一种福沙那韦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化工领域，涉及一种福沙那韦中间体，具体来说是一种(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法。
背景技术
HIV-1蛋白酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的重要组成部分，(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷是制备HIV-1蛋白酶抑制剂福沙那韦的重要合成中间体，其分子式如下：
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目前已经报道的具有工业应用价值的(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法主要有以下四种：
第一种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(31),5453-5456)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物7，合成路线如下：
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该方法虽然合成路线相对较短，然而由于使用了易爆试剂重氮甲烷，给工业化生产带来了安全隐患，从而在实际操作中会带来很多的不便。
第二种方法(Tetrahedron Lett.1997,38(18),3175-3178)以L-苯丙氨酸为原料，
经过四步反应得到化合物7，合成路线如下：
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该方法虽然使用LDA/CHZICI代替了重氮甲烷，使得反应安全性大大增加，但LDA需自行制备且所需原料n-BuLi试剂较贵，从而使生产的成本大大提高。
第三种方法(J.Org.Chem.1987,52,1487-1492)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物7，合成路线如下：
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该方法采用DBIAH将甲酯还原为醛，由于DIBAH价格较高，使得生产成本大大增加。另外在后面的Witting反应条件较为苛刻，且所得的产物需经过柱色谱分离才能提纯，因而该路线也不十分适合工业化生产。
第四种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(19),3317-3320)以L-苯丙氨酸为原料，经过五步反应得到化合物7，合成路线如下：
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该方法反应条件较温和，需要使用的试剂均较便宜，且无需经过色谱柱分离。但是整体反应步骤较多，同时反应条件要求严格，涉及低温和无水处理。同时，总收率较低，不太适合工业化生产。
综上所述，以上四种合成路线存在着各种不同的问题，不是选用试剂昂贵就是反应条件苛刻，而且有些合成路线副产物较多不易分离，难以实现工业化。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种福沙那韦中间体制备方法，所述的这种制备(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的方法解决了现有技术中的制备方法工艺复杂、分离困难、成本高、安全性不高的技术问题。
本发明提供了一种福沙那韦中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)一个制备N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺的步骤，将苯乙腈、磷酸钾缓冲液与腈水解酶以1:15～200:0.003～0.5的质量比加入到一个反应容器中，控制pH在6～8之间，反应温度为30～40℃，搅拌反应12～14h得到苯乙酸，然后在苯乙酸中加入相当于苯乙腈1～2当量的甲氧基甲基胺，在室温下搅拌反应0.5～1.5h，反应结束后，经过第一有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到无色油状液体N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺；
(2)一个制备4-苯基-1-丁烯-3-酮的步骤，将N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺与1～2当量格式试剂在四氢呋喃溶剂中反应，控制反应温度为-2～2℃，反应1～2h，反应结束后，经过第二有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到无色油状液体4-苯基-1-丁烯-3-酮；
(3)一个制备3-氨基-4苯基-1丁烯的步骤，将4-苯基-1-丁烯-3-酮与盐酸羟胺、醋酸钠以1:2～4:2～4的摩尔比例溶解于过量的等体积比的乙醇和水中后，控制反应温度在50～70℃，反应1～3h，然后将得到的产物溶解于过量等体积比的甲醇和四氢呋喃中，在常温常压和相当于4-苯基-1-丁烯-3-酮0.01～0.03当量雷尼镍催化剂存在的条件下，通入氨气和氢气直至吸氢结束,反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体3-氨基-4苯基-1丁烯；
(4)一个制备(S)-3-氨基-4苯基-1丁烯的步骤，将3-氨基-4苯基-1丁烯与0.5～0.6 当量的亮氨酸溶解于过量的等体积比的甲苯和丙醇中，加热至温度90～100℃，然后梯度降温至室温，并搅拌反应2～3h,反应结束后，经过8～12％摩尔分数的NaOH溶液水解处理，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体(S)-3-氨基-4苯基-1丁烯；
(5)一个制备(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯的步骤，将(S)-3-氨基-4苯基-1丁烯溶解于过量的三乙胺和二氯甲烷中，逐滴滴加1.2～1.5当量的二碳酸二叔丁酯，在室温下反应并用薄层色谱追踪反应结束，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯；
(6)一个制备(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的步骤，将(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯与3～4当量间氯过氧苯甲酸溶解于过量的第三有机溶剂中，在常温常压下反应2～4h,反应结束后，经过乙醚萃取，饱和碳酸钠和盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。
进一步的，所述的第一有机溶剂为二氯甲烷。
进一步的，所述的第二有机溶剂为己烷。
进一步的，所述的第三有机溶剂二氯甲烷。
进一步的，步骤(3)中甲醇和四氢呋喃的体积比为1:1。
进一步的，步骤(4)中甲苯和丙醇的体积比为1:1。
进一步的，步骤(5)中三乙胺和二氯甲烷的摩尔体积比1mol:0.2～0.4L。
具体的，步骤(1)中采用磷酸钾缓冲液，从而使得苯乙腈水解成苯乙酸，苯乙酸与甲氧基甲基胺发生酰化作用。
具体的，步骤(1)中柱层析洗脱液为乙酸乙酯：己烷＝1:2。
具体的，步骤(2)中使用的格式试剂是溴乙烯基格式试剂，柱层析洗脱液为乙酸乙酯：己烷＝1:9。
具体的，步骤(3)中经过两步反应实现羰基的氨化，反应条件温和。
具体的，步骤(4)中采用梯度降温反应，减少副产物的生成。
具体的，对步骤(6)中使用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)加速环化反应进程。
本发明的合成路线如下所示：
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本发明的制备(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的方法是以苯乙腈为原料，经过腈的水解、酰化作用、与格式试剂作用、氨化、环化等步骤合成(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷。
本发明和已有技术相比，其技术进步想显著的。本发明的方法工艺合理、操作简单、成本低廉和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
本发明提供的一种(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的制备方法，该方法工艺合理、操作简单、成本低廉和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面结合具体实施例对本发明进行阐述：
实施例1：
(1)先将苯乙腈1(60g,0.512mol)、磷酸钾缓冲液(100ml)、酶(20mg)、混合液调解pH＝6，控制反应温度30℃，搅拌反应12h。然后与甲氧基甲基胺(31.3g,0.512mol)在室温下发生酰化作用，搅拌反应0.5h。反应结束后，用二氯甲烷(2×250ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:2)得无色油状液体2(90.3g,98.5％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.36-7.21(5H),3.78(s,2H),3.61(s,3H),3.2(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):172.5,135.1,129.4,128.6,126.9,61.4,39.5,32.3.
(2)将N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺2(90.3g,0.504mol)、溴乙烯基格式试剂(66.3g, 0.51mol)、四氢呋喃(250ml)混合液控制反应温度0℃，1h后停止反应。反应结束后，经过己烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:9)得到无色油状液体3(67.7g,92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.87(s,2H),5.82(dd,J＝1.3and 10.2Hz,1H),6.30(dd,J＝1.3and 17.6Hz,1H),6.40(dd,J＝10.2and 17.6Hz,1H),7.20-7.35(m,5H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ47.2,127.0,128.7,129.0,129.5,134.0,135.6,197.7.
(3)将4-苯基-1-丁烯-3-酮3(67.7g,0.463mol)、盐酸羟胺(113.8g,1.389mol)、醋酸钠(200ml)、乙醇、水(150ml)混合液控制反应温度在50℃，搅拌反应1h。然后将得到的产物溶解于甲醇(150ml)和四氢呋喃(150ml)，加入雷尼镍(1.5g)作为催化剂，通入氨气和氢气2h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体4(64.7g,95％)。IR(neat):3367,3289,1642,1602,1584cm-1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03-7.16(m,5H,Ar-H),5.67-5.79(m,1H,CH2＝CH-CH-),5.01(dd,1H,J＝1.2,10.5Hz,-N-CH＝CH2),4.90(d,1H,J＝1.2,10.5Hz,-N-CH＝CH2),3.4(q,1H,J＝6,13.2,-N-CH＝CH2),2.6(dd,1H,J＝5.4,13.2Hz,-CH2Ph),2.46(dd,1H,J＝8.1,13.2Hz,-CH2Ph)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3)δ142.3,138.7,129.3,128.3,126.2,113.5,55.3,44.1ppm.
(4)将3-氨基-4苯基-1丁烯4(64.7g,0.439mol)、亮氨酸(28.8g,0.219mol)、甲苯(150ml)、丙醇(150ml)混合液加热至温度90℃，然后按照5℃/h梯度降温至室温并搅拌反应2h。反应结束后，经过10％摩尔分数的NaOH溶液(2×150ml)水解处理，二氯甲烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体5(63.4g,98％)。98％GC(a/a)purity(Rt 16.2min),ee 98％(Chiral HPLC).[α]25D＝+15.1(c 1,CHCl3).
(5)将(S)-3-氨基-4苯基-1丁烯5(63.4g,0.431mol)溶于三乙胺(54.5g,0.538mol)和二氯甲烷(150ml)中，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(117.4g,0.538mol)，在室温下反应并用薄层色谱追踪反应结束。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6(103g,96.7％)。98％GC(a/a,Rt 22min)；Mp＝67-68℃,[α]25D＝+36.9(c 1,CHCl3).IR(KBr):3078,1702,1684cm-1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19-7.33(m,5H,Ar-H),5.76-5.82(m,1H,-N-CH＝CH2),5.1(dd,2H,J＝11.7,17.4Hz,-N-CH＝CH2),4.55(br s,1H,-NH-),4.45(br s,1H,-NCH＝CH2),2.85(d,2H,J＝6.6Hz,-CH2Ph),1.43(s,9H,-C(CH3)3)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.6,138.44,137.8,137.4,129.9,128.7,126.8,126.7,115.0,53.9,41.9,31.3ppm.
(6)将(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯6(103g,0.416mol)、间氯过氧苯甲酸(215.4g,1.248mol)、二氯甲烷(300ml)混合液在常温常压下反应2h。反应结束后，经过乙醚(2×150ml)萃取，饱和碳酸钠(2×150ml)和盐水(2×150ml)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷7(108g,98.7％)。IR(neat):2981,1677,
1522,1171cm-1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7-7.35,(m,5H,Ar-H),4.53(br d,1H),4.12(br d,1H),2.85-3.03(m,3H),2.70(t,1H,J＝6,8.7Hz),2.60(br,s,1H),1.40(s,9H,-C(CH3)3)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.6,137.8,129.9,129.3,128.7,126.8,80.1,53.5,53.0,47.2,37.9,28.6ppm.
实施例2：
(1)先将苯乙腈1(60g,0.512mol)、磷酸钾缓冲液(100ml)、酶(20mg)、混合液调解pH＝7，控制反应温度35℃，搅拌反应13h。然后与甲氧基甲基胺(46.8g,0.768mol)在室温下发生酰化作用，搅拌反应1h。反应结束后，用二氯甲烷(2×250ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:2)得无色油状液体2(90.5g,98.7％)。
(2)将N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺2(90.5g,0.505mol)、溴乙烯基格式试剂(98.4g,0.757mol)、四氢呋喃(250ml)混合液控制反应温度0℃，1.5h后停止反应。反应结束后，经过己烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:9)得到无色油状液体3(68.2g,92.5％)。
(3)将4-苯基-1-丁烯-3-酮3(68.2g,0.467mol)、盐酸羟胺(113.8g,1.389mol)、醋酸钠(200ml)、乙醇、水(150ml)混合液控制反应温度在60℃，搅拌反应2h。然后将得到的产物溶解于甲醇(150ml)和四氢呋喃(150ml)，加入雷尼镍(1.5g)作为催化剂，通入氨气和氢气3h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体4(65.1g,94.8％)。
(4)将3-氨基-4苯基-1丁烯4(65.1g,0.442mol)、亮氨酸(31.8g,0.243mol)、甲苯(150ml)、丙醇(150ml)混合液加热至温度95℃，然后按照5℃/h梯度降温至室温并搅拌反应2.5h。反应结束后，经过10％摩尔分数的NaOH溶液(2×150ml)水解处理，二氯甲烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体5(63.5g,97.7％)。
(5)将(S)-3-氨基-4苯基-1丁烯5(63.5g,0.431mol)溶于三乙胺(54.5g,0.538mol)和二氯甲烷(150ml)中，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(131.6g,0.603mol)， 在室温下反应并用薄层色谱追踪反应结束。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6(104.3g,98％)。
(6)将(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯6(104.3g,0.422mol)、间氯过氧苯甲酸(254.8g,1.477mol)、二氯甲烷(300ml)混合液在常温常压下反应3h。反应结束后，经过乙醚(2×150ml)萃取，饱和碳酸钠(2×150ml)和盐水(2×150ml)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷7(109.4g,98.5％)。
实施例3：
(1)先将苯乙腈1(60g,0.512mol)、磷酸钾缓冲液(100ml)、酶(20mg)、混合液调解pH＝8，控制反应温度40℃，搅拌反应14h。然后与甲氧基甲基胺(62.5g,1.024mol)在室温下发生酰化作用，搅拌反应1.5h。反应结束后，用二氯甲烷(2×250ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:2)得无色油状液体2(89.9g,98％)。
(2)将N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺2(89.9g,0.502mol)、溴乙烯基格式试剂(130.4g,1.004mol)、四氢呋喃(250ml)混合液控制反应温度0℃，1.5h后停止反应。反应结束后，经过己烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯：己烷＝1:9)得到无色油状液体3(68.9g,94％)。
(3)将4-苯基-1-丁烯-3-酮3(68.9g,0.472mol)、盐酸羟胺(113.8g,1.389mol)、醋酸钠(200ml)、乙醇、水(150ml)混合液控制反应温度在70℃，搅拌反应3h。然后将得到的产物溶解于甲醇(150ml)和四氢呋喃(150ml)，加入雷尼镍(1.5g)作为催化剂，通入氨气和氢气4h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体4(66.1g,95.3％)。
(4)将3-氨基-4苯基-1丁烯4(66.1g,0.449mol)、亮氨酸(35.3g,0.269mol)、甲苯(150ml)、丙醇(150ml)混合液加热至温度100℃，然后按照5℃/h梯度降温至室温并搅拌反应3h。反应结束后，经过10％摩尔分数的NaOH溶液(2×150ml)水解处理，二氯甲烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状液体5(64.1g,97％)。
(5)将(S)-3-氨基-4苯基-1丁烯5(64.1g,0.436mol)溶于三乙胺(54.5g,0.538mol)和二氯甲烷(150ml)中，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(161.6g,0.654mol)，在室温下反应并用薄层色谱追踪反应结束。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体6(105.6g,98％)。
(6)将(S)-1-苯基-3-丁烯-2-氨基甲酸叔丁酯6(105.6g,0.427mol)、间氯过氧苯甲酸(295g,1.71mol)、二氯甲烷(300ml)混合液在常温常压下反应4h。反应结束后，经过乙醚(2×150ml)萃取，饱和碳酸钠(2×150ml)和盐水(2×150ml)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷7(110.3g,98.2％)。