一种含氟嘧啶化合物的制备方法.pdf

本发明公开了一种含氟嘧啶化合物2-氟-5-羟甲基嘧啶的制备方法，以2-氟-5-溴嘧啶为起始原料，经过Heck、氧化、还原反应得到目标产物4，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。

1.  一种含氟嘧啶化合物2-氟-5-羟甲基嘧啶的制备方法，以2-氟-5-溴嘧啶为起始原料，经过Heck、氧化、还原反应得到目标产物4，合成路线如下：


2.  根据权利要求1的方法，其特征为所述的3步反应是，
(1)以2-氟-5-溴嘧啶为起始原料，经过Heck反应得到2，

(2)把2进行氧化反应，得到3，

(3)把3进行还原反应得到4，


3.  根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的Heck反应制备化合物2所用的试剂选自丙烯酸乙酯；所述的氧化反应制备化合物3所用的试剂选自臭氧；所述的还原反应制备化合物4所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂中的一种或几种的混合物。

4.  根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的Heck反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的氧化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲 苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。

5.  根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的Heck反应制备化合物2所用的反应温度是室温至溶剂的回流温度；所述的氧化反应制备化合物3所用的温度是-78℃至室温；所述的还原反应制备化合物4所用的温度是室温至溶剂的回流温度。

一种含氟嘧啶化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种含氟嘧啶化合物2-氟-5-羟甲基嘧啶的制备方法。
技术背景
化合物2-氟-5-羟甲基嘧啶，结构式为：

本化合物2-氟-5-羟甲基嘧啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-氟-5-羟甲基嘧啶的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种含氟嘧啶化合物2-氟-5-羟甲基嘧啶的制备方法，以2-氟-5-溴嘧啶为起始原料，经过Heck、氧化、还原反应得到目标产物4，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以2-氟-5-溴嘧啶为起始原料，经过Heck反应得到2，

(2)把2进行氧化反应，得到3，

(3)把3进行还原反应得到4，

在一优选的实施方式中，所述的Heck反应制备化合物2所用的试剂选自丙烯酸乙酯；所述的氧化反应制备化合物3所用的试剂选自臭氧；所述的还原反应制备化合物4所用的还 原剂选自硼氢化钠。
在一优选的实施方式中，所述的Heck反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氧化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自乙醇。
在一优选的实施方式中，所述的Heck反应制备化合物2所用的反应温度是110℃；所述的氧化反应制备化合物3所用的温度是-78℃至室温；所述的还原反应制备化合物4所用的温度是室温。
本发明涉及一种含氟嘧啶化合物2-氟-5-羟甲基嘧啶的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物2-氟-5-羟甲基嘧啶的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-(2-氯嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯的合成
把14g 2-氟-5-溴嘧啶加入到100ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.2g醋酸钯和11g丙烯酸乙酯，110℃搅拌反应过夜，过滤，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到8g 3-(2-氯嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯。
(2)2-氯嘧啶-5-甲醛的合成
把8g 3-(2-氯嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯加入到90ml甲醇中，降温至-78℃，通入臭氧搅拌反应2小时，升至室温，继续搅拌2小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩得到5g 2-氯嘧啶-5-甲醛。
(3)2-氟-5-羟甲基嘧啶的合成
把5g 2-氯嘧啶-5-甲醛加入到60ml乙醇中，加入6g硼氢化钠，室温搅拌6小时，加入 稀盐酸，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得3g 2-氟-5-羟甲基嘧啶。