一种将2,3二氢吡咯氧化成吡咯的方法.pdf

一种将2，3-二氢吡咯氧化成吡咯的方法。以多取代2，3-二氢吡咯类化合物为原料，六水合三氯化铁为催化剂，氧气为氧化剂，在二甲亚砜溶液中，在加热的条件下一步制得多取代吡咯类化合物。反应结束后，经冷却、萃取、分液、柱层析等操作，即可得到吡咯类化合物。反应的原料和催化剂价廉易得，步骤少，操作简单，产品产率高，应用前景广阔。

1.  一种将2，3-二氢吡咯氧化成吡咯的方法，以多取代2，3-二氢吡咯类化合物为原料，六水合三氯化铁为催化剂，氧气为氧化剂，在二甲亚砜溶液中，加热的条件下一步制得多取代吡咯类化合物。

其中：
反应物为多取代2，3-二氢吡咯类化合物；
取代基R¹选自2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苄基，叔丁基，苄基；
取代基R²选自N-(4-氯苯基)甲酰胺基，N-(4-甲基苯基)甲酰胺基，N-(4-甲氧基苯基)甲酰胺基，N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺基，N-苯基甲酰胺基，乙基甲酸酯基；
取代基R³选自氢，甲基；
催化剂为六水合三氯化铁；
氧化剂为氧气；
反应在二甲亚砜溶液中进行；
反应在加热下进行。

一种将2,3-二氢吡咯氧化成吡咯的方法
技术领域
本发明涉及一种将2，3-二氢吡咯氧化成吡咯的方法，具体的说是使用六水合三氯化铁为催化剂，氧气为氧化剂，在二甲亚砜溶液中，在加热的条件下一步将2，3-二氢吡咯氧化成吡咯类化合物。该方法具有操作简单、原料和催化剂廉价易得、反应步骤少、适用范围广和产品产率高等优点。
背景技术
吡咯类化合物具有多样的生物活性，是一类非常重要的含氮杂环类化合物。大量的文献报道了吡咯类化合物的合成方法。将2，3-二氢吡咯转化成吡咯是其中一类非常重要的方法。文献调研表明，通过分子内脱氢反应和脱水反应这两类方法可以将2，3-二氢吡咯转化成吡咯，其中，分子内脱氢反应是比较常用的方法。三篇文献Lown，J.W.；Matsumoto，K.Canadian Journal of Chemistry 1970，48，3399-3412，Lown，J.W.；Matsumoto，K.Canadian Journal of Chemistry 1970，48，2215-2226和Lown，J.W.；Landberg，B.E.Canadian Journal of Chemistry 1974，52，798-809使用四氯对苯醌作为氧化剂，氯苯为反应溶剂，在加热回流反应混合96小时以后，经过分子内氧化脱氢反应将2，3-二氢吡咯转化成了吡咯类化合物。文献Pocar，D.；Roversi，E.；Trimarco，P.；Valgattarri，G.Liebigs Annalen 1995，1995，487-491也是用使用四氯对苯醌作为氧化剂，氯苯为反应溶剂，在加热回流的条件下使2，3-二氢吡咯氧化成了吡咯。文献Abdou，W.M.；E1-Khoshnieh，Y.O.；Salem，M.A.I.；Barghash，R.F.Synlett 2002，2002，1417-1422采用多聚磷酸为催化剂，在120-130摄氏度的条件下，实现了2，3-二氢吡咯到吡咯的转化。Frolova，L.V.；Evdokimov，N.M.；Hayden，K.；Malik，I.；Rogelj，S.；Kornienko，A.；Magedov，I.V.Organic Letters 2011，13，1118-1121使用2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌为氧化剂，在乙腈溶液中在室温下，在惰性气体的保护下也实现了2，3-二氢吡咯到吡咯的转化。
通过分子内脱水反应将2，3-二氢吡咯转化成吡咯的文献报道较少文。献Knight，D.W.；Rost，H.C.；Sharland，C.M.；Singkhonrat，J.Tetrahedron Lett.2007，48，7906-7910使用1.1倍量的甲基磺酰氯和2.2倍量的三乙胺处理3-羟基-2，3-二氢吡咯类化合物，通过分子内脱水反应，在二氯甲烷中20摄氏度的温度下16小时以后得到了吡咯类化合物。文献Attanasi，O.A.；De Crescentini，L.；Favi，G.；Filippone，P.；Mantellini，F.；Santeusanio，S.The Journal of Organic Chemistry 2002，67，8178-8181使用三种方法使2-羟基-2，3-二氢吡咯类化合物分子内脱水，合成了一系列吡咯类化合物，这三个方法是：1、离子交换树脂/四氢呋喃/室温，0.5小时；2、二水合氯化铜/四氢呋喃/室温，0.5小时；3、三氟乙酸/室温，0.5小时。
综上所述，虽然目前已经有一些文献报道将2，3-二氢吡咯转化为吡咯的方法，但是所使用的反应条件存在一些缺点，比如使用高温，强酸，剧毒试剂或者操作繁琐等。因此，发展寻找反应条件更加简单、方法有效、应用范围广的将2，3-二氢吡咯转化为吡咯的方法具有重要的现实意义。因为这不但可以弥补现有方法的一些不足，同时也为工业化筛选提供了更多的候选方法。
发明内容
本发明以多取代2，3-二氢吡咯类化合物为原料，六水合三氯化铁为催化剂，氧气为氧化剂，在加热的条件下一步制得多取代吡咯类化合物。本发明的目的在于建立一种简单和有效的将多取代2，3-二氢吡咯类化合物氧化成吡咯类化合物的方法。为实现上述目的，本发明提供的方法是在二甲亚砜中进行，通过一步反应即可高产率的得到吡咯类化合物，该方法步骤简单，易于操作。
本发明采用的技术方案如下：

其中：
反应物为多取代2，3-二氢吡咯类化合物；
取代基R¹选自2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苄基，叔丁基，苄基；
取代基R²选自N-(4-氯苯基)甲酰胺基，N-(4-甲基苯基)甲酰胺基，N-(4-甲氧基苯基)甲酰胺基，N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺基，N-苯基甲酰胺基，乙基甲酸酯基；
取代基R³选自氢，甲基；
催化剂为六水合三氯化铁；
氧化剂为氧气；
反应在二甲亚砜溶液中进行；
反应在加热下进行。
综上所述，本发明的方法中所使用的六水合三氯化铁和氧化剂氧气是廉价、易得的化学化工产品；在使用1.2倍量的六水合三氯化铁和氧气在1大气压下，反应能达到很好的催化效果，反应仅需一步，过程简单。总之，本发明方法实验步骤少，技术难度低，化学选择性高，易于操作。本发明方法避免了使用多步反应的过程，同时使用了六水合三氯化铁、氧气和二甲亚砜较为绿色的化学试剂。反应结束以后只需经过冷却、过滤、洗涤、萃取、分液和 柱层析等操作即可得到吡咯类产物。这些优点有利于该发明方法应用于大规模工业化生产。
具体实施方法：
下面通过实例详述本发明。当然，本发明不限于下述的实例。
实例1
在25毫升圆底烧瓶中加入N-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1氢-吡咯-3-甲酰胺(404毫克，1毫摩尔)，六水合三氯化铁(324毫克，1.2毫摩尔)，二甲亚砜(4毫升)，将反应与1大气压的氧气球相连，保持反应体系密封，将反应混合物在油浴中加热，反应过程使用LC-MS监测，反应结束后冷却至室温，将反应混合物用硅胶过滤，二氯甲烷洗硅胶(10毫升×3次)，向合并的有机相中加入15毫升水，经萃取，分液，柱层析操作后得N-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-1氢-吡咯-3-甲酰胺。

N-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：81％，熔点：137-140℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34-7.28(m，6H)，7.17-7.11(m，6H)，6.94(d，J＝3.0Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.83-6.81(m，2H)，3.61(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.75，159.98，140.35，137.10，133.39，131.58，131.19，129.87，129.35，129.12，128.95，123.32，120.41，119.51，118.28，113.50，111.83，110.85，107.20，55.45.

N-(4-氯苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：83％，熔点：158-162℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(m，5H)，7.21-7.15(m，6H)，6.94(dd，J＝10.8，2.4Hz，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.63(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.72，159.83，140.20，137.03，133.39，131.46，131.03，129.80，129.25，129.02，128.83，128.23，123.20，120.35，119.31，118.14，113.36，111.68，110.69，55.36.

N-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：87％，熔点：162-164℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.36(m，3H)，7.32-7.30(m，2H)，7.17-7.12(m，5H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(dd，J＝9.6，2.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，3.76(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.84，158.70，137.07，133.74，132.18， 131.56，131.01，129.18，128.98，128.84，128.21，127.34，123.48，120.34，118.89，114.15，110.42，55.50.

1-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-2-苯基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：87％，熔点：170-172℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.28(m，7H)，7.21-7.12(m，7H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.68，141.03，137.01，136.82，134.58，132.52，131.20，130.43，130.28，130.23，129.98，129.38，128.89，128.34，127.34，123.62，120.41，118.75，110.71.

1-(3-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-2-苯基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：90％，熔点：168-170℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53(d，J＝6.4Hz，4H)，7.43(d，J＝6.4Hz，3H)，7.35-7.30(m，5H)，7.04-7.00(m，4H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.54，140.17，136.88，134.61，133.44，131.40，130.42，130.02，129.47，129.12，128.81，128.31，127.66，126.10，124.25，123.04，120.38，119.59，111.06.

N，1-双(4-氯苯基)-2-苯基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：94％，熔点：190-192℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44-7.39(m，3H)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17-7.11(m，5H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(dd，J₁＝9.6Hz，J₂＝3.2Hz，2H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ162.39，137.63，136.83，133.32，133.23，131.36，130.51，129.32，129.18，129.03，128.73，128.25，127.11，122.99，120.25，119.53，110.94.

N，1-双(4-氯苯基)-2-甲基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：84％，熔点：184-186℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56(d，J＝8.4Hz，3H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(s，1H)，6.48(s，1H)，2.48(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.71，137.42，137.04，135.11，134.07，129.55，128.91，128.62，127.48，121.37，121.13，116.08，106.90，12.07.

1-(4-氯苯基)-2-甲基-N-(对甲基苯基)-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：83％，熔点：180-182℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.49(d，J＝8.4Hz，3H)，7.45(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝6.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝3.2Hz，1H)，6.48(d，J＝3.2Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.32(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.74，137.53，135.81，134.65，133.91，133.34，129.49，129.42，127.46，121.18，120.03，116.52，106.98，20.82，12.05.

2-甲基-N，1-二对甲基苯基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：74％，熔点：158-160℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56(s，1H)，7.52(d，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(t，J＝8.0Hz，4H)，6.71(d，J＝3.2Hz，1H)，6.47(d，J＝3.2Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.96，137.96，136.53，135.96，134.89，129.80，129.38，126.03，121.35，120.02，115.92，106.47，21.04，20.81，12.06.

N，1-双(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：77％，熔点：161-163℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.61(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(d，J＝3.2Hz，1H)，6.46(d，J＝2.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.97，158.98，155.83，134.82，131.84，131.57，127.32，121.83，121.35，115.59，114.21，113.90，106.34，55.43，55.34，11.92.

N，1-双(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：62％，熔点：114-116℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.56(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝7.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝8.0Hz，1H)，7.06-7.01(m，4H)，6.91(dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，6.57(d，J＝3.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.80(s，3H)，2.42(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.94，154.88，147.88，136.07，129.98，128.86，128.65，127.72，122.73，121.56，121.12，120.72，119.49，115.78，112.01，109.87，106.67，55.79，55.71，11.60.

2-甲基-N-苯基-1-(对甲基苯基)-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：77％，熔点：153-156℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65(d，J＝8.0Hz，3H)，7.36 (t，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，6.73(d，J＝3.2Hz，1H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.44(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.15，138.70，138.12，136.61，135.12，129.95，129.02，126.15，123.73，121.53，120.05，116.02，106.63，21.19，12.22.

2-甲基-1-(4-甲基苯基)-N-(对甲基苯基)-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：77％，熔点：122-124℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.49(d，J＝8.0Hz，3H)，7.14(d，J＝8.0Hz，4H)，6.93(d，J＝7.6Hz，2H)，6.59(d，J＝2.8Hz，1H)，6.38(d，J＝3.2Hz，1H)，5.01(s，2H)，2.52(s，3H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.59，137.40，135.97，134.64，133.85，133.02，129.48，129.34，126.38，120.57，119.91，115.51，105.89，50.13，21.01，20.79，10.88.

1-(叔丁基)-N-(4-氯苯基)-2-甲基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：57％，熔点：126-128℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52(m，3H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝3.2Hz，1H)，6.27(d，J＝3.2Hz，1H)，2.79(s，3H)，1.64(s，9H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ164.58，137.39，135.09，128.98，128.40，121.13，118.03，116.85，104.57，57.15，30.69.14.48.

1-(4-氯苯基)-2-甲基-1氢-吡咯-3-甲酸乙酯
白色固体，产率：86％，熔点：58-60℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(td，2H)，7.21(td，2H)，6.64(dd，J₁＝12Hz，J₁＝3.2Hz，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H). ¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ165.36，137.53，135.80，133.77，129.42，127.41，121.08，113.51，110.36，59.45，14.46，12.09.

N，1-双(4-氯苯基)-2，5-二甲基-1氢-吡咯-3-甲酰胺
白色固体，产率：88％，熔点：175-178℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.48(m，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.18(s，1H)，2.32(s，3H)，2.00(s，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ163.83，137.14，135.90，135.23，134.64，129.70，129.40，128.96，128.50，128.34，120.96，114.22，104.43，12.70，12.27。