一种(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷的制备方法。
背景技术
2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(Ⅴ)是一种关键的医药中间体。产品(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷是sofosbuvir（CAS: 1190307-88-0）关键医药中间体，具有重要的应用意义和经济价值。2014年1月17日，丙肝新药Sovaldi（sofosbuvir，400mg片剂）获欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎（HCV）成人感染者的治疗。Sovaldi为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，此次批准，为该药在整个欧盟的上市铺平了道路。此前，Sovaldi已于2013年11月获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）建议批准的积极意见。在美国，Sovaldi已于2013年12月获FDA批准，该药是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。在欧洲和世界各地，慢性丙型肝炎（HCV）是导致肝癌和肝移植的主要原因。
根据文献报道，2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(Ⅲ)的制备方法如下：
方法1：
在WO2008045419， WO 2013178571 A1中描述路线如下，以化合物4为起始原料，经5步反应得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ），此合成路线的反应步骤多，原子经济性低，工艺成本高，且总收率较低。
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方法2：
在WO 2013040492中描述的合成路线如下，此合成路线的反应步骤多，路线长，操作繁琐，需要超低温反应，同时后氟代步骤收率很低且需要特殊设备，因此总收率极低，总成本非常高。
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鉴于已有制备该(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法存在反应步骤复杂，工艺化成本高，整体收率低，因此需要开发出一种更经济、简便的制备方法。
发明内容
本发明公开了一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法,本发明的制备方法可用以下流程表示：
化合物（I）双羟基保护得到化合物（II）；化合物（Ⅲ）和化合物（II）经反应、处理得到所述的化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）再脱羟基保护得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ）。
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其中， P1、P2是羟基保护基；P3、P4是羟基保护基；R为卤素、OAc、OMs、OTs、O-4-氯苯磺基等易离去基团。
更具体的本发明的制备方法包含如下步骤：
1. 化合物（II）在羟基保护试剂的作用下，反应得到双羟基保护化合物（II）。
2. 化合物（Ⅲ）和化合物（II）按照摩尔比1.0:1.0~4.0，在有机溶剂和路易斯酸存在的条件下，在25-100℃下，发生反应，反应完成后经处理得到所述的化合物（Ⅳ）粗品。
3. 将化合物（Ⅳ）粗品再脱羟基保护得到化合物（Ⅴ）。
本发明方法的优点主要在于：
1) 本方法使用了简便易得商业化的2,4-二羟基嘧啶作为原料，用于合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷，相比方法1，克服了原料溶解性问题，极大的节约了溶剂用量和生产成本。
2) 本方法经3步粗品联做反应后即可得到目标的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，步骤短，操作简便，节约生产成本，合成方法具有新颖性。
3) 本方法合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷时，总收率为19-30.7%，具有重要的实际应用价值。
具体实施方案
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20~35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60 F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400 (Varian Mercury- VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如： DCM表示二氯甲烷， HMDS表示六甲基二硅胺。
实施例 1
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2,4-双(三甲硅氧)嘧啶的合成：氩气保护并搅拌下，往氯苯中依次加入：尿嘧啶(11.2 g, 0.1mol)、硫酸铵(1.32 g 0.01mol)、HMDS(33.8 g, 0.21mol)。油浴升温至氯苯回流（此时油浴温度约为150℃），搅拌反应2小时，直至反应体系溶清，然后再继续反应半小时。后处理：冷至室温，旋转蒸发仪浓缩（70℃），即可得到糖浆状物质，氩气保护密封,直接用于下一步反应。
实施例 2
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, SnCl4（10.4 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.6 g），收率24% 。
产品谱图数据：1H NMR (DMSO, δ) : 11.4 (s, 1H), 7.95 (1H, d, J=8.0 Hz)，5.75 (1H, d, J=18.8 Hz)，5.64 (2H, m)，5.26 (1H, s)，3.82 (3H, m), 3.62 (1H, m), 1.23 (3H, d, J=18.8 Hz).
实施例 3
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, ZnCl2（5.44 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.5 g），收率19%。
实施例 4
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率 30.7%。
实施例 5
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 无水乙腈40mL，体系25-30℃搅拌反应24小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.3 g），收率11.5% 。
实施例 6
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 无水乙腈40mL，油浴升温至50-55℃，保持此温度搅拌24小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.7% 。
实施例 7
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 无水乙腈40mL，油浴升温至95-100℃，保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.4 g），收率15.3% 。
实施例 8
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 无水乙腈40mL，油浴升温至70-75℃，保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（1.0 g），收率38.5% 。
实施例 9
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯苯40mL，油浴升温至70-75℃，保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.7%。
实施例 10
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-溴-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.36 g, 0.01 mol）, SnCl4（10.4 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.7% 。
实施例 11
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-溴-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.36 g, 0.01 mol）, ZnCl2（5.44 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流,此时内温为63℃左右,保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.7% 。
实施例 12
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-溴-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.36 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.8%。
实施例 13
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-乙酸基-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.16 g, 0.01 mol）, SnCl4（10.4 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.8%。
实施例 14
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-乙酸基-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.16 g, 0.01 mol）, ZnCl2（5.44 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.8%。
实施例 15
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(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-乙酸基-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.16 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.8%。
本发明公开了一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的新型合成方法，采用该方法合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷时，合成步骤短，操作简便，生产成本低，具有重要的应用价值。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。