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1、10申请公布号CN104168907A43申请公布日20141126CN104168907A21申请号201380014614922申请日2013013061/592,88720120131USA61K38/08200601A61K38/0420060171申请人特维娜有限公司地址美国宾夕法尼亚州72发明人丹尼斯山下陈小涛74专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司11240代理人余刚张英54发明名称抑制蛋白效应器及其组合物与使用方法57摘要本申请描述了充当例如抑制蛋白效应器的化合物和其在例如治疗慢性和急性心血管疾病方面的用途。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日20140916。
2、86PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0238082013013087PCT国际申请的公布数据WO2013/116312EN2013080851INTCL权利要求书5页说明书37页序列表19页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书37页序列表19页10申请公布号CN104168907ACN104168907A1/5页21一种肽或肽模拟物，其包含包含序列SARZZVALAAXXHISBBYYSEQIDNO25，其中ZZ是ARG或MET；AA是TYR或DCYS；XX是PRO、NMEILE、ILE、CYHEX、CYPEN、AA01、AA02或AA03；BB是。
3、PRO、CYS、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME；YY是任何氨基酸残基、DALA、AA01、AA02、AA03或不存在；条件为当AA是TYR并且XX是ILE时，BB不是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME。2根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。3根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中YY是AA01、AA02或AA03。4根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、。
4、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。5根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中YY不存在。6根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是CYHEX。7根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是CYPEN。8根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是脯氨酸、N甲基异亮氨酸或异亮氨酸。9根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是AA01。10根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是AA02。11根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是AA03。12根据权利要求1到11中任一项所述的肽或肽模。
5、拟物，其中BB是PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME。13根据权利要求1到11中任一项所述的肽或肽模拟物，其中BB是PRO或CYS。14根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是脯氨酸并且YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。15根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是CYHEX并且YY是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。16根据权利要求15所述的肽或肽模拟物，其中YY是AA01、AA02或。
6、AA03。17根据权利要求15所述的肽或肽模拟物，其中YY不存在。18根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是CYPEN并且YY是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。19根据权利要求18所述的肽或肽模拟物，其中YY是AA01、AA02或AA03。20根据权利要求18所述的肽或肽模拟物，其中YY不存在。21根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是AA01并且权利要求书CN104168907A2/5页3YY是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、。
7、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。22根据权利要求21所述的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。23根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是AA02并且YY是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。24根据权利要求23所述的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。25根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是AA03并且YY是AA01、AA02、AA03。
8、、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。26根据权利要求25所述的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。27根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中XX是ILE或NMEILE并且YY是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。28根据权利要求27所述的肽或肽模拟物，其中YY是D丙氨酸或不存在。29根据权利要求27或28所述的肽或肽模拟物，其中BB是半胱氨酸。30根据权利要求1到29中任一项所述的肽或肽模。
9、拟物，其中ZZ是精氨酸。31根据权利要求1到29中任一项所述的肽或肽模拟物，其中ZZ是甲硫氨酸。32根据权利要求1到31中任一项所述的肽或肽模拟物，其中AA是酪氨酸。33根据权利要求1到31中任一项所述的肽或肽模拟物，其中AA是D半胱氨酸。34根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO124和2960组成的组的序列。35一种肽或肽模拟物，其包含序列SARARGVALTYRPROHISPROYYSEQIDNO26，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或。
10、组氨酸；36根据权利要求35所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO1、410和60组成的组的序列。37一种肽或肽模拟物，其包含序列SARZZVALTYRCYHEXHISBBYYSEQIDNO27，其中ZZ是赖氨酸、精氨酸或甲硫氨酸，BB是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME；以及YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；38根据权利要求38所述的肽或肽模拟物，其中BB是PRONHIPR、PRONH新戊基、。
11、权利要求书CN104168907A3/5页4PRONHET或PRONHME并且YY不存在。39根据权利要求37所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO2、1117、3132、3439、4150以及5457组成的组的序列。40一种肽或肽模拟物，其包含序列SARARGVALTYRCYPENHISPROYYSEQIDNO28，其中YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸；41根据权利要求40所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO3、。
12、1824和59组成的组的序列。42一种肽或肽模拟物，其包含序列SARARGVALTYRAA01HISPROYYSEQIDNO61，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；43根据权利要求42所述的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。44根据权利要求42所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含SEQIDNO33或SEQIDNO40。45一。
13、种肽或肽模拟物，其包含序列SARARGVALTYRAA02HISPROYYSEQIDNO62，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；46根据权利要求45所述的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。47根据权利要求45所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含SEQIDNO29或30。48一种肽或肽模拟物，其包含序列SARARGVALDCY。
14、SILEHISCYSYYSEQIDNO63，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；49根据权利要求48所述的肽或肽模拟物，其中YY是D丙氨酸或不存在。50一种肽或肽模拟物，其包含序列SARARGVALTYRNMEILEHISPROYYSEQIDNO64，其中YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。51根据权利要求50所述的肽或肽模拟物，其中YY是D丙。
15、氨酸。52根据权利要求50所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含SEQIDNO58。权利要求书CN104168907A4/5页553一种组合物，其包含A根据权利要求1到52中任一项所述的肽或肽模拟物；B如下肽或肽模拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如A中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽模拟物。54根据权利要求1到52中任一项所述的肽或肽模拟物或根据权利要求53。
16、所述的组合物，其中所述肽或肽模拟物是环状的。55根据权利要求1到52中任一项所述的肽或肽模拟物或根据权利要求53所述的组合物，其中所述肽或肽模拟物是二聚体的。56根据权利要求1到52中任一项所述的肽或肽模拟物或根据权利要求53所述的组合物，其中所述肽或肽模拟物是三聚体的。57一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1到55中任一项所述的肽或肽模拟物和药学上可接受的载体。58根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是纯无菌水、磷酸盐缓冲盐水或葡萄糖水溶液。59一种治疗心血管病症的方法，其包括向受试者或对其有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种根据权利要求1到57中任一项。
17、所述的肽、肽模拟物或组合物。60根据权利要求59所述的方法，其中所述心血管病症是慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗塞、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌症、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤或具有血液动力学组分的任何心血管病症。61根据权利要求59所述的方法，其中所述心血管病症是急性心血管病症。62根据权利要求61所述的方法，其中所述急性心血管病症是急性高血压危。
18、象、妊娠毒血症、急性心肌梗塞、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺高血压、手术后高血压、偏头痛、视网膜病或手术后心脏/瓣膜手术。63一种治疗与AT1R相关的病毒性传染病的方法，其包括向受试者或对其有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种根据权利要求1到57中任一项所述的肽、肽模拟物或组合物。64一种治疗心血管病症的方法，其包括向受试者或对其有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种包含SARZZVALAAXXHISBBYYSEQIDNO25的肽或肽模拟物，其中ZZ是ARG或MET；AA是TYR或DCYS；XX是PRO、NMEILE、ILE、CYHEX、CYPEN、AA01、AA02或AA03。
19、；BB是PRO、CYS、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME；以及权利要求书CN104168907A5/5页6YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸、AA01、AA02、AA03或不存在，条件为当AA是TYR并且XX是ILE时，BB不是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME。65根据权利要求64所述的方法，其中所述一种或多种肽或肽模拟物选自由SEQIDNO124和2960组成的组。66根据权利要求64所述的方。
20、法，其中所述心血管病症是慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗塞、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌症、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤或具有血液动力学组分的任何心血管病症。67根据权利要求64所述的方法，其中所述心血管病症是急性心血管病症。68一种治疗与AT1R相关的病毒性传染病的方法，其包括向受试者或对其有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种包含SARZZV。
21、ALAAXXHISBBYYSEQIDNO25的肽或肽模拟物，其中ZZ是ARG或MET；AA是TYR或DCYS；XX是PRO、NMEILE、ILE、CYHEX、CYPEN、AA01、AA02或AA03；BB是PRO、CYS、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET、PRONHME；以及YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸、AA01、AA02、AA03或不存在，条件为当AA是TYR并且XX是ILE时，BB不是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET。
22、或PRONHME。69根据权利要求68所述的方法，其中所述一种或多种肽或肽模拟物选自由SEQIDNO124和2960组成的组。70一种激动抑制蛋白的方法，其包括向受试者或对其有需要的受试者给予有效量的根据权利要求1到58中任一项所述的一种或多种肽、肽模拟物或组合物的一种或多种组合物。权利要求书CN104168907A1/37页7抑制蛋白效应器及其组合物与使用方法技术领域0001本申请涉及充当抑制蛋白效应器效应物，EFFECTOR的化合物。这类化合物在治疗心血管疾病，例如急性心力衰竭或急性高血压危象方面可以提供显著的治疗益处。背景技术0002已经基于信号传导范式信令模式，SIGNALINGPAR。
23、ADIGM开发了靶向GPCR的药物，在所述信号传导范式中，激动剂例如，血管紧张素II对受体的刺激导致异源三聚体“G蛋白”的活化，然后“G蛋白”的活化导致第二信使/下游信号传导例如，通过二酰基甘油、肌醇三磷酸、钙等和生理功能例如，血压和体液稳态的变化。存在对用于治疗与血压和体液稳态相关的病理学的靶向GPCR的其它药物的需要。0003相关技术的上述描述不打算以任何方式承认本文中所述的文献中的任一者，包括未决的美国专利申请是现有技术。另外，本文对与所述的产品、方法和/或设备相关的任何缺点的描述并不打算限制实施方式或权利要求书。实际上，实施方式的各个方面可以包括所述的产品、方法和/或设备的某些特征，而。
24、不具有它们的所述缺点。发明内容0004本文中所述的实施例提供包含以下的组合物A包含序列SARZZVALAAXXHISBBYYSEQIDNO25的肽或肽模拟物，其中ZZ是ARG或MET；其中AA是TYR或DCYS；其中XX是PRO、ILE、NMEILE、CYHEX、CYPEN、AA01、AA02或AA03；其中BB是PRO、CYS、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME，并且其中YY是任何氨基酸残基、DALA、AA01、AA02、AA03或不存在；B如下肽或肽模拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如A中所述的氨。
25、基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO124和2960组成的组的序列。在一些实施方式中，当AA是TYR并且XX是ILE时，BB不是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME。在一些实施方式中，ZZ还可以是赖氨酸。0005本文中所述的实施方式提供包含以下的组合物包含序列SARARGVALTYRPROHISPROYYSEQIDNO26的肽或肽模拟物，。
26、其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸；B如下肽或肽模拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如A中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含说明书CN104168907A2/37页8选自由SEQIDNO1、410和60组成的。
27、组的序列。0006本文中所述的实施方式提供包含以下的组合物A包含序列SARZZVALTYRCYHEXHISBBYYSEQIDNO27的肽或肽模拟物，其中ZZ是精氨酸、赖氨酸或甲硫氨酸；其中BB是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME；其中YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；B如下肽或肽模拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如A中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之。
28、间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，BB是PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME并且YY不存在。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO2、1117、3132、3439、4151和5457组成的组的序列。0007本文中所述的实施方式提供包含以下的组合物A选自由包含序列SARARGVALTYRCYPENHISPROYYSEQIDNO28的肽或肽模拟物组成的组的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮。
29、氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸；B如下肽或肽模拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如A中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO3、1824和59组成的组的序列。0008本文中所述的实施方式提供包含肽或肽模拟物的组。
30、合物，所述肽或肽模拟物包含A包含序列SARARGVALTYRAA01HISPROYYSEQIDNO61的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；B如下肽或肽模拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如A中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽。
31、模拟物。在一些实施方式中，YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含SEQIDNO33或SEQIDNO40。0009本文中所述的实施方式提供包含肽或肽模拟物的组合物，所述肽或肽模拟物包含A包含序列SARARGVALTYRAA02HISPROYYSEQIDNO62的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；B如下肽或肽模。
32、拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持说明书CN104168907A3/37页9其相对位置，其中在如A中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含SEQIDNO29或30。0010本文中所。
33、述的实施方式提供包含肽或肽模拟物的组合物，所述肽或肽模拟物包含A包含序列SARARGVALDCYSILEHISCYSYYSEQIDNO63的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；B如下肽或肽模拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如A中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所。
34、述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，YY是D丙氨酸或不存在。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含SEQIDNO52或53。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含来自环状肽的SEQIDNO63。环状肽可以通过在两个半胱氨酸DCYS和CYS残基之间形成的二硫键形成。0011本文中所述的实施方式提供包含肽或肽模拟物的组合物，所述肽或肽模拟物包含A包含序列SARARGVALTYRNMEILEHISPROYYSEQIDNO64的肽或肽模拟物，其中YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯。
35、氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；B如下肽或肽模拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如A中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，YY是D丙氨酸。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含SEQIDNO58。0012在一些实施方式中，以分离或纯化的肽或肽模拟物形式提供本文中所述的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物是环状的。在一些实施方式中，环状肽或肽模。
36、拟物通过二硫键形成。在一些实施方式中，肽或肽模拟物是二聚体的。在一些实施方式中，肽或肽模拟物是三聚体的。0013本文中所述的实施方式提供治疗心血管病症的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物、肽、肽模拟物或药物组合物。在一些实施方式中，心血管病症是慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗塞、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌症、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的。
37、病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤或具有血液动力学组分HEMODYNAMICCOMPONENT的任何心血管病症。在一些实施方式中，心血管病症是急性心血说明书CN104168907A4/37页10管病症。在一些实施方式中，急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗塞、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺高血压、手术后高血压、偏头痛、视网膜病或手术后心脏/瓣膜手术。0014本文中所述的实施方式提供治疗和/或预防与AT1R相关的病毒性传染病的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物、肽、肽模拟物或药物组合物。0015本文中所述的实。
38、施方式提供治疗心血管病症的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种包含SARZZVALAAXXHISBBYYSEQIDNO25的肽或肽模拟物，其中ZZ是ARG或MET；其中AA是TYR或DCYS；其中XX是PRO、ILE、NMEILE、CYHEX、CYPEN、AA01、AA02或AA03；其中BB是PRO、CYS、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME；其中YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸、AA01、AA02、A。
39、A03或不存在。在一些实施方式中，当AA是TYR并且XX是ILE时，BB不是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME。在一些实施方式中，ZZ还可以是赖氨酸。在一些实施方式中，一种或多种肽或肽模拟物包含SEQIDNO124或2960。0016本文中所述的实施方式提供治疗和/或预防与AT1R相关的病毒性传染病的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种包含SARZZVALAAXXHISBBYYSEQIDNO25的肽或肽模拟物，其中ZZ是ARG或MET；其中AA是TYR或DCYS；其中XX是PRO、ILE、NMEILE、CYHEX、CYPE。
40、N、AA01、AA02或AA03；其中BB是PRO、CYS、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME，其中YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸、AA01、AA02、AA03或不存在。在一些实施方式中，当AA是TYR并且XX是ILE时，BB不是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME。在一些实施方式中，ZZ还可以是赖氨酸。在一些实施方式中，一种或多种肽或肽模拟物包含SEQIDNO124或2960。0017本文中所述。
41、的实施方式提供激动抑制蛋白的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予有效量的本文中所述的一种或多种肽、肽模拟物、组合物或药物组合物。0018本文中所述的实施方式提供包含以下的组合物A包含序列SARZZVALAAXXHISBBYYSEQIDNO25的肽或肽模拟物，其中AA是TYR；其中XX是NMEILE、脯氨酸、CYHEX、CYPEN、AA01、AA02、AA03或ILE；其中BB是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET、PRONHME或CYS；其中YY是任何氨基酸残基、AA01、AA02、AA03或不存在；其中ZZ是ARG或MET，条件为当AA是TYR并且XX是ILE。
42、时，BB不是PRO、PRONHIPR、PRONH新戊基、PRONHET或PRONHME；B如下肽或肽模拟物其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在A中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如A中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或C与A中所述的肽或肽模拟物至少85一致的肽或肽模拟物。在一些实施方说明书CN104168907A105/37页11式中，ZZ还可以是赖氨酸。在一些实施方式中，YY不存在。在一些实施方式中，YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨。
43、酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，YY是D丙氨酸。在一些实施方式中，XX是脯氨酸并且YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，XX是CYHEX并且YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，XX是CYPEN并且YY是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，XX是N甲基异亮氨酸并且YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。。
44、在一些实施方式中，XX是N甲基异亮氨酸，ZZ是精氨酸，AA是酪氨酸，BB是脯氨酸，并且YY是丙氨酸、D丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。0019本文中所述的实施方式提供包含本文中所述的一种或多种化合物即肽或肽模拟物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述化合物能够以任何形式采用，例如如以下进一步描述的固体或溶液例如，水溶液。例如，能够单独以冻干形式或与合适的添加剂一起获得并采用所述化合物。0020还提供了用于治疗心血管病症的方法。这类方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的本文中所述的一种或多种化合物。具体实施方式0021除非另外定义，否则本文中所用的。
45、所有技术和科学术语具有与所披露的实施方式所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然可以在本发明实施方式的实践或测试中使用类似于或等效于本文中所述的那些方法和材料的方法和材料，但适合的方法和材料描述如下。本文中所提到的所有公开、专利申请、专利以及其它参考文献通过引用的方式将其全部并入本文中。在有冲突的情况下，将以本说明书包括定义为准。另外，所述材料、方法以及实例仅仅是说明性的，并不打算是限制性的。实施方式的其它特征和优点从以下详细说明和权利要求书将是清楚的。0022出于促进对本文中所述的实施方式的理解的目的，将参考某些实施方式并且将使用具体的语言来描述所述实施方式。本文中所用的术语仅仅是。
46、出于描述具体实施方式的目的，并且并不打算限制本发明的范围。0023在描述本发明蛋白质、核苷酸序列、肽等以及方法之前，应该理解这些实施方式不限于所述特定方法、方案、细胞系、载体以及试剂，因为这些是可以变化的。还应该理解，本文中所用的术语仅仅是出于描述特定实施方式的目的，并且并不打算限制本发明实施方式或权利要求书的范围。本文中所述的组合物可以在每一个残基处包括D氨基酸、L氨基酸、D和L氨基酸的外消旋骨架或其任何混合物。也就是说，除非上下文另外指明，否则在每一个位置，残基可以是D氨基酸残基或L氨基酸残基并且每一个位置可以独立地是彼此位置的D或L。0024如本文中所用，短语“有需要的”意指动物或哺乳动。
47、物已经被确定为或怀疑具有特定方法或治疗的需要。在一些实施方式中，确定可以通过任何诊断手段。在本文中所述的方法和治疗中的任一者中，动物或哺乳动物可以是对其有需要的。在一些实施方式中，动物说明书CN104168907A116/37页12或哺乳动物处于流行特定疾病、病症或病况的环境中或将进入所述环境中。0025如本文中所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”可互换地使用，意指任何动物，包括哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马；或灵长类动物，例如，人类。0026除非上下文另外清楚地指明，否则如本文中所用，术语“一个A”或“一种AN”意指“至少一个/种”或“一个或多个/一。
48、种或多种”。0027如本文中所用，术语“约”意指数值是近似的并且微小变化不会显著影响所披露的实施方式的实践。当使用数字限制时，除非上下文另外指明，否则“约”意指数值可以变化10并且仍然在所披露的实施方式的范围内。当数值与术语“约”一起使用时，也披露了在没有术语“约”的情况下的数值并且数值可以在没有术语“约”的情况下使用。0028如本文中所用，术语“动物”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，例如，野生动物、家畜和农畜。0029如本文中所用，术语“包含COMPRISING”和包含的任何形式，例如“包含COMPRISE”、“包含COMPRISES”和“包含COMPRISED”、“具有HAVING”和具。
49、有的任何形式，例如“具有HAVE”和“具有HAS”、“包括INCLUDING”和包括的任何形式，例如“包括INCLUDES”和“包括INCLUDE”或“含有”和含有的任何形式，例如“含有CONTAINS”和“含有CONTAIN”是包括性或开放式的并且不排除其它未列出的要素或方法步骤。0030如本文中所用，短语“从X到Y的整数”意指包括端点的任何整数。也就是说，当披露一个范围时，披露了所述范围中包括端点在内的每一个整数。例如，短语“从X到Y的整数”如同范围1到5一样披露了1、2、3、4或5。0031如本文中所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物即，小鼠、大鼠或豚鼠、猴、猫、狗、牛、马、猪或人类。在一些实施方式中，哺乳动物是人类。0032如本文中所用，短语“治疗有效量”意指活性化合物或药剂引发研究人员、兽医、医师或其它临床医生所寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中的生物或药物反应的量。治疗作用取决于有待治疗的病症或所希望的生物作用。因此，治疗作用可以是降低与所述病症相关的症状的严重程度和/或抑制部分或完全所述病症的进展或改善病症或副作用的治疗、治愈、预防或消除。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康状况、体重和性别来确定。最佳的量还可以基于监测受试者对治疗的反应来确定。0033如本文中所用，术语“治疗TREAT”、“治疗的TREATED”或“在。