一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法 【技术领域】
本发明涉及药物静脉注射液的稳定方法，具体涉及一种盐酸阿扎司琼为有效成分的静脉注射液的稳定方法。
背景技术
盐酸阿扎司琼的结构式为：
化学名称是(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐。
盐酸阿扎司琼为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。在水中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在丙酮、氯仿或乙醚中几乎不溶。
盐酸阿扎司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液。
现有的稳定方法：
(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐10-30g，焦亚硫酸钠1.5-5g，注射用氯化钠45-55g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，粗滤是布氏漏斗、滤纸，精滤用砂芯减压装置，滤膜是聚砜或混合纤维素微孔滤膜。罐装后灭菌30分钟，得2ml注射液。其中焦亚硫酸钠：分子式：Na2S2O5，本品含Na2S2O5不得少于95.0％，本品为无色棱状结晶或白色粉末，有二氧化硫臭，味酸、咸，贮存日久色渐变黄，水溶液显酸性反应。(见中国药典2000年版二部，P934)国外专利文献(日本特开平8-81374)。
本药品注射液于1995年在日本首次上市，现已有很多国家申请上市，我国于1997年批准进口，商品名是苏罗同。药品主要作用机制为针对甲氧氯普胺对5-HT3受体拮抗作用，消除抗多巴胺的作用，从而进一步增强5-HT3受体拮抗作用。临床试验表明它对使用抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐等症状有显著的改善。
该注射液的缺点是对光敏感，高温对注射液的pH有一定的影响，水溶液不稳定，直接影响产品质量，且有效期较短(1年)。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题是注射液不稳定的缺陷，在中试放大生产中保持注射液无色、透明，澄明度良好，提高产品质量，延长有效期。
本发明采用如下方法实施：
将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐10-30g，焦亚硫酸钠1.5-5g，注射用氯化钠30-55g以及金属离子螯合剂乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)1-3g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，所得溶液在双冲氮状态下，通过粗、精滤两道过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分钟，得2ml注射液。
其中乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)是金属离子螯合剂。结构式如下：
含乙二胺四乙酸二钠不得少于98.5％，本品为白色结晶性粉末，溶于水，乙醇中不易溶解，在乙醚中几乎不溶。(见英国药典(BP)2002年版P627)
双冲氮是在注射液配制完成后，进行罐装前，空的安瓿中先通入氮气，在罐装好注射液后，通入氮气之后封口。
粗滤是板框、滤纸，精滤是板框或滤盘装置，滤膜是混合纤维素微孔。
1.采用双通氮的比较：
将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐30g，焦亚硫酸钠1.5g，注射用氯化钠54g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，罐装后灭菌30分钟，得2ml注射液。
两方法经100℃PH试验，比较结果如表1：
pH值的降低幅度越大溶液越不稳定。双冲氮下PH值在规定范围内(3.0～5.0)相对较高，较为稳定。
2.添加金属离子螯合剂(EDTA-2Na)比较结果如表2：
注射液在20ppm的Fe2+存在下灭菌后注射不稳定。
通过添加EDTA-2Na，PH值在规定范围内(3.0～5.0)相对较为稳定。
3.对滤膜种类，规格及过滤工艺进行筛选，提高澄明度，比较结果见表3：编号 初滤 精滤 澄明度 (不溶物)装置滤膜装置 滤膜 1布氏漏斗滤纸砂芯减压装置 聚四氟乙烯 ＞10％ 2布氏漏斗滤纸砂芯减压装置 聚砜 ＞10％ 3布氏漏斗滤纸砂芯减压装置 聚砜 ＞10％ 4布氏漏斗滤纸砂芯减压装置 混合纤维素微孔滤膜 ＞10％ 5板框滤纸(1)板框(2)滤球(3)滤盘 混合纤维素微孔滤膜 / 混合纤维素微孔滤膜 ＜10％
4.稳定性资料如下表：
在1999年，按照本生产工艺进行中试规模的批量生产，在生产车间试制，将室温留样至今的样品考察结果列表如下： 批号 取样时间 色泽 含量％有关物质％ pH 990301 0个月 1个月 3个月 6个月 12个月 18个月 24个月 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 98.03 96.89 96.27 96.19 96.74 96.99 95.06 0.78 0.46 0.45 0.44 0.63 0.68 0.68 4.24 4.21 4.18 4.17 4.16 4.14 4.12 990302 0个月 1个月 3个月 6个月 12个月 18个月 24个月 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 98.32 97.52 96.98 95.68 96.69 96.00 95.44 0.77 0.47 0.47 0.43 0.61 0.69 0.68 4.24 4.21 4.15 4.16 4.15 4.13 4.12 990303 0个月 1个月 3个月 6个月 12个月 18个月 24个月 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 ＜1号 99.90 99.36 97.41 95.69 95.97 95.53 95.94 0.72 0.45 0.48 0.45 0.62 0.70 0.71 4.24 4.22 4.16 4.16 4.15 4.14 4.13
从表中可见，每批地含量和ph值符合国家药品监督管理局ws-285(x-241)-2002质量标准(含量为：90.0～110.0％，pH值为：3.0～5.0)。
本生产工艺可提高产品的稳定性，保持注射液无色、透明，澄明度良好，延长产品的有效期至1.5年，高于国内同类产品(1年)。
本注射液经由上海第二军医大学长海医院、复旦大学附属华山医院、中山医院完成了临床验证，结果表明对化疗所致恶心、呕吐有效率分别为48.5％和73.7％。使用安全，副反应小，与对照药昂丹司琼相比，更有效、方便。
【具体实施方式】
实施例1
将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐30g，焦亚硫酸钠1.5g，注射用氯化钠54g以及EDTA-2Na 3g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，所得溶液在双冲氮状态下，通过粗、精滤两道过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分钟，得2ml注射液。(PH值3.0～5.0，无色透明)。
实施例2
将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐10g，焦亚硫酸钠2.3g，注射用氯化钠30g以及EDTA-2Na 1.5g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，所得溶液在双冲氮状态下，通过粗、精滤两道过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分钟，得2ml注射液。(PH值3.0～5.0，无色透明)。
实施例3
将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐20g，焦亚硫酸钠5g，注射用氯化钠40g以及EDTA-2Na 1g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，所得溶液在双冲氮状态下，通过粗、精滤两道过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分钟，得2ml注射液。(PH值3.0～5.0，无色透明)。