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1、10申请公布号CN104125848A43申请公布日20141029CN104125848A21申请号201380010767622申请日2013022661/604,63120120229USA61Q19/00200601A61Q17/04200601A61K8/9720060171申请人雅芳产品公司地址美国纽约72发明人CS黄S殷U桑塔纳姆JW利加74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人李华英54发明名称CPT1调节剂的用途及其组合物57摘要本发明描述了用于改善皮肤外观的方法，特别是治疗、减轻、预防、延迟和/或改善皮下脂肪的过量蓄积和/或生成的一个或多个症状，比。
2、如蜂窝组织和与其相关的病症的方法，其通过局部施用包含肉碱棕榈酰转移酶1CPT1调节剂、任选地和其它抗脂质剂的组合物；还描述了用于治疗、预防和改善皮肤外观，特别是治疗、预防、减轻、减少和/或消除皮肤中皮下脂肪损失的组合物和方法，其中所述组合物包括刺激脂质合成的天然植物组分。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014082586PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0277632013022687PCT国际申请的公布数据WO2013/130446EN2013090651INTCL权利要求书2页说明书20页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书20页。
3、10申请公布号CN104125848ACN104125848A1/2页21用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的方法，其包括向有此需要的皮肤局部施用在化妆品可接受的载体中的有效量的至少一种肉碱棕榈酰转移酶1CPT1刺激剂足够改善所述皮肤外观的时间。2根据权利要求1的方法，其中所述至少一种CPT1刺激剂选自苯扎贝特、非诺贝特、辣椒素、姜黄素、二十二碳六烯酸、表没食子儿茶素3没食子酸酯、咖啡因、橙皮油素、R硫辛酸、乙酰基L肉碱、反式10、顺式12共轭亚油酸、大豆异黄酮类、L肉碱、苦瓜、过氧化物酶体增殖剂活化受体/激动剂GW501516、类视黄醇、噻唑烷二酮类、亚麻酸、四氢4亚甲基2R辛基5氧代3S糠。
4、酸C75、双胍丁福明、吉尼斯旦GENESTEIN、BHLHB2蛋白抑制剂、3,5二羟基苯甲酸衍生物、异羟肟酸衍生物、及其组合。3根据权利要求1的方法，其中所述皮肤病症是蜂窝组织。4根据权利要求1的方法，其中所述皮肤病症是痤疮。5根据权利要求1的方法，其中所述皮肤病症是油性皮肤。6根据权利要求1的方法，其中所述在化妆品可接受的载体中的至少一种CPT1刺激剂物进一步包含至少一种其它抗脂质剂。7根据权利要求6的方法，其中所述至少一种其它抗脂质剂包含至少一种选自下组的药剂磷酸二酯酶抑制剂、腺苷酸环化酶活化剂、脂解刺激剂、肾上腺素能受体激动剂、2肾上腺素能受体拮抗剂、黄嘌呤类似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花CO。
5、LEUSFORSKOHLII提取物、山楂提取物、可乐豆提取物、异丙肾上腺素、育亨宾、银杏GINKGOBILOBA提取物、紫苏子油及其组合。8根据权利要求1的方法，其中所述在化妆品可接受的载体中的至少一种CPT1刺激剂进一步包含至少一种胶原蛋白和/或弹性蛋白刺激剂。9用于减少之前受蜂窝组织影响的区域中蜂窝组织复发的方法，其包括向所述区域局部施用在化妆品可接受的载体中的有效量的至少一种CPT1刺激剂足够改善所述皮肤外观的时间。10用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的个人护理或化妆品组合物，其包含在化妆品可接受的载体中的有效量的至少一种CPT1刺激剂。11根据权利要求10的组合物，其中所述组合物进一。
6、步包含至少一种选自下组的其它抗脂质剂黄嘌呤类似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花提取物、山楂提取物、可乐豆提取物、异丙肾上腺素、育亨宾、银杏提取物、紫苏子油、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷酸环化酶活化剂、脂解刺激剂、肾上腺素能受体激动剂、2肾上腺素能受体拮抗剂、及其组合。12根据权利要求10的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种胶原蛋白和/或弹性蛋白刺激剂。13用于鉴别CPT1调节剂的方法，其包括将培养的脂细胞与候选化合物接触；测量来自所述脂细胞的CPT1表达MRNA；和比较来自用感兴趣的化合物处理的脂细胞的CPT1MRNA表达水平与来自未处理的对照脂细胞的CPT1MRNA水平，其中把降低CPT1MRNA表达。
7、水平的候选化合物确定为CPT1抑制剂，把增加CPT1权利要求书CN104125848A2/2页3MRNA表达水平的候选化合物确定为CPT1刺激剂。14化妆品组合物，其包含通过权利要求13的方法鉴别的CPT1调节剂。15根据权利要求13的方法，其中所述方法进一步包括I培养脂细胞；II用感兴趣的化合物处理一部份所述脂细胞，并且在没有感兴趣的化合物下同样处理另一部份所述脂细胞作为脂细胞阴性对照，处理时间和条件足够提供所述脂细胞中甘油三酯的合成；III裂解所述脂细胞，并释放所述甘油三酯；IV测量所释放的甘油三酯水平；和V比较从用感兴趣的化合物处理的脂细胞释放的甘油三酯水平与从对照释放的甘油三酯水平，其。
8、中与对照相比其增加或降低来自裂解的脂细胞的甘油三酯水平的合适的活性成分被鉴别为感兴趣的化合物。16化妆品组合物，其包含治疗根据权利要求17的方法鉴别的用于治疗蜂窝组织的活性成分。17用于治疗以皮下脂质不足为特征的皮肤病症的方法，其包括向有此需要的皮肤局部施用在化妆品可接受的载体中的有效量的至少一种肉碱棕榈酰转移酶1CPT1抑制剂足够改善所述皮肤的美学外观的时间。18用于改善皮肤的美学外观的方法，其包括向有此需要的皮肤局部施用在化妆品可接受的载体中有效量的至少一种能够调节人类前脂细胞中肉碱棕榈酰转移酶1CPT1的物质足够改善所述皮肤的美学外观的时间。19用于赋予皮肤抗老化益处的方法，其包括向有此。
9、需要的皮肤局部施用在化妆品可接受的载体中有效量的至少一种能够调节人类前脂细胞中肉碱棕榈酰转移酶1CPT1的物质足够预防、改善、抑制和/或减少所述皮肤的皮肤病学老化迹象的时间。20权利要求18的方法，其中所述美学外观的改善的特征在于前胶原的生成增加。权利要求书CN104125848A1/20页4CPT1调节剂的用途及其组合物0001相关申请的交叉引用0002本申请要求2012年2月29日在美国专利与商标局提交的美国临时专利申请系列NO61/604,631的优先权，将其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。技术领域0003本发明一般性涉及含有肉碱棕榈酰转移酶1CPT1表达的调节剂的组合物，用于向皮。
10、肤局部施用。本发明的组合物包含至少一种用于向皮肤提出益处的CPT1调节剂，特别地用于1刺激CPT1的表达，CPT1是一种氧化脂肪且因此改善受蜂窝组织影响的皮肤的状况和外观的重要的酶；2赋予皮肤抗老化益处，和/或改善皮肤的美学外观；和/或3抑制CPT1的表达，因此刺激皮肤中脂质生成“脂肪形成”，适用于治疗和预防皮下脂肪缺失，特别是面部脂肪缺失、皮肤下垂、皱纹、干性皮肤等。背景技术0004化妆品工业中，对于开发可局部施用于皮肤以消除皮肤的不利改变的产品，存在积极的兴趣。迫切需要逆转或预先阻止这样的变化的化妆品产品。消费者一直在寻求改善他们的皮肤外观，特别地减少皮肤老化的可见症状。不想要的症状包括细。
11、纹和皱纹，皮肤下垂或萎缩，柔软度、厚度、丰满度、绷紧度、弹性、弹力和坚固度RMNESS损失，仍然需要抵抗这样的老化症状的产品，一般地说，其提供抗老化和/或抗皱作用。0005人类皮肤大体上被分成两层表面表皮，其提供外来因素的解剖学屏障和维持身体内环境，和其下的真皮，其向表皮提供营养和结构支撑。表皮由角化复层扁平上皮组成，包括四类细胞角质形成细胞黑素细胞、麦克尔细胞、和郎格罕氏细胞，主要的表皮细胞是角质形成细胞。其由几个亚层从最内向外组成生发层/基底层、棘层、颗粒层和角质层。角质形成细胞是由角质形成细胞干细胞有丝分裂生成，来源于基底层，然后上推穿过基底层。随着这些细胞移到皮肤表面，它们接受逐渐分化。
12、，变成无核的、变平的且高度角化的。在该过程期间，角质形成细胞变成高度组织化的。它们在彼此之间形成桥粒、细胞连接层，并且通过分泌角蛋白蛋白质和脂质，形成强化皮肤的细胞外基质。最终，角质形成细胞相继死亡，形成角质层。表皮提供防水性且充当感染及其它外部要素的屏障。在正常和健康的皮肤中，每30天，角质形成细胞连续地脱落且被替换。在老化的皮肤中，角质层丧失其保持水分的能力，因为角质形成细胞更新的速率降低，皮肤脱水。0006糖胺聚糖GAG是由身体产生以保持组织结构完整性和保持体液平衡。GAG充当表皮细胞之间的天然增湿剂和润滑剂，抑制基质金属蛋白酶MMP的产生，基质金属蛋白酶是由于UV暴露或炎症而活化的酶，。
13、其有助于分解胶原蛋白，同时抑制新的胶原蛋白形成。局部糖胺聚糖补充剂可以有助于提供酶平衡的临时性恢复，以减缓或预防基质分解和随后皱纹形成的开始。0007透明质酸是一类促进胶原蛋白合成、修复和水合的GAG，其为表皮的主要成分，其中其参与组织修复。当皮肤暴露于过量UVB光时，其发炎晒伤，真皮内细胞停止产生足说明书CN104125848A2/20页5够多的透明质烷，并提高了其降解速率。然后，透明质烷降解产物在UV暴露之后蓄积在皮肤中。HA在正常表皮中起重要作用。在正常皮肤中，HA以相对高浓度存在于其中存在增殖角质形成细胞的表皮基底层中。保持细胞间隙和提供营养物通过的开放、以及水合的结构是HA在表皮中的。
14、主要功能。在存在视黄酸维生素A下，HA含量增加。所提出的视黄酸对皮肤光损害和老化的作用可能至少特别地与皮肤HA含量增加、引起组织水合增加有关。表皮HA也在角质形成细胞增殖过程中起操作者MANIPULATOR作用，其在正常表皮功能以及组织修复中再上皮化期间很重要。皮肤弹性降低、局部炎症性应答受损和组织修复受损可能由HA水平降低导致。0008真皮是位于表皮和皮下组织之间的皮肤下层。其是皮层中最厚的，包括皮肤的细胞外基质，由成纤维细胞来保持。成纤维细胞通过连续分泌细胞外基质的前体保持结缔组织的结构完整性。在老化的皮肤中，确保胶原蛋白和弹性蛋白纤维两者的合成和成熟之间的平衡及其分解的成纤维细胞使该平衡。
15、向着胶原蛋白和弹性蛋白纤维分解倾斜。0009胶原蛋白和弹性蛋白是皮肤表皮连接层DEJ的主要成分，即介导真皮的致密层和其下结缔组织之间紧密接触的特殊结构。皮肤表皮连接层DEJ连结INTERLOCKS形成被称为表皮突RETERIDGE的指状突出物。表皮细胞从真皮血管接收营养物和氧，因为表皮不具有其自己的血管。DEJ的表皮突增加了暴露于真皮的表皮，使得必需营养物/氧的摄取更有效，并且两层皮肤可以更强地结合和抵抗机械应力。DEJ随着老化而变平，以致皮肤更脆性且更易于剪切。该过程还通过减少与真皮接触的表面积减少了表皮可获得的营养物/氧的量，从而干扰皮肤的正常修复过程，因此，皮肤显示衰老迹象，比如脆性、细。
16、纹和皱纹、下垂、黯淡、变色和光泽不均匀、纹理粗糙等。0010真皮的主要结构组分是称为胶原蛋白的蛋白质。整个真皮内的成束胶原蛋白分子组装在一起，占皮肤干重的四分之三。前胶原是胶原蛋白的前体分子，在成纤维细胞、成骨细胞等中合成，并且裂解形成细胞外胶原蛋白。胶原蛋白具有极大抗张强度，并与软角蛋白一起，决定皮肤强度和弹性。随着老化发生，胶原蛋白生成减少，而降解由于胶原酶即,分解胶原蛋白的蛋白酶过量生成而加速。胶原蛋白不足可导致皮肤强度和弹性降低，其进而可导致老化皮肤的皱纹、下垂和脆性。关于胶原蛋白的更详细背景技术，参见LODISH,等人MOLECULARCELLBIOLOGY,WHFREEMAN,NE。
17、WYORK,NY4SUPTHEDITION,2000将其公开内容通过引用并入本文。因此，预期前胶原和/或胶原蛋白产生的保持或刺激和/或胶原酶产生的减少将提供更健康且更强的皮肤，从而减少老化皮肤的皱纹、下垂和脆性，改善皮肤的美学外观和/或赋予皮肤抗老化益处。0011弹性蛋白是一种允许皮肤拉伸和反弹为其初始状态的蛋白质。其存在于皮肤的真皮层中。弹性蛋白聚合物是通过弹性蛋白原单体交联形成的。尽管存在可以催化该过程多至五种的酶，但是并不很清楚是如何调节交联的。弹性蛋白被认为经过青春期之后不会产生，其后通过竞争性更新例如“抗弹性蛋白酶”和降解例如，弹性蛋白酶弹性蛋白聚合物调节组织中弹性蛋白聚合物的保持。。
18、随着衰老，竞争活性出现不平衡，导致含有弹性蛋白的组织的弹性丧失。该皮肤弹性丧失可以表现为皮肤表面的皱纹。因此，根据该观点成功地恢复年轻皮肤必须解决多种关键问题，包括成纤维细胞和角质形成细胞的活力，表皮和真皮中细胞细胞粘附力，给表皮的细胞营养，角质形成细胞之间的细胞细胞固定ANCHORING和粘附，真皮和表皮之间的沟通，胶原酶过量生成、胶原蛋白替代，和皮肤的机说明书CN104125848A3/20页6械性质。解决这些关键问题的任何天然植物材料，包括由其衍生的提取物，都用于本发明的局部组合物中。0012消费者一直在寻求改善他们的皮肤外观，特别地寻求改善受不想要的脂肪沉积和/或蓄积包括蜂窝组织影响的。
19、皮肤外观。在化妆品工业中，对于开发可以局部施用于皮肤以提供抗蜂窝组织以及其它抗脂质益处的产品，存在积极的兴趣。随着消费者逐渐寻求减缓和延迟皮下脂肪过量蓄积和/或生成的症状，日益需要增强皮肤外观的化妆品产品。0013蜂窝组织是往往在许多女性的臀部、大腿和四肢上蓄积的块状LUMPY、不均匀类型的皮下脂肪。因为其赋予皮肤下组织“橘皮ORANGEPEEL”或”干酪COTTAGECHEESE”样，所以认为其难看。如当坐着或交叉双腿时，挤压皮肤，产生具有脂肪层凸起和凹陷的“睡垫状外观MATTRESSAPPEARANCE”。可以感觉到脂肪结节陷入TRAPPED硬化的结缔组织之内。蜂窝组织影响的皮肤的组织学表。
20、明蜂窝组织是由增大的脂肪组织和脆弱皮肤结构和结缔组织隔膜的组合产生的。过量的脂质蓄积增加了脂细胞体积，其向内凸出BULGE进入脆弱的真皮中，产生特征性不规则的表皮表面的外观。许多因素可引起蜂窝组织，包括例如遗传因素、肠道因素、循环因素、淋巴因素、激素因素和生活方式因素。节食减少脂肪摄入、锻炼提高脂肪代谢和预防蜂窝组织构建、以及按摩和水疗刺激淋巴引流可以帮助减少蜂窝组织的外观。然而，这些抵抗蜂窝组织或皮下脂肪的方式有限，仍然需要另外的方法。0014本领域需要改善皮肤外观的组合物和方法，其包括治疗、控制、处理MANAGEMENT、改善、预防、抑制、延迟和/或减少皮下脂肪的过量蓄积和/或产生，包括蜂。
21、窝组织、痤疮、和/或油性皮肤。0015因此，本发明的一个目的是提供治疗、改善、预防、抑制、延迟和/或减少皮下脂肪的过量蓄积和/或产生的症状的新成分。本文公开了用于治疗与皮下脂肪的过量蓄积和/或产生有关的病症包括蜂窝组织的新方法和组合物、以及其作用方式，以及包含其的皮肤制剂、和用于皮肤的其他个人护理产品。0016本发明还涉及天然植物材料的新用途或由其衍生的提取物在用于面部和身体的化妆品产品中的新用途。更特别地，本发明涉及具有刺激脂质产生“脂肪形成”的天然植物材料或提取物的局部组合物在皮肤中的用途。这样的组合物特别适用于治疗和预防皮下脂肪损失，特别是面部脂肪损失、皮肤下垂、皱纹、干性皮肤等。本发明。
22、进一步涉及递送这样的组合物以便治疗包括预防、减少、减轻和/或消除皮肤病学老化的症状和改善皮肤美学外观的方法。0017前述讨论仅呈现用于提供对本领域面临问题的性质的更好理解，并且不应以任何方式解释为承认现有技术，本文对于任何参考文献的引用也不应当被解释为承认此参考文献构成本申请的“现有技术”。发明内容0018增大的脂肪组织突出PROTRUSION进入真皮是导致蜂窝组织外观的一个主要因素。改善蜂窝组织的方法之一是刺激脂肪分解和降低脂细胞ADIPOCYTES或脂肪细胞FATCELLS中脂肪和/或脂质的含量。肉碱棕榈酰转移酶1CPT1是一种催化肉碱结合脂肪酸的线粒体酶，其是脂肪酸氧化脂肪酸分解的限速步。
23、骤。不希望受到理论的束说明书CN104125848A4/20页7缚，据信CPT1的表达增加导致脂细胞中脂质蓄积减少，其依次减小脂肪组织的尺寸和帮助改善受蜂窝组织影响的皮肤的外观。进一步相信CPT1表达的减少导致刺激皮肤中脂质产生，其依次增加皮下脂肪组织的尺寸和帮助改善皮肤病学老化的皮肤的美学外观。0019在本发明之前，不知道人前脂细胞中CPT1表达的调节剂可以减少或刺激脂细胞中脂质蓄积，改善皮肤的美学外观和/或赋予抗老化益处。而且，CPT1调节剂在治疗以过量脂质为特征的其他皮肤和/或头皮病症，例如痤疮或油性皮肤；或以皮下脂肪不足为特征的其他皮肤和/或头皮病症，比如老化的皮肤病学症状中有益。00。
24、20令人惊奇地发现当局部施用时，包含一种或多种调节CPT1表达的物质的组合物显示在受不想要的脂肪沉积和/或蓄积影响的皮肤外观，包括受蜂窝组织影响的皮肤方面优越的改善。特别地，令人惊奇地发现作为人前脂细胞中CPT1的调节剂的组合物增加成纤维细胞产生前胶原和/或减少脂质蓄积和脂细胞分化，提供抵抗不想要的皮下脂肪和特别地蜂窝组织的联合作用机制。而且，CPT1调节剂在治疗以脂质过量为特征的其他皮肤病症例如痤疮或油性皮肤方面可能是有益的。0021进一步令人惊奇地发现，包含一种或多种抑制CPT1表达的物质的组合物可以刺激皮肤中脂质产生“脂肪形成”。这样的组合物将特别适用于治疗和预防皮下脂肪损失，特别是面部。
25、脂肪损失、皮肤下垂、皱纹、干性皮肤等。0022在一个实施方案中，本发明包括一种处理以脂质过量为特征的皮肤病症的方法，其包括向有此需要的皮肤局部施用在化妆品可接受的载体中的有效量的至少一种肉碱棕榈酰转移酶1CPT1刺激剂以足够改善所述皮肤外观的时间。0023在另一个实施方案中，本发明包括至少一种选自下述的CPT1刺激剂苯扎贝特、非诺贝特、辣椒素、姜黄素、二十二碳六烯酸、表没食子儿茶素3没食子酸酯、咖啡因、橙皮油素、R硫辛酸、乙酰基L肉碱、反式10、顺式12共轭亚油酸、大豆异黄酮类、L肉碱、苦瓜、过氧化物酶体增殖剂活化受体/激动剂GW501516、类视黄醇REXINOIDS、噻唑烷二酮类、亚麻酸、。
26、四氢4亚甲基2R辛基5氧代3S糠酸C75、双胍丁福明、吉尼斯旦GENESTEIN、BHLHB2蛋白抑制剂、3,5二羟基苯甲酸衍生物、异羟肟酸衍生物、及其组合。0024在另一个实施方案中，所述皮肤病症是蜂窝组织。0025在另一个实施方案中，所述皮肤病症是痤疮。0026在另一个实施方案中，所述皮肤病症是油性皮肤。0027在另一个实施方案中，在化妆品可接受的载体中所述至少一种CPT1刺激剂进一步包括至少一种其它抗脂质剂。0028在另一个实施方案中，所述至少一种其它抗脂质剂包括至少一种选自下述的试剂磷酸二酯酶抑制剂、腺苷酸环化酶活化剂、脂解刺激剂、肾上腺素能受体激动剂、2肾上腺素能受体拮抗剂、及其组合。
27、。0029在另一个实施方案中，所述至少一种其它抗脂质剂包括至少一种选自下述的试剂黄嘌呤类似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花提取物COLEUSFORSKOHLIIEXTRACT、山楂提取物、可乐豆COLA提取物、异丙肾上腺素、育亨宾、银杏提取物、紫苏子油及其组合。0030在另一个实施方案中，所述蜂窝组织存在于大腿、臀部、腹部、髋部或上臂区域的至少一个上。说明书CN104125848A5/20页80031在另一个实施方案中，所述足够改善所述皮肤外观的时间包括至少2周的时期，其中每天一次施用在化妆品可接受的载体中的所述有效量的至少一种CPT1刺激剂。0032在另一个实施方案中，在化妆品可接受的载体中的所述至少。
28、一种CPT1刺激剂进一步包括至少一种胶原蛋白和/或弹性蛋白刺激剂。0033在另一个实施方案中，提供一种用于减少之前受蜂窝组织影响的区域中蜂窝组织复发的方法，其包括向其局部施用在化妆品可接受的载体中的有效量的至少一种CPT1刺激剂以足够改善所述皮肤外观的时间。0034在另一个实施方案中，提供一种减少不想要的脂肪沉积和/或蓄积的方法，其包括向有此需要的皮肤区域局部施用在化妆品可接受的载体中的有效量的至少一种CPT1刺激剂以足够改善所述不想要的脂肪的时间。0035在另一个实施方案中，提供一种用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症的个人护理或化妆品组合物，其包含在化妆品可接受的载体中有效量的至少一种CPT。
29、1刺激剂。0036在另一个实施方案中，所述组合物进一步包括至少一种选自下述的其它抗脂质剂黄嘌呤类似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花提取物、山楂提取物、可乐豆提取物、异丙肾上腺素、育亨宾、银杏提取物、紫苏子油及其组合。0037在另一个实施方案中，所述组合物进一步包括至少一种选自下述的其他抗脂质剂磷酸二酯酶抑制剂、腺苷酸环化酶活化剂、脂解刺激剂、肾上腺素能受体激动剂、2肾上腺素能受体拮抗剂、及其组合。0038在另一个实施方案中，所述组合物进一步包括至少一种选自下述的其它抗脂质剂黄嘌呤类似物、毛喉素、毛喉鞘蕊花提取物、山楂提取物、可乐豆提取物、异丙肾上腺素、育亨宾、银杏提取物、紫苏子油及其组合。0039在另一。
30、个实施方案中，所述组合物进一步包括至少一种胶原蛋白和/或弹性蛋白刺激剂。0040在另一个实施方案中，提供一种用于鉴别CPT1调节剂的方法，其包括0041用候选化合物接触培养的脂细胞；0042测量来自所述脂细胞的CPT1表达MRNA；和0043比较来自用感兴趣的化合物处理的脂细胞的CPT1MRNA表达水平与来自未处理的对照脂细胞的CPT1MRNA水平，0044其中把降低CPT1MRNA表达水平的候选化合物确定为CPT1抑制剂，把增加CPT1MRNA表达水平的候选化合物确定为CPT1刺激剂。0045在另一个实施方案中，包括CPT1调节剂的化妆品组合物是通过上述方法鉴别的。0046在另一个实施方案中。
31、，所述方法进一步包括0047I培养脂细胞；0048II用感兴趣的化合物处理一部份所述脂细胞，并且在没有感兴趣的化合物下同样处理另一部份所述脂细胞作为脂细胞阴性对照，处理时间和条件足以提供所述脂细胞中甘油三酯的合成；0049III裂解所述脂细胞，并释放所述甘油三酯；0050IV测量所释放的甘油三酯水平；和说明书CN104125848A6/20页90051V比较从用感兴趣的化合物处理的脂细胞释放的甘油三酯水平与从对照释放的甘油三酯水平，其中与对照相比其增加或降低来自裂解的脂细胞的甘油三酯水平的合适的活性成分被鉴别为感兴趣的化合物。0052在另一个实施方案中，包含用于治疗蜂窝组织的活性成分的组合物是。
32、根据上述方法鉴别的。0053在另一个实施方案中，提供一种用于治疗以皮下脂质不足为特征的皮肤病症的方法，其包括向有此需要的皮肤局部施用化妆品可接受的载体中有效量的至少一种肉碱棕榈酰转移酶1CPT1抑制剂以足够改善所述皮肤的美学外观的时间。0054在另一个实施方案中，所述皮肤的美学改善是治疗、减少和/或预防细纹和/或皱纹。0055在另一个实施方案中，所述皮肤的美学改善是厚度、丰满度和/或绷紧度的改善。0056在另一个实施方案中，所述皮肤的美学改善是皮肤弹性和/或弹力增加。0057在另一个实施方案中，所述皮肤的美学改善是治疗、减少和/或预防皮肤下垂。0058在另一个实施方案中，所述皮肤的美学改善是皮。
33、肤坚固度改善。0059在另一个实施方案中，提供一种用于改善皮肤的美学外观的方法，其包括向有此需要的皮肤局部施用在化妆品可接受的载体中有效量的至少一种能够调节人类前脂细胞PREADIPOCYTE中肉碱棕榈酰转移酶1CPT1的化合物以足够改善所述皮肤的美学外观的时间。0060在另一个实施方案中，提供一种用于赋予皮肤抗老化益处的方法，其包括向有此需要的皮肤局部施用在化妆品可接受的载体中有效量的至少一种能够调节人类前脂细胞中肉碱棕榈酰转移酶1CPT1的化合物足够预防、减轻、抑制和/或减少所述皮肤的皮肤病学老化的症状的时间。0061参照下述详细说明将更好地理解本发明的这些及其它方面。0062详细说明00。
34、63令人惊奇地发现当局部施用时，包含一种或多种调节、抑制和/或刺激人前脂细胞中肉碱棕榈酰转移酶1CPT1表达的物质的组合物显著地改善受不想要的脂肪沉积和/或蓄积和/或不想要的皮下脂肪损失影响的皮肤外观，包括受蜂窝组织影响的皮肤方面的改善。特别地，包含至少一种CPT1调节剂的化妆品组合物可以用于这样的方法中，以通过刺激皮肤中皮下脂质产生而改善受蜂窝组织影响的皮肤的外观，以及减少之前受影响的区域中蜂窝组织的复发，和/或减少受不想要的脂质蓄积和/或沉积影响的区域的肥胖，以及改善皮肤的美学外观，包括治疗老化效应。0064本发明的一个方面涉及用于局部施用的组合物，其包含一种或多种治疗、改善、抑制、延迟、。
35、降低皮下脂肪过量蓄积和/或生成的发生率或风险、和/或减少其症状的CPT1刺激剂。改善受蜂窝组织影响的皮肤外观和/或抵抗不想要的皮下脂肪症状可以包括，而不限于下述的一种或多种0065A减少蜂窝组织成块和/或不均匀的外观；0066B减少挤压时蜂窝组织的凹陷外观；0067C减少受蜂窝组织影响的区域的范围；0068D预防或延迟蜂窝组织复发；说明书CN104125848A7/20页100069E预防或治疗痤疮；0070F预防或治疗油性皮肤；0071G减少皮下脂肪沉积和/或蓄积；0072H改善胶原蛋白沉积；和0073I改善结缔组织强度。0074改善可以通过本领域已知的方法测量，例如消费者小组测试CONSU。
36、MERPANELTESTING。根据本发明改善皮肤外观的方法包括减少受此影响的皮肤中蜂窝组织的外观。根据本发明的方法也包括改善受蜂窝组织影响的皮肤的绷紧度或光泽。实际上，本发明的组合物施用于需要治疗的皮肤，即遭受任一个前述皮肤属性的缺陷或损失的皮肤，或将另外受益于任一个前述皮肤属性改善的皮肤。0075“CPT1调节剂”可以通过任何方式导致甘油三酯水平有效地降低或增加，例如通过减少或增加转录的CPT1MRNA和/或减少或增加表达的CPT1蛋白质、和/或减少脂细胞中CPT1蛋白质的翻译后加工。0076“CPT1刺激剂”指可以经由CPT1介导的一种或多种途径降低人脂细胞中甘油三酯水平的任何试剂。甘油。
37、三酯水平降低可以指脂细胞增殖和/或分化和/或脂细胞中细胞内脂质和/或甘油三酯的生成、贮存和/或蓄积的降低，和/或脂肪酸氧化和/或降解和/或脂解增加；和/或体外或体内脂质生成基因的表达的降低，并且可以通过本领域已知的任何方法或如本文所述来测量。例如，CPT1刺激剂可以起减少人脂细胞内甘油三酯产生的作用。CPT1刺激剂可以起降低血清甘油三酯的作用。在某些实施方案中，与不存在所述CPT1调节剂下的甘油三酯水平相比，甘油三酯水平降低至少约30、至少约40、至少约50、至少约60、至少约70、至少约75、或至少约100。0077“CPT1抑制剂”指可以引起皮下脂肪的产生增加和/或显示对脂质产生甘油三酯产。
38、生刺激效应的任何试剂。皮下脂肪的产生起如下作用消除皮肤的凹凸不平LANDSCAPE或微起伏MICRORELIEF，从而实现由于脂肪损失造成的皮肤下垂等的预防、减轻、减少和/或根除。0078作为另一个实例，也可以直接测量人前脂细胞CPT1调节剂的作用，例如当所述CPT1调节剂起增加人前脂细胞和/或脂细胞内CPT1基因表达的作用和/或起增加人皮肤成纤维细胞内前胶原产生的作用时，通过测量CPT1基因表达的增加。在某些实施方案中，与不存在CPT1刺激剂下CPT1基因表达的水平相比，CPT1基因表达增加至少约10、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35、至少约40、至少约50、或至少约100。0。
39、079作为另一个实例，也可以直接测量CPT1抑制作用，例如当所述CPT1调节剂起减少人脂细胞内CPT1基因表达的作用时，通过测量CPT1基因表达的减少。在某些实施方案中，与不存在CPT1抑制剂下CPT1基因表达的水平相比，CPT1基因表达减少至少约10、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35、至少约40、至少约50、或至少约100。0080在一个实施方案中，刺激CPT1。刺激机制可以包括上调CPT1的激动剂；下调CPT1的拮抗剂；提高CPT1RNA和/或蛋白质的稳定性，和/或提高CPT1与影响CPT1刺激的配体的二聚化。说明书CN104125848A108/20页110081在一个实施。
40、方案中，抑制CPT1。抑制机制可以包括上调CPT1的激动剂；下调CPT1的拮抗剂；降低CPT1RNA和/或蛋白质的稳定性，和/或减少CPT1与影响CPT1抑制的配体的二聚化。0082CPT1调节剂可以指其中一种或多种刺激或抑制CPT1的单个化合物、或多个活性化合物、和/或其非对映异构体或化妆品可接受的盐。0083在一个特别优选的实施方案中，所述CPT1调节剂为CPT1刺激剂。0084在一个特别优选的实施方案中，所述CPT1调节剂为CPT1抑制剂。0085本领域发现CPT1刺激剂和调节剂的实例与脂肪酸氧化及与抗脂质活性有关的其他病症比如肥胖症和/或蜂窝组织有关。0086CPT1刺激剂的实例包括，。
41、但不限于苯扎贝特CABREROETAL,MDIABETES,508188390,2001、非诺贝特BAI等人,ZHONGHUAYIXUEZAZHI88426870,2008、辣椒素LEEATAL,PHYTOTHERRES2569359,2011、姜黄素NA等人,NUTRMETABCARDIOVASCDIS21752633,2011、二十二碳六烯酸GONG等人,WEISHENGYANJIU3866857,691,2009、表没食子儿茶素3没食子酸酯绿茶LEE等人,ANNNUTRMETAB,5421517,2009、咖啡因YUN等人,EXPANIM5754619,2008、橙皮油素柑桔类水果、TA。
42、KAHASHI等人,BIOFACTORS3312532,2008、R硫辛酸和乙酰基L肉碱SHEN等人,DIABETOLOGIA51116574,2008、反式10、顺式12共轭亚油酸RIBOT等人,BRJNUTR976107482,2007、大豆异黄酮类和L肉碱SHIN等人,EURJNUTR45315964,2006、苦瓜MOMORDICACHARANTIACHAN等人,JNUTR13511251723,2005、过氧化物酶增殖剂活化受体/激动剂GW501516DRESSEL等人,MOLENDOCRINOL1712247793,2003、类视黄醇REXINOIDS和噻唑烷二酮类SINGHAHU。
43、JA等人,MOLPHARMACOL59476573,2001、亚麻酸IDET,BIOFACTORS；1314914,2000、四氢4亚甲基2R辛基5氧代3S糠酸C75AJA等人,AMJPHYSIOLREGULINTEGRCOMPPHYSIOL2942R35261,2008、双胍丁福明SNDOR等人,ACTABIOCHIMBIOPHYSACADSCIHUNG12321721,1977、吉尼斯旦GENESTEIN和L肉碱WO2004/0484885、BHLHB2蛋白质的抑制剂JP2009/167117、3,5二羟苯甲酸衍生物KR2008/087273、和异羟肟酸衍生物KR845511B1。在本发明。
44、的一个实施方案中，提供一种用于治疗以过量脂质为特征的皮肤病症比如肥胖、蜂窝组织、痤疮或油性皮肤的个人护理或化妆品组合物，其包含在化妆品可接受的载体中有效量的这些CPT1刺激剂中的一种。将这些参考文献中公开的CPT1刺激剂通过引用并入本文。在某些实施方案中，本发明的CPT1刺激剂排除前述任一种。0087CPT1抑制剂的实例包括，但不限于杂芳基取代的哌啶衍生物EP1959951B1、CPT1抑制剂ST1326WO2009/002433、人参浆果WO2008/147148、哌啶酰胺衍生物WO2008/145596、磺酰胺衍生物WO2008/074692、环氧乙烷OXIRANE羧酸酯及其它化合物WO2。
45、006/041922、三甲氧苄嗪和哌克昔林衍生物WO2007/096251、磺酰胺衍生物WO2006/131452、二环磺酰胺衍生物US2007/0191603、吲哚基衍生物US2007/0060567、4三甲基铵丁酸US2009/0270500、氨基丁酸衍生物WO2006/092204、丙二酰基COA、阿霉素；D,L氨基肉碱；酰氨基肉碱；癸酰基肉碱；说明书CN104125848A119/20页12胺碘酮；2溴棕榈酸；2溴棕榈酰肉碱；2溴棕榈酰基COA；2溴肉豆蔻基硫代肉碱2BROMOMYRISTOYLTHIOCARNITINE；EMERIAMINE；芥酸；芥酸基肉碱；依托莫司；依托莫司基ET。
46、OMOXIRYLCOA；格列苯脲；半乙酰基肉碱氯化物HEMIACETYLCARNITINIUMCHLORIDE；半棕榈酰基肉碱氯化物HEMIPALMITOYLCANITINIUMCHLORIDE；3羟基5,5二甲基己酸HDH；帕莫酸基酯METHYLPALMOXIRATE甲基2十四烷基缩水甘油酸酯；2四癸基缩水甘油酸；羟苯甘氨酸；哌克昔林；254氯苯基戊基环氧乙烷2羧酸POCA；233三氟甲基苯基丙基环氧乙烷2羰基COA；254氯苯基戊基环氧乙烷2羰基COA；25苯基戊基环氧乙烷2羰基COA；2四癸基环氧乙烷2羰基COA；8,N,N二乙基氨基辛基3,4,5三甲氧基苯甲酸酯TMB8；甲苯磺丁脲；和。
47、三甲氧苄嗪。将这些参考文献中公开的CPT1抑制剂通过引用并入本文。在某些实施方案中，本发明的CPT1抑制剂排除前述任一种。0088CPT1也参与调节下丘脑中长链脂肪酰基COA水平，涉及减少食物摄取和葡萄糖产生的方法WO2004/071458。0089本发明的化妆品组合物通常包括有效地改善向其局部施用的区域中人皮肤的外观的量的CPT1调节剂。0090在某些实施方案中中，所述组合物包括有效地减少皮肤区域中脂细胞分化和/或细胞内甘油三酯生成和/或脂细胞蓄积的量的CPT1调节剂。0091在某些实施方案中，所述组合物包括有效地增加受处理的皮肤区域中前胶原生成的量的人前脂细胞CPT1调节剂。0092在其它。
48、实施方案中，所述组合物包括有效地增加皮肤区域中脂细胞分化和/或细胞内甘油三酯生成和/或脂细胞蓄积的量的CPT1调节剂。0093在某些优选的实施方案，化妆品组合物包含的CPT1调节剂的量为基于组合物的总重量的约0001重量至约50重量；优选地基于组合物的总重量的约001重量至约25重量；更优选地基于组合物的总重量的约01重量至约10重量，并且甚至更优选地基于组合物的总重量的约01重量至约1重量、或约05重量。上述量指CPT1调节剂的“活性量ACTIVEAMOUNT”。术语“活性量”指在不存在稀释剂、溶剂、载体、填充剂等下CPT1调节剂的量。本文所述化妆品组合物用作抗脂质剂，例如如下详述的。009。
49、4本发明的另一个方面涉及包含CPT1调节剂的组合物的化妆品用途。0095在一个实施方案中，这样的CPT1调节剂组合物起改进、抑制、延迟、减少和/或改善皮下脂肪的过量蓄积和/或生成的症状，因此用作有效的抗脂质产品，特别是抗蜂窝组织产品。0096在另一个实施方案中，这样的CPT1抑制剂组合物起改进、抑制、延迟、减少和/或改善皮下脂肪损失的症状，因此用作有效的脂质生成的产品，特别是美学面部外观改善的产品。0097如本文使用的“抗脂质”剂或产品指起下述作用的任何物质减少脂细胞中甘油三酯水平，比如在体外或体内引起下述的一种或多种脂细胞增殖和/或脂细胞分化减少；细胞内脂质和/或甘油三酯生成、贮存和/或蓄积减少，脂肪酸氧化、降解和/或脂解增加；和/或脂质生成基因的表达减少。“抗蜂窝组织”试剂是一种如本文使用的产品，是发挥抗脂质作用，以便在受蜂窝组织影响的皮肤上产生可见的或可感知的改善的物质。说明书CN104125848A1210/20页130098如本文使用的“脂质生成”剂或产品指起下述作用的任何物质提高脂细胞中甘油三酯水平，比如在体外或体内引起下述的一种或多种脂细胞增殖和/或脂细胞分化减少；细胞内脂质和/或甘油三酯生成、贮存和/或蓄积减少，脂肪酸氧化、降解和/或脂解减少；和/或脂质。