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1、10申请公布号CN104168886A43申请公布日20141126CN104168886A21申请号201380014128722申请日2013031359875720120313NZA61K9/08200601A61K31/365200601A61K31/7048200601A61K47/22200601A61K47/44200601A61P33/1020060171申请人拜耳新西兰有限公司地址新西兰汉密尔顿72发明人F阿尔阿拉维K南加74专利代理机构永新专利商标代理有限公司72002代理人刘鸿林张晓威54发明名称长效组合物57摘要本发明涉及一种用于治疗有需要的动物的长效组合物，其中所述组。
2、合物包含治疗有效量的生物活性剂，其特征在于所述组合物包括非水性载体和溶剂系统，所述溶剂系统包含蓖麻油和至少一种环酰胺。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014091286PCT国际申请的申请数据PCT/NZ2013/0000362013031387PCT国际申请的公布数据WO2013/137748EN2013091951INTCL权利要求书2页说明书11页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书11页附图3页10申请公布号CN104168886ACN104168886A1/2页21一种用于治疗有需要的动物的长效组合物，其中所述组合物包括治疗有效。
3、量的生物活性剂，其特征在于所述组合物包括非水性载体和溶剂系统，所述溶剂系统包括蓖麻油和至少一种环酰胺。2如权利要求1所述的组合物，其中所述环酰胺是吡咯烷酮。3如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物中的所述至少一种环酰胺是N甲基吡咯烷酮NMP。4如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述环酰胺以1W/V至50W/V之间的量存在于所述组合物中。5如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述蓖麻油以1W/V至20W/V之间的量存在于所述组合物中。6如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中组合物是可注射组合物。7如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述生物活性剂是驱虫化合物。8如权利要求7。
4、所述的组合物，其中所述驱虫剂选自选自由以下组成的组阿维菌素、莫昔克丁、米尔倍霉素、依维菌素、阿巴美丁、多拉菌素、埃普利诺菌素和司拉克丁。9如权利要求7或8所述的组合物，其中所述驱虫化合物以0005W/V至5W/V之间存在于所述组合物中。10如权利要求7至9中任一项所述的组合物，其中所述驱虫化合物是莫昔克丁。11如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非水性载体包括选自由以下组成的组的油菜籽油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、大豆油、红花油、椰子油、葵花籽油、棕榈油、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯中链琥珀酸甘油三酯。12如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述环酰胺溶剂以约15W/。
5、V存在于所述组合物中。13如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述蓖麻油以约7W/V存在于所述组合物中。14如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括抗氧化剂。15如权利要求14所述的组合物，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯BHT。16如权利要求14或15中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂以0001W/V至10W/V之间存在于所述组合物中。17如权利要求14至16中任一项所述的组合物，其中所述抗氧化剂以约005W/V存在于所述组合物中。18一种用如权利要求1至17中任一项所述的组合物治疗有需要的动物的方法，其包括将所述组合物递送至所述动物，以提供对给定病状或疾病的长效防护或。
6、治疗的步骤。19如权利要求18所述的方法，其中所述病状是动物体内或体表的寄生虫感染。20如权利要求18或19中任一项所述的方法，其中所述病状或疾病的所述防护或治疗在递送所述组合物后持续至少50天。21根据权利要求1至17中任一项的组合物制品的用途，其用于长效治疗或预防寄生虫感染。22一种制备包括生物活性剂的长效组合物的方法，其特征在于将蓖麻油和至少一种权利要求书CN104168886A2/2页3环酰胺溶剂添加至所述生物活性剂的步骤。23如权利要求22所述的方法，其包括以下步骤A将所述环酰胺溶剂添加至制造容器；B将所述生物活性剂添加至所述环酰胺类溶剂；C将蓖麻油添加至所述剂/环酰胺混合物；并且D。
7、添加非水性载体以补足体积。24一种长效组合物，其如本文中参照所述附图和所述最佳实施方案部分中的实施例来描述。25一种用参照所述附图和本说明书实施例的如权利要求1所述的长效组合物治疗有需要的动物的方法。26一种制造如本文中参照所述附图和所述最佳实施方案部分中的实施例所描述的长效组合物的方法。权利要求书CN104168886A1/11页4长效组合物发明领域0001本发明涉及一种包括生物活性剂的长效组合物，特别是但不限于用于治疗或预防动物体内或体表的寄生虫感染的组合物。背景技术0002在医学和兽医学领域，存在提供改进的长效组合物的需要和长久愿望。利用长效组合物的显著优点是能够不太频繁地施用组合物。这。
8、相当于患者或动物，以及护理者的压力、时间和困难减少。所需要的消耗品和组合物的储存也减少，从而也产生显著的优势。0003虽然存在已经使用的许多已知的生物活性剂，但是往往很难以具有良好的药代动力学性质的组合物形式来提供这些活性剂，所述药代动力学性质包括在这种情况下的长效递送曲线。0004活性剂的较差稳定性或溶解性、不受控制的或不需要的释放曲线、施用后的较差击倒效果或不需要的副作用往往造成继续存在的难题。0005例如，在兽医学领域中，驱虫剂被用来控制或治疗内部和外部寄生虫。在治疗这些寄生虫时，有各种不同的驱虫剂和衍生物可利用。然而，许多驱虫剂如大环内酯难溶于常规溶剂中。它们特别难于以可注射形式来施用。
9、，所述可注射形式通常用于体表和体内寄生虫的长效防护。0006大环内酯化合物，例如阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、米尔倍霉素和莫昔克丁可以很容易地在水基组合物中分解。0007为了试图解决这个问题，制剂化学家已经将这些活性剂连同赋形剂，如乙二醇溶剂、甘油缩甲醛和/或表面活性剂一起包括在内。0008然而，许多驱虫组合物遇到的额外显著问题是，大环内酯在动物体内释放过快，许多这些驱虫组合物试图提供长效的持久性。这导致由活性剂提供的保护的持续时间较短，从而不利地需要更经常地重新施用。0009动物，特别是10周龄以下的较年幼动物如小牛暴露于高浓度的生物活性剂如大环内酯也可能是很危险的。因此，另一个问题是试图避。
10、免活性剂的不受控制的释放概况，以避免中毒结果。0010此外，提供活性剂的受控制的“猝发”，以提供初始的“击倒效应”，经常有益于帮助清除体内寄生虫。然后，在这种受控制的猝发之后可以进行驱虫剂的长效缓慢释放，以帮助确保寄生虫完全去除，或提供长期保护。0011诸如这种受控制的释放概况可能难以实现，尤其在单一长效组合物中。对于不稳定的活性剂如驱虫剂来说，尤其如此。即使这样的释放得以实现，它往往是以复杂的赋形剂组合，生产劳动、设备或制备所述组合物的其它资源增加为代价的。0012将可注射组合物配制为长效组合物可能是特别麻烦的。例如，所使用的许多赋形剂诸如聚合物、乙二醇、基于醇的溶剂等可导致不需要的特性，例。
11、如，组合物的较高粘度，从而可能使得难以通过注射针来施用。类似地，在长效注射剂中使用的一些赋形剂可导致注说明书CN104168886A2/11页5射后的部位反应增加。此外，某些组合物可具有较差的储存特性。此外，尽管试图提供活性剂的长效释放，并由此提供保护的持久性，并且许多组合物达不到这个目标。0013WO97/11709HARVEY公开了一种驱虫内酯组合物，其包括植物油和选自具有4个或更多个碳原子的醇如苄醇的共溶剂。0014US6,552,002STEBER公开了持续释放组合物，其包括高浓度的大环内酯化合物在530W/W之间，以及表面活性剂描述为山梨糖醇酯、溶剂和共溶剂。0015STEBER论述。
12、了通过将活性剂浓度增加至高于通常所使用的浓度，活性剂的持续释放才是可能的。然而，由于如前所述的毒性问题，较高的活性剂负载可能是危险的。0016此外，在STEBER中的为了提供持续释放概况所需要的较高浓度的活性剂需要复杂的赋形剂组合。尽管有这些要求，活性剂的高负载量可能固有地导致对于组合物的压力，从而导致保存期缩短。其它不利情况包括制备的可能成本较高和/或递送后的部位反应较大。0017US6,174,540WILLIAMS公开了长效可注射制剂，其包括治疗剂如杀昆虫剂、杀寄生虫剂、NSAID等以及氢化蓖麻油、疏水性载体甘油三醋酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯，以及酰化的甘油单酯、二辛酸丙基酯/二癸酸丙基。
13、酯，或辛酸/癸酸甘油三酯中的一个。WILLIAMS发现，所确定的赋形剂组合，如预期的，具有为一系列生物活性剂提供长效释放概况的能力。0018NZ332224GROSSEBLEY也公开了包括阿维菌素和米尔倍霉素的可注射制剂，其包括蓖麻油以及选自一元或多元醇的脂肪酸酯、脂族或芳族醇或环状碳酸酯的额外共溶剂。0019WO2007/024719SOLL公开了用于治疗体表寄生虫和体内寄生虫的长效可注射制剂，其中所述制剂包括生物活性剂、皮下挥发性溶剂、生物学上可接受的聚合物以及额外任选的赋形剂。聚合物的使用尤其被论述为使释放概况延长至42天。0020EP393890WICKS公开了使用油酸乙酯脂肪酸酯与芝。
14、麻油的组合作为阿维菌素化合物的溶剂。发现这些制剂在作为注射剂施用可以被很好地耐受。然而它们缺乏储存稳定性，并且在4下储存几天后形成沉淀物。0021WO2010116267COSTA公开了在棉籽油和苯甲酸苄酯的载体中的35多拉菌素的高剂量可注射制剂。比较实例是来自NZ332224GROSSEBLEY的制剂，其含有40V/V蓖麻油和60V/V油酸乙酯的载体中的3多拉菌素。COSTA提供了所公开的棉籽油/苯甲酸苄酯组合物与GROSSEBLEY蓖麻油组合物之间在治疗螺旋蝇幼虫导致蝇蛆病的苍蝇嗜人锥蝇COCHLIOMYIAHOMINIVORAX的幼虫方面的功效比较。结果表明，来自蓖麻油制剂的活性剂的释放。
15、得到延迟或相对较慢，以致于与棉籽/苯甲酸苄酯制剂相比，显著较迟地达到有效的全身浓度。这暗示蓖麻油对于阿维菌素如多拉菌素的高亲和力不利地减缓药物从载体中的释放。0022一种当前可获得的商业产品绵羊长效注射液作为含有莫昔克丁的长效制剂来销售。此产品表明在单一剂量后可预防捻转血矛线虫HAEMONCHUSCONTORTUS再感染91天、环纹奥斯特线虫OSTERGIACIRCUMCINCTA112天及蛇形毛圆线虫TRICHOSTRONGYLUSCOLUBRIFORMIS42天。由本发明人进行的初步研究评估来自粪便样本说明书CN104168886A3/11页6的孵化虫卵的幼虫计数。此研究发现，长效提供虫卵。
16、计数降低达100天左右。0023HTTP/CYDECTINCONZ/DISCOVERCYDECTIN/CYDECTINLONGACTIONINJECTIONFORSHEEPASPX0024此外，CYDECTIN在施用后可导致动物注射部位的部位反应如红肿和炎症。0025存在提供稳定的、长效制剂的长久需要，与目前可用的组合物如相比，这些制剂可提供针对寄生虫的防护历时更长的持续时间。0026即使这样，仍有必要提供可实现以下治疗的一种制剂，所述治疗允许快速然而受控制的“渗出”，以提供良好的初始击倒效应，以迅速控制动物的病状，但随后仍为动物提供更长的保护作用。0027尽管在行业内配制长效组合物的尝试，但。
17、是上述问题继续存在。0028本发明的目标在于解决前述问题或至少为公众提供一种有用的选择。0029本说明书所引用的包括任何专利或专利申请在内的所有参考文献都以引用方式并入本文。不承认任何参考文献构成现有技术。参考文献的论述内容陈述了作者所主张的观点，并且申请人保留对所引用文件的准确性和相关性提出质疑的权利。应明确理解的是，虽然本文提到了许多现有技术公布，但这一参考文献并不构成以下承诺这些文件中的任何文件形成新西兰或任何其它国家的本领域的一般常识的一部分。0030本说明书全文中，词“包含COMPRISE”或其变化形式，诸如“包含COMPRISES”或“包含COMPRISING”，将理解为意味着包含。
18、陈述元件、整数或步骤，或元件、整数或步骤的组，但不排除任何其它元件、整数或步骤，或元件、整数或步骤的组。0031通过仅由实施例给出的以下描述，本发明的其它方面和优点将变得显而易见。0032发明的公开内容0033根据本发明的一个方面，提供了一种用于治疗有需要的动物的长效组合物，其中所述组合物包含生物活性剂，其特征在于所述组合物包括非水性载体和包含蓖麻油和至少一种环酰胺的溶剂系统。0034在本说明书中，术语“长效”应被视为意味着在初始剂量后有效并且在一段较长的时间内保持其效果。0035优选地，术语组合物的长效性质在初始剂量后40多天提供了可接受和持续的功效。0036本发明的优点0037本发明人惊奇。
19、地发现，本发明的组合物在递送至动物时产生组合物的快速击倒和极好的长效特性。0038不希望受理论的束缚，本发明人相信本发明的快速击倒和良好的长期持久性的有利性质可以由蓖麻油与至少一种环酰胺溶剂的组合来提供。0039本发明人认为环酰胺溶剂允许生物活性剂在短期内的初始释放，留下蓖麻油在一段较长的时间内提供生物活性剂的更长时间的释放。换句话说，蓖麻油和环酰胺溶剂被认为提供活性剂从注射部位随着时间的推移的双相释放，其在一起协同作用以提供活性剂的持续释放概况。0040尽管本发明最优选地使用驱虫剂如莫昔克丁，但是预计在实质上与任意活性剂一说明书CN104168886A4/11页7起使用时，可以发现此双相释放。
20、。0041本发明人预见组合物还可以被用来提供递送后的生物活性剂释放的受控短期“猝发”，以提供初始击倒效应，然后是生物活性剂的较长期递送。这对于治疗更急性的病状可能是非常有用的，在这些病状中在短期内需要较高水平的生物活性剂以快速稳定或治疗动物，但在较长时期内需要较低水平例如，一旦病情的严重程度已经减弱。如果没有这种有利的释放概况，护理者可能另外需要递送同时或连续施用的两次治疗来实现相同结果。0042总之，本发明的一些优点可包括0043允许与重复剂量相反的一个剂量以避免对于动物的额外处理压力；0044在递送后，生物活性剂在短期内和长期内的持续释放概况；0045避免可能在其它情形下由活性剂的失控释放。
21、造成的毒性问题；0046与市售的长效组合物例如相比，改进的持久性和击倒效果见下文0047避免STEBER等人所教导的实现较长持久性的活性剂的高负载量，从而减少潜在的副作用或组合物的不稳定性等；0048长期储存稳定性0049在制造过程中的效率0050递送后几乎没有部位反应。低剂量试验表明没有部位反应。更高剂量的试验在下面论述表明类似于的最小部位反应。这是出乎意料的，因为本发明组合物似乎提供了从注射部位的较慢释放，因此预期比高的部位反应。0051与CYDECTIN的比较0052当本发明的示例性组合物与长效莫昔克丁注射液相比时，初步结果表明与的保留期相比，在90天后的皮下脂肪的残余物显著更高。这有力。
22、地支持了本组合物提供的较大持久性。将所述研究加以设置，以确保中存在的相同活性成分莫昔克丁和浓度用于测试组合物中。0053这些研究表明与所发现的相比，莫昔克丁可更有效地被吸收到脂肪组织中。莫昔克丁吸收进入脂肪组织中的速率可能具有与血液中的浓度无关的最大极限。因此，通过本发明所提供的从注射部位潜在较慢的释放实际上可以允许更大量的活性剂被吸收到脂肪中。0054一旦在脂肪组织中，认为莫昔克丁然后慢慢地释放到其它组织中。0055在中，更快释放的活性剂可能从血流和/或注射部位通过其它手段如肝脏来清除，从而防止有效地转移到脂肪组织。0056另外，活性剂的更高剂量可能有助于实现所说明的持久性，这可能通过从注射。
23、部位缓慢释放来促进。然而，鉴于包括与所测试的制剂相同的此2W/W剂量，认为高水平的莫昔克丁不可能是所发现的改进结果的唯一原因。0057优选的实施方案说明书CN104168886A5/11页80058优选地，所述组合物被配置成用于肠胃外注射。0059本组合物的显著优点是，所使用的赋形剂允许良好的一致性以易于注射。现在可以得到的类似组合物，例如可能是具有相当粘性的，从而难以注射，并且潜在地对于动物引起疼痛的或有害的。例如，由于其粘度要求，需要使用特殊的注射器。在初步研究中，与相比，本发明的试用产品似乎更容易施用。0060然而，通过使用在行业中常用的已知赋形剂，所述组合物提供有益长效释放概况的能力可。
24、容易地适应其它施用途径。所述递送模式可包括局部例如适合于滴涂或旋涂的组合物、口服例如适合于片剂或浸液的组合物或内部例如适合于推注的组合物。0061优选地，所述生物活性剂是驱虫化合物。0062所述驱虫剂可以0005至30W/V之间的浓度存在于组合物中。0063优选地，驱虫剂以0005至5W/V之间的浓度存在于组合物中。0064本发明的显著优点是所期望的释放概况可以用正常和安全量的驱虫剂来实现。这不同于US6,552,002STEBER，其中论述了需要将活性剂浓度增加至530，以实现合适的释放概况，从而有可能使动物处于活性剂的毒性剂量的风险中。0065很明显，如果使用替代的生物活性剂，那么生物活性。
25、剂的量可以相应地调整，以适应临床和药代动力学要求。0066然而，本发明人认识到，生物活性剂可以替代地是任何生物活性剂，如杀昆虫剂、杀寄生虫剂、生长促进剂、抗感染剂或NSAID而不脱离本发明的范围。可合理地预期本发明的油与环酰胺类溶剂的组合可用于需要上述长效释放概况的任何生物活性剂。这一结论由US6,174,540WILLIAMS的公开内容来支持，其确定赋形剂的组合可用于一系列的生物活性剂，但仍提供所期望的结果。0067本发明人尤其认为本发明实质上对于任意大环内酯化合物，如阿维菌素和米尔倍霉素完全行得通。0068优选地，所述驱虫剂选自由阿维菌素、莫昔克丁、米尔倍霉素、依维菌素、阿巴美丁、多拉菌素。
26、、埃普利诺菌素和司拉克丁组成的组。0069优选地，所述驱虫剂是莫昔克丁。0070莫昔克丁是最优选的活性剂，因为它在治疗水平下具有一段较长时间的持久性，如由所例示。莫昔克丁也具有高水平的疗效、广谱活性并且使用相对安全。0071无论如何，应当理解的是，本发明延伸到使用其它类型的活性剂和包括这些活性剂的组合物，而不脱离其范围。0072发现蓖麻油可用作活性剂的溶剂系统的一部分，并在提供活性剂的持续释放方面特别有益。0073蓖麻油可以1至70W/V之间的浓度存在于组合物中。0074优选地，蓖麻油在120W/V之间存在于组合物中。0075更优选地，蓖麻油在115W/V之间存在于组合物中。0076本发明人发。
27、现，约7W/V的蓖麻油浓度可特别有效地起作用。这个量的蓖麻油往往导致活性剂以最优速率从注射部位协同释放。说明书CN104168886A6/11页90077所述组合物包括非水性载体。0078优选地，选择非水性载体以为组合物提供合适的物理性质，例如合适的粘度和施用时的耐受性。0079优选地，非水性载体是疏水性赋形剂，例如油。0080优选地，油是植物、动物或合成来源。0081更优选地，所述载体选自选自由以下组成的组菜籽油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、芝麻油、大豆油、红花油、椰子油、葵花籽油、棕榈油、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、中链的琥珀酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯。
28、、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。0082最优选地，所述载体是大豆油。0083优选地，在不存在溶剂系统的情况下，所述活性剂不溶或相对不溶于非水性载体中。0084本发明人发现，来自溶剂系统的蓖麻油和作为载体的大豆油的组合提供特别有用的持续释放特性。这种情况被认为是归因于大豆油是相对惰性的载体，可充当用于施用被溶剂系统溶解的活性剂的赋形剂。0085环酰胺溶剂可以1至50W/V之间的浓度存在于组合物中。0086优选地，所述环酰胺溶剂以约15W/V的浓度存在于所述组合物中。0087本发明人确定，长效组合物中的环酰胺类溶剂的使用允许在组合物的长效释放之前的生物活性剂的最初“渗出”通过其余的油来控制。对于现有。
29、技术中使用蓖麻油作为尤其阿维菌素和米尔倍霉素的溶剂所确定的显著缺点是，如果活性剂与蓖麻油之间的亲和力太高，活性剂的释放可能太慢。这可能延迟活性剂的效果、阻止活性剂完全发挥效用，且/或增加抗性发展的可能性。使用环酰胺与蓖麻油作为溶剂系统令人惊讶地克服了这个问题。0088不希望受理论的束缚，本发明人认为，环酰胺溶剂可能与活性剂形成复合物，从而将一些活性剂从所施用的组合物迅速地释放到动物体内。活性剂的其余部分然后能够从组合物中更缓慢地释放，从而实现长效作用。0089此外，与现有技术相比，环酰胺溶剂与蓖麻油溶剂的组合可以有助于降低蓖麻油的要求。这可以有利地提供控制释放速率/长效作用的更大的能力。009。
30、0此外，本发明人确定了环酰胺溶剂的浓度的调控可以允许小心控制此最初“渗出”速率。这可以提供取决于待治疗的病状或动物的病状的严重程度来小心改变所述组合物的初始释放概况的能力。这可能是一个优点，因为长效制剂可能是非常难以控制的，经常发生活性剂的不受控制的初始释放。0091优选地，所述环酰胺溶剂是吡咯烷酮。0092更优选地，所述吡咯烷酮选自由1甲基2吡咯烷酮NMP、2吡咯烷酮和它们的组合组成的组。0093最优选地，所述环酰胺溶剂为NMP。NMP的优点是，它通常在制药行业中使用，它是广泛接受的，并且是相对便宜的。0094特别优选的组合物包括作为生物活性剂的莫昔克丁，以及蓖麻油和NMP的组合。0095组。
31、合物可包含抗氧化剂。实质上可使用任何抗氧化剂。然而，本发明人认为特别有用的抗氧化剂可以丁基化羟基苯甲醚BHA、丁基化羟基甲苯BHT或两者的组合。说明书CN104168886A7/11页100096在文献中，抗氧化剂已被用于使组合物中的大环内酯化合物稳定。然而，如果大环内酯化合物与另一种活性组合在一起，所述抗氧化剂往往不足以使组合物稳定。本发明的组合物可允许多个活性剂组合在一起例如，大环内酯和左旋咪唑，但也允许存在所述抗氧化剂以执行其正常的抗氧化功能和/或有助于使制剂稳定。0097通常，抗氧化剂可在0005至10W/V之间存在于所述制剂中。0098优选地，所述抗氧化剂是BHT并且以约005W/V。
32、的浓度存在于所述组合物中。0099其它载体或赋形剂可以包括以下任何一个乙酸甘油酯单、二和三乙酸甘油酯、油酸乙酯和苯甲酸苄酯。0100治疗方法0101用如上所述的组合物治疗有需要的动物的方法包括将所述组合物递送至动物以提供对于病状或疾病的长效保护或治疗的步骤。0102在一个优选的实施方案中，所述方法是用于内部或外部寄生虫感染的保护或治疗。例如，所述方法可用于心丝虫或肠虫的保护或治疗。在此实施方案中，在组合物中使用的生物活性剂包括至少一种驱虫剂如莫昔克丁。0103组合物可经配置以提供生物活性剂的长效递送至少50天或更长时间。初步研究参见最佳模式部分已指示在最初施用后，长效制剂可有效历时133或更长。
33、时间。这是目前可用制剂例如的显著优点。0104在组合物中的至少一种生物活性剂是驱虫剂的基本上如上描述的组合物制品中，用途是长效预防或治疗寄生虫感染。0105优选地，用途是用于长效预防或治疗心丝虫或肠虫。0106制备方法0107制备包括生物活性剂的长效组合物的方法的特征在于将至少一种油和至少一种环酰胺溶剂添加至所述生物活性剂的步骤。0108优选地，所述方法包括以下步骤0109A将所述环酰胺溶剂添加至制造容器；0110B将所述生物活性剂添加至所述环酰胺类溶剂；0111C将蓖麻油添加至混合物；和0112D添加非水性载体以补足体积。0113优选地，在步骤B之前将所述环酰胺溶剂中加热至约4050。011。
34、4优选地，在步骤C之前将所述生物活性溶解于环酰胺类溶剂。0115优选地，抗氧化剂在步骤B之前添加。本发明人发现，这是为了改善组合物的总体有效性/稳定性的重要步骤。如果环酰胺溶剂优选被加热的话，上述情况尤其如此。0116附图简述0117通过仅借助实施例给出的以下描述并且参阅附图，本发明的另外方面将变得显而易见，在附图中0118图1对于孵化虫卵的捻转血矛线虫幼虫计数的持久性和击倒效果的试验性非宰杀研究制剂1与LA可注射剂之间的比较；0119图2对于孵化虫卵的毛圆线虫属幼虫计数的持久性和击倒效果的试验性非宰杀说明书CN104168886A108/11页11研究制剂1与LA可注射剂之间的比较；0120。
35、图3对于孵化虫卵的古柏线虫属幼虫计数的持久性和击倒效果的试验性非宰杀研究制剂1与LA可注射剂之间的比较；0121图4对于孵化虫卵的结节线虫属/夏柏线虫属幼虫计数的持久性和击倒效果的试验性非宰杀研究制剂1与LA可注射剂之间的比较；0122图5对于孵化虫卵的奥斯特线虫幼虫计数的持久性和击倒效果的试验性非宰杀研究制剂1与LA可注射剂之间的比较。0123用于执行本发明的最佳模式0124实施例1制剂101250126添加5超额以考虑到制造过程中稳定性或损失的任何轻微损失。012701280129实施例2稳定性研究0130批号T1782，批量大小35L0131储存条件25/60RH0132包装100MLF。
36、LEXIPACK伽玛氟化0133说明书CN104168886A119/11页12初始3个月6个月9个月18个月描述符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定相对密度09440942094309410943活性剂莫昔克丁210211210210205无菌性符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定0134批号T1782，批量大小35L0135储存条件30/65RH0136包装100MLFLEXIPACK伽玛氟化0137初始3个月6个月9个月18个月描述符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定相对密度09440942093909410942活性剂莫昔克丁210211211209202无菌性符合规定符合。
37、规定符合规定符合规定符合规定0138批号T1782，批量大小35L0139储存条件40/75RH0140包装100MLFLEXIPACK伽玛氟化0141初始3个月6个月9个月描述符合规定符合规定符合规定符合规定相对密度0944094209400940活性剂莫昔克丁210208205203无菌性符合规定符合规定符合规定0142实施例3对于粪便样本的孵化虫卵的幼虫计数的评估持久性和击倒效果的试验性非宰杀研究结果如图15所示，其中制剂1被标记为莫昔克丁LA。0143治疗是使用注射器能够以02ML的增量来测量来施用并且将要施用给每只动物的剂量是基于它的活重，所述活重在治疗的当天第0天来确定。试验制剂和。
38、参照产品CYDECTIN绵羊长效注射液的剂量率是1ML/20KG为1MG/KG。此剂量通过皮下注射施用至耳下方的颈部的侧面。说明书CN104168886A1210/11页130144在治疗后以约每周时间间隔来收集粪便样本历时19周。这些样品直接从直肠收集并且称重最小2G。对于各个样品执行粪便虫卵计数，并且在每次采样时对来自每个治疗组的汇集样品执行定量幼虫培养。0145试验性研究表明在所有测试的实例中，与也含有2W/V莫昔克丁的绵羊长效LA注射液相比，制剂1的持久性功效得到改善。0146总的趋势表明，随着幼虫计数开始上升，在第100天或在第100天之前开始失去持久性。在某些情况下，这种上升是逐渐。
39、的图1，但在其它情况下，上升是显著的参见图4和图5的例子。0147然而，在所有情况下，制剂1在超过100天标记时仍显示减少的幼虫计数。这例示了与市售的相比，本发明的改进的持久性。0148此外，很明显在整个试验期间，与相比，制剂1表现出整体更好的功效。分别在图15中，制剂1仍然接近基准线，而通常展现从基准线的偏差，如图2、3、4和5所示。0149实施例40150如实施例1，试验性宰杀功效研究评估制剂1在以推荐最低剂量率施用时，针对绵羊体内蛔虫自然混合感染的击倒效果，并且与LA可注射剂进行比较。这项研究涉及确定在施用治疗后13天动物被宰杀时的总虫数，以及在治疗后7和13天的粪便样本幼虫培养数据。0。
40、151基于治疗后7和13天的粪便样本幼虫培养数据的功效显示在下表1中。基于治疗之后13天来自皱胃、小肠和大肠分析的总成虫计数的功效在下表2中展示。0152这些初步结果显示制剂1和LA参考的功效之间没有显著差异。这说明了与市售产品相比，制剂1保持适当的击倒效应。0153表1在用莫昔克丁LA注射液或CYDECTIN长效注射液治疗后7和13天、基于粪便样本幼虫培养数据并且与未处理的对照比较的各寄生虫种类的数目和控制水平0154说明书CN104168886A1311/11页140155括号内的数字表示发现的幼虫实际数量0156表2治疗后13天试验和参照产品针对第5期成虫的功效1，基于与未处理的对照相比。
41、的总虫数015701581基于与未处理的对照动物相比的几何平均值的减少0159HAEM捻转血矛线虫，OST环纹奥斯特线虫，NEM细颈线虫属，TRICH毛圆线虫属。COOP古柏线虫属STRONG类圆线虫属，OES结节线虫属CHAB夏柏线虫属和TRICHU鞭虫属0160仅借助实施例对本发明的方面进行了描述，并且应了解的是，在不脱离随附权利要求书中限定的本发明的范围的情况下可以对本发明进行修改和添加。说明书CN104168886A141/3页15图1图2说明书附图CN104168886A152/3页16图3图4说明书附图CN104168886A163/3页17图5说明书附图CN104168886A17。