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1、10申请公布号CN104146977A43申请公布日20141119CN104146977A21申请号201410405885322申请日20140818A61K9/28200601A61K47/36200601A61K47/38200601A61K31/4439200601A61P1/0420060171申请人济南利民制药有限责任公司地址250200山东省济南市章丘市明水城东72发明人曹悦兴王翠莲周爱霞74专利代理机构济南诚智商标专利事务所有限公司37105代理人王汝银54发明名称一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法57摘要本发明公开了一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法，本发明通过对泮托拉唑钠肠溶。
2、片片芯的处方、生产工艺，和隔离层、肠溶层包衣工艺进行研究，获得了最佳处方、最佳工艺处方及隔离层、肠溶包衣层的工艺选择，在此基础上制成的泮托拉唑钠肠溶片，稳定性好，耐酸力和释放度良好，提高了生物利用度。且工艺简便，稳定，适合工艺化大生产的要求。51INTCL权利要求书2页说明书13页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书13页10申请公布号CN104146977ACN104146977A1/2页21一种泮托拉唑钠肠溶片，将泮托拉唑钠与可药用辅料制成片芯，片芯先进行隔离层包衣，最后再进行肠溶层包衣，所述片芯包括以下重量配比的药物和赋形剂成分其中泮托拉唑钠的含量以C16。
3、H15F2N3O4S计；所述隔离层和肠溶层薄膜包衣2如权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述片芯包括以下重量配比的药物和赋形剂成分其中泮托拉唑钠的含量以C16H15F2N3O4S计。3如权利要求2所述的泮托拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述片芯包括以下重量配比的药物和赋形剂成分权利要求书CN104146977A2/2页3其中泮托拉唑钠的含量以C16H15F2N3O4S计。4如权利要求13任一所述的泮托拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，工艺如下1先将无水碳酸钠粉碎后过100目筛，羟丙基纤维素过L00目筛；根据处方及批量计算所需原辅料的量，称取原料泮托拉唑钠，与辅料无水碳酸钠、羟丙基纤维。
4、素、甘露醇、交联聚维酮等在湿法混合制粒机中混匀，混合时间3分钟；2加入纯化水，制软材，湿混时间60秒，从湿法混合制粒机中放出湿颗粒，过16目筛制成颗粒；3将湿颗粒置50烘干，将烘干后颗粒过18目筛筒整粒；4颗粒均匀后，称重，放到混合机中，外加颗粒量1的硬脂酸镁，混匀，混合时间10分钟；5混匀后测定颗粒含量，计算理论片重；6用直径8MM浅凹冲模压片，并检验片重、外观、释放度、含量等项目符合标准规定；7薄膜包衣首先根据处方和压片数量配制隔离层和肠溶层包衣液然后取素片置于包衣锅内，先进行隔离层包衣，然后进行肠溶层包衣。5如权利要求4所述的泮托拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，所述隔离层包衣液的配制。
5、方法为以每1000片泮托拉唑钠素片计算，将隔离层薄膜包衣预混辅料128G，缓慢加入60乙醇溶液1472G中，35MIN内加完，搅拌4560MIN后，调整搅拌速度至包衣液在整体旋转即可，搅拌维持到包衣喷雾结束。6如权利要求4所述的泮托拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，所述肠溶层包衣液的配制方法为以每1000片泮托拉唑钠素片计算，将肠溶层薄膜包衣预混辅料1919G，缓慢加入80乙醇溶液22069G中，35MIN内加完，搅拌1H2H后，调整搅拌速度至包衣液在整体旋转即可，搅拌维持到包衣喷雾结束。7如权利要求4所述的泮托拉唑钠肠溶片的制备方法，其特征在于，所述隔离层和肠溶层包衣工艺参数为包衣锅转速为。
6、每分钟28转，锅内温度为4080，不断喷隔离层包衣液至素片上，片床温度4050，雾化压力0203MPA,喷浆速度2030ML/MIN，均匀包上一层薄膜衣，包衣至隔离层增重为68；然后依照上述步骤喷肠溶衣层，进风温度3743，雾化压力025MPA，喷浆速度3050ML/MIN，包衣后肠衣层增重10。权利要求书CN104146977A1/13页4一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法技术领域0001本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法。背景技术0002泮托拉唑PANTOPRAZOLE，其化学名为，5二氟甲氧基23,4二甲氧基2吡啶基甲基亚硫酰基1H苯并咪唑，化学结构式如下。
7、00030004分子式C16H15F2N3O4S分子量38337。系由德国BYKGULDEN药厂开发的第三个PPI药物，1995年10月首次在德国上市，泮托拉唑特异性作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中HKATP酶活性，从而有效地抑制胃酸分泌。临床用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食道炎的治疗。0005泮托拉唑对质子泵HKATP酶具有高度选择性和不可逆的抑制作用，抑制酶的活性，有效地抑制胃酸分泌。同时缓解十二指肠溃疡患者的疼痛症状，对溃疡伴随的恶心、腹胀、反酸、嗳气等症状有明显的改善作用，促进溃疡的修复。在中性或弱酸性条件下PH值为3574较奥美拉唑稳定，而在强酸条件下能迅速活化，作用增强，对肝脏细。
8、胞色素P450的亲和力较奥美拉唑低，与其他通过酶代谢的药物的相互作用为少。0006泮托拉唑钠，其化学名称为5二氟甲氧基23，4二甲氧基2吡啶基甲基亚曂酰基1H苯并咪唑钠水和物。化学结构式如下00070008分子式C16H14F2N3NAO4SH2O，分子量42338。0009泮托拉唑钠在中性和酸性条件下不稳定，易变色；吸湿性强，对光、热都较为敏感，故而采用常规的素片包肠溶衣的制备方法，片剂易变色，释放度不稳定。因此，亟待改进泮托拉唑钠肠溶片的制备工艺，从而提高耐酸力和释放度，使其质量保持稳定。发明内容说明书CN104146977A2/13页50010本发明针对现有技术中存在的问题，通过对泮托拉。
9、唑钠肠溶片片芯的处方、生产工艺，和隔离层、肠溶层包衣工艺进行研究，获得了最佳处方、最佳工艺处方及隔离层、肠溶包衣层的工艺选择，在此基础上制成的泮托拉唑钠肠溶片，稳定性好，耐酸力和释放度良好，提高了生物利用度。且工艺简便，稳定，适合工艺化大生产的要求。0011本发明技术方案如下将泮托拉唑钠与可药用辅料制成片芯，片芯先进行隔离层包衣，最后再进行肠溶层包衣，所述片芯包括以下重量配比的药物和赋形剂成分00120013所述隔离层和肠溶层薄膜包衣00140015本发明泮托拉唑钠肠溶片制备工艺如下00161先将无水碳酸钠粉碎后过100目筛，羟丙基纤维素HPC过L00目筛；根据处方及批量计算所需原辅料的量，称。
10、取原料泮托拉唑钠，与辅料无水碳酸钠、羟丙基纤维素、甘露醇、交联聚维酮等在湿法混合制粒机中混匀，混合时间3分钟；00172加入纯化水，制软材，湿混时间60秒，从湿法混合制粒机中放出湿颗粒，过16目筛制成颗粒；00183将湿颗粒置50烘干，将烘干后颗粒过18目筛筒整粒；00194颗粒均匀后，称重，放到混合机中，外加颗粒量1的硬脂酸镁，混匀，混合时间10分钟；00205混匀后测定颗粒含量，计算理论片重；00216用直径8MM浅凹冲模压片，并检验片重、外观、释放度、含量等项目符合标准规定；00227薄膜包衣首先根据处方和压片数量配制隔离层和肠溶层包衣液然后取素片置于包衣锅内，先进行隔离层包衣，然后进行。
11、肠溶层包衣。0023本发明中所用隔离层和肠溶层药用薄膜包衣预混辅料为市售产品，其中隔离层包说明书CN104146977A3/13页6衣液的配制方法为以每1000片泮托拉唑钠素片计算，将隔离层薄膜包衣预混辅料128G，缓慢加入60乙醇溶液1472G中，35MIN内加完，搅拌4560MIN后，调整搅拌速度至包衣液在整体旋转即可，搅拌维持到包衣喷雾结束。肠溶层包衣液的配制方法为以每1000片泮托拉唑钠素片计算，将肠溶层薄膜包衣预混辅料1919G，缓慢加入80乙醇溶液22069G中，35MIN内加完，搅拌1H2H后，调整搅拌速度至包衣液在整体旋转即可，搅拌维持到包衣喷雾结束。包衣液PH值在6575之间。
12、。0024所述隔离层和肠溶层包衣工艺参数为转速为每分钟28转，锅内温度为4080，不断喷隔离层包衣液至素片上，片床温度4050，雾化压力0203MPA,喷浆速度2030ML/MIN，均匀包上一层薄膜衣，包衣至隔离层增重为68；然后依照上述步骤喷肠溶衣层，进风温度3743，雾化压力025MPA，喷浆速度3050ML/MIN，包衣后肠衣层增重10。0025本发明人研究了生产工艺参数对泮托拉唑钠肠溶片释放度的影响。片芯质量的好坏直接影响包衣是否成功和成品质量。本发明中用直径8MM浅凹冲模压片，片芯为浅弧型，这样片面不存在容易脱落的锋利的边角，片子在包衣过程中不会磨损，在包衣锅内容易均匀翻滚，使每一片。
13、都能接受到喷洒的包衣液，保持良好的包衣效果。如果包衣过程中片芯边角崩缺较多，则会直接影响到肠溶衣层的抗酸性能。0026按照肠溶衣片剂型和辅料性能的要求，在片芯表面覆盖一定厚度的肠溶衣层，肠溶片才能较长时间抵御盐酸溶液01MOL/L的侵蚀而不会发生变色、裂纹等方面的变化。本发明人在多次研究中确定包衣增重最适为10。0027肠溶层包衣温度也会对肠溶片的质量有一定的影响。本发明人发现，当温度低于35时，容易出现粘片现象，高于43时容易出现喷雾干燥、产品不增重或增重偏大现象，通过反复试验确定包衣适宜温度为3743。0028本发明还对隔离层、肠衣液以及包衣工艺参数，对喷雾速度、喷雾压力、包衣锅转速等参数。
14、进行了调整，通过这些调整控制素片包裹隔离层后的包衣增重在68，干燥失重控制在2以内，肠溶包衣增重在10。本发明制得的泮托拉唑钠肠溶片有较好的耐酸力和释放度，成品耐酸力达到95以上，释放度超过90，符合中国药典2010年版对肠溶片的要求。产品质量保持稳定，便于储存和运输，利于临床应用。本发明方法简单，宜于工业化生产，有较大的应用价值。0029不仅如此，本发明人在研究中发现在制备片芯时加入海藻酸和/或海藻酸钠和/或壳聚糖/海藻酸钠复合物起到意想不到的效果。本发明人研究发现海藻酸作为崩解剂，加入片芯中可显著提高了泮托拉唑钠肠溶片的释放度。海藻酸钠不仅具有粘合剂的作用还具有促进片剂崩解的作用。壳聚糖海。
15、藻酸钠复合物粉末呈无定型态，其吸湿性好，可以提高泮托拉唑钠在制片过程中的稳定性，而且崩解性能好，提高肠溶片的释放度。在制粒过程中加入海藻酸或海藻酸钠或壳聚糖/海藻酸钠复合物，工艺过程简单，所制得片剂不仅释放度更高，片芯的机械强度也更大，在压片时获得素片质量更高，更利于下一步包衣工艺的顺利进行，最终获得高质量的肠溶片。0030因此，本发明泮托拉唑钠肠溶片的片芯还可以是，包括以下重量配比的药物和赋形剂成分0031说明书CN104146977A4/13页70032所用隔离层和肠溶层薄膜包衣及制备工艺如前所述，区别仅在步骤1加入海藻酸、海藻酸钠、壳聚糖/海藻酸钠复合物中的一种或多种，共同在混合制粒机中。
16、混匀。0033本发明具有如下有益效果00341、安全性好0035为更好的保证本品的质量，本发明采用主药与辅料先混合，使辅料将泮托拉唑钠包裹，再加纯化水制粒。这种工艺简单、可行，且避免了泮托拉唑钠原料与辅料混合湿法制粒对湿、热和光的影响，能更好的保证泮托拉唑钠片的质量稳定。可以有效避免主药泮托拉唑钠吸湿分解，尤其是加入壳聚糖海藻酸钠复合物粉末后，由于壳聚糖海藻酸钠复合物粉末吸湿性好，可以吸收环境中的水分，充分保证药物的安全性和有效性。00362、有效成份含量高0037本发明泮托拉唑钠肠溶片有效成份以泮托拉唑C16H15F2N3O4S计，而目前现有品种均为以泮托拉唑钠C16H14F2N3NAO4S。
17、H2O计，本发明较现有品种有效成份多，更好的保证了本品的有效性，提高其生物利用度。00383、释放度好0039一般来说肠溶衣层增重越大，耐酸力越强，但同时会使释放度减小；包衣温度过低，出现粘片，包衣温度越高，耐酸力越弱，释放度越大。所以包衣工艺对于泮托拉唑钠肠溶片稳定性及释放度有着较大影响。本发明筛选出了最佳处方、最佳工艺处方及隔离层、肠溶包衣层的工艺选择，在此基础上制成的泮托拉唑钠肠溶片，并进行了影响因素试验、加速试验、长期试验，含量及有关物质未见明显改变，释放度良好。本法制备泮托拉唑钠肠溶片处方工艺简便，稳定，适合工艺化大生产的要求。00404、成本低0041本发明所用辅料少，且价廉易得，。
18、既可保证药品质量，又降低了药品成本，满足人民用药需求。具体实施方式0042现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰说明书CN104146977A5/13页8也包含在本发明范围之内。本发明中所用组分均为市售成品。0043实施例1、一种泮托拉唑钠肠溶片，每1000片的组成如下，0044片芯00450046隔离层和肠溶层薄膜包衣00470048制备工艺如下00491先将无水碳酸钠粉碎后过100目筛，羟丙基纤维素HPC过L00目筛；根据处方及批量计算所需原辅料的量，称取原料泮托拉唑钠，与辅料无水。
19、碳酸钠、羟丙基纤维素、甘露醇、交联聚维酮等在湿法混合制粒机中混匀，混合时间3分钟；00502加入纯化水，制软材，湿混时间60秒，从湿法混合制粒机中放出湿颗粒，过16目筛制成颗粒；00513将湿颗粒置50烘干，将烘干后颗粒过18目筛筒整粒；00524颗粒均匀后，称重，放到混合机中，外加颗粒量1的硬脂酸镁，混匀，混合时间10分钟；00535混匀后测定颗粒含量，计算理论片重；00546用直径8MM浅凹冲模压片，并检验片重、外观、释放度、含量等项目符合标准规定；00557薄膜包衣首先根据处方和压片数量配制隔离层和肠溶层包衣液隔离层包衣液的配制，以每1000片泮托拉唑钠素片计算，将隔离层薄膜包衣预混辅料。
20、128G，缓慢加入60乙醇溶液1472G中，35MIN内加完，搅拌4560MIN后，调整搅拌速度至包衣液在整体旋转即可，搅拌维持到包衣喷雾结束；肠溶层包衣液的配制，以每1000片泮托拉唑钠素片计算，将肠溶层薄膜包衣预混辅料1919G，缓慢加入80乙醇溶液22069G中，35MIN内加完，搅拌1H2H后，调整搅拌速度至包衣液在整体旋转即可，搅拌维持到包衣喷雾结说明书CN104146977A6/13页9束。然后取素片置于包衣锅内，转速为每分钟28转，锅内温度为4080，不断喷隔离层包衣液至素片上，片床温度4050，雾化压力0203MPA,喷浆速度2030ML/MIN，均匀包上一层薄膜衣，包衣至隔离。
21、层增重为68。然后依照上述步骤喷肠溶衣层，进风温度3743，雾化压力025MPA，喷浆速度3050ML/MIN，包衣后肠衣层增重10。0056实施例2、一种泮托拉唑钠肠溶片，每1000片的组成如下，0057片芯005800590060隔离层和肠溶层薄膜包衣00610062制备工艺与实施例一相同。0063实施例3、一种泮托拉唑钠肠溶片，每1000片的组成如下，0064片芯00650066隔离层和肠溶层薄膜包衣说明书CN104146977A7/13页1000670068制备工艺与实施例一相同。0069实施例4、一种泮托拉唑钠肠溶片，每1000片的组成如下，0070片芯00710072隔离层和肠溶层。
22、薄膜包衣00730074制备工艺与实施例一相同。0075实施例5、一种泮托拉唑钠肠溶片，每1000片的组成如下，0076片芯0077说明书CN104146977A108/13页110078隔离层和肠溶层薄膜包衣007900800081制备工艺与实施例一相同。0082实施例6、一种泮托拉唑钠肠溶片，每1000片的组成如下，0083片芯00840085隔离层和肠溶层薄膜包衣0086说明书CN104146977A119/13页120087制备工艺与实施例一相同。0088其中所用壳聚糖/海藻酸钠复合物制备方法配制PH5的HACNAAC缓冲溶液，分别溶解壳聚糖、海藻酸钠，搅拌过夜，制成W05的溶液。将壳。
23、聚糖溶液缓缓加入海藻酸钠溶液中，搅拌过夜，得到复合物凝胶，复合物凝胶真空干燥脱水，然后将粉末装入透析袋中，在纯水中透析以除去复合物中夹杂的无机盐，再次真空干燥研磨成粉，过80目筛得到壳聚糖/海藻酸钠复合物粉末。0089实施例7、一种泮托拉唑钠肠溶片，每1000片的组成如下，0090片芯00910092隔离层和肠溶层薄膜包衣00930094制备工艺与实施例一相同。0095试验例一、考察肠溶衣层包衣增重对泮托拉唑钠肠溶片释放度的影响0096按照肠溶衣片剂型和辅料性能的要求，在片芯表面覆盖一定厚度的肠溶衣层，肠说明书CN104146977A1210/13页13溶片才能较长时间抵御盐酸溶液01MOL/。
24、L的侵蚀而不会发生变色、裂纹等方面的变化。采用实施例1的配比和工艺，设计包衣增重分别为8,9,10,11,12，考察包衣片的释放度。结果如表1所示0097表1不同肠溶衣层包衣增重的泮托拉唑钠肠溶片释放度009800990100研究发现，包衣增重低于9时，包衣材料不能全面覆盖片芯，部分药片在做耐酸试验时，在盐酸溶液中产生变色和裂纹，无法达到肠溶要求；包衣增重过大时，药片在缓冲液中崩解时间延长，释放度减小直至不符合要求。所以本发明中确定包衣增重最适为10。0101试验例二、考察肠溶衣层包衣温度对泮托拉唑钠肠溶片释放度的影响0102采用实施例1的配比和工艺，包衣温度分别设置为30，35,37,39,。
25、41,43，45，依本发明前述方法包衣，考察不同包衣温度下药物的释放度。结果如表2所示0103表2不同肠溶衣层包衣温度的泮托拉唑钠肠溶片释放度01040105研究发现，当温度低于35时，容易出现粘片现象，高于43时容易出现喷雾干燥、产品不增重或增重偏大现象。释放度结果表明包衣温度在3743之间时，释放度良说明书CN104146977A1311/13页14好，且在该范围内变化温度对释放度几乎无影响。因此确定包衣适宜温度为3743。0106试验例三、影响因素试验0107取本发明所制的泮托拉唑钠肠溶片，进行如下试验01081空气暴露试验取样品，去包装，室温条件下暴露，分别于0、5、10天取样，按稳定。
26、性重点考察项目检测。试验结果见表3。01092高温试验取样品，去包装，在温度60条件下放置，分别于0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测。试验结果见表4。01103高湿度试验取样品，去包装，将样品置恒湿密闭容器中，样品开口在25分别于相对湿度905条件下放置，分别于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目检查和测定，并与0天的结果进行比较，观察样品在高湿度条件下的稳定性。试验结果见表5。01114强光照射试验取样品，去包装，室温条件下4500LX光照，分别于0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测。试验结果见表6。0112表3空气暴露试验结果01130114表4高温试验60结果01。
27、150116表5高湿度试验905结果01170118表6强光照射试验4500LX500LX结果0119说明书CN104146977A1412/13页150120试验结果表明，在强光照射、高温条件下，除有关物质略有升高、含量略有下降外，其它项目变化较小。由此可见，经上述处方制得的所有批次样品各项指标均符合要求，说明本发明工艺重复性良好，适于大规模工业化生产。0121试验例四、考察加入海藻酸和/或海藻酸钠和/或壳聚糖/海藻酸钠复合物对泮托拉唑钠肠溶片释放度的影响01221、处方组成012301242、释放度测定0125释放度测定法按照中国药典2010年版二部附录XD第二法2，将泮托拉唑钠片放入预先。
28、热至37的磷酸盐缓冲液PH681000ML中，采用溶出度测定法第一法装置，转速为第分钟100转。依法操作，经45分钟时，取溶液20ML,滤过，取续滤液，照分光光度法中国药典2010年版二部附录IVA，测定吸收度；另精密称取泮托拉唑对照品15MG，置1000ML量瓶中，加甲醇2ML使溶解，用磷酸盐缓冲液PH68稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。计算每片的释放百分率，结果见表70126表7不同处方的泮托拉唑钠片释放度0127说明书CN104146977A1513/13页1601280129结果表明制备片芯时加入海藻酸或海藻酸钠或壳聚糖/海藻酸钠复合材料起到意想不到的效果。溶出度显著提高。。
29、0130海藻酸钠早在1938就已收入美国药典。海藻酸在1963年收入英国药典。海藻酸不溶于水，但放入水中会膨胀，通常海藻酸用作速释片的崩解剂，而海藻酸钠用作片剂的粘合剂。而本发明人发现在肠溶片中添加海藻酸和海藻酸钠均可以促进片剂的崩解。且海藻酸和/或海藻酸钠在制粒的过程中加入，而不是在制粒后以粉末的形式加入，这样制作过程更简单。与不加海藻酸和/或海藻酸钠的片剂相比，所制的成片机械强度更大。而且海藻酸钠对酸敏感，可使药物免受胃酸的攻击，且在小肠中可使药物以期望的速率释放。0131壳聚糖和海藻酸钠可以通过静电作用复合。海藻酸钠是一种天然聚阴离子化合物，其分子链中包含了1,4结构L型古洛糖醛酸和1,4结构D型甘露糖醛酸两种结构单元。壳聚糖是一种天然聚阳离子化合物，它与海藻酸钠能够通过静电作用形成聚电解质复合物。两者均为天然高分子，都有着无毒、生物相容性好等优点。壳聚糖海藻酸钠复合物粉末呈无定型态，吸湿性好，饱和吸湿性超过70，本发明人发现其可以提高泮托拉唑钠在制片过程中的稳定性，而且崩解性能好，提高肠溶片的释放度。说明书CN104146977A16。