一种4-硝基-环丙基萘的制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域，具体地，涉及一种4-环丙基-1-萘胺的中间体4-硝基-环丙基萘的制备方法。
背景技术
本发明涉及的化合物是4-硝基-环丙基萘，该化合物的CAS登记号878671-93-3，具体结构式如下：
![]()
4-硝基-环丙基萘是合成4-环丙基-1-萘胺的关键中间体，而4-环丙基-1-萘胺是多种医药的主要中间体，具体结构式如下：
![]()
4-硝基-环丙基萘转化为4-环丙基-1-萘胺的反应式如下：
![]()
4-环丙基-1-萘胺是2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的中间体。后者在减少与急性痛风发作有关的疼 痛和受侵袭关节长期损伤有明显的疗效，能提供快速且安全的减轻疼痛、预防进一步发作、预防形成痛风石及随后发生关节炎、及避免使其他医学病状恶化。其反应结构式如下：
![]()
4-环丙基-1-萘胺是新一代非核苷类抗HIV病毒药物的关键中间体。RDEA806抗艾药(非核苷逆转录酶抑制剂)于08年上半年由Ardea Biosciences公司进入临床二期试验阶段。纵观国内外医药合成领域对4-硝基-环丙基萘的制备方法报道的文献很少，在这些报道中，主要报道的是主要产物的合成和用途，而对中间体4-硝基-环丙基萘及4-环丙基-1-萘胺的制备只是简单提及，均用传统的釜式反应，大多收率都不到70％，并没有单独对其进行工艺优化。
世界专利WO2009070740中报道，6.4g1-环丙基萘用亚硝酸钠在0℃下硝化，30分钟后淬灭，后处理，得5.2g4-硝基-环丙基萘，收率为64％。反应方程式如下：
![]()
世界专利WO20014008295中报道，将1-环丙基萘溶于二氯甲烷或者二氯乙烷中，然后滴加硝酸，反应完成后，后处理，得4-硝基-环丙基萘，收率不到60％，反应方程式如下：
![]()
以上反应均用传统的釜式反应，存在诸多问题，比如反应混合不均匀，温度控制不准确，杂质含量高，且不易控制，硝化反应存在着安全隐患等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种效率高、安全且收率高的4-硝基-环丙基萘的制备方法。该方法特点操作简单、成本低、能耗少、副产物少、收率高、杂质含量低，纯度高。该反应如下：
![]()
上述反应中A为原料环丙基萘，B为产物4-硝基-环丙基萘，C为副产物2-硝基-环丙基萘。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种4-硝基-环丙基萘的制备方法，包括以下步骤：
1.一种4-硝基-环丙基萘的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)配制反应液Ⅰ：向环丙基萘加入有机溶剂或水，配制得环丙基萘溶液；
2)配制反应液Ⅱ：配制硝化试剂；
3)制备4-硝基-环丙基萘：使用两台流速为1-200ml/min的泵将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ分别加入微反应器，反应温度为-40℃～30℃，压力0-1MPa，反应完全后，分离纯化得棕色液体，得到4-硝基-环丙基萘；
其中，硝化试剂选自硫酸和硝酸混合试剂、硝酸、硝酸和醋酸酐混合试剂或硝酸盐和硫酸的混合试剂中的一种或几种，环丙基萘和硝酸的摩尔比为1:1.4-1:1.5；
其中，所述反应液Ⅰ的泵流速设置为10-100ml/min。
优选的，硝化试剂选自硝酸和硫酸的混合试剂，硝酸和硫酸质量比为3:1。
本发明所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或石油醚中的一种或一种以上的混合溶剂。优选二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或二者的混合溶剂。
有机溶剂最优选择二氯甲烷，步骤1)中，按1g环丙基萘加入1～2ml二氯甲烷比例配置环丙基萘溶液。
进一步的，本发明所述步骤3)反应温度优选为-30℃～-10℃，而反应温度越低，收率越高，但反应速度越慢，能耗越高。本发明中， 最优的反应温度为-20℃。
本发明所述步骤3)中反应压力优选0.2MPa。
本发明所述泵包括柱塞泵、隔膜泵、注射泵或蠕动泵。本发明所述使用流速为1～200ml/min的泵将反应液加入微反应器中，所述反应液Ⅰ的泵流速选择10～100ml/min，优选流速为50～60ml/min，优选55ml/min，反应液Ⅱ的泵流速为10-30ml/min。
本发明所述反应器为微通道连续反应器。
本发明所述分离纯化步骤包括：加水淬灭、分液、萃取、清洗、减压浓缩。
所述分离纯化步骤中加水淬灭、分液、萃取具体操作为：将反应液中加入冰水，等分层以后，进行分液，再用二氯甲烷萃取水相中的产物，合并有机相。
所述分离纯化步骤中清洗的具体操作为：将有机相用5％的碳酸氢钠溶液洗一次，再用饱和食盐水清洗两次。
所述分离纯化步骤中减压浓缩的具体操作为：将收集的反应液转移至旋转蒸发器中，真空浓缩。
本发明所述反应后4-硝基-环丙基萘和2-硝基-环丙基萘HPLC含量比为90:10-95:5。
本发明所述4-硝基-环丙基萘收率为85％～90％；纯度90-95％；产能为1.5～2.0kg/h。
有益效果：
本发明所具有的优势：反应收率高，提高原料利用率，溶剂可以 重复利用，故成本大幅度降低；方法简单易操作，生产过程安全，反应速度、温度易于控制；产能高，连续反应器没有放大效应，重复性好；杂质少，易于提纯；三废少，属于典型的绿色工艺。
本发明所述微反应器的优势：微反应器即微通道连续反应器，可以实现24小时连续生产不间断，无放大效应，重复性好；混合均匀，副反应少；温度、压力易控制，尤其是对于放热、吸热较强的反应，优势尤其明显，且安全系数高。
本发明的技术方案解决了传统反应釜生产模式中釜式生产反应硝化安全系数不高，效率低；混合不均匀，副反应多，或反应不完全；温度控制不准确，杂质含量多；反应中间体不能完全转化、收率低等诸多问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所述的4-硝基-环丙基萘测试用的HPLC：
型号：安捷伦1100；检测器：G1321A；色谱柱：Gemini C18，4.0x250mm；流动相：0.1TFA/H2O:MeCN＝70:30；柱温：25℃；流速：1ml/min；产品保留时间：4.96min。
本发明所述产能：制备得到的产品重量与反应液进料完成的时间比值。本发明所述反应收率：实际所得的产品重量与理论产量的比值。
实施例1：
1)配制反应液Ⅰ：取环丙基萘(327.35g，1.95mol)加入1L四 口烧瓶中，控温20-25℃，加入327.4ml二氯甲烷，搅拌均匀，测其体积为657ml，则环丙基萘的摩尔浓度为2.96mol/L。
2)配制反应液Ⅱ：将65％浓硝酸(640g，6.60mol)加入1L四口瓶中，水浴控温，缓慢滴加98％浓硫酸(213.34g，2.13mol)，配置完成后溶液580ml，硝酸的摩尔浓度为11.38mol/L。
3)制备4-硝基-环丙基萘：将反应器温度降到-20℃，压力设为0.2MPa，使用两台流速为1-200ml/min的泵将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，反应液Ⅰ流速设定为50ml/min，反应液Ⅱ流速设定19.5ml/min，其中环丙基萘和硝酸的摩尔比为1:1.5，50s后，反应液流出微反应器，收集在储液罐中，持续进料至消耗完所有的物料。
反应方程式为：
![]()
分离纯化：向反应液中加入冰水500ml，并搅拌十分钟，分液，取下层有机相，水相再用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用200ml 5％碳酸氢钠溶液清洗，再200ml用饱和食盐水清洗两次，浓缩至干得棕色油状物，得4-硝基-环丙基萘361.45g，纯度92％，收率86％，2-硝基-环丙基萘异构体比例为5％。
质谱：MS(M+H+):m/z 214。
核磁共振：1HNMR:0.83-0.87(m,2H),1.15-1.17(m,2H),2.38-2.41(d,1H)，7.28-7.31(d,1H)，7.65-7.71(m,2H),8.11 -8.13(d,1H)，8.51-8.59(m,2H)。
实施例2：
1)配制反应液Ⅰ：取环丙基萘(441.5g，2.48mol)加入2L四口烧瓶中，控温20-25℃，加入530ml二氯乙烷，搅拌均匀，测其体积为945ml，则环丙基萘的摩尔浓度为2.62mol/L。
2)配制反应液Ⅱ：将65％浓硝酸(520g，5.36mol)加入1L四口瓶中，水浴控温，缓慢滴加98％浓硫酸(173.3g，1.73mol)，配置完成后溶液465ml，硝酸的摩尔浓度为11.54mol/L。
3)制备4-硝基-环丙基萘：将反应器温度降到-20℃，压力设为0.2MPa，使用两台流速为1-200ml/min的泵将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，反应液Ⅰ流速设定为55ml/min，反应液Ⅱ流速设定17.86ml/min，其中环丙基萘和硝酸的摩尔比为1:1.4，48s后，反应液流出微反应器，收集在储液罐中，持续进料至消耗完所有的物料。
分离纯化：向反应液中加入冰水500ml，并搅拌十分钟，分液，取下层有机相，水相再用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用200ml 5％碳酸氢钠溶液清洗，再200ml用饱和食盐水清洗两次，浓缩至干得棕色油状物，得4-硝基-环丙基萘462.98g，纯度91％，收率87％，2-硝基-环丙基萘异构体比例为6％。
测试：质谱：MS(M+H+):m/z 214。
核磁共振：1HNMR:0.84-0.94(m,2H),1.11-1.18(m,2H),2.32-2.43(d,1H)，7.24-7.39(d,1H)，7.63-7.72(m,2H),8.13-8.15(d,1H)，8.50-8.63(m,2H)。
实施例3：
配置实施例2中的同样反应液，同样条件，但在-30℃下反应，得到收率为81％，纯度为95％，2-硝基-环丙基萘异构体比例为4％。
实施例4：
配置实施例2中的同样反应液，同样条件，但在0℃下反应，得到收率为86％，纯度为90％，2-硝基-环丙基萘异构体比例为8％。
实施例5：
配置实施例2中的同样反应液，同样条件，但在-40℃下反应，得到收率为76％，纯度为96％，2-硝基-环丙基萘异构体比例为2％。
实施例6：
配置实施例2中的同样反应液，同样条件，但在30℃下反应，得到收率为85％，纯度为89％，2-硝基-环丙基萘异构体比例为10％。
实施例7：
1)配制反应液Ⅰ：取环丙基萘(400g，2.38mol)加入2L四口烧瓶中，控温20-25℃，加入400ml二氯甲烷，搅拌均匀，测其体积为770ml，则环丙基萘的摩尔浓度为3.09mol/L。
2)配制反应液Ⅱ：将65％浓硝酸(520g，5.36mol)加入1L四口瓶中，水浴控温，缓慢滴加98％浓硫酸(173.3g，1.73mol)，配置完成后溶液465ml，硝酸的摩尔浓度为11.54mol/L。
3)制备4-硝基-环丙基萘：将反应器温度降到-20℃，压力设为0.2MPa，使用两台流速为1-200ml/min的泵将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，反应液Ⅰ流速设定为60ml/min，反应液Ⅱ流速设定 20.80ml/min，其中环丙基萘和硝酸的摩尔比为1:1.4，45s后，反应液流出微反应器，收集在储液罐中，持续进料至消耗完所有的物料。
分离纯化：向反应液中加入冰水500ml，并搅拌十分钟，分液，取下层有机相，水相再用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用200ml 5％碳酸氢钠溶液清洗，再200ml用饱和食盐水清洗两次，浓缩至干得棕色油状物，得4-硝基-环丙基萘432.74g，纯度93％，收率95％，2-硝基-环丙基萘异构体比例为4％。
测试：质谱：MS(M+H+):m/z 214。
核磁共振：1HNMR:0.82-0.95(m,2H),1.13-1.19(m,2H),2.29-2.33(m,1H)，7.22-7.40(d,1H)，7.59-7.71(m,2H),8.11-8.16(d,1H)，8.51-8.65(m,2H)。
对比实施例1：
将6.4g1-环丙基萘加入50ml三口瓶中，降温到0℃，缓慢滴加亚硝酸钠和浓硝酸的混合液，滴加完成，搅拌30分钟后淬灭，后处理，得4.50g4-硝基-环丙基萘，收率为55％，纯度83％，2-硝基-环丙基萘异构体比例为13％。反应方程式如下：
![]()
质谱：MS(M+H+):m/z 214。
核磁共振：1HNMR:0.81-0.92(m,2H),1.14-1.20(m,2H),2.33-2.41(m,1H)，7.29-7.39(d,1H)，7.50-7.59(m,2H),8.12 -8.19(d,1H)，8.51-8.72(m,2H)。
对比实施例2：
将环丙基萘(10g，0.06mol)加入50ml三口瓶中，再加入10ml二氯甲烷，降温至0-5℃，缓慢滴加65％硝酸(8.07g，0.08mol)，滴加完成后，保温1h，取样HPLC4-硝基-环丙基萘含量为64.66％，2-硝基-环丙基萘含量为11.41％，其对位和邻位含量比为85:15。后处理得4-硝基-环丙基萘7.93g，纯度85％，收率62％。
反应方程式为：
![]()
测试：质谱：MS(M+H+):m/z 214。
核磁共振：1HNMR:0.82-0.93(m,2H),1.14-1.19(m,2H),2.35-2.40(m,1H)，7.25-7.39(d,1H)，7.59-7.68(m,2H),8.12-8.17(d,1H)，8.52-8.70(m,2H)。
从上述实例1-7与对比实例1-2对比，可以看出，传统方法制备4-硝基-环丙基萘，反应收率为低于63％，而本发明所述的4-硝基-环丙基萘的制备方法反应收率为76％-90％，与传统方法相比，本发明使用的硝酸基本不分解产生气体，操作简单方便，对环境影响小，安全性高；产品质量好，产率高，异构体杂质少，重复性强；反应时间短，温度更易控制，反应过程连续，可实现大规模生产。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征、操作过程及本 发明的优点。熟悉本行业的技术员都很了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中的描述只是说明本发明的原理、过程及可行性，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。