂症或柯萨可夫精神病。它们也适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，如焦虑、紧张和抑郁、中枢神经相关的性功能和睡眠障碍以及用于控制进食-、嗜好品-和成瘾品使用的病理性障碍。
此外，本发明的化合物也适用于调节脑灌注并且是有效的抗偏头痛剂。它们也适用于预防和控制脑梗死（脑中风）的后遗症，如中风、脑缺血和创伤性脑损伤。本发明的化合物也可用于控制疼痛状态和耳鸣。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防败血症（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、炎性肾病、慢性肠炎（IBD、克罗恩病、UC）、胰腺炎、腹膜炎、类风湿病、炎性皮肤病和炎性眼病的抗炎剂。
此外，本发明的化合物也可用于治疗和预防自身免疫病。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防内脏器官，例如肺、心、肾、骨髓，特别是肝的纤维化疾病，和皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的意义上，术语纤维化疾病特别包括下列术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、由糖尿病带来的纤维性病变、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕（包括术后）、痣、糖尿病视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织病（例如结节病）。
此外，本发明的化合物适用于控制术后瘢痕形成，例如由于青光眼手术。
本发明的化合物也可以美容用于老化和角质化皮肤。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松、青光眼和胃轻瘫。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。
本发明还涉及用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物用于制造治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病用的药品的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于制造治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞病、纤维化疾病和动脉硬化用的药品的用途。
本发明还涉及使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
本发明还涉及使用有效量的至少一种本发明的化合物治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
本发明的化合物可以单独使用或在需要时与其它活性物质组合使用。本发明还提供含有至少一种本发明的化合物和一种或多种另外的活性物质的药品，特别是用于治疗和/或预防上述疾病。作为合适的组合活性物质，可以示例性和优选地提到：
有机硝酸酯/盐和NO-供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；
抑制环磷酸鸟苷（cGMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2和/或5的抑制剂，特别是PDE-5抑制剂，如西地那非、伐地那非和他达拉非；
抗血栓形成剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或前纤维蛋白溶酶物质；
降低血压的活性物质，例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；和/或
改变脂肪代谢的活性物质，例如和优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA-还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
抗血栓形成剂优选被理解为是选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或前纤维蛋白溶酶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群、达比加群、美拉加群、比伐卢定或克赛联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班（BAY 59-7939）、DU-176b、阿哌沙班、奥米沙班、非地沙班、雷扎沙班、磺达肝素、艾卓肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素联合给药。
降低血压的药剂优选被理解为是选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利克仑、SPP-600或SPP-800联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通或依普利酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与袢利尿剂，例如速尿、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼，与保钾利尿剂，例如阿米洛利和氨苯蝶啶，与醛固酮拮抗剂，例如安体舒通、坎利酸钾和依普利酮和噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺和吲达帕胺联合给药。
改变脂肪代谢的药剂优选被理解为是选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA-还原酶-或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选达塞曲匹、BAY 60-5521、安塞曲匹或CETP-疫苗（CETi-1）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS 23425或阿昔替罗（CGS 26214）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或TAK-475联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布、甲亚油酰胺 、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选英普他派、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或考来替兰联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（= IBAT）抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选吉卡宾钙（CI-1027）或烟酸联合给药。
本发明还提供通常与一种或多种惰性、无毒、适合药用的助剂一起含有至少一种本发明的化合物的药品，及其用于上述用途的应用。
本发明的化合物可具有全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适方式给药，例如口服、肠道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜或经耳给药或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的施用形式给药。
根据现有技术，有效的、用于快速和/或调控释放本发明的化合物的含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的施用形式，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如带有肠溶衣或延迟溶出的包衣或不可溶包衣，其控制本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/胶囊（Oblaten）、薄膜剂/冻干产物、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣丸剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液适用于口服给药。
肠道外给药可以在避免吸收步骤的情况下进行（例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内）或在包括吸收的情况下进行（例如肌肉内、皮下、皮内、皮内、经皮或腹膜内）。溶液、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射-和输液制剂尤其适合作为肠道外施用形式。
吸入剂型（包括粉末吸入器、喷雾器）、滴鼻剂、-溶液或-喷雾剂、舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/胶囊（Oblaten）或胶囊、栓剂、耳-或眼制剂、阴道胶囊、水混悬剂（洗剂、振荡混合物）、亲脂混悬剂、油膏、霜剂、透皮治疗系统（例如贴剂）、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架例如适用于其它给药途径。
口服或肠道外给药是优选的，尤其是口服。
本发明的化合物可以转化成上述施用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、适合药用的助剂混合来进行。这些助剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和口味-和/或气味矫正剂。
通常经证实有利的是，在肠道外给药的情况中，给予大约0.001至1 mg/kg，优选大约0.01至0.5 mg/kg体重的量以实现有效结果。对口服给药而言，该剂量为大约0.001至2 mg/kg，优选大约0.001至1 mg/kg体重。
然而，可能任选需要偏离该给定的量，更确切地说取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂类型和给药时间点或时间间隔。因此，在一些情况下，使用少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下，必须超过规定的上限。在给予更大量时，可能最好将这些在一天内分成几个单剂。
下列实施例解释本发明。本发明不限于这些实施例。
除非另行指明，下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份数为重量份。溶剂比例、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据在每种情况下基于体积计。
A. 实施例
缩写和首字母缩略词:
aq. 水溶液
ber. 计算
br. 宽信号（NMR耦合图）
δ NMR谱中的位移（以ppm表示）
d 双重峰（NMR耦合图）
DCI 直接化学电离（在MS中）
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
d. Th. 理论值（产率）
ent 对映体纯
eq. 当量
ESI 电喷雾电离（在MS中）
Et 乙基
gef. 发现
h 小时
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓
HPLC 高压高效液相色谱法
HRMS 高分辨质谱法
konz. 浓缩
l, L 升
LC/MS 液相色谱法-质谱法联用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂锂
m 多重峰
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振谱法
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Ph 苯基
q 四重峰（NMR耦合图）
quint. 五重峰（NMR耦合图)
rac 外消旋
RT 室温
Rt 停留时间（在HPLC中）
s 单重峰（NMR耦合图）
t 三重峰（NMR耦合图）
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TBTU 氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓
UV 紫外分光法
v/v （溶液的）体积比
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
XPHOS 二环己基-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦。
除非另行指明，下列试验和实施例中的百分比数据为重量百分比；份数为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据在每种情况下基于体积。对NMR谱中的耦合图的说明是描述性的，因此没有描述更高级的耦合图。
LC/MS和HPLC方法:
方法1 (LC-MS):
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；流动相A: 1升水 + 0.25毫升99%浓度的甲酸，流动相B: 1升乙腈 + 0.25毫升99%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；炉：50℃；流速：0.40 ml/min；UV检测：210 – 400 nm。
方法2 (LC-MS):
仪器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm；流动相A: 1升水 + 0.5毫升50%浓度的甲酸，流动相B: 1升乙腈 + 0.5毫升50%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A；流速：0.33 ml/min；炉：50℃；UV检测：210 nm。
方法3 (LC-MS):
MS仪器类型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm；流动相A: 1升水 + 0.5毫升50%浓度的甲酸，流动相B: 1升乙腈 + 0.5毫升50%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A（流速2.5 ml/min）→ 5.00 min 100% A；炉：50℃；流速：2 ml/min；UV检测：210 nm。
方法4 (LC-MS):
MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm；流动相A: 水 + 0.025%甲酸，流动相B: 乙腈 (ULC) + 0.025%甲酸；梯度：0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A – 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A – 1.41 min 98% A – 1.5 min 98% A；炉：40℃；流速：0.600 ml/min；UV检测：DAD；210 nm。
方法5 (LC-MS):
MS仪器：Waters ZQ 2000；HPLC仪器：Agilent 1100, 双柱接通, 自动取样器: HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；流动相A: 水 + 0.1%甲酸，流动相B: 乙腈 + 0.1%甲酸；梯度：0.0 min 100% A - 0.2 min 95% A - 1.8 min 25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35 min 100% A；炉：40℃；流速：3.0 ml/min；UV检测：210 nm。
方法6（制备型HPLC）:
柱：Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速：25 ml/min. 梯度：A = 乙腈, B= 水 + 0.1%甲酸, 0 min 10% A；2.00 min 10% A；6.00 min 90% A；7.00 min 90% A；7.10 min 10% A；8 min 10% A；UV检测：220 nm
方法7（制备型HPLC）:
柱：Phenomenex Gemini C18；110A, AXIA, 5 μm, 21.2 X 50 mm 5micron；梯度：A = 水 + 0.1 %浓氨水，B = 乙腈，0 min = 10% B, 2 min = 10% B, 6 min = 90% B, 7 min = 90% B, 7.1 min = 10% B, 8 min = 10% B，流速25 ml/min, UV检测220 nm。
方法8（制备型HPLC）:
柱：Axia Gemini 5 μ C18 110 A, 50 x 21,5 mm, P/NO: 00B-4435-P0-AX, S/NO: 35997-2, 梯度：A=水 + 0.1 %浓氨水，B = 乙腈，0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7,1 Min = 30% B, 8 Min=30% B，流速25 ml/min, UV检测220 nm。
方法9（制备型HPLC）:
柱：Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速：25 ml/min. 梯度：A = 水 + 0.1 %甲酸，B = 甲醇，0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B，流速25 ml/min, UV检测220 nm。
方法10（制备型HPLC）:
柱：Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus. 流速：25 ml/min. 梯度：A = 水 + 0.1 %浓氨水，B = 甲醇，0 min = 30 % B, 2 min = 30% B, 6 min = 100% B, 7 min = 100% B, 7.1 min = 30% B, 8 min = 30% B，流速25 ml/min, UV检测220 nm。
方法11（制备型HPLC）:
MS仪器：Waters, HPLC仪器：Waters（柱Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μm, 流动相A: 水 + 0.05%三乙胺，流动相B: 乙腈（ULC）+ 0.05%三乙胺，梯度：0.0 min 95%A – 0.15 min 95%A – 8.0 min 5%A – 9.0 min 5%A；流速：40 ml/min；UV检测：DAD；210 – 400 nm）。
或:
MS仪器：Waters, HPLC仪器：Waters（柱Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x 21.2 mm, 流动相A: 水 + 0.05%甲酸，流动相B: 乙腈（ULC）+ 0.05%甲酸，梯度：0.0 min 95%A – 0.15 min 95%A – 8.0 min 5%A – 9.0 min 5%A；流速：40 ml/min；UV检测：DAD；210 – 400 nm）。
方法12 (LC-MS):
MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；Saeule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm；流动相A: 水 + 0.025%甲酸，流动相B: 乙腈（ULC）+ 0.025%甲酸；梯度：0.0 min 98%A - 0.9 min 25%A – 1.0 min 5%A - 1.4 min 5%A – 1.41 min 98%A – 1.5 min 98%A；炉：40℃；流速：0.600 ml/min；UV检测：DAD；210 nm。
方法13 (DCI-MS):
仪器：DSQ II；Thermo Fisher-Scientific；含NH3的DCI，流速：1.1 ml/min；源温度: 200℃；电离能70 eV；加热至800℃的DCI加热线圈；质量范围80-900。
方法14 (GC-MS):
仪器：Micromass GCT, GC6890；柱：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；恒定氦气流: 0.88 ml/min；炉：70℃；入口: 250℃；梯度：70℃, 30℃/min → 310℃（保持3分钟）。
方法15 (MS):
仪器：Waters ZQ；电离类型: ESI (+)；流动相；乙腈/水。
方法16 (GC-MS):
仪器：Thermo DFS, Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；恒定氦气流: 1.20 ml/min；炉：60℃；入口: 220℃；梯度：60℃, 30℃/min → 300℃（保持3.33分钟）。
方法17 (LC-MS):
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm；流动相A: 1升水 + 0.25毫升99%浓度的甲酸，流动相B: 1升乙腈 + 0.25毫升99%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A 炉：50℃；流速：0.60 ml/min；UV检测：208 – 400 nm。
方法18 (LC-MS)
仪器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm；流动相A: 1升水 + 0.5毫升50%浓度的甲酸，流动相B: 1升乙腈 + 0.5毫升50%浓度的甲酸；梯度：0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A 炉：50℃；流速：0.3 ml/min；UV检测：210 nm。
方法19 (MS):
仪器：Waters ZQ 2000；电喷雾电离；流动相A: 1升水 + 0.25毫升99%浓度的甲酸，流动相B: 1升乙腈 + 0.25毫升99%浓度的甲酸；25% A, 75% B；流速：0.25 ml/min。
在通过根据上述方法的制备型HPLC（其中流动相含有添加剂，如三氟乙酸、甲酸或氨）提纯本发明的化合物的情况中，如果本发明的化合物含有足够碱性或酸性的官能团，本发明的化合物可以以盐的形式，例如以三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐的形式获得。这种盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成相应的碱或酸。
盐可以以亚化学计量或超化学计量的量存在，特别是在存在胺或羧酸的情况中。此外，在咪唑并吡啶的情况下，在酸性条件下，甚至在亚化学计量量下也可能始终存在盐，这并非从1H NMR中明显可见并且在各自的IUPAC名和结构式中没有特别规定和指出。
所有1H NMR谱数据指示以ppm计的化学位移δ。
下列段落中给出的1H NMR谱中的质子信号的多重性指示在每种情况下观察到的信号形式并且没有虑及任何更高级的信号现象。
起始化合物和中间体:
实施例1A
8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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将25克（124.8毫摩尔）2-氨基-3-苄氧基吡啶溶解在781毫升乙醇中，加入102.7克（624.2毫摩尔）2-氯乙酰乙酸乙酯和2汤匙的4A分子筛，然后将反应混合物在回流（浴温度100℃）下加热2天。浓缩该混合物并在旋转蒸发器上在干冰冷却下除去过量2-氯乙酰乙酸乙酯。残留物通过硅胶色谱法（流动相环己烷:乙酸乙酯-梯度9:1, 4:1）提纯。这产生20.81克目标化合物（理论值的54%，纯度99%）。
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实施例2A
8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将253毫升2N氢氧化钠水溶液添加到15.7克（50.59毫摩尔）8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在253毫升二氧杂环己烷中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌14小时。然后将101毫升6N盐酸添加到该混合物中。滤出形成的固体，用水和用甲基叔丁基醚洗涤，然后在真空干燥箱中在40℃下干燥整夜。这产生15.49克（理论值的108%）无色固体形式的8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸。由于结晶水，收率大于100%（1H NMR）。
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实施例3A
8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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将31.45克（101.3毫摩尔）8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解在2升乙酸乙酯中，加入3.15克10%的Pd/碳并将该混合物在RT和常压下用氢气搅拌5小时。该混合物经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯/甲醇充分洗涤并将滤液蒸发至干。这产生21.94克目标化合物（理论值的98%，纯度99%）。
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实施例4A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
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在室温下，最初将51克甲醇钠（953毫摩尔，1.05当量）装在1000毫升甲醇中，加入100克2-氨基-3-羟基吡啶（908毫摩尔，1当量）并将该混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物在真空中浓缩，残留物溶于2500毫升DMSO中并加入197克2,6-二氟苄基溴（953毫摩尔，1.05当量）。在室温下4小时后，将反应混合物倒入20升水中并搅拌15分钟，滤出固体。该固体用1升水、100毫升异丙醇和500毫升石油醚洗涤并在高真空下干燥。这产生171克标题化合物（理论值的78%）。
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实施例5A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将170克3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例4A；719毫摩尔，1当量）装在3800毫升乙醇中，并加入151克粉状分子筛3?和623克2-氯乙酰乙酸乙酯（3.6摩尔，5当量）。所得反应混合物在回流下加热24小时，然后经硅藻土滤出并在真空中浓缩。在室温下静置较长时间（48小时）后，沉淀出固体。滤出这种固体，悬浮在少量异丙醇中三次，在每种情况下再滤出并最后用二乙醚洗涤。这产生60.8克（理论值的23.4%）标题化合物。合并的过滤步骤的母液在硅胶上使用环己烷/二乙醚作为流动相色谱分离。这产生另外46.5克（理论值的18.2%；总收率：理论值的41.6%）标题化合物。
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实施例6A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将107克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例5A；300毫摩尔，1当量）溶解在2.8升THF/甲醇(1:1)中，加入1.5升1 N氢氧化锂水溶液（1.5摩尔，5当量）并将该混合物在室温下搅拌16小时。在真空下除去有机溶剂，所得水溶液在冰浴中用1N盐酸水溶液调节至pH 3-4。滤出所得固体，用水和异丙醇洗涤并在真空下干燥。这产生92克（理论值的95%）标题化合物。
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实施例7A
3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺
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在室温下，最初将96克氢氧化钠（45%；1081毫摩尔，1当量）装在1170毫升甲醇中，加入119克2-氨基-3-羟基吡啶（1080毫摩尔，1当量）并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩，残留物溶于2900毫升DMSO中并加入101克环己基甲基溴（1135毫摩尔，1.05当量）。在室温下16小时后，将反应混合物搅拌到6升水中并将该水溶液萃取两次，每次用2升乙酸乙酯。合并的有机相在每种情况下用1升饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤、干燥、过滤并浓缩。残留物用500毫升戊烷搅拌，滤出并在真空下干燥。这产生130克（58.3%理论值的）标题化合物。
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实施例8A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将130克3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺（实施例7A；630毫摩尔，1当量）装在3950毫升乙醇中并加入436毫升2-氯乙酰乙酸乙酯（3.2摩尔，5当量）。所得反应混合物在回流下加热24小时，然后在真空中浓缩。由此获得的粗产物在硅胶上使用环己烷/二乙醚作为流动相色谱分离，以产生66.2克（33.2%理论值的）标题化合物。
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实施例9A
8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将50克8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例8A；158毫摩尔，1当量）溶解在600毫升二氧杂环己烷中，加入790毫升2 N氢氧化钠水溶液（1.58摩尔，10当量）并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入316毫升6 N盐酸并将该混合物浓缩至总体积的大约1/5。滤出所得固体，用水和叔丁基甲醚洗涤并在真空下干燥。这产生35克（理论值的74%）标题化合物。
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实施例10A
5-氟-2-硝基吡啶-3-醇
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在冰冷却下，将5克5-氟吡啶-3-醇（44毫摩尔，1当量）溶解在43毫升浓硫酸中，并在0℃下经5分钟加入2.8毫升浓硝酸。将该反应升温至RT并搅拌整夜。将该混合物添加到100克冰中并搅拌30分钟。滤出形成的固体并在真空下干燥。这产生5.6克（理论值的81%）标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一反应。
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实施例11A
2-氨基-5-氟吡啶-3-醇
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将5.6克5-氟-2-硝基吡啶-3-醇（实施例10A；36毫摩尔）溶解在2升乙醇中，加入催化量的活性炭载钯(10%)并将该混合物在氢标准压力下氢化16小时。该混合物经硅藻土滤出并将滤液浓缩（产物批次1）。残留物用甲醇冲洗直至滤液颜色不再发黄。将滤液浓缩，以产生第二产物批次。这产生总共4.26克（理论值的85%）标题化合物。
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实施例12A
6-氟-8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将3.2克2-氨基-5-氟吡啶-3-醇（实施例11A；25毫摩尔，1当量）装在155毫升乙醇中，加入1.5克粉状分子筛3?和20.6克2-氯乙酰乙酸乙酯（125毫摩尔，5当量）并将该混合物在回流下加热整夜。将反应溶液浓缩并色谱分离（Biotage Isolera Four；SNAP Cartridge KP-Sil 50 g；环己烷/乙酸乙酯梯度；然后二氯甲烷/甲醇梯度）。将粗产物部分溶解在少量甲醇中并加入叔丁基甲醚。滤出所得固体并用叔丁基甲醚冲洗。这产生570毫克（理论值的10%）标题化合物。
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实施例13A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将560毫克6-氟-8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例12A；2.4毫摩尔，1.0当量）、1.7克碳酸铯（5.17毫摩尔，2.2当量）和535毫克2,6-二氟苄基溴（2.6毫摩尔，1.1当量）装在34毫升无水DMF中并将该混合物在50℃下加热15分钟。加入水并将该混合物搅拌30分钟。滤出固体并用水洗涤。这产生560毫克标题化合物（理论值的65%）。
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实施例14A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将550毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例13A；1.5毫摩尔，1当量）溶解在64毫升THF和12毫升甲醇中，加入7.5毫升1 N氢氧化锂水溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入8毫升1 N盐酸水溶液并浓缩。滤出形成的固体并用水洗涤。这产生429毫克标题化合物（理论值的80%）。
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实施例15A
5-氯-2-硝基吡啶-3-醇
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在冰冷却下，将30克5-氯吡啶-3-醇（232毫摩尔，1当量）溶解在228毫升浓硫酸中并在0℃下，缓慢加入24毫升浓硝酸。将该反应升温至RT并搅拌整夜。将该混合物搅拌到冰/水混合物中并搅拌另外30分钟。滤出固体，用冷水洗涤并风干。这产生33克（理论值的82%）标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一反应。
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实施例16A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶
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最初将33克5-氯-2-硝基吡啶-3-醇（实施例15A；189毫摩尔，1当量）和61.6克碳酸铯（189毫摩尔，1当量）装在528毫升DMF中，加入40.4克2,6-二氟苄基溴（189毫摩尔，1当量）并将该混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物搅拌到水/1N盐酸水溶液中并滤出固体，用水洗涤并风干。这产生54.9克（理论值的97%）标题化合物。
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实施例17A
5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
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最初将59.7克5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-硝基吡啶（实施例16A；199毫摩尔，1当量）装在600毫升乙醇中，加入34.4克铁粉（616毫摩尔，3.1当量）并将该混合物加热至回流。逐滴缓慢加入152毫升浓盐酸并将该混合物在回流下进一步沸腾30分钟。将反应混合物冷却并搅拌到冰/水混合物中。使用乙酸钠将所得混合物调节至pH 5，滤出固体，用水洗涤，风干，然后在真空下在50℃下干燥。这产生52.7克（理论值的98%）标题化合物。
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实施例18A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将40克5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例17A；147.8毫摩尔；1当量）装在800毫升乙醇中，加入30克粉状分子筛3?和128克2-氯乙酰乙酸乙酯（739毫摩尔，5当量）并将该混合物在回流下加热整夜。将反应混合物浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯中并过滤。乙酸乙酯相用水洗涤，干燥、过滤并浓缩。这产生44克（理论值的78%）标题化合物。
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实施例19A
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将44克6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例18A；115毫摩尔，1当量）溶解在550毫升THF和700毫升甲醇中，加入13.8克氢氧化锂（溶解在150毫升水中；577毫摩尔，5当量）并将该混合物在室温下搅拌整夜。加入1 N盐酸水溶液并浓缩。滤出所得固体并用水洗涤。这产生34克标题化合物（理论值的84%）。
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实施例20A
5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
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将32.6克3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例4A；138毫摩尔，1当量）悬浮在552毫升10%浓度的硫酸中并将该混合物冷却至0℃。将8.5毫升溴（165毫摩尔，1.2当量）溶解在85毫升乙酸中，然后经90分钟逐滴添加到冰冷却的反应溶液中。在逐滴添加结束后，将该混合物在0℃下搅拌90分钟，然后用600毫升乙酸乙酯稀释，并分离出水相。水相用乙酸乙酯再萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并在硅胶上（石油醚/乙酸乙酯梯度作为流动相）色谱分离。这产生24克（理论值的55%）标题化合物。
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实施例21A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将24克5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例20A；76.2毫摩尔；1当量）装在400毫升乙醇中，加入16克粉状分子筛3?和52.7毫升2-氯乙酰乙酸乙酯（380.8毫摩尔；5当量）并将该混合物在回流下加热整夜。追加8克分子筛并将该混合物在回流下加热另外24小时。将反应混合物浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并在硅胶上（二氯甲烷/甲醇20:1作为流动相）色谱分离。将含产物的馏分浓缩，残留物用100毫升二乙醚搅拌30分钟，滤出，用少量二乙醚洗涤并干燥。这产生15克（45%理论值的）标题化合物。
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实施例22A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将1.5克6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例21A；3.5毫摩尔，1当量）溶解在72毫升THF/甲醇5:1中，加入17.6毫升1N氢氧化锂水溶液（17.6毫摩尔，5当量），将该混合物升温至40℃并在此温度下搅拌6小时。然后使用6 N盐酸水溶液将该混合物调节至pH 4并浓缩。将水添加到形成的固体中，搅拌，滤出，用水洗涤并在真空下干燥。这产生1.24克标题化合物（理论值的88%）。
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实施例23A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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20.00克（85.38毫摩尔）来自实施例239A的8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯与19.44克（93.91毫摩尔）2,6-二氟苄基溴和61.20克（187.83毫摩尔）碳酸铯在1.18升DMF中一起置入并在60℃下搅拌5小时。然后将反应混合物倒入6.4升10%浓度的氯化钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用854毫升10%浓度的氯化钠溶液洗涤，干燥、浓缩并在高真空下在RT下干燥整夜。这产生28.2克（理论值的92%；纯度大约90%）标题化合物。
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实施例24A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将220毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例23A；0.524毫摩尔，1当量）溶解在7毫升THF/甲醇1:1中，加入2.6毫升1 N氢氧化锂水溶液（2.6毫摩尔，5当量）并将该混合物在室温下搅拌16小时。浓缩该混合物，残留物用1N盐酸酸化。研制固体，滤出，用水洗涤并在真空下干燥。这产生120毫克标题化合物（理论值的60%）。
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实施例25A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰氯盐酸盐
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最初将2.0克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（6.28毫摩尔）装在无水THF中，加入4滴干燥的DMF，然后逐滴加入3.19克草酰氯（25.14毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入另外0.80克草酰氯（6.29毫摩尔）并将该反应在室温下搅拌另外4小时。将反应混合物浓缩并与甲苯浓缩三次，残留物在高真空下干燥。这产生2.43克标题化合物（理论值的103%）。
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实施例26A
2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯
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最初将3.1毫升硫酰氯（38.2毫摩尔，1.05当量）装在21毫升二氯甲烷中，并在水浴上逐滴加入5.68克3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯（36.4毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水、5%浓度的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗产物（6.8克）不经进一步提纯即用于下一反应。
实施例27A
2-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将1.69克3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例4A；7.13毫摩尔，1当量）装在44.4毫升乙醇中并加入425毫克粉状分子筛3?和6.8克2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯（来自实施例26A的粗产物）。所得反应混合物在回流下加热48小时，然后浓缩，将残留物色谱分离（环己烷/乙酸乙酯作为流动相）。合并含产物的馏分并浓缩。将由此获得的残留物溶于甲醇、二甲亚砜和水中，滤出形成的固体并干燥。这产生410毫克（理论值的15.4%）标题化合物。
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实施例28A
2-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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最初将410毫克2-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例27A, 1.1毫摩尔，1当量）装在15毫升甲醇/四氢呋喃（1:1）中并加入5.5毫升1 N氢氧化锂水溶液（5.5毫摩尔，5当量）。将反应混合物在室温下搅拌整夜，加入另外5.5毫升1 N氢氧化锂水溶液并将该混合物在室温下搅拌另一夜。浓缩该混合物，将残留物溶于水中并用1 N盐酸酸化。将沉淀产物滤出并在高真空下干燥。这产生293毫克（理论值的77%）标题化合物。
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实施例29A
2-氯-3-氧代丙酸乙酯
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最初将139毫升21%浓度的乙醇钠在乙醇中的溶液（371毫摩尔，0.91当量）装在200毫升二乙醚中，并在室温下逐滴加入由43.7毫升氯乙酸乙酯（408毫摩尔，1当量）和32.9毫升甲酸乙酯（408毫摩尔，1当量）在150毫升二乙醚中构成的溶液。将反应混合物搅拌整夜，滤出固体并用二乙醚洗涤。将固体溶解在水中，水相在冰浴冷却下用浓盐酸调节至pH4。该混合物用二乙醚反复萃取，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗产物（8.2克）在高真空下脱除残留溶剂并且不经进一步提纯即用于下一反应。
实施例30A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将1.93克3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺（实施例4A；8.2毫摩尔，1当量）装在50毫升乙醇中并加入8.2克2-氯-3-氧代丙酸乙酯（75%纯，来自实施例29A的粗产物，40.8毫摩尔，5当量）。所得反应混合物在回流下加热整夜。将反应溶液浓缩，所得粗产物在340克硅胶（Biotage Isolera）（流动相：环己烷:乙酸乙酯梯度；产物在环己烷:乙酸乙酯2:1中的Rf值 = 0.36）上色谱分离。合并产物馏分并浓缩，所得残留物用二异丙醚研制。滤出固体并在高真空下干燥。这产生2.02克标题化合物（理论值的71%）。
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实施例31A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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最初将1克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例30A, 3毫摩尔，1当量）装在60毫升甲醇/四氢呋喃(5:1)中，加入15毫升1 N氢氧化锂水溶液（15毫摩尔，5当量），将该混合物加热至40℃并在此温度下搅拌4小时。然后冷却该混合物并在冰冷却下用6 N盐酸调节至pH=4。在旋转蒸发器上除去有机溶剂，将水添加到沉淀产物中并滤出产物。滤饼用水洗涤并在高真空下干燥。这产生797毫克（理论值的87%）标题化合物。
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实施例32A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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将500毫克6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（1.18毫摩尔，1当量）、43毫克三(二亚苄基丙酮)二钯（0.047毫摩尔，4摩尔%）、158毫克叔丁醇钠（1.65毫摩尔，1.4当量）、67毫克XPHOS（0.141毫摩尔，12摩尔%）和294微升吡咯烷（3.5毫摩尔，3当量）溶解在30毫升无水甲苯中并在预热至100℃的油浴中反应。在此温度下16小时后，将反应混合物冷却，经硅藻土过滤，浓缩并色谱分离（Biotage Isolera Four；环己烷/乙酸乙酯梯度作为流动相）。这产生100毫克（理论值的19%）标题化合物。
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实施例33A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将90毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例32A；0.217毫摩尔，1当量）溶解在6毫升THF/甲醇5:1中，加入1.1毫升1N氢氧化锂水溶液（1.1毫摩尔，5当量），将该混合物升温至40℃并在此温度下搅拌20小时。将该混合物冷却，用6 N盐酸酸化至pH 4并浓缩。将水添加到形成的固体中并研制该产物，滤出，用水洗涤并在真空下干燥。这产生87毫克标题化合物（理论值的93%）。
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实施例34A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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将500毫克6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（1.18毫摩尔，1当量）、43毫克三(二亚苄基丙酮)二钯（0.047毫摩尔，4摩尔%）、158毫克叔丁醇钠（1.65毫摩尔，1.4当量）、67毫克XPHOS（0.141毫摩尔，12摩尔%）和307微升吗啉（3.5毫摩尔，3当量）溶解在30毫升无水甲苯中并在预热至100℃的油浴中反应。在此温度下16小时后，将反应混合物冷却，经硅藻土过滤，浓缩并色谱分离（Biotage Isolera Four；环己烷/乙酸乙酯梯度作为流动相）。这产生352毫克（理论值的63%）标题化合物。
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实施例35A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吗啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将400毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例34A；0.927毫摩尔，1当量）溶解在24毫升THF/甲醇5:1中，加入4.6毫升1N氢氧化锂水溶液（4.6毫摩尔，5当量），将该混合物加热至40℃并在此温度下搅拌4小时。将该混合物冷却，用6 N盐酸酸化至pH 4并浓缩。将水添加到残留物中，该混合物用二氯甲烷反复萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、过滤并浓缩。这产生145毫克标题化合物（理论值的35%)，其不经进一步后处理就进一步反应。
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实施例36A
6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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步骤a): 2-氨基-5-氯吡啶-3-醇
与实施例11A的制备类似地进行5-氯-2-硝基吡啶-3-醇（实施例15A）的硝基还原以产生2-氨基-5-氯吡啶-3-醇；84%收率（含有33%脱氯产物）。
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步骤b): 5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
2-氨基-5-氯吡啶-3-醇与1.1当量2,3-二氟苄基溴和2.2当量碳酸铯在DMF中反应（在50℃下15分钟），水性后处理，用乙酸乙酯萃取，随后色谱分离有机残留物（梯度：环己烷/乙酸乙酯8:1至纯乙酸乙酯）以产生5-氯-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺；10%收率。
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步骤c): 6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
环化（类似于实施例18A的制备）以产生6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯；48%收率。
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步骤d): 6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
酯皂化（类似于实施例19A的制备）以产生6-氯-8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸；67%收率。
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实施例37A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将1克6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例21A；2.35毫摩尔；1当量）装在52毫升二氧杂环己烷/二异丙基乙胺1:1中并加入165毫克二氯双(三苯基膦)钯(II)（0.24毫摩尔，0.1当量）和45毫克碘化铜(I)（0.24毫摩尔，0.1当量）。在室温下，逐滴缓慢加入1.3毫升三甲基甲硅烷基乙炔（9.4毫摩尔，4当量）。所得反应混合物在50℃下搅拌16小时。然后将该混合物浓缩，加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用10%浓度的硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥，将滤液浓缩。将残留物溶解在甲醇中并通过制备型HPLC提纯（柱：Nucleodur C18 Gravity 50 x 200 mm, 10 μm, 梯度：A=水 + 0.1%浓氨水溶液，B = 乙腈, 0 min = 30 % B, 5 min = 30% B, 23 min = 100% B, 28 min = 100% B, 28.2 min = 30% B, 34 min=30% B, 流速110 ml/min, 波长220 nm）。这产生726毫克固体（89%纯，理论值的62%）。
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实施例38A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将720毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例37A；1.63毫摩尔；1当量）装在16毫升甲醇中并加入674毫克碳酸钾（4.81毫摩尔，3当量）。所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩，加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥，将滤液浓缩。这产生587.7毫克粗产物（其含有35%目标化合物的甲酯；定量收率），其不经进一步提纯即用于下一反应。
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实施例39A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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最初将580毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例38A；含有35%的甲酯）装在30毫升四氢呋喃和5毫升甲醇中，并加入7.8毫升1N氢氧化锂水溶液。所得反应混合物在室温下搅拌6小时，然后在0℃下保持16小时。该混合物然后用6 N盐酸酸化并浓缩。滤出形成的固体，用少量水研制并再滤出。在真空下干燥产生521毫克所需产物（定量收率）。
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实施例40A
6-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将150毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（实施例39A）装在50毫升乙醇和20毫升乙酸乙酯中，加入一勺尖Pd/C（10%）并将该混合物在常压下氢化4小时。过滤反应混合物，所得残留物（137毫克固体；95%纯，理论值的86%)不经提纯即进一步反应。
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实施例41A
6-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将500毫克6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例21A；1.18毫摩尔；1当量）、131毫克环丙烷硼酸（1.53毫摩尔，1.3当量）、873毫克磷酸钾（4.12毫摩尔，3.5当量）、33毫克三环己基膦（0.12毫摩尔，0.1当量）和13毫克乙酸钯(II)（0.059毫摩尔，5摩尔%）装在10.5毫升甲苯/水20:1中并在80℃下搅拌16小时。然后将该混合物经硅胶过滤并浓缩。残留物在50 g硅胶柱（Biotage Isolera，环己烷/乙酸乙酯梯度作为流动相）上色谱分离。这产生473毫克黄色固体（98%纯，定量收率）。
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实施例42A
6-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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最初将470毫克6-环丙基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例41A）装在36毫升四氢呋喃/甲醇5:1中并加入6.1毫升1N氢氧化锂水溶液。将该混合物在40℃下搅拌4小时，然后用6 N盐酸酸化并浓缩。将残留物溶于水中并用二氯甲烷反复萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，将滤液浓缩。这产生470毫克所需产物（90%纯；理论值的97%），其不经进一步提纯即反应。
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实施例43A
2,6-(二氟苯基)(2H2)甲醇
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在0℃下，最初将1.00克（5.81毫摩尔）2,6-二氟苯甲酸甲酯装在20毫升THF中并逐滴加入11.62毫升（11.62毫摩尔）氘化锂铝 [= LiAlD4 = 四氢化(2H4)铝酸锂]（在THF中的1 M溶液）。该混合物在缓慢解冻的冰浴中搅拌1小时。然后将0.58毫升水、0.58毫升2 N 氢氧化钠水溶液和1.16毫升水相继添加到反应溶液中。滤出形成的沉淀物并用THF充分洗涤。将过滤液浓缩，残留物在高真空下干燥。这产生0.743克产物（理论值的88%，纯度大约90%），其不经提纯即进一步反应。
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实施例44A
8-{[(2,6-二氟苯基)(2H2)甲基]氧基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将493毫克（2.24毫摩尔）8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例3A）装在13.5毫升无水甲苯中，然后首先加入490毫克（3.35毫摩尔）2,6-(二氟苯基)(2H2)甲醇（实施例化合物43A）和938毫克（3.58毫摩尔）三苯基膦，然后加入769毫克（3.58毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯，并将该混合物在室温下搅拌整夜。将反应溶液浓缩，将残留物施加到硅胶上并色谱提纯（流动相：环己烷/乙酸乙酯 = 8:1）。这产生467毫克目标化合物（理论值的60%，纯度100%）。
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实施例45A
8-{[(2,6-二氟苯基)(2H2)甲基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将1.57克（4.52毫摩尔）8-{[(2,6-二氟苯基)(2H2)甲基]甲基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例化合物44A）溶解在96毫升THF:甲醇(5:1)中，加入22.6毫升（22.6毫摩尔）1 N氢氧化锂水溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。在冷却下，用2 N盐酸水溶液将该混合物调节至pH 4并在真空下除去有机溶剂。滤出所得固体，用水洗涤并在真空下干燥。这产生1.29克（理论值的89%，纯度99%）产物。
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实施例46A
8-羟基-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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将350毫克10%钯/碳添加到3.5克（9.18毫摩尔）8-(苄氧基)-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺在250毫升乙酸乙酯中的溶液中，并在室温和常压下施加氢气。在3小时后，该混合物经硅藻土滤出，滤饼用乙酸乙酯/甲醇剧烈洗涤，并将滤液蒸发至干。将甲基叔丁基醚添加到所得粗产物中，研制产物，然后滤出固体并在高真空下在40℃下干燥。这产生2.1克（理论值的79%）8-羟基-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
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实施例47A
8-羟基-N-[(2R)-1-羟基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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与实施例46A类似地由3.5克（大约9.72毫摩尔）8-(苄氧基)-N-[(2R)-1-羟基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺开始通过Pd/C-介导的氢化进行制备。这产生1.2克（理论值的58%）标题化合物。
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与实施例46A类似地制备下列合成中间体:
表1A:
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实施例50A
8-(环己基甲氧基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯
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100毫克（0.485毫摩尔）3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺和399毫克（2.42毫摩尔）2-氯-3-氧代戊酸甲酯在4毫升乙醇中的溶液在回流下加热整夜。然后冷却该混合物并浓缩，所得残留物通过制备型HPLC（方法6）提纯。这产生26毫克（理论值的17%）8-(环己基甲氧基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯。
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与实施例50A类似地通过使适当的烷氧基化氨基吡啶与下列缩合搭档反应获得表2A中的下列合成中间体：
实施例51A: 在乙醇中与2-氯-3-酮基-4,4,4-三氟丁酸乙酯缩合；
实施例52A: 在乙醇中与2-氯-3-氧代己酸乙酯缩合；
实施例53A和实施例54A: 在乙醇中与2-氯-3-氧代丁酸乙酯缩合；
实施例55A: 在乙醇中与2-氯-3-氧代戊酸甲酯缩合；
实施例56A: 在乙醇中与2-氯-3-氧代丙酸乙酯缩合。
表2A:
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实施例57A
8-(环己基甲氧基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将0.8毫升2N氢氧化钠水溶液添加到26毫克（0.082毫摩尔）8-(环己基甲氧基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯在1.15毫升二氧杂环己烷中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。该混合物然后用1.5毫升6N盐酸水溶液酸化，用5毫升二氯甲烷稀释并经Extrelut?柱过滤。该柱用30毫升二氯甲烷洗涤，将滤液浓缩，形成的残留物在高真空下干燥。这产生24毫克（97%理论值的）8-(环己基甲氧基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸作为粗产物，其就这样用于下一反应。
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与实施例化合物57A类似地通过相应酯的碱性水解制备表3A中的下列合成中间体：
表3A:
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实施例64A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(2R)-1-氧代己烷-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将655毫克1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮（戴斯马丁高碘烷；97%，Aldrich；1.5毫摩尔）装在10毫升无水二氯甲烷中并冷却至大约-30℃。将83微升（1.03毫摩尔）吡啶和在20毫升二氯甲烷中的 430毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（1.03毫摩尔）相继添加到这种悬浮液中。将反应混合物加热至室温并搅拌另外4小时。然后在冰冷却下，加入1N氢氧化钠水溶液并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，滤出并浓缩。所得残留物不经进一步提纯即用于后继反应。
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实施例65A
N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-L-正亮氨酸甲酯
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最初将500毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（实施例6A；1.57毫摩尔，1当量）装在10毫升无水二氯甲烷中，并相继加入313毫克L-正亮氨酸甲酯盐酸盐（1.73毫摩尔，1.1当量）、554毫克氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU；1.73毫摩尔，1.1当量）和0.864毫升4-甲基吗啉（7.85毫摩尔，5当量）。将反应混合物在室温下搅拌4小时。该混合物然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、用水和最后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。所得残留物在100 g硅胶柱（Biotage Isolera；环己烷/乙酸乙酯梯度作为流动相）上色谱分离。这产生644毫克目标化合物（理论值的91%）。
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比旋度: -15.9 ° (c = 0.445 g在100毫升甲醇中，层厚度100 mm, 20.2℃, 波长589 nm)。
实施例66A
N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-D-正亮氨酸甲酯
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最初将2克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（实施例6A；6.28毫摩尔，1当量）装在40毫升无水二氯甲烷中，并相继加入1.26克DL-正亮氨酸甲酯盐酸盐（6.91毫摩尔，1.1当量）、2.2克氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU；6.91毫摩尔，1.1当量）和3.45毫升4-甲基吗啉（31.4毫摩尔，5当量）。反应混合物在室温下搅拌4小时。该混合物然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、用水和最后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。所得残留物在340 g硅胶柱（Biotage Isolera；环己烷/乙酸乙酯梯度作为流动相）上色谱分离。这产生2.75克目标化合物（理论值的97%）。将该外消旋物溶解在40毫升乙醇中并通过手性HPLC分离成对映体（Daicel Chiralpak AD-H 5 μm 250x20 mm；15 ml/min流速，流动相乙醇，检测波长220 nm，注射体积2.5 ml，温度45℃）。
对映体A：相当于实施例65A
1.16克产物（理论值的41%）
LC分析（柱250x4.6 mm，装有Daicel Chiralpak AD-H, 5 μM；流速1.0 ml/min，温度40℃，流动相：乙醇）Rt = 19.12 min；99 % ee
比旋度: -15.3 ° (c = 0.33 g在100毫升甲醇中，层厚度100 mm, 19.6℃, 波长589 nm)。
对映体B：相当于实施例65A
1.18克产物（理论值的42%）
LC分析（柱250x4.6 mm，装有Daicel Chiralpak AD-H, 5 μM；流速1.0 ml/min，温度40℃，流动相：乙醇）Rt = 41.01 min；99 % ee
比旋度: +15.1 ° (c = 0.445 g在100毫升甲醇中，层厚度100 mm, 19.9℃, 波长589 nm)。
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实施例67A
(2R)-2-氨基丁-1,4-二醇
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将500毫克(R)-2-Cbz-氨基丁-1,4-二醇溶解在250毫升乙醇中,，加入1勺尖Pd/C (10%)并将该混合物在常压下用氢气氢化90分钟。反应混合物经硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤并将滤液浓缩。这产生199毫克（理论值的91%）目标化合物，其不经进一步提纯即进一步反应。
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实施例68A
(2R)-2-氨基戊-1,5-二醇
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将500毫克(R)-2-Cbz-氨基戊-1,5-二醇溶解在250毫升乙醇中，加入1勺尖Pd/C (10%)并将该混合物在常压下用氢气氢化90分钟。反应混合物经硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤并将滤液浓缩。这产生183毫克（理论值的78%）目标化合物，其不经进一步提纯即进一步反应。
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代表性加工程序1a
使用硼氢化锂和氯三甲基硅烷还原氨基酸.
最初将1.7-2.5当量硼氢化锂装在THF（基于氨基酸计，大约0.1-0.5 M）中，加入3.4-5.0当量氯三甲基硅烷（在0℃或室温下）并将该混合物在室温下搅拌5至30分钟。然后在0℃或室温下小心分份加入1当量氨基酸并将反应混合物在室温下搅拌1-2天。
反应混合物的示例性后处理：加入甲醇并浓缩该混合物。将20% 氢氧化钾溶液添加到残留物中，该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
实施例69A
2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇
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最初将0.32毫升（0.65毫摩尔）硼氢化锂（2 M在THF中）装在0.5毫升无水THF中，在室温下加入0.16毫升（1.28毫摩尔）氯三甲基硅烷并将该混合物在室温下搅拌5分钟。然后分份加入50毫克（0.26毫摩尔）2-氨基-4,4,4-三氟丁酸盐酸盐(1:1)并将反应混合物在室温下搅拌整夜。将0.5毫升甲醇加入该混合物，然后浓缩。然后将0.6毫升20%浓度的氢氧化钾溶液添加到残留物中，该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这产生33毫克目标化合物（理论值的88%）。
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与实施例69A类似地通过使硼氢化锂（1.7-2.5当量）和氯三甲基硅烷（3.4-5当量）与适当的商购可得的氨基酸在所述反应条件下反应制备表4A中所示的实施例：
表4A:
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实施例75A
2-氨基-4,4,4-三氟丁酸甲酯盐酸盐(1:1)
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最初将1.186克（6.127毫摩尔）2-氨基-4,4,4-三氟丁酸盐酸盐(1:1)装在已用氯化氢饱和的11.6毫升甲醇中并将该混合物在回流下搅拌4小时。将反应溶液浓缩并在高真空下干燥。这产生1.275克目标化合物（理论值的100%）。
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与实施例75A类似地通过使氯化氢在甲醇中与相应的商购可得的氨基酸在所述反应条件下反应制备制备表5A中所示的实施例化合物:
表5A:
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代表性加工程序2a
使用TBTU作为偶联剂形成酰胺.
最初将1当量待偶联的羧酸、1.1-1.5当量氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和3-6当量4-甲基吗啉装在DMF或二氯甲烷（基于待偶联的羧酸计大约0.1-0.2 M）中。然后加入1.1至1.5当量待偶联的胺并将该混合物在室温下搅拌整夜。
反应混合物的示例性后处理: 将水添加到反应溶液中并将形成的沉淀物搅拌0.5-1.0h，滤出，用水充分洗涤并在高真空下干燥整夜。或者，将反应粗混物直接浓缩，通过制备型HPLC进一步提纯并在高真空下干燥整夜。
实施例78A
N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-β-丙氨酸甲酯
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最初将300毫克（0.94毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸, 454毫克（1.41毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和477毫克（4.71毫摩尔）4-甲基吗啉装在6.0毫升DMF中。在室温下10分钟后，加入158毫克（1.13毫摩尔）β-丙氨酸甲酯盐酸盐并将该混合物在室温下搅拌整夜。将大约48毫升水添加到反应溶液中，并将形成的沉淀物搅拌另外30分钟，滤出，用二乙醚洗涤并在高真空下干燥整夜。这产生334毫克目标化合物（理论值的88%）。
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与实施例化合物78A类似地通过使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的胺在DMF或二氯甲烷中在代表性加工程序2a中描述的反应条件下反应制备表6A中所示的实施例化合物:
表6A:
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实施例84A
3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺
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最初将200克（1摩尔）2-氨基-3-苄氧基吡啶装在4升二氯甲烷中，并在0℃下经30分钟加入62毫升（1.2摩尔）溴在620毫升二氯甲烷中的溶液。在添加结束后，将反应溶液在0℃下搅拌60分钟。然后将大约4升饱和碳酸氢钠水溶液添加到该混合物中。分离出有机相并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯 6:4）提纯并浓缩产物馏分。这产生214克（理论值的77%）标题化合物。
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实施例85A
8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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在氩气下，将200克（0.72摩尔）3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺实施例84A、590克（3.58摩尔）2-氯乙酰乙酸乙酯和436克3A分子筛悬浮在6升乙醇中并在回流下沸腾72小时。反应混合物经硅藻土滤出并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（石油醚:乙酸乙酯9:1，然后6:4）提纯并浓缩产物馏分。这产生221克（理论值的79%）目标化合物。
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实施例86A
8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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在氩气下，将105克（270毫摩尔）8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例85A悬浮在4.2升1,4-二氧杂环己烷中，相继加入135.4克（539毫摩尔，纯度50%）三甲基环三硼氧烷、31.2克（27毫摩尔）四(三苯基膦)钯(0)和78.3克（566毫摩尔）碳酸钾并将该混合物在回流下搅拌8小时。将反应混合物冷却至RT，经硅胶滤出沉淀物并将滤液浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并通过硅胶色谱法（二氯甲烷:乙酸乙酯 = 9:1）提纯。这产生74克（理论值的84.6%；纯度100%）目标化合物。
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实施例87A
8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将74克（228毫摩尔）8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例86A装在1254毫升二氯甲烷和251毫升乙醇中，并在氩气下加入20.1克10%活性炭载钯（被水润湿50%）。该反应混合物在室温和常压下氢化整夜。该反应混合物经硅藻土滤出并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法（二氯甲烷:甲醇 = 95:5）提纯。这产生50.4克（94%理论值的）目标化合物。
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实施例88A
2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将2.0克（8.5毫摩尔）8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例87A装在122.3毫升DMF中并加入1.23毫升（9.4毫摩尔）1-碘-3-甲基丁烷和6.12克（18.8毫摩尔）碳酸铯。该混合物在60℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，加入900毫升水并将该混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生2.25克（理论值的84%；纯度97%）标题化合物。
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实施例89A
2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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最初将2.25克（7.4毫摩尔）2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例88A装在157毫升THF/甲醇(5:1)中，加入37毫升（37毫摩尔）1N氢氧化锂水溶液并将反应混合物在室温下搅拌整个周末。然后将该混合物冷却至0℃，用6 N盐酸水溶液酸化至pH 4并在旋转蒸发器上除去有机溶剂。滤出沉淀的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生1.64克（理论值的80%；纯度100%）标题化合物。
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实施例90A
2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将1.89克（8.07毫摩尔）8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例87A装在60毫升DMF中，加入7.89克（24.2毫摩尔）碳酸铯和2.30克（8.88毫摩尔）4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁基溴并将反应混合物在室温下搅拌90分钟。然后加入60毫升水，滤出沉淀的固体，过滤残渣用100毫升水洗涤并用20毫升叔丁基甲醚洗涤两次。滤出获自滤液的沉淀物并用母液洗涤。将这两份过滤残渣都溶于50毫升乙酸乙酯中。该溶液在旋转蒸发器上浓缩，残留物在真空下干燥整夜。这产生2.25克目标化合物（95%纯，理论值的64%）。
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实施例91A
2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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最初将1.95克（4.73毫摩尔）2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例90A装在30毫升甲醇中，加入3.28克（10.4毫摩尔）八水合氢氧化钡并将该混合物在室温下搅拌3天。该悬浮液用30毫升水稀释并用1 M盐酸水溶液调节至pH 6。滤出固体，用50毫升水洗涤并在真空下在70℃下干燥2小时。这产生1.64克目标化合物（90%纯，理论值的81%）。
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实施例92A
rac-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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将5.50克（23.5毫摩尔）8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例87A、4.46克（28.2毫摩尔）1-(2,6-二氟苯基)乙醇, 5.35毫升（27.0毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯和7.08克（27.0毫摩尔）三苯基膦溶解在141毫升THF中并将该混合物在室温下搅拌2小时。将0.70毫升（3.5毫摩尔）偶氮二甲酸二异丙酯和0.62克（2.3毫摩尔）三苯基膦添加到反应混合物中并将反应溶液在室温下搅拌1小时。滤出沉淀的固体并在高真空下干燥。这产生4.6克（理论值的52.8%；纯度100%）标题化合物。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法（环己烷:乙酸乙酯梯度 = 从8:1到4:1）提纯两次。所有含产物的馏分通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）再提纯。这产生另外2.16克（理论值的25%）目标化合物。
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实施例93A
ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（对映体B）
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6.8克实施例92A通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 30 mm, 流动相：70%异己烷, 30%乙醇, 流速：50 ml/min；40℃, 检测：210 nm]分离成对映体。
对映体B:
收率：2.7克（98.4% ee)
Rt = 5.18 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：70%异己烷, 30%乙醇；流速1.0 ml/min；30℃；检测：220 nm]。
实施例94A
ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（对映体B）
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将2.58克（6.9毫摩尔）ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例93A（对映体B）溶解在154毫升THF/甲醇(5:1)中，加入34.5毫升（34.5毫摩尔）1N氢氧化锂水溶液并将该混合物在40℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并用6 N盐酸水溶液酸化，然后浓缩。滤出固体，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生2.26克（理论值的95%；纯度100%）标题化合物。
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实施例95A
rac-N-[(苄氧基)羰基]正亮氨酸甲酯
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最初将12克（66.1毫摩尔）rac-正亮氨酸甲酯盐酸盐装在974毫升水/THF (8:1)中并加入28.3克（204.8毫摩尔）碳酸钾。将反应混合物冷却至0℃。逐滴缓慢加入12.3毫升（72.7毫摩尔）氯甲酸苄酯并将反应混合物在室温下搅拌整夜。该混合物用480毫升水稀释并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤出并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯 = 4:1）提纯。这产生18.0克（理论值的97.6%，纯度100%）目标化合物。
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实施例96A
rac-(2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯
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在氩气下，最初将16.87克（60.4毫摩尔）rac-N-[(苄氧基)羰基]正亮氨酸甲酯实施例95A装在584毫升THF中。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入70.5毫升（211.4毫摩尔）在二乙醚中的3 M甲基溴化镁并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。然后使该混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌整夜。反应混合物小心地用1 N盐酸水溶液酸化，将C盐添加到反应溶液中并滤出固体。该固体用THF充分洗涤并将滤液浓缩。残留物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯 = 从9:1到7:3）提纯并浓缩产物馏分。这产生13.46克（理论值的80%）目标化合物。
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实施例97A
ent-(2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯（对映体A）
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15.85克实施例96A通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：80%异己烷, 20%乙醇, 流速：20 ml/min；35℃, 检测：210 nm] 分离成对映体。
对映体A:
收率：5.43克（97% ee）
Rt = 5.93 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：80%异己烷, 20%乙醇；流速1.0 ml/min；40℃；检测：220 nm]。
实施例98A
ent-3-氨基-2-甲基庚-2-醇盐酸盐（对映体A）
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在氩气下，将381毫克（0.36毫摩尔，10%纯）活性炭载钯和10.9毫升（107.38毫摩尔）环己烯添加到在乙醇（25毫升）中的1.0克（3.58毫摩尔）ent-(2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯（对映体A）实施例97A中，并将反应混合物在回流下搅拌3小时。该混合物经Millipore?过滤器过滤，并用乙醇洗涤。将3.6毫升（7.16毫摩尔）在二乙醚中的2 N盐酸水溶液添加到滤液中，然后将该混合物浓缩并在高真空下干燥。这产生801毫克（理论值的123%）目标化合物。该产物不经进一步提纯即用于下一反应。
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实施例99A
rac-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯盐酸盐
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最初将2.70克（14.58毫摩尔）rac-6,6,6-三氟正亮氨酸装在27.6毫升在甲醇中的饱和盐酸中并将该混合物在回流下搅拌4小时。然后将另外10毫升在甲醇中的饱和盐酸添加到反应溶液中并将该混合物在回流下搅拌另外4小时。将反应溶液浓缩，残留物在高真空下干燥。这产生3.77克标题化合物（理论值的99%；纯度90%）。
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实施例100A
rac-N-[(苄氧基)羰基]-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯
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最初将3.77克（14.4毫摩尔，纯度大约90%）rac-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯盐酸盐实施例99A装在212毫升水/THF (8:1)中并加入6.17克（44.6毫摩尔）碳酸钾。将反应混合物冷却至0℃，逐滴缓慢加入2.68毫升（15.8毫摩尔）氯甲酸苄酯，然后将该混合物在室温下搅拌整夜。该混合物用100毫升水稀释并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤出并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯4:1）提纯。这产生3.64克（理论值的76%，纯度100%）目标化合物。
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实施例101A
rac-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯
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在氩气下，最初将3.23克（9.70毫摩尔）rac-N-[(苄氧基)羰基]-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯实施例100A装在94毫升THF中。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入11.32毫升（33.96毫摩尔）在二乙醚中的3M甲基溴化镁并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。使该混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌整夜。小心地将饱和氯化铵水溶液，然后C盐添加到反应混合物中。滤出固体并用THF充分洗涤，将滤液浓缩。水性残留物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水再洗涤两次，经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩。残留物通过硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯7:3）提纯并浓缩产物馏分。这产生2.83克（理论值的87%，纯度97%）目标化合物。
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实施例102A
ent-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯（对映体A）
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1.91克实施例101A通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：90%异己烷, 10%乙醇, 流速：15 ml/min；35℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
对映体A:
收率：766毫克（99% ee)
Rt = 5.12 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：90%异己烷, 10%乙醇；流速1.0 ml/min；30℃；检测：220 nm]。
实施例103A
rac-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐
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在氩气下，将319毫克（0.30毫摩尔，10%纯）活性炭载钯和9.1毫升（90.0毫摩尔）环己烯添加到在乙醇（21毫升）中的1.0克（3.0毫摩尔）rac-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯实施例101A中并将反应混合物在回流下搅拌整夜。该混合物经Millipore?过滤器过滤，并用乙醇洗涤滤饼。将3毫升（6.0毫摩尔）在二乙醚中的2N盐酸添加到滤液中，浓缩该混合物并在高真空下干燥。这产生785毫克（理论值的111%）目标化合物。该产物不经进一步提纯即用于下一反应。
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实施例104A
ent-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐（对映体A）
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在氩气下，最初将765毫克（2.30毫摩尔）ent-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯（对映体A）实施例102A装在乙醇（16.1毫升）中，加入244毫克（0.23毫摩尔，10%纯）活性炭载钯和7.0毫升（68.85毫摩尔）环己烯并将反应混合物在回流下搅拌3小时。该混合物经Millipore?过滤器过滤并用乙醇洗涤。将2.3毫升（4.59毫摩尔）在二乙醚中的2N盐酸添加到滤液中，浓缩该混合物并在高真空下干燥。这产生559毫克（理论值的99%）目标化合物。
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实施例105A
甲磺酸(3,3-二氟环丁基)甲酯
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最初将1.35克（11.06毫摩尔）(3,3-二氟环丁基)甲醇装在41.8毫升干燥的二氯甲烷中，加入3.08毫升（22.11毫摩尔）三乙胺和1.03毫升（13.27毫摩尔）甲磺酰氯并将该混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩。这产生2.37克（定量收率）目标化合物。
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实施例106A
8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将1.85克（7.89毫摩尔）8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例87A和2.37克（9.47毫摩尔）甲磺酸(3,3-二氟环丁基)甲酯实施例105A装在104毫升DMF中并加入10.28克（31.56毫摩尔）碳酸铯。反应混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却后，将反应混合物过滤，固体用乙酸乙酯充分洗涤，将滤液浓缩并将大约150毫升水添加到残留物中。滤出形成的固体并在高真空下干燥。这产生2.51克（理论值的89%；纯度95%）标题化合物。
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实施例107A
8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将2.39克（7.06毫摩尔）8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例106A溶解在151毫升THF/甲醇（5:1）中，加入35.3毫升（35.3毫摩尔）1 N氢氧化锂水溶液并将该混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用1 N盐酸水溶液酸化至pH 4并浓缩。滤出固体，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生1.63克（理论值的71%；纯度95%）标题化合物。
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实施例108A
4-氟-2-硝基吡啶-3-醇
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在冰冷却下，将500毫克（3.43毫摩尔）4-氟吡啶-3-醇盐酸盐小心溶解在3.2毫升浓硫酸中，并在0℃下小心加入0.21毫升浓硝酸。将该反应加热至室温并搅拌整夜。将该混合物添加到10克冰中，并在冰冷却下逐滴加入6毫升45%浓度的氢氧化钠水溶液。滤出形成的固体，然后在真空下干燥整夜。这产生191毫克（理论值的36%）标题化合物。
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实施例109A
2-氨基-4-氟吡啶-3-醇
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在氩气下，将90毫克（0.57毫摩尔）4-氟-2-硝基吡啶-3-醇实施例108A溶解在30毫升乙醇中并加入1勺尖活性炭载钯(10%)。该混合物在室温下在真空下氢化1.5小时。反应混合物经硅胶过滤，滤饼用大量乙醇洗涤。将该溶液浓缩并干燥。这产生56毫克（理论值的77%）标题化合物。
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实施例110A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-4-氟吡啶-2-胺
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最初将55毫克（0.43毫摩尔）2-氨基-4-氟吡啶-3-醇实施例109A、98毫克（0.47毫摩尔）2-(溴甲基)-1,3-二氟苯和308毫克（0.95毫摩尔）碳酸铯装在1毫升干燥的DMF中并在升温至50℃的油浴中加热15分钟。然后滤出该混合物并通过制备型HPLC（方法9）提纯。这产生70毫克标题化合物（理论值的64%）。
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实施例111A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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在氩气下，最初将500毫克（1.97毫摩尔）3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-4-氟吡啶-2-胺实施例110A装在10毫升乙醇中并加入500毫克粉状分子筛4?和3.24克（19.67毫摩尔）2-氯乙酰乙酸乙酯。所得反应混合物在回流下加热48小时。在干冰旋转蒸发器上在85℃的水浴温度下基本蒸发所有挥发性组分。粗产物通过硅胶色谱法（流动相：环己烷/乙酸乙酯 = 9/1等度）提纯。这产生368毫克（理论值的39%；纯度大约76%）标题化合物。
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实施例112A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将365毫克（0.76毫摩尔；纯度大约76%）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯实施例111A溶解在16.6毫升THF/乙醇（5:1）中，加入1.14毫升（1.14毫摩尔）1 N氢氧化锂水溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。加入另外2.67毫升（2.67毫摩尔）1 N氢氧化锂水溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。浓缩该混合物，水相用6 N盐酸酸化至pH 4。形成沉淀物，并用冰水冷却该悬浮液。滤出固体并在高真空下干燥。这产生236毫克目标化合物（理论值的87%，纯度94%）。
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实施例113A
3,5-二氟异烟醛
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在氩气下，在-70℃下，将44毫升在正己烷中的2.5 M正丁基锂溶液（110毫摩尔，1.1当量）逐滴缓慢添加到在23毫升THF中的15.4毫升二异丙基胺（110毫摩尔，1.1当量）中。将形成的溶液升温至0℃并在此温度下搅拌30分钟。然后使反应混合物达到-70℃并用23毫升THF稀释，逐滴加入溶解在72毫升THF中的11.5克3,5-二氟吡啶（100毫摩尔，1当量）。该混合物在-70℃下搅拌30分钟。然后逐滴缓慢加入溶解在23毫升THF中的12.4毫升甲酸甲酯（200毫摩尔，2当量）。在-70℃下1.5小时后，将反应溶液快速倒入230毫升饱和碳酸氢钠水溶液中并用总共460毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机相用每次115毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥并使用旋转蒸发器浓缩。这产生11.6克（理论值的81%）标题化合物，其直接进一步反应。
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实施例114A
(3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇
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在室温下，将溶解在100毫升甲醇中的11.60克3,5-二氟异烟醛（实施例113A，81毫摩尔，1当量）添加到在200毫升甲醇中的3.68克硼氢化钠（97.3毫摩尔，1.2当量）。在释气停止后（大约2小时），加入200毫升饱和氯化钠水溶液，该混合物用每次200毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。这产生9.5克（理论值的81%）标题化合物。
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实施例115A
4-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶
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在氩气下，最初在-20℃下将5.0克(3,5-二氟吡啶-4-基)甲醇（实施例114A，34.5毫摩尔，1当量）装在100毫升二氯甲烷中并相继加入5.7毫升二异丙基乙胺（34.5毫摩尔，1当量）和2.95毫升甲磺酰氯（37.9毫摩尔，1.1当量）。将该混合物升温至室温并在室温下搅拌16小时，然后在40℃下搅拌3小时。然后将反应溶液浓缩，两次加入50毫升甲苯并将该混合物再浓缩。这产生13克（理论值的230%）粗产物，其不经提纯即进一步反应。
实施例116A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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变体A:
将4.18克8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例3A，19毫摩尔）溶解在265毫升绝对DMF中，加入3.80克2-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐（20.88毫摩尔，商购可得；另外描述在：US5593993, 1997；WO2007/2181 A2, 2007中）和18.55克碳酸铯（56.94毫摩尔），然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却后，将反应混合物过滤，沉淀物用乙酸乙酯洗涤，将滤液浓缩，残留物通过硅胶色谱法（流动相：环己烷:乙酸乙酯 = 1:3）提纯。这产生4.66克（理论值的73%）目标化合物。
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变体B:
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐
将144毫克8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯 (实施例3A，0.65毫摩尔)溶解在3.9毫升THF中，加入100毫克(3-氟吡啶-2-基)甲醇（0.79毫摩尔）、189毫克三苯基膦（0.72毫摩尔），然后0.15毫升偶氮二甲酸二异丙酯（0.72毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌整夜，然后通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。这产生198毫克（理论值的68%，纯度99%）目标化合物。
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实施例117A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐
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将4.66克8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例116A，14.2毫摩尔）溶解在304毫升THF/MeOH (5/1)中，加入70.8毫升1 N氢氧化锂水溶液（70.8毫摩尔）并将该混合物在40℃下搅拌整夜。该反应混合物用1 N盐酸水溶液酸化（pH大约3-4）并浓缩该溶液。形成的沉淀物用冰水冷却，然后抽滤并在真空下干燥。这产生3.97克产物（理论值的83%）。
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实施例118A
8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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在室温下，将1.86克4-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶（实施例115A，9.1毫摩尔，2.0当量）和4.44克碳酸铯（13.6毫摩尔，3当量）添加到在100毫升DMF中的1.0克8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例3A，4.54毫摩尔，1.0当量）中，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。该混合物然后用500毫升水稀释并用每次300毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用400毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并使用旋转蒸发器浓缩。所得残留物在硅胶柱上提纯（流动相：环己烷/乙酸乙酯7:1至1:1）。这产生900毫克（理论值的54%）和200毫克（理论值的13%；纯度大约85%）标题化合物。
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实施例119A
8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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最初将1.1克8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯（实施例118A，2.9毫摩尔，纯度大约90%，1当量）装在54毫升甲醇/THF (1/1)中，然后加入14.3毫升1 N氢氧化锂水溶液（14.3毫摩尔，5当量）。将该混合物在室温下搅拌整夜。然后在真空下除去甲醇和THF，残留物用水稀释并用1 N盐酸水溶液酸化。滤出形成的固体并在真空下干燥。这产生0.57克（理论值的58%；纯度92%）标题化合物。
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实施例120A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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将15.78克（86.7毫摩尔）2-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐（商购可得；另外描述在US5593993 A1, 1997；WO2007/2181 A2, 2007中）和94.06克（288.9毫摩尔）碳酸铯添加到在956毫升DMF中的16.92克（72.2毫摩尔）来自实施例87A的8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯中。将反应混合物在60℃下搅拌整夜。将反应混合物冷却至室温并过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤并将滤液浓缩。将大约500毫升水添加到残留物中，滤出沉淀的固体并在高真空下干燥。这产生24.1克（理论值的93%）目标化合物。
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实施例121A
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐
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最初将24.06克（70.1毫摩尔）来自实施例120A的8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯装在1.5升THF/甲醇（5:1）中，加入350.4毫升（350.4毫摩尔）1 N氢氧化锂水溶液并将反应混合物在40℃下搅拌40℃ 2.5小时。在冷却后，用1 N盐酸水溶液将pH调节至大约4，该溶液在真空下除去THF/甲醇。将残留物冷却，滤出沉淀的固体并在真空下干燥。这产生22.27克（理论值的100%）标题化合物。
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实施例122A
rac-6,6,6-三氟-N-({8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)正亮氨酸甲酯
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最初将136毫克8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐（实施例121A；0.39毫摩尔，1当量）与132毫克氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU，0.46毫摩尔，1.2当量）和0.30毫升4-甲基吗啉（273毫克，2.7毫摩尔，7当量）一起装在2.2毫升DMF中。在室温下，加入100毫克rac-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯盐酸盐（实施例77A，0.41毫摩尔，1.2当量）并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入20毫升水，该混合物在室温下搅拌30分钟并滤出形成的固体，用水洗涤并在真空下干燥。这产生141毫克（理论值的68%；纯度93%）目标化合物。
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与实施例化合物122A类似地通过使来自实施例117A的8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐与适当的上述胺在DMF或二氯甲烷中在代表性程序2a中描述的反应条件下反应制备表7A中所示的实施例化合物：
表7A:
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实施例125A
rac-4,4,4-三氟-2-[({8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁酸甲酯（外消旋物）
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最初将250毫克（0.71毫摩尔）来自实施例121A的8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐装在4.1毫升DMF中并加入274毫克（0.85毫摩尔）TBTU和0.47毫升（4.26毫摩尔）4-甲基吗啉。然后加入221毫克（1.07毫摩尔）来自实施例75A的2-氨基-4,4,4-三氟丁酸甲酯盐酸盐并将反应混合物在室温下搅拌整夜。将大约32毫升水添加到该混合物中。滤出沉淀的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生298毫克（理论值的68%，纯度76%）目标化合物。
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实施例126A
5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基吡啶
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最初将20.0克（114.6毫摩尔）来自实施例15A的5-氯-2-硝基吡啶-3-醇和56.0克（171.9毫摩尔）碳酸铯装在319毫升DMF中。加入17.51克（120.3毫摩尔）2-(氯甲基)-3-氟吡啶（商购可得；另外描述在：K. Weidmann等人Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 438-450；US5593993, 1997；WO2007/2181 A2, 2007中）并将反应混合物在室温下搅拌整夜。加入6.0克（41.2毫摩尔）2-(氯甲基)-3-氟吡啶并将该混合物在室温下搅拌24小时。然后加入另外6.0克（41.2毫摩尔）2-(氯甲基)-3-氟吡啶和5.0克（15.3毫摩尔）碳酸铯，并将该混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物小心添加到2.3升0.5 M盐酸水溶液中。该混合物用每次500毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用500毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱法（流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度：9/1至7/3）提纯。这产生29.8克（理论值的92%）目标化合物。
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实施例127A
5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-胺
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在氩气下，最初将29.8克（105.1毫摩尔）来自实施例126A的5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基吡啶装在317毫升乙醇中。加入18.2克（325.7毫摩尔）铁粉，并将反应混合物加热至回流。逐滴缓慢加入80.4毫升浓盐酸并将该混合物在回流下加热另外6小时。用33%浓度的氨水溶液使反应混合物呈碱性，然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱法（流动相：二氯甲烷/甲醇梯度：95/5至90/10）提纯产生25.0克（理论值的94%）目标化合物。
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实施例128A
6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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将3.00克（11.83毫摩尔）来自实施例127A的5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-胺和9.73克（59.13毫摩尔）2-氯-3-氧代丁酸乙酯溶解在72毫升乙醇中并与4.5克3 ?分子筛一起在回流下搅拌6天。将该混合物冷却并过滤，将滤液在真空中浓缩。所得残留物通过硅胶色谱法（流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度= 4/1至2/1）提纯。这产生2.0克（理论值的46%）目标化合物。
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实施例129A
6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将28.1毫升（28.1毫摩尔）1 M氢氧化锂溶液添加到2.0克（5.62毫摩尔）来自实施例128A的6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯中并将该混合物在40℃下搅拌2.5小时。冷却至室温的反应混合物用6 N盐酸水溶液调节至大约pH 4，将溶剂浓缩至其原始体积的一半，抽吸滤出沉淀的固体并在真空下干燥。这产生1.97克（理论值的102%）目标化合物（可能按比例为盐酸盐形式）。
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实施例130A
8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将5.0克（21.34毫摩尔）来自实施例87A的8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯和3.83克（23.48毫摩尔）来自实施例115A的4-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶装在306毫升绝对DMF中并加入20.8克（64.03毫摩尔）碳酸铯。反应混合物在60℃下搅拌整夜。将冷却至室温的反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯梯度= 4:1至2:1）提纯。这产生5.40克（理论值的70%）目标化合物。
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实施例131A
8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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最初将5.34克（14.78毫摩尔）来自实施例130A的8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯装在160毫升二氧杂环己烷中，加入147.8毫升（147.8毫摩尔）1 M氢氧化钠水溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。冷却至室温的反应混合物用1 N盐酸水溶液调节至大约pH 4，将溶剂浓缩至其原始体积的一半，抽吸滤出沉淀的固体并在真空下干燥。这产生4.61克（理论值的93%）目标化合物。
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实施例132A
三氟甲磺酸3,3,4,4,4-五氟丁酯
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最初在氩气下装入198.49克（703.51毫摩尔）三氟甲磺酸酐。将烧瓶浸在具有70℃温度的热油浴中并加热至56℃的内部温度。将88.2毫升（738.68毫摩尔）3,3,4,4,4-五氟丁醇经35分钟逐滴添加到反应混合物中。该混合物在70-73℃的浴温和69℃的内部温度下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物溶于1500毫升二氯甲烷中。该混合物用300毫升冷水洗涤一次，用300毫升冷饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次并用300毫升冷水洗涤一次。有机相用硫酸镁干燥，滤出并浓缩。这产生192.86克（理论值的92.6%）目标化合物。
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实施例133A
rac-5,5,6,6,6-五氟正亮氨酸甲酯盐酸盐（外消旋物）
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在氩气下，最初将132克（521.0毫摩尔）N-(二苯基亚甲基)甘氨酸甲酯 [描述在：WO2010/123792 A1, 2010, 11-13中；另外：商购可得]装在1000毫升THF（无水）中并冷却至-40℃。经30分钟逐滴加入625.2毫升（625.2毫摩尔）双(三甲基甲硅烷基)氨基锂（1 M在THF中）。在10分钟后，将冷却浴换成水/冰浴，并使内部温度经35分钟升至0℃。在0℃下，将溶解在400毫升THF中的来自实施例132A的192.86克（651.25毫摩尔）三氟甲磺酸-3,3,4,4,4-五氟丁酯逐滴添加到反应溶液中。在10分钟后，移除冷却浴并将该混合物在室温下搅拌3天。然后将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入410毫升（1.33摩尔）3 N盐酸。移除冷却浴并将反应溶液在室温下搅拌2小时。然后将该混合物浓缩。这产生141.5克粗制混合物形式的目标化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例134A
rac-N-[(苄氧基)羰基]-5,5,6,6,6-五氟正亮氨酸甲酯（外消旋物）
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在氩气下，将141.5克（520.99毫摩尔）来自实施例133A的rac-5,5,6,6,6-五氟正亮氨酸甲酯盐酸盐溶于850毫升THF和850毫升水中，并在室温下小心添加223.2克（1.62摩尔）碳酸钾。然后逐滴加入82毫升（573.09毫摩尔）氯甲酸苄酯，该悬浮液在室温下搅拌整夜。反应混合物用500毫升乙酸乙酯萃取两次，有机相用硫酸镁干燥，滤出并浓缩。残留物用50毫升二氯甲烷稀释并通过硅胶色谱法（流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度：9/1至4/1）提纯。分离的产物馏分通过制备型HPLC [Daiso C18 10μm Bio 300 × 100 mm, 中性；流动相：乙腈/水梯度；流速：250 ml/min；温度: RT；波长: 210 nm]再提纯。这产生27.4克（理论值的14%）目标化合物。
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实施例135A
rac-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯（外消旋物）
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在氩气下，最初将1.7克（3.68毫摩尔，纯度80%）来自实施例134A的rac-N-[(苄氧基)羰基]-5,5,6,6,6-五氟正亮氨酸甲酯（外消旋物）装在THF中并冷却至0℃。逐滴加入4.3毫升（12.89毫摩尔）在二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液，该混合物在0℃下搅拌15分钟。使该混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌整夜。然后小心加入饱和氯化铵水溶液并将该混合物浓缩至其原始体积的一半。残留物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯 = 10:1至7:3）提纯。这产生1.31克（理论值的96%）目标化合物。
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实施例136A
rac-3-氨基-6,6,7,7,7-五氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐（外消旋物）
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最初将100毫克（0.27毫摩尔）来自实施例135A的rac-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯（外消旋物）装在1.9毫升乙醇中并加入29毫克（0.027毫摩尔）10%钯碳和0.82毫升（8.12毫摩尔）环己烯。该反应混合物在回流下搅拌4小时。该反应混合物经Millipore过滤器过滤，滤饼用乙醇充分洗涤。将0.27毫升在二乙醚中的2N氯化氢溶液添加到滤液中，浓缩该混合物并在高真空下干燥。这产生66毫克（理论值的90%）目标化合物。
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实施例137A
ent-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯（对映体A）
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1.31克来自实施例135A的rac-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AY-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：90%异己烷, 10%乙醇, 流速：15 ml/min；35℃；检测：220 nm] 分离成对映体。
对映体A: 459毫克（99% ee）
Rt = 4.31 min [Daicel Chiralpak AY-H, 5μm, 250 × 4.6 mm；流动相：90%异己烷, 10%乙醇；流速：1.0 ml/min；30℃；检测：220 nm]。
实施例138A
ent-3-氨基-6,6,7,7,7-五氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐（对映体A）
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最初将455毫克（1.23毫摩尔）来自实施例137A的ent-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄酯（对映体A）装在8.6毫升乙醇中，加入131毫克（0.123毫摩尔）10%碳载钯和3.74毫升（36.96毫摩尔）环己烯并将该混合物在回流下搅拌3小时。该反应混合物经Millipore过滤器过滤，滤饼用乙醇洗涤。将1.23毫升在二乙醚中的2N氯化氢添加到滤液中，浓缩该混合物并在高真空下干燥。这产生335毫克（理论值的98%）目标化合物。
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实施例139A
rac-2-氨基-6,6,7,7,7-五氟庚酸甲酯盐酸盐（外消旋物）
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在氩气下，最初将15克（59.2毫摩尔）N-(二苯基亚甲基)甘氨酸甲酯 [描述在WO2010/123792 A1, 2010；第11-13页中]装在127毫升1,4-二氧杂环己烷中，将该混合物冷却至0℃并加入68.1毫升（68.1毫摩尔）在THF中的1 N叔丁醇钾溶液。反应溶液在0℃下搅拌1小时，随后加入 21.2克（78.7毫摩尔）甲磺酸4,4,5,5,5-五氟戊酯 [商购可得；另外描述在：H. Kimura等人Chemistry and Biology 2010, 17, 18-27中]，并将该混合物在50℃下搅拌整夜。将该混合物冷却至室温，加入59.2毫升（118.4毫摩尔）在二乙醚中的2N盐酸和2.1毫升（118.4毫摩尔）水并将该混合物在室温下剧烈搅拌整夜。将反应混合物浓缩，残留物在高真空下干燥。这产生大约17克粗制混合物形式的目标化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
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实施例140A
rac-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6,6,7,7,7-五氟庚酸甲酯（外消旋物）
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在氩气下，最初将16.9克（59.2毫摩尔）来自实施例139A的rac-2-氨基-6,6,7,7,7-五氟庚酸甲酯盐酸盐（外消旋物）装在775毫升THF和99毫升水中并在室温下小心加入25.37克（183.6毫摩尔）碳酸钾。然后在0℃下逐滴加入11.0毫升（65.1毫摩尔）氯碳酸苄酯并将该悬浮液在室温下搅拌整夜。将反应混合物浓缩，将水添加到残留物中，该混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法（流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度：100/0至10/1至8/1至5/1）提纯。产物馏分然后通过制备型RP-HPLC (乙腈/水梯度，含0.1% TFA)再提纯。这产生13.34克（理论值的56%，纯度94%）目标化合物。
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实施例141A
rac-(7,7,8,8,8-五氟-2-羟基-2-甲基辛烷-3-基)氨基甲酸苄酯（外消旋物）
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在氩气下，最初将13.0克（32.1毫摩尔，纯度94%）来自实施例140A的rac-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-6,6,7,7,7-五氟庚酸甲酯（外消旋物）装在THF中，并将该混合物冷却至0℃。逐滴加入37.4毫升（112.29毫摩尔）在二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。然后使该混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌整夜。将反应溶液冷却至0℃并加入10.7毫升（32.1毫摩尔）在二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液。该混合物然后在室温下搅拌整夜。然后小心加入饱和氯化铵水溶液并将反应溶液浓缩至其原始体积的一半。残留物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（环己烷/乙酸乙酯 = 5/1至1/1）提纯并在高真空下干燥。这产生10.1克（理论值的78%）目标化合物。
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实施例142A
rac-3-氨基-7,7,8,8,8-五氟-2-甲基辛-2-醇盐酸盐（外消旋物）
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最初将330毫克（0.86毫摩尔）来自实施例141A的rac-(7,7,8,8,8-五氟-2-羟基-2-甲基辛烷-3-基)氨基甲酸苄酯装在6.0毫升乙醇中，加入92毫克（0.086毫摩尔）10%碳载钯和2.62毫升（25.82毫摩尔）环己烯并将该混合物在回流下搅拌3小时。该反应混合物经Millipore过滤器过滤，滤饼用乙醇洗涤，将0.86毫升在二乙醚中的2N氯化氢溶液添加到滤液中，浓缩该混合物并在高真空下干燥。这产生243毫克（理论值的99%）目标化合物。
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实施例143A
6,6,6-三氟-5-羟基正亮氨酸甲酯盐酸盐（立体异构体混合物）
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将1.4毫升在甲醇中的饱和盐酸添加到150毫克（0.7毫摩尔）rac-6,6,6-三氟-5-羟基正亮氨酸（立体异构体混合物）中并将该混合物在回流下搅拌整夜。将反应溶液浓缩，加入另外1.5毫升在甲醇中的饱和盐酸并将该混合物在回流下搅拌整夜。将反应溶液浓缩，残留物在高真空下干燥。这产生185毫克（理论值的99%）目标化合物。
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实施例144A
6,6,6-三氟-N-({8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-5-羟基正亮氨酸甲酯（立体异构体混合物）
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最初将250毫克（0.71毫摩尔）来自实施例121A的8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐、299毫克（0.79毫摩尔）HATU和0.50毫升（2.85毫摩尔）N,N-二异丙基乙胺装在2.5毫升DMF中，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。加入216毫克（0.86毫摩尔）6,6,6-三氟-5-羟基正亮氨酸甲酯盐酸盐（立体异构体混合物）并将该混合物在室温下搅拌整夜。将水和TFA添加到反应溶液中，产物通过制备型RP-HPLC（乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将产物馏分浓缩，将碳酸氢钠溶液添加到残留物中，该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤出，浓缩并在高真空下干燥。这产生265毫克（理论值的69%）目标化合物。
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实施例145A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
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最初将10克（42.69毫摩尔）来自实施例87A的8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、10.9克（46.96毫摩尔）2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯和30.6克（93.91毫摩尔）碳酸铯装在611毫升DMF中，该混合物在预热至60℃的热油浴中加热30分钟。将反应混合物倒入大约5升水中并搅拌30分钟，抽吸滤出形成的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。这产生14.1克目标化合物（理论值的86%）。
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实施例146A
2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
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将6.9克（17.51毫摩尔）来自实施例145A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶解在374毫升THF/甲醇（5/1）中，加入87.5毫升（87.5毫摩尔）1 N氢氧化锂水溶液并将该混合物在40℃下搅拌5小时。在冷却后，该混合物在冰冷却下用6 N盐酸水溶液酸化，然后在旋转蒸发器上除去有机溶剂。抽吸滤出形成的固体，用水洗涤，然后在高真空下干燥。这产生6.7克目标化合物（理论值的108%）。
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操作实施例:
实施例1
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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将1.2毫升1-甲基-2-吡咯烷酮添加到50毫克（0.172毫摩尔）8-羟基-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、39毫克（0.189毫摩尔）2,6-二氟苄基溴、52毫克（0.378毫摩尔）碳酸钾和14毫克（0.086毫摩尔）碘化钾中，然后将反应混合物在微波中在120℃下加热40分钟。从固体中滗析出上清液，该固体用甲醇洗涤两次。将合并的溶液浓缩，残留物通过制备型HPLC（方法7）提纯。这产生43.5毫克（理论值的60%）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
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在甲醇中的比旋度(589 nm, 20.1℃, c = 0.365 g/ml): + 15.7°
与实施例1类似地通过使8-羟基-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺与适当的商购可得的苄基卤反应制备表1中所示的实施例化合物：
表1:
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实施例15
N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基-8-[(2,4,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将50毫克（0.172毫摩尔）8-羟基-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、42毫克（0.189毫摩尔）2,4,6-三氟苄基溴和123毫克（0.378毫摩尔）碳酸铯装在2.5毫升二甲基甲酰胺中，并将该混合物在50℃下加热15分钟。在冷却至室温后，加入水。然后加入乙酸乙酯，分离相，水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相浓缩，残留物通过制备型HPLC（方法8）提纯。这产生54.5毫克（理论值的72%）目标化合物。
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一般加工程序1: 使用TBTU作为活化试剂的酰胺偶联
在氩气下，最初将1当量待偶联的羧酸与1.0至1.2当量待偶联的胺和5当量4-甲基吗啉一起装在无水二氯甲烷（基于待偶联的酸计例如0.1至0.5 M）中。然后加入1.1当量TBTU并将该混合物在室温下搅拌整夜。在已实现待偶联的羧酸的完全转化后（通常在室温下16小时后；通过LC-MS分析），该混合物用另外的二氯甲烷稀释并萃取后处理。示例性的后处理包括用10%浓度的柠檬酸水溶液（或饱和碳酸氢钠水溶液）、用水、最后用饱和氯化钠水溶液洗涤，随后例如用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩滤液。由此获得的残留物例如通过柱色谱法（例如Biotage Isolera，使用二氯甲烷/甲醇或环己烷/乙酸乙酯混合物作为流动相）或通过制备型HPLC提纯。实施例16描述了这种一般加工程序的代表性实施方案。
实施例16
8-(苄氧基)-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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在氩气下，将4克（14.17毫摩尔）8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、1.83克（15.59毫摩尔）(R)-(-)-2-氨基己醇和7.166克（70.85毫摩尔）4-甲基吗啉悬浮在28毫升二氯甲烷中。然后加入5克（15.59毫摩尔）TBTU并将该混合物在室温下搅拌整夜。在16小时后，该混合物用200毫升二氯甲烷稀释并用10%浓度的柠檬酸水溶液、用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相浓缩，所得残留物在硅胶柱上提纯（流动相二氯甲烷:甲醇 = 100:3）。在浓缩产物馏分后如此得到3.83克（理论值的71%）8-(苄氧基)-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
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在甲醇中的比旋度(589 nm, 20.1℃, c = 0.55 g/100ml): + 15.5°。
实施例17
8-(苄氧基)-N-[(2R)-1-羟基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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与一般加工程序1和实施例16类似地由4.00克（14.17毫摩尔）8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸开始进行制备。这产生3.52克（56%理论值的）80%纯度的目标产物。
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与实施例17类似地通过使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的胺在所述TBTU条件下（一般加工程序1）反应制备表2中所示的实施例化合物。
表2:
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实施例39
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将31毫克（0.1毫摩尔）8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、14毫克（0.12毫摩尔，1.2当量）(2R)-2-氨基-4-甲基戊-1-醇, 41毫克TBTU（0.13毫摩尔，1.3当量）和20.2毫克（0.2毫摩尔，2当量）4-甲基吗啉装在 400微升DMF中并在室温下搅拌整夜。通过制备型HPLC（方法11）分离出目标化合物。这产生26毫克（理论值的55%）。
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与实施例39类似地通过使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的胺在所述条件下反应制备表3中所示的实施例化合物：
表3:
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实施例43
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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将1.3毫升1-甲基-2-吡咯烷酮添加到50毫克（0.190毫摩尔）8-羟基-N-[(2R)-1-羟基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、43毫克（0.209毫摩尔）2,6-二氟苄基溴、58毫克（0.418毫摩尔）碳酸钾和16毫克（0.095毫摩尔）碘化钾中并将该混合物在微波中在120℃下加热40分钟。然后从固体中滗析出上清液，该固体用甲醇洗涤两次。将合并的溶液在高真空和60℃下浓缩至干，形成的残留物通过制备型HPLC（方法7）提纯。这产生52毫克（理论值的69%）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
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与实施例化合物43类似地，由8-羟基-N-[(2R)-1-羟基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺开始通过与适当的商购可得的苄基溴反应制备表4中所示的操作实施例。
表4:
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实施例46
8-(苄氧基)-N-[(2S)-1-羟基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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与实施例16类似地由2.00克（7.09毫摩尔）8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和0.53克（7.09毫摩尔）L-丙氨醇开始进行制备。这产生1.65克（理论值的69%）标题化合物。
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由8-羟基-N-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺开始通过与适当的商购可得的苄基溴反应制备表5中所示的操作实施例。
表5:
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由N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺开始通过与适当的商购可得的苄基溴反应制备表6中所示的实施例化合物。
表6:
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实施例55
8-(环己基甲氧基)-2-乙基-N-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸盐
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将3.3毫克（0.044毫摩尔）L-丙氨醇、14毫克（0.044毫摩尔）TBTU和20毫克（0.198毫摩尔）N-甲基吗啉添加到12毫克（0.040毫摩尔）8-(环己基甲氧基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸在750微升DMSO中的溶液中，然后将该混合物在室温下摇振整夜。该混合物然后通过制备型HPLC（方法6）提纯，以产生12毫克（理论值的84%）甲酸盐形式的8-(环己基甲氧基)-2-乙基-N-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
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与实施例55和一般加工程序1类似地通过使适当的羧酸（参见上述合成中间体）与适当的商购可得的胺在TBTU条件下反应制备下表7中概括的合成实施例。
表7:
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通过使8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的胺在TBTU条件下反应（也参见一般加工程序1）制备下表8中概括的操作实施例。
表8:
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通过使8-(环丁基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的胺在TBTU条件下反应制备下表9中概括的另一些操作实施例。
表9:
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代表性加工程序2
使用TBTU作为偶联剂形成酰胺（变体B）
最初将1当量待偶联的羧酸、1.1-1.5当量氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和3-6当量4-甲基吗啉装在DMF或二氯甲烷（基于待偶联的羧酸计大约0.1-0.2 M）中，然后加入1.1至1.5当量待偶联的胺并将该混合物在室温下搅拌整夜。
反应混合物的示例性后处理：将水添加到反应溶液中，并将形成的沉淀物搅拌另外0.5-1.0小时，滤出, 用水充分洗涤并在高真空下干燥整夜。或者，将该粗制反应混合物直接浓缩，通过制备型HPLC进一步提纯并在高真空下干燥整夜。
实施例100
rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
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最初将54毫克（0.17毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、59毫克（0.19毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和85毫克（0.84毫摩尔）4-甲基吗啉装在1.0毫升二氯甲烷中。在室温下10分钟后，加入27毫克（0.19毫摩尔）2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇并将该混合物在室温下搅拌整夜。将反应溶液蒸发浓缩并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。这产生48毫克目标化合物（理论值的49%，纯度96%）。
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与实施例化合物100类似地通过使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的胺在DMF或二氯甲烷中在代表性加工程序2中描述的反应条件下反应制备表10中所示的实施例化合物：
表10:
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实施例107
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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将112毫克实施例103溶解在二氯甲烷和几滴甲醇中并用饱和碳酸氢钠溶液和用水洗涤。将有机相浓缩（98毫克）并通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺, 流速15 ml/min；40℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
收率：44毫克（99%纯度，>99% ee）
对映体B: Rt = 22.01 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺；流速1.0 ml/min；40℃；检测：235 nm]。
实施例108
ent-N-[1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A）
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将83毫克实施例105溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，浓缩（53毫克）并通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺, 流速15 ml/min；30℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
收率：13毫克（99%纯度，>99% ee）
对映体A: Rt = 6.44 min [Chirakcel OD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%异丙醇 + 0.2%二乙胺；流速1.0 ml/min；40℃；检测：235 nm]。
实施例109
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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将108毫克实施例106溶解在二氯甲烷和几滴甲醇中并用饱和碳酸氢钠溶液和用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，浓缩（73毫克）并通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm；流动相：50%异己烷, 50%异丙醇 + 0.2%二乙胺；流速15 ml/min；温度: 30℃；检测：220 nm] 分离成对映体。
收率：31毫克（99%纯度，>98.5% ee）
对映体B: Rt = 6.50 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%异丙醇 + 0.2%二乙胺；流速1.0 ml/min；40℃；检测：235 nm]。
实施例110
rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将50毫克（0.16毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、55毫克（0.17毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和79毫克（0.79毫摩尔）4-甲基吗啉装在1.0毫升二氯甲烷中。在室温下10分钟后，加入28毫克（0.17毫摩尔）2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入1毫升DMF和50毫克（0.39毫摩尔）2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇，并将该混合物在50℃下搅拌8小时。加入另外50毫克（0.39毫摩尔）2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇，并将该混合物在微波中在80℃下搅拌0.5小时。然后加入另外50毫克（0.39毫摩尔）2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇，并将该混合物在微波中在80℃下搅拌1小时。将反应溶液蒸发浓缩并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。合并所有含产物的馏分并蒸发浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。这产生17毫克目标化合物（理论值的25%，纯度100%）。
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实施例111
rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将100毫克（0.31毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、111毫克（0.35毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和159毫克（1.57毫摩尔）4-甲基吗啉装在2.0毫升二氯甲烷中。在室温下10分钟后，加入142毫克（0.35毫摩尔）2-氨基-2-(3,4-二氟苯基)乙醇并将该混合物在室温下搅拌整夜。将反应溶液蒸发浓缩，并加入乙腈/甲醇/水。沉淀出固体，滤出这种固体并通过在硅胶上的色谱法（流动相：二氯甲烷:THF = 10:1 -> 5:1）提纯。将合并的产物馏分浓缩，然后用乙腈研制，滤出固体并用甲醇洗涤。这产生39毫克目标化合物（理论值的26%，纯度95%）。在一段时间后，该滤液重新析出固体；这产生另外5毫克目标化合物（理论值的3.3%，纯度99%）。
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实施例112
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(3,4-二氟苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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实施例111（130毫克）通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：25%异己烷, 75%乙醇 + 0.2%二乙胺, 流速15 ml/min；45℃, 检测：220 nm]分离成对映体。将产物馏分浓缩，再溶于水/乙腈中并冻干。
收率：18毫克（99%纯度，>99% ee）
对映体B: Rt = 9.32 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：25%异己烷, 75%乙醇 + 0.2%二乙胺；流速1.0 ml/min；45℃；检测：235 nm]。
实施例113
rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将330毫克（1.04毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、399毫克（1.24毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和524毫克（5.18毫摩尔）4-甲基吗啉装在6.6毫升DMF中。在室温下10分钟后，加入371毫克（1.56毫摩尔，纯度大约60%）2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇并将该混合物在室温下搅拌整夜。将大约200毫升水添加到反应溶液中，并将形成的沉淀物搅拌另外30分钟，滤出, 用水充分洗涤，在高真空下干燥整夜。这产生439毫克目标化合物（理论值的96%，纯度100%）。
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与实施例113类似地通过使8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与适当的胺在DMF或二氯甲烷中在代表性加工程序2中描述的反应条件下反应制备表11中所示的实施例化合物：
表11:
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1）后处理和提纯：该混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶柱上（流动相：二氯甲烷:甲醇 = 40:1 -> 10:1）提纯。
2）所得粗产物通过硅胶色谱法（流动相：二氯甲烷:乙醇 = 20:1）再提纯。
实施例121
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-1-羟基丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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实施例113（148毫克）通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm；流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺；流速15 ml/min；25℃；检测：220 nm]分离成对映体。
收率：64毫克（98%纯度，>99% ee）
对映体B: Rt = 9.71 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺；流速1.0 ml/min；40℃；检测：235 nm]。
实施例122
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(5,5,5-三氟-1-羟基戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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实施例101（93毫克）通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺, 流速15 ml/min；30℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
收率：36毫克（99%纯度，>99% ee）
对映体 B: Rt = 8.38 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺；流速1.0 ml/min；40℃；检测：235 nm]。
实施例123
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(6,6,6-三氟-1-羟基己烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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实施例114（157毫克）通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺, 流速15 ml/min；25℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
收率：60毫克（99%纯度，>99% ee）
对映体 B: Rt = 10.52 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺；流速1.0 ml/min；40℃；检测：235 nm]。
实施例124
rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将150毫克（0.47毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、227毫克（0.71毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和238毫克（2.36毫摩尔）4-甲基吗啉装在3毫升DMF中。在室温下10分钟后，加入98毫克（0.71毫摩尔）2-氨基-2-(吡啶-3-基)乙醇并将该混合物在室温下搅拌整夜。将大约25毫升水添加到反应溶液中并将形成的沉淀物搅拌另外30分钟，滤出，用水充分洗涤并在高真空下干燥整夜。粗产物通过硅胶色谱法（流动相：二氯甲烷:甲醇梯度）制备。将产物馏分蒸发浓缩并用乙腈搅拌。滤出所得固体并干燥。这产生40毫克目标化合物（理论值的20%，纯度100%）。
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实施例125
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(羟基甲基)环丁基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将75毫克（0.24毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、91毫克（0.28毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和143毫克（1.41毫摩尔）4-甲基吗啉装在1.6毫升DMF中。在室温下10分钟后，加入79毫克（0.35毫摩尔，纯度大约45%）(1-氨基环丁基)甲醇并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后将另外53毫克（0.24毫摩尔，纯度大约45%）(1-氨基环丁基)甲醇添加到反应溶液中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。然后加入水，该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸氢钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将相应的馏分在很大程度上脱除乙腈，将二氯甲烷添加到水相中，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这产生42毫克目标化合物（理论值的43%，纯度98%）。
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一般加工程序3: 使用HATU作为偶联剂形成酰胺
最初将1当量待偶联的羧酸、1.3当量六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓（HATU）和3至4当量N,N-二异丙基乙胺装在DMF（基于待偶联的羧酸计大约0.2 M）中，加入1.2至1.5当量待偶联的胺并将该混合物在室温下搅拌整夜。在16小时后仍未实现羧酸的完全转化的个别情况中（例如基于LC-MS分析），追加HATU和待偶联的胺并在室温下继续搅拌该反应。
反应混合物的示例性后处理：将水添加到反应溶液中并将形成的沉淀物搅拌另外30分钟，滤出，用水洗涤并在高真空下干燥整夜。或者，该粗制反应混合物直接在在真空中浓缩后或在萃取后处理后通过制备型HPLC进一步提纯（参见一般HPLC条件）。下列实施例化合物126和127是这种一般加工程序的示例性实施方案。
实施例126
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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在氩气下，将50毫克（0.15毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-6-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶解在0.5毫升干燥的二甲基甲酰胺中，加入20.54毫克（0.18毫摩尔，1.2当量）(R)-(-)-2-氨基己醇、72微升二异丙基乙胺（0.44毫摩尔，3当量）和72毫克HATU（0.19毫摩尔，1.3当量）并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入少量水，该混合物直接通过制备型HPLC（方法8）提纯。这产生37.5毫克目标化合物（理论值的58%）。
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实施例127
6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1,5-二羟基戊烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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在氩气下，将70毫克（0.20毫摩尔）6-氯-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸溶解在0.63毫升干燥的二甲基甲酰胺中，加入33.1毫克（0.28毫摩尔，1.4当量）(2R)-2-氨基戊-1,5-二醇, 98微升二异丙基乙胺（0.60毫摩尔，3当量）和98毫克HATU（0.26毫摩尔，1.3当量）并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入少量水，该混合物直接通过制备型HPLC（方法10）提纯。这产生31.4毫克目标化合物（理论值的35%）。
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与实施例126和127和一般加工程序3类似地通过使适当的羧酸（参见上述合成中间体）与适当的胺（其商购可得或如上所述制备）反应制备下表12中概括的另一些合成实施例。
表12:
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1） 通过两次制备型HPLC提纯获得产物：1) 制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）. 2） 柱：Sunfire C18, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：44%水, 45%甲醇, 11%水 + 1% TFA, 40℃, 检测：210 nm.。
实施例138
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(6,6,6-三氟-1,5-二羟基己烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（立体异构体B）
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实施例135（44毫克）通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇, 流速20 ml/min；25℃, 检测：230 nm]分离成立体异构体。
收率：12.4毫克（99%纯，>99%纯立体异构体）
立体异构体B: Rt = 3.34 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4 mm；流动相：50%异己烷, 50%乙醇；流速1.0 ml/min；25℃；检测：230 nm]。
实施例139和140
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(3R)-2-羟基庚烷-3-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺 [非对映体混合物]
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最初将282毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(2R)-1-氧代己烷-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（0.68毫摩尔，1当量）装在20毫升干燥的THF中，并在0℃下逐滴加入450微升甲基溴化镁溶液（3.0M在二乙醚中，1.36毫摩尔）。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥、过滤并浓缩。柱色谱法（环己烷/乙酸乙酯梯度）产生125毫克（理论值的43%）非对映体混合物(4:1)形式的产物（HPLC-和NMR积分）。
通过HPLC分离（细节见下文）产生20.4毫克非对映体139（通过方法2的第一非对映体；Rt = 0.99 min）和85毫克非对映体140（通过方法2的第二非对映体；Rt = 1.01 min），在每种情况下为三氟乙酸盐形式。将纯非对映体的三氟乙酸盐溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥并再浓缩，由此产生71毫克主要非对映体140的游离碱和12.6毫克次要非对映体139的游离碱。
用于非对映体分离的HPLC条件:
样品制备: 125毫克溶解在3毫升乙腈/2毫升水中。
填充材料: SUNFIRE C 18 OBD 5 μm 19*150 mm
流速 25 ml/min
波长 210 nm
注射体积 350 μl
温度 40℃
流动相 60/25/15 Milli-Q-水/乙腈/1%三氟乙酸。
实施例139次要非对映体
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实施例140主要非对映体
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实施例141和142
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3R)-1,1,1-三氟-2-羟基庚烷-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将430毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(2R)-1-氧代己烷-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（1.05毫摩尔）装在30毫升无水THF中并在0℃下逐滴相继加入194微升三甲基甲硅烷基三氟甲烷（1.24毫摩尔）和621微升氟化四丁基铵溶液（1.0 M在THF中；0.62毫摩尔）。将反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌整夜。然后将该混合物浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥、过滤并浓缩。制备型HPLC分离（方法9）提供41毫克目标化合物，其通过HPLC（方法10）再次提纯。这产生28.4毫克目标化合物。非对映体比率为大约3:1（1H NMR积分）。
非对映体的分离:
柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5μm 250 x 20 mm, 流动相：A = 异己烷, B = 2-丙醇 + 0.2% TFA + 0.1% H2O, 0至15 min 1:1 A/B。
将饱和碳酸氢钠水溶液添加到由此获得的纯非对映体的TFA盐中，该混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。
实施例141 – 主要非对映体
收率：12.3毫克（理论值的2%, >98.5 % de）
LC (Daicel Chiralpak AD-H, 5μm 250 x 4.6 mm, 流动相：A = 异己烷, B = 2-丙醇 + 0.2% TFA + 0.1% H2O, 0至15 min 1:1 A/B) Rt = 4.52 min。
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比旋度: +39° (0.3 g/100 ml甲醇, 20.0℃, 100 mm层厚度, 589 nm)。
实施例142 – 次要非对映体
收率：4.5毫克（理论值的0.9%, > 98.5% de）
LC (Daicel Chiralpak AD-H, 5μm 250 x 4.6 mm, 流动相：A = 异己烷, B = 2-丙醇 + 0.2% TFA + 0.1% H2O, 0至15 min 1:1 A/B) Rt = 7.20 min
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比旋度: +21° (0.225 g/100 ml甲醇, 19.9℃, 100 mm层厚度, 589 nm)。
实施例143、144、145和146
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（非对映体混合物）
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将250毫克8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸（0.785毫摩尔）、112毫克3-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇（四种立体异构体的混合物；0.785毫摩尔）和277毫克TBTU（0.864毫摩尔）溶解在1.5毫升二氯甲烷中并将该混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物浓缩，将残留物溶于甲醇中并通过制备型HPLC（方法7）提纯。这产生186毫克（理论值的53%）标题化合物，其通过手性相上的制备型HPLC分离。
用于立体异构体分离的HPLC条件:
柱250 x 4.6 mm，装有Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 分离. 流速，1.0 ml/min, 温度45℃, 流动相, 50%异己烷 + 0.2%三氟乙酸, 50% 2-丙醇 + 2%水。
所有分离的立体异构体作为三氟乙酸盐获得或带有附着的三氟乙酸。将立体异构体单独溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并再浓缩。
实施例143 - 立体异构体1
收率：24毫克（理论值的7%, > 96% ee）
比旋度: -29° (598 nm, 20.4℃, c = 0.275 g/100 ml, 甲醇)。
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实施例144 - 立体异构体2
收率：13毫克（理论值的4%, > 96% ee）
比旋度: +31° (598 nm, 20.1℃, 0.28 g/100 ml, 甲醇)。
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实施例145 - 立体异构体3
收率：30毫克（理论值的9%, > 99% ee）
比旋度: -22.7° (598 nm, 20.5℃, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇)。
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实施例146 - 立体异构体2
收率：24毫克（理论值的7%, > 98% ee）
比旋度: +21.9° (598 nm, 20.8℃, c = 0.33 g/100 ml, 甲醇)
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实施例147
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(3R)-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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在氩气下，将100毫克（0.224毫摩尔）N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-D-正亮氨酸甲酯溶解在2毫升干燥的THF中，将该混合物冷却至0℃，逐滴加入187微升甲基溴化镁溶液（3.0 M在二乙醚中；0.561毫摩尔，2.5当量）并将该混合物在搅拌下缓慢升温至室温。在室温下3小时后，加入1N盐酸，该混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物在10 g硅胶柱上（Biotage Isolera，环己烷/乙酸乙酯梯度作为流动相）色谱分离。这产生39毫克目标化合物（理论值的38%）。
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实施例148
rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(1,1,1-三氟-4-羟基-4-甲基戊烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将320毫克（0.68毫摩尔）2-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4,4,4-三氟丁酸甲酯装在THF中，并将该溶液冷却至0℃。逐滴加入0.724毫升（2.17毫摩尔）甲基溴化镁溶液（3 M在二乙醚中），并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。使反应混合物缓慢达到室温并在此温度下搅拌2小时。该混合物然后小心地用1 N盐酸水溶液酸化，该反应溶液通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将产物馏分浓缩并溶解在乙酸乙酯中，用1毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并浓缩，将残留物溶于水/乙腈中并冻干。这产生94毫克目标化合物（理论值的29%，纯度96%）。
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与实施例148类似地通过使适当的甲酯与甲基溴化镁（2.5至3.2当量）反应制备表13中所示的实施例化合物。
表13:
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1) 后处理：反应混合物小心地用1 N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩。粗产物通过硅胶色谱法（流动相：二氯甲烷:甲醇 = 100:1等度）提纯。
2) 后处理和提纯：反应混合物小心地用1 N盐酸水溶液酸化，然后加入水和乙酸乙酯。在相分离后，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。合并的相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（流动相：环己烷:乙酸乙酯梯度）提纯。
实施例154
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(1,1,1-三氟-4-羟基-4-甲基戊烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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实施例148（94毫克）通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%异丙醇, 流速15 ml/min；30℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
收率：37毫克（99%纯度，>99% ee）
对映体B: Rt = 6.23 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%异丙醇；流速1.0 ml/min；30℃；检测：220 nm]。
实施例155
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(6,6,6-三氟-2-羟基-2-甲基己烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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实施例149（133毫克）通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%异丙醇 + 0.2%二乙胺, 流速15 ml/min；30℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
收率：51毫克（99%纯度，>99% ee）
对映体B: Rt = 5.41 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%异丙醇 + 0.2%二乙胺；流速1.0 ml/min；40℃；检测：235 nm]。
实施例156
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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实施例150（83毫克）通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%异丙醇, 流速15 ml/min；30℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
收率：28毫克（99%纯度，>99% ee）
对映体B: Rt = 6.26 min [Chiralpak AD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50% 异丙醇；流速1.0 ml/min；30℃；检测：220 nm]。
实施例157
6-氰基-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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在氩气下，将500毫克（1.0毫摩尔）6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、70.9毫克氰化锌(II)（0.6毫摩尔，0.6当量）、30.4微升1,2-双(二甲基氨基)乙烷（TMEDA；0.2毫摩尔，0.2当量）、65毫克三(二亚苄基丙酮)二钯Pd2dba3（0.07毫摩尔，7摩尔%）和29毫克xantphos配体（0.05毫摩尔，5摩尔%）溶解在2毫升DMF中并分配到5个微波反应容器中，在160℃下加热5分钟（CEM Discovery微波, 300 Watt辐射）。合并的反应混合物用乙酸乙酯稀释并经硅藻土过滤。将滤饼充分洗涤，滤液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物在50g硅胶柱（Biotage Isolera, 环己烷/乙酸乙酯梯度作为流动相）上色谱分离。这产生289毫克目标化合物（理论值的64%）。
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实施例158
8-(环丁基甲氧基)-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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100毫克（0.34毫摩尔）8-羟基-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、246毫克（0.76毫摩尔）碳酸铯和56毫克（0.38毫摩尔）(溴甲基)环丁烷添加到4.9毫升干燥的水DMF中并将该混合物在预热至60℃的热油浴中搅拌60分钟。在冷却后，将大约40毫升水添加到反应混合物中，形成的溶液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相浓缩，残留物通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：水/甲醇梯度，添加0.1% TFA）提纯。合并所有含产物的馏分并蒸发浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中，该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并在高真空下干燥。这产生78毫克目标化合物（理论值的63%，纯度100%）。
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实施例159
N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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将100毫克（0.34毫摩尔）8-羟基-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、246毫克（0.76毫摩尔）碳酸铯和75毫克（0.38毫摩尔）1-碘-3-甲基丁烷添加到4.9毫升干燥的DMF中并将该混合物在预热至60℃的热油浴中搅拌30分钟。在冷却后，将大约40毫升水添加到反应混合物中，形成的溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相浓缩，残留物通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：水/甲醇梯度，添加0.1% TFA）提纯。合并所有含产物的馏分并浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中，该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩并在高真空下干燥。这产生82毫克标题化合物（理论值的66%，纯度100%）。
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实施例160
rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1-乙氧基-3-羟基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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在0℃下，最初将750毫克（1.92毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1,3-二羟基-丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺装在19毫升DMF中，加入52毫克（2.11毫摩尔）氢化钠（95%）并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下缓慢地逐滴加入239毫克（1.53毫摩尔）碘乙烷在2毫升DMF中的溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。在室温下，加入另外9.4毫克（0.38毫摩尔）氢化钠（95%），将该混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入另外59.8毫克（0.38毫摩尔）碘乙烷，并将该混合物在室温下搅拌整夜。加入少量甲醇，将反应混合物倒入20毫升水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（流动相二氯甲烷:甲醇 = 40:1, 20:1）提纯。这产生280毫克目标化合物（理论值的33%，纯度96%）。
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实施例161
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1-乙氧基-3-羟基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A）
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实施例160（280毫克）通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 x 20 mm；流动相：50%异己烷, 50% 异丙醇；流速15 ml/min；40℃；检测：220 nm]分离成对映体。
收率：116毫克（99%纯度，>99% ee）
对映体A: Rt = 4.88 min [Chiralcel OD-H, 5μm, 250 x 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%异丙醇 + 0.2% TFA + 1%水；流速1.0 ml/min；40℃；检测：220 nm]。
实施例162
rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1-羟基-3-丙氧基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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在0℃下，最初将100毫克（0.26毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺装在2.4毫升DMF中，加入7.1毫克（0.28毫摩尔）氢化钠（95%）并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下缓慢地逐滴加入35毫克（0.20毫摩尔）碘丙烷在0.4毫升DMF中的溶液并将该混合物在室温下搅拌整夜。在室温下加入另外1.6毫克（0.064毫摩尔）氢化钠（95%），将该混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入另外10.6毫克（0.064毫摩尔）碘丙烷，并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后在室温下加入另外1.6毫克（0.064毫摩尔）氢化钠（95%），将该混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入另外10.6毫克（0.064毫摩尔）碘丙烷，并将该混合物在室温下搅拌整夜。加入少量甲醇，将反应混合物倒入20毫升水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法（流动相：环己烷:乙酸乙酯 = 7:3，然后二氯甲烷:甲醇 = 40:1）提纯。所得粗产物通过制备型厚层色谱法（二氯甲烷:甲醇 = 20:1）再提纯。这产生44毫克目标化合物（理论值的38%，纯度95%）。
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实施例163
rac- 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1-羟基-3-异丁氧基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将250毫克（0.64毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1,3-二羟基-丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和4.94克（26.83毫摩尔）1-碘-2-甲基丙烷装在干燥的甲苯中，加入1.87克（7.66毫摩尔）氧化银(I)和118毫克（0.32毫摩尔）碘化四正丁基铵，该混合物在40℃下搅拌整夜。该反应混合物经C盐过滤，将滤饼充分洗涤，将滤液浓缩，残留物通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。粗产物然后通过制备型厚层色谱法（流动相：二氯甲烷:甲醇 = 20:1）提纯。这产生13毫克标题化合物（理论值的4.5%，纯度100%）。
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实施例164
N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-L-丝氨酸甲酯
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最初将500毫克（1.57毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例6A、756毫克（2.36毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和794毫克（7.89毫摩尔）4-甲基吗啉装在3毫升DMF中。在室温下10分钟后，加入293毫克（1.89毫摩尔）(S)-丝氨酸甲酯盐酸盐并将该混合物在室温下搅拌整夜。将大约80毫升水添加到反应溶液中，并将形成的沉淀物搅拌另外30分钟，滤出，用冷二乙醚充分洗涤并在高真空下干燥整夜。这产生601毫克目标化合物（理论值的89%，纯度98%）。
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实施例165
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-1,3-二羟基-3-甲基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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在氩气下，将100毫克（0.24毫摩尔）N-({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-L-丝氨酸甲酯悬浮在2.3毫升干燥的THF中，将该混合物冷却至0℃，逐滴加入0.20毫升甲基溴化镁溶液（3.0 M在二乙醚中；0.60毫摩尔，2.5当量）并在搅拌下使该混合物缓慢达到室温。将该混合物在室温下搅拌整夜，然后在0℃下逐滴加入另外0.1毫升甲基溴化镁溶液（3.0 M在二乙醚中）并将该混合物在室温下搅拌6小时。然后逐滴加入另外0.1毫升甲基溴化镁溶液（3.0 M在二乙醚中），并将该混合物在室温下搅拌整夜。加入1N盐酸水溶液，该混合物用乙酸乙酯稀释。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在硅胶柱上色谱分离（二氯甲烷:甲醇 = 40:1作为流动相）。这产生46毫克目标化合物（理论值的45%）。
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实施例166
N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将75毫克（0.27毫摩尔）2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例89A、96毫克（0.30毫摩尔）TBTU和110毫克（1.09毫摩尔）4-甲基吗啉装在1.73毫升DMF中。然后加入35毫克（0.30毫摩尔）(R)-(-)-2-氨基己醇并将该混合物在室温下搅拌整夜。该反应溶液用水/TFA稀释并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将浓缩的馏分溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷再萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩和冻干。这产生91毫克目标化合物（理论值的87.5%，纯度98%）。
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实施例167
ent-N-(2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)-2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将60毫克（0.22毫摩尔）2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例89A、77毫克（0.24毫摩尔）TBTU和88毫克（0.87毫摩尔）4-甲基吗啉装在1.38毫升DMF中。然后加入43毫克（0.24毫摩尔）来自实施例98A的ent-3-氨基-2-甲基庚-2-醇盐酸盐并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入另外8毫克（0.04毫摩尔）ent-3-氨基-2-甲基庚-2-醇盐酸盐并将反应溶液在室温下搅拌整夜。该反应溶液用水/TFA稀释并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将浓缩的馏分溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷再萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩和冻干。这产生48毫克目标化合物（理论值的54%，纯度99%）。
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实施例168
ent-2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将50毫克（0.18毫摩尔）2,6-二甲基-8-(3-甲基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例89A、61毫克（0.19毫摩尔）TBTU和55毫克（0.54毫摩尔）4-甲基吗啉装在0.64毫升DMF中。然后加入47毫克（0.20毫摩尔）ent-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐实施例104A并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入另外17毫克（0.07毫摩尔）ent-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐并将反应溶液在室温下搅拌整夜。该混合物然后用几滴水/TFA稀释并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将含产物的馏分浓缩，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中，该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并在高真空下干燥。这产生66毫克目标化合物（理论值的78%，纯度98%）。
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实施例169
N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将150毫克（0.39毫摩尔）2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例91A和163毫克（0.43毫摩尔）HATU装在2.5毫升DMF中。然后加入0.2毫升（1.17毫摩尔）N,N-二异丙基乙胺和50.3毫克（0.43毫摩尔）(R)-(-)-2-氨基-1-己醇并将该混合物在室温下搅拌整夜。加入10毫升水，该反应溶液用20毫升乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用20毫升水和用20毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型RP-HPLC（乙腈-水 + 0.1%甲酸）提纯，合并产物馏分并浓缩至干，将残留物溶解在1.5毫升叔丁醇和2毫升水的混合物中并冻干整夜。这产生42毫克目标化合物（95%纯，理论值的21%）。
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实施例170
rac-2,6-二甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将150毫克（0.390毫摩尔）2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例91A和163毫克（0.429毫摩尔）HATU装在2毫升DMF中。然后加入0.2毫升（1.17毫摩尔）N,N-二异丙基乙胺和101毫克（0.429毫摩尔）rac-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐实施例103A并将该混合物在室温下搅拌整夜。加入10毫升水，该反应溶液用20毫升乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用20毫升水和用20毫升饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型RP-HPLC（ACN:水 + 0.1% HCOOH）提纯。合并产物馏分，完全浓缩，将残留物溶解在1.5毫升叔丁醇和2毫升水的混合物中并冻干整夜。这产生91毫克目标化合物（98%纯度，理论值的40%）。
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实施例171
ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-N-(2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将40毫克（0.12毫摩尔）ent-8-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例94A、45毫克（0.14毫摩尔）TBTU和47毫克（0.46毫摩尔）4-甲基吗啉装在0.77毫升DMF中。然后加入25毫克（0.14毫摩尔）ent-3-氨基-2-甲基庚-2-醇盐酸盐实施例98A并将该混合物在室温下搅拌整夜。然后加入另外4毫克（0.02毫摩尔）ent-3-氨基-2-甲基庚-2-醇盐酸盐并将反应溶液在室温下搅拌整夜。然后加入另外4毫克（0.02毫摩尔）ent-3-氨基-2-甲基庚-2-醇盐酸盐并将反应溶液在室温下搅拌整夜。该反应溶液用几滴水/TFA稀释并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将浓缩的馏分溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中，并分离相。水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩和冻干。这产生48毫克目标化合物（理论值的87%，纯度98%）。
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实施例172
N-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初装入12毫克（0.08毫摩尔）1-氨基茚满-2-醇，加入溶解在0.3毫升DMF中的31毫克（0.08毫摩尔）2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例91A以及溶解在0.3毫升DMF中的40毫克（0.104毫摩尔）HATU，然后16毫克（0.16毫摩尔）4-甲基吗啉，并将该混合物在室温下摇振整夜。通过制备型HPLC（方法11）分离出目标化合物。这产生15毫克（理论值的36%）。
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与实施例172类似地通过使2,6-二甲基-8-[4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与适当的商购可得的胺在所述条件下反应制备表14中所示的实施例化合物：
表14:
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实施例176
rac-8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将100毫克（0.32毫摩尔）8-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例107A和135毫克（0.35毫摩尔）HATU装在2毫升DMF中。然后加入0.16毫升（0.96毫摩尔）N,N-二异丙基乙胺和70.6毫克（0.354毫摩尔）rac-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐实施例103A并将该混合物在室温下搅拌整夜。加入7毫升水，该反应溶液用15毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用15毫升水和用10毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型RP-HPLC（乙腈-水 + 0.1%甲酸）提纯，合并产物馏分并完全浓缩。这产生86毫克目标化合物（理论值的55%）。
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实施例177
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-7-氟-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将14毫克（0.04毫摩尔）8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-7-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸实施例112A, 20毫克（0.06毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和17毫克（0.17毫摩尔）4-甲基吗啉装在0.28毫升DMF中。然后加入7.5毫克（0.06毫摩尔）(2R)-2-氨基己-1-醇并将该混合物在室温下搅拌整夜。加入另外2.6毫克TBTU、4毫克4-甲基吗啉和1毫克(2R)-2-氨基己-1-醇并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并通过厚层色谱法（流动相：二氯甲烷/甲醇 = 10/1）提纯。这产生12毫克（理论值的66%；纯度99%）标题化合物。
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实施例178:
rac-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
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在氩气下，最初将117毫克（0.24毫摩尔）来自实施例122A的rac-6,6,6-三氟-N-({8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)正亮氨酸甲酯装在2.3毫升THF中，并在0℃下逐滴加入0.2毫升（0.59毫摩尔）在二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液。反应混合物在0℃下搅拌15分钟。然后使该混合物缓慢升温至室温。在3.5小时后，该混合物小心地用1 N盐酸水溶液酸化，然后通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。这产生119毫克（理论值的75%；纯度91%）目标化合物。
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与实施例178类似地通过使适当的甲酯（实施例124A和实施例123A）与甲基溴化镁（2.5至3.2当量）反应制备表15中所示的实施例化合物。
反应混合物的示例性后处理：
将反应沉淀物或反应混合物稀释(水/TFA)，直接通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA或0.1%甲酸）提纯并在高真空下干燥整夜。将产物馏分浓缩，任选溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
或者，该反应溶液用二氯甲烷稀释。该反应溶液然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用水洗涤一次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在硅胶柱上提纯（流动相: 环己烷/乙酸乙酯梯度或二氯甲烷/甲醇梯度）。
表15:
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实施例181:
ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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169毫克实施例化合物178在手性相上分离成对映体[柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺, 流速：15 ml/min；40℃, 检测：220 nm]。为了除去残留溶剂，将产物溶于乙腈/水中并冻干。
对映体B: 53毫克（99% ee）
Rt = 8.57 min [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 × 4.6 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%二乙胺, 流速：1.0 ml/min；40℃, 检测：220 nm]。
实施例182:
ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A）
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287毫克实施例化合物179在手性相上分离成对映体[柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2% TFA, 流速：15 ml/min；45℃, 检测：220 nm]。将含产物的馏分浓缩，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中，该混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩和冻干。
对映体A: 125毫克（99% ee）
Rt = 3.78 min [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 × 4.6 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2% TFA, 流速：1.0 ml/min；40℃, 检测：220 nm]。
实施例183:
ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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287毫克实施例化合物179在手性相上分离成对映体 [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2% TFA, 流速：15 ml/min；45℃, 检测：220 nm]。将含产物的馏分浓缩，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中，该混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液浓缩和冻干。
对映体B: 104毫克（99% ee）
Rt = 5.14 min [柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 x 4.6 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2% TFA, 流速：1.0 ml/min；40℃, 检测：220 nm]。
实施例184
rac-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(1,1,1-三氟-4-羟基-4-甲基戊烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（外消旋物）
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在氩气下，最初将298毫克（0.48毫摩尔）来自实施例125A的rac- 4,4,4-三氟-2-[({8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁酸甲酯装在4.68毫升绝对THF中，并在0℃下逐滴加入0.4毫升（1.2毫摩尔）在二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液。反应混合物最初在0℃下搅拌15分钟，然后使其升温至室温。在3.5小时后，该混合物小心地用1 N盐酸水溶液酸化，产物通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将粗产物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩，加入水/乙腈并将该混合物冻干。这产生87毫克（理论值的38%）标题化合物。
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实施例185
ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(1,1,1-三氟-4-羟基-4-甲基戊烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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82毫克实施例184通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2%乙酸, 流速：15 ml/min；40℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
对映体 B: 32毫克（99% ee）
Rt = 5.12 min [Daicel Chiralcel OZ-H, 5μm, 250 × 4.6 mm；流动相：50%异己烷, 50%乙醇 + 0.2% TFA + 1% H2O；流速：1.0 ml/min；45℃；检测：235 nm]。
实施例186
rac-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（外消旋物）
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最初将71毫克（0.20毫摩尔）来自121A的8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐、78毫克（0.24毫摩尔）TBTU和143毫克（1.42毫摩尔）4-甲基吗啉装在1.3毫升绝对DMF中。然后加入66毫克（0.24毫摩尔）来自实施例136A的rac-3-氨基-6,6,7,7,7-五氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐并将反应混合物在室温下搅拌整夜。该反应溶液用水/TFA稀释并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将合并的产物馏分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。这产生73毫克（理论值的66%）目标化合物。
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实施例187
ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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70毫克实施例186通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：80%异己烷, 20%异丙醇, 流速：15 ml/min；25℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
对映体B: 23毫克（99% ee）
Rt = 7.27 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5μm, 250 × 4.6 mm；流动相：80%异己烷, 20%异丙醇；流速1.0 ml/min；40℃；检测：220 nm]。
实施例188
ent-6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A）
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最初将50毫克（0.15毫摩尔）来自实施例129A的6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、50毫克（0.16毫摩尔）TBTU和45毫克（0.45毫摩尔）4-甲基吗啉装在0.52毫升绝对DMF中。然后加入38毫克（0.16毫摩尔）来自实施例104A的ent-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐（对映体A）并将反应混合物在室温下搅拌整夜。该反应溶液用水/TFA稀释并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将合并的产物馏分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。这产生54毫克（理论值的70%）目标化合物。
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实施例189
ent-8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A）
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最初将50毫克（0.15毫摩尔）来自实施例131A的8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、50毫克（0.16毫摩尔）TBTU和61毫克（0.60毫摩尔）4-甲基吗啉装在0.83毫升绝对DMF中。加入45毫克（0.17毫摩尔）来自实施例104A的ent-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐（对映体A）并将反应混合物在室温下搅拌整夜。该反应溶液用水/TFA稀释并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将合并的产物馏分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。这产生68毫克（理论值的85%）目标化合物。
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实施例190
rac-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,8,8,8-五氟-2-羟基-2-甲基辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（外消旋物）
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最初将210毫克（0.60毫摩尔）来自实施例121A的8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐装在3.8毫升绝对DMF中，并加入211毫克（0.66毫摩尔）TBTU和241毫克（2.39毫摩尔）4-甲基吗啉。然后加入188毫克（0.66毫摩尔）来自实施例142A的rac-3-氨基-7,7,8,8,8-五氟-2-甲基辛-2-醇盐酸盐（外消旋物）并将反应混合物在室温下搅拌整夜。然后加入34毫克（0.12毫摩尔）来自实施例142A的rac-3-氨基-7,7,8,8,8-五氟-2-甲基辛-2-醇盐酸盐（外消旋物）并将该混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到该混合物中并滤出形成的固体，溶解在乙腈/甲醇/TFA中并通过制备型RP-HPLC（乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将产物馏分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出、浓缩和冻干。这产生247毫克（理论值的74%）目标化合物。
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实施例191
ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,8,8,8-五氟-2-羟基-2-甲基辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A）
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240毫克实施例190通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：100%乙醇, 流速：12 ml/min；40℃, 检测：220 nm]分离成对映体。
对映体A: 114毫克（99% ee）
Rt = 3.82 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5μm, 250 × 4.6 mm；流动相：25%异己烷, 75%乙醇；流速1.0 ml/min；45℃；检测：220 nm]。
实施例192
ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,8,8,8-五氟-2-羟基-2-甲基辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体B）
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240毫克实施例190通过在手性相上的制备分离法 [柱：Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：100%乙醇, 流速：12 ml/min；40℃, 检测：220 nm] 分离成对映体。
对映体B: 105毫克（99% ee）
Rt = 6.77 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5μm, 250 × 4.6 mm；流动相：25%异己烷, 75%乙醇；流速1.0 ml/min；45℃；检测：220 nm]。
实施例193
ent-8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A）
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最初将45毫克（0.14毫摩尔）来自实施例131A的8-[(3,5-二氟吡啶-4-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸装在1毫升DMF中，并加入52毫克（0.16毫摩尔）TBTU和54毫克（0.54毫摩尔）4-甲基吗啉。然后加入40毫克（0.15毫摩尔）来自实施例138A的ent-3-氨基-6,6,7,7,7-五氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐（对映体A）并将反应混合物在室温下搅拌整夜。然后加入3.7毫克（0.01毫摩尔）来自实施例138A的ent-3-氨基-6,6,7,7,7-五氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐（对映体A）并将该混合物在室温下搅拌4小时。将水/TFA添加到该混合物中，产物通过制备型RP-HPLC（乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将产物馏分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥、滤出、浓缩和冻干。这产生64毫克（理论值的83%）目标化合物。
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实施例194
ent-6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-N-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体A）
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最初将45毫克（0.13毫摩尔）来自实施例129A的6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、52毫克（0.16毫摩尔）TBTU和68毫克（0.67毫摩尔）4-甲基吗啉装在0.85毫升绝对DMF中。然后加入40毫克（0.15毫摩尔）来自实施例138A的ent-3-氨基-6,6,7,7,7-五氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐（对映体A）并将反应混合物在室温下搅拌整夜。该反应溶液用水/TFA稀释并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将合并的产物馏分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。这产生47毫克（理论值的63%）目标化合物。
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实施例195
8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,7-三氟-2,6-二羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（立体异构体混合物）
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在氩气下，最初将262毫克（0.51毫摩尔）来自实施例144A的6,6,6-三氟-N-({8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)-5-羟基正亮氨酸甲酯（立体异构体混合物）装在4.9毫升绝对THF中，并将该混合物冷却至0℃。加入0.85毫升（2.56毫摩尔）在二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液，并将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下进一步搅拌整夜。在0℃下，将0.43毫升（1.28毫摩尔）在二乙醚中的3M甲基溴化镁溶液添加到反应混合物中，并将该混合物在室温下进一步搅拌整夜。将饱和氯化铵水溶液添加到反应混合物中，并将反应溶液浓缩至其原始体积的一半。残留物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，滤出并浓缩。残留物通过制备型HPLC（乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将产物馏分浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液并将该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，滤出并浓缩。残留物在高真空下干燥。这产生146毫克（理论值的51%，纯度91%）目标化合物。
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实施例196
ent-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,7-三氟-2,6-二羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺（对映体D）
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140毫克实施例195通过在手性相上的两次制备分离法分离成对映体。
第一次分离: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：70%异己烷, 30%乙醇, 流速：20 ml/min；25℃, 检测：220 nm。该手性色谱法的第三个峰 [分析数据: Rt = 22.22 min, Daicel IA, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：50%乙腈, 50%叔丁基甲醚, 流速：20 ml/min；25℃, 检测：220 nm]通过下列分离法分离成两种立体异构体：
第二次分离: Daicel Chiralcel AD-H, 5 μm, 250 × 20 mm, 流动相：70%异己烷, 15%甲醇, 15%异丙醇；流速：20 ml/min；25℃, 检测：220 nm。
对映体D: 6.4毫克（> 99% ee）
Rt = 18.85 min [Daicel Chiralpak OZ-H, 5 μm, 250 × 4.6 mm；流动相：70%异己烷, 30%乙醇；流速1.0 ml/min；30℃；检测：220 nm]。
实施例197
rac-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将120毫克（0.34毫摩尔）来自实施例121A的8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸盐酸盐、169毫克（0.44毫摩尔）六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓（HATU）和176毫克（1.37毫摩尔）N,N-二异丙基乙胺装在2.2毫升DMF中，将该混合物搅拌50分钟，然后加入66毫克（0.51毫摩尔）rac-3-氨基-1,1,1-三氟丙-2-醇并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将几滴水和TFA添加到反应溶液中，产物通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将含产物的馏分浓缩，并将二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中。水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩并冻干。这产生49毫克（理论值的32%）目标化合物。
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实施例198
ent-2,6-二甲基-N-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
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最初将40毫克（0.11毫摩尔）来自实施例146A的2,6-二甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、44毫克（0.14毫摩尔）氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓（TBTU）和0.05毫升（0.46毫摩尔）4-甲基吗啉装在0.8毫升DMF中，加入来自实施例138A的ent-3-氨基-6,6,7,7,7-五氟-2-甲基庚-2-醇（对映体A）并将该混合物在室温下搅拌整夜。该反应溶液用水/TFA稀释并通过制备型HPLC（RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA）提纯。将含产物的馏分浓缩并将残留物溶于二氯甲烷中，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷再萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，将滤液浓缩并冻干。这产生41毫克目标化合物（理论值的62%）。
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B. 药理活性的评估
使用下列缩写：
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)十二烷基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺。
可以在下列检测中显示本发明的化合物的药理作用：
B-1. 借助PPi检测测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐（PPi）。借助WO 2008/061626中描述的方法检测PPi。该检测中产生的信号随反应进行提高并充当sGC酶活性的度量。借助PPi参考曲线，该酶可以以已知方式表征，例如在转化速率、可刺激性或米氏常数方面。
该试验的实施
为了进行该检测，将29微升酶溶液（0-10 nM可溶性鸟苷酸环化酶（根据H?nicka等人, Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备），在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (级分V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5）预先置入微板中，并加入1微升刺激物溶液（0-10 μM 3-吗啉代-斯德酮亚胺（Morpholinosydnonimine）, SIN-1, Merck在DMSO中）。在室温下培养10分钟。随后加入20微升检测混合物（1.2 nM荧火虫荧光素酶（Photinus pyralis Luziferase, Promega）、29 μM脱氢荧光素（根据Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72 (1957) 358制备）、122 μM荧光素(Promega)、153 μM ATP (Sigma)和0.4 mM DTT (Sigma)在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (级分 V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5）。通过添加20微升底物溶液（1.25 mM 5'-三磷酸鸟苷(Sigma)，在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (级分V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5），启动酶反应并在光度计中连续测量。
B-2. 对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
如F. Wunder等人, Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)中所述在重组鸟苷酸环化酶报告细胞系上测定本发明的化合物的细胞作用，
本发明的化合物的代表MEC-值（MEC = 最低有效浓度）显示在下表中（在一些情况下为获自独立测定的平均值）：
表A:
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B-3. 体外血管舒张作用
将兔子在颈背上敲昏并放血。取出主动脉，除去粘附的组织，分成1.5毫米宽的环，并在预应力下单独置于5毫升器官浴中，该器官浴含有具有下列组成（在每种情况下为mM）的37℃的 Carbogen加气的克雷布斯-汉斯莱特(Krebs-Henseleit)-溶液：氯化钠: 119；氯化钾: 4.8；二水合氯化钙: 1；七水合硫酸镁: 1.4；磷酸二氢钾: 1.2；碳酸氢钠: 25；葡萄糖: 10。用Statham UC2-细胞记录收缩力，经由A/D转换器（DAS-1802 HC, Keithley Instruments 慕尼黑）增强并数字化，并行记录在线记录器上。为了产生收缩，将苯肾上腺素以递增浓度累积添加到该浴中。在几个控制周期后，在各后继流程中以递增剂量加入待检测的物质并将收缩水平与在前一个流程中实现的收缩水平比较。由此计算将控制值降低50%的高度所需的浓度（IC50值）。标准施加体积为5微升，浴溶液中的DMSO的比例相当于0.1%。
B-4. 麻醉大鼠的血压测量
用戊硫代巴比妥（100 mg/kg i.p.）将体重300-350克的雄性Wistar大鼠麻醉。在气管切开术后，在股动脉中插入用于测量血压的导管。受试物质作为溶液借助管饲法经口给药或经股静脉在静脉内给药（Stasch等人Br. J. Pharmacol. 2002；135：344-355）。
B-5. 清醒的自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量
对下述清醒大鼠的血压测量使用来自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA公司的商购可得的遥测系统。
该系统由3个主要部件构成：
- 可植入发射器（Physiotel?遥测发射器）
- 接收器（Physiotel?接收器），其经多路转换器（DSI Data Exchange Matrix）与
- 数据采集计算机连接。
该遥测系统能够连续采集清醒动物在它们惯常的生活空间中的血压、心率和身体活动。
动物材料
对体重>200克的成年雌性、自发性高血压大鼠（SHR Okamoto）进行研究。来自Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963的SHR/NCrl由血压极大提高的雄性Wistar Kyoto大鼠和血压略微提高的雌性大鼠杂交而得，并在F13中运送至U.S. National Institutes of Health。
在发射器植入后，将实验动物单独饲养在3型 Macrolon笼子中。它们可随意获得标准饲料和水。
在早晨06:00和在傍晚19:00通过室内照明改变实验室中的日夜节律。
发射器植入
在初次试验开始前的至少14天，在实验动物中在无菌条件下手术植入所用TA11 PA – C40遥测发射器。在伤口愈合和植入物并入后，带有仪器的动物可以再使用。
为了植入，用戊巴比妥（Nembutal，Sanofi：50 mg/kg i.p.）将空腹动物麻醉并在腹部的宽面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔后，在分叉点上方沿颅骨方向将该系统的充满液体的测量导管插入降主动脉中并用组织粘合剂（VetBonD TM, 3M）固定。将发射器外壳在腹膜内固定到腹壁肌肉组织上并逐层闭合伤口。
手术后，施加抗生素以防止感染（Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.）。
物质和溶液
除非另行描述，受试物质在每种情况下通过胃管经口给予一组动物（n = 6）。对应于5毫升/千克体重的用量，将受试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5% 的Tylose中。
用经溶剂处理的一组动物用作对照。
试验程序
该遥测装置配置用于24个动物。每个试验记录在试验号下（V年月日）。
生活在该装置中的带有仪器的大鼠各自配备它们专有的接收天线（1010 Receiver, DSI）。
植入的发射器可通过内置磁开关从外激活。在试验开始时，将它们切换至发射。可通过数据采集系统（Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI）在线采集发射的信号并相应加工。数据在各自的情况下储存在为此打开的带有试验号的文件夹中。
在标准程序中，下列这些各测量10秒：
收缩血压（SBP）
舒张血压（DBP）
平均动脉压（MAP）
心率（HR）
活度（ACT）
在计算机控制下以5分钟为间隔重复测量值采集。在图表中用最新测得的气压（Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1）校正作为绝对值记录的源数据并储存为独立数据。可以在制造商（DSI）的大量文件中找到进一步技术细节。
除非另行描述，在试验日在09:00施用受试物质。在施用后，测量上述参数24小时。
评价
在试验结束后，所记录的各数据用分析软件（DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS）分类。在此取施用前两小时作为空白值，以使所选数据集包含从试验日的07:00到第二天的09:00的时期。
通过平均值测定（15分钟平均值）对可预设的时间平滑数据并作为文本文件转移到数据载体中。将如此预分类和压缩的测量值转移到Excel模板中并以表格形式呈现。每个试验日将记录的数据储存在带有试验号的专用文件夹中。结果和试验程序归档在文件夹中，以纸件形式凭数字分类。
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B-6. 静脉和口服给药后的药代动力学参数的测定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性比格犬中测定本发明的化合物的药代动力学参数。在小鼠和大鼠的情况中借助物种特异性的血浆/DMSO制剂，在狗的情况中借助水/PEG400/乙醇制剂进行静脉给药。在所有物种中，基于水/PEG400/乙醇制剂，通过管饲法进行溶解物质的口服给药。为简化采血，在物质给药前将有机硅导管插入大鼠右颈外静脉中。在实验前至少一天用异氟烷麻醉进行手术并给予止痛剂（阿托品/Rimadyl (3/1) 0.1 ml s.c.）。在包括物质给药后至少24至最多72小时的终端时间点的时间范围内采血（通常大于10个时间点）。在采样时，将其送入肝素化的管中。然后通过离心获得血浆并任选储存在-20℃下直至进一步加工。
将内标（其也可以是化学无关的物质）添加到本发明的化合物的样品、校准样品和限定物（Qualifier）中，然后借助过量乙腈沉淀蛋白质。在添加与LC条件匹配的缓冲液和随后涡旋后，以1000 g离心。使用C18反相柱和可变-流动相-混合物借助LC-MS/MS测量上清液。通过来自特定选择的离子监测实验的提取离子色谱图的峰高度和-面积量化物质。
由测得的血浆浓度/时间曲线图，借助核准的药代动力学计算程序计算药代动力学参数，如AUC、Cmax、t1/2（终末半衰期）、F（生物利用度）、MRT（平均停留时间）和CL（清除率）。
由于在血浆中进行物质量化，必须测定该物质的血液/血浆分布，以能相应地调节药代动力学参数。为此，在翻滚混合机（Taumelrollenmischer）中将指定量的物质在相应物种的肝素化全血中培养20分钟。在以1000 g离心后，测量（借助LC-MS/MS；见上文）和通过计算C血液/C血浆值的比率来测定血浆浓度。
表B显示本发明的代表性化合物在大鼠中静脉和经口给药后的数据：
表B:
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B-7. 代谢研究
为了测定本发明的化合物的代谢状况，用来自各种动物物种（例如大鼠、狗）以及人类来源的重组人细胞色素P450（CYP）酶、肝微粒体或用原发性新鲜肝细胞培养它们，以获得和比较关于尽可能完整的肝期I-和肝期II-代谢和关于参与代谢的酶的信息。
以大约0.1-10 μM的浓度培养本发明的化合物。为此，制备具有0.01-1 mM浓度的本发明的化合物在乙腈中的原液，然后以1:100稀释度吸移到培养混合物中。肝微粒体和重组酶在37℃下在含和不含由1 mM NADP+、10 mM 6-磷酸葡萄糖和1单位6-磷酸葡萄糖脱氢酶构成的NADPH生成体系的50 mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中培养。原发性肝细胞同样在37℃下悬浮在Williams E培养基中培养。在0-4小时培养时间后，用乙腈（最终浓度大约30%）终止该培养混合物，并以大约15 000 x g离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存在-20℃直至分析。
借助在紫外线和质谱检测下的高效液相色谱法（HPLC-UV-MS/MS）进行分析。为此，培养样品的上清液用合适的C18反相柱和由乙腈与10 mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸构成的可变流动相混合物色谱分离。与质谱数据联合的UV色谱图用于代谢物的识别、结构解析和定量估测以及用于本发明的化合物在培养混合物中的定量代谢评估。
B-8. Caco-2渗透性试验
借助Caco-2细胞系——已建立的胃肠屏障渗透性预测的体外模型（Artursson, P.和Karlsson, J. (1991) Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3), 880-885）测定受试物质的渗透性。将CaCo-2细胞（ACC No. 169, DSMZ, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, Braunschweig, 德国）播种在带有插件的24孔板中并培养14至16天。对于渗透性研究，将受试物质溶解在DMSO中并用转移缓冲液（Hanks Buffered Salt Solution，Gibco/Invitrogen，含19.9 mM葡萄糖和9.8 mM HEPES）稀释至最终试验浓度。为了测定受试物质从顶端到基底外侧的渗透性（PappA-B），将包含受试物质的溶液置于Caco-2细胞单层的顶面上，并将转移缓冲液置于基底外侧面上。为了测定受试物质从基底外侧到顶端的渗透性（PappB-A），将带有受试物质的溶液置于Caco-2细胞单层的基底外侧面上，并将转移缓冲液置于顶面上。在实验开始时，从各自的供体隔室中取样以确保质量平衡。在37℃下培养2小时后，从两个隔室中取样。通过LC-MS/MS分析样品并计算表观渗透系数（Papp）。对于各细胞单层，测定荧光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在各试验流程中，也测定阿替洛尔（低渗透性的标记物）和柳氮磺胺吡啶（主动外排的标记物）的渗透性作为定性对照。
C. 药物组合物的示例性实施方案
本发明的化合物可以以下列方式转化成药物制品：
片剂:
组成:
100 mg根据本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (得自BASF, Ludwigshafen, 德国)，和2 mg硬脂酸镁。
片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。
生产:
使用5%的PVPs在水中的溶液(m/m)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。用于压制的标准值使用15 kN的压力。
可口服的混悬剂:
组成:
1000 mg根据本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel?(黄原胶，得自FMC, Pennsylvania, USA)，和99 g水。
10 ml口服混悬液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产:
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将根据本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。
可口服的溶液:
组成:
500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产:
在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物已经完全溶解。
i.v.溶液:
以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5% 葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。将所述溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。