一种茶碱的高收率合成方法
技术领域
本发明涉及茶碱合成技术领域，尤其涉及一种茶碱的高收率合成方法。
背景技术
茶碱为1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，又可称为二氧二甲基嘌呤、1,3-二甲基黄嘌呤、1,3-二甲黄嘌呤等，外观为白色结晶或结晶性粉末，无臭、味苦，其分子式为C7H8N4O2，分子量为180.16，CAS号为58-55-9，密度为1.62g/cm3，熔点为270-274℃，沸点为390.1℃(760mmHg)，蒸汽压为2.72E-06mmHg(25℃)，常温下溶于水(1：120)、乙醇(1：18)、氯仿(1：86)、氢氧化碱液、氨水、稀盐酸和稀硝酸中，微溶于乙醚。其为甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋中枢经系统等作用，可用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。其结构式为：
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目前茶碱制备方法主要有生物提取法和化学合成法两种。其中生物提取法主要以茶叶为原料，通过萃取、树脂吸附、纯化等步骤等到茶碱，但茶碱的纯度不高。而化学合成法大部分通过以下两种途径制备：一是采用1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嘧啶与氢氧化钠溶液在90-95℃反应，制得茶碱粗品，经热水重结晶、活性炭脱色得成品，但茶碱的收率低；二是以氰乙酸乙酯和二甲基尿素为原料，经缩合、亚硝化、还原、甲酰化、环合反应得粗品，再重结晶而得，但工艺繁杂，而且各步反应的收率低。
发明内容
基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种茶碱的高收率合成方法，制备的的茶碱纯度较高，制备工艺简单，综合收率高。
本发明提出的一种茶碱的高收率合成方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：将硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.5-5.5h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至83-86℃，然后滴加亚硝酸钠水溶液，保温33-36min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0-2℃继续搅拌10-14h后过滤，将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：向氢气高压反应釜中加入S2所得5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU、钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力为3.5-4MPa，维持压力4-5h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋转蒸发的温度为35-40℃；
S4、制备茶碱：将S3得到的5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至78-83℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至100-120℃，保温1-2h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
其中，S2中的冷水是指温度为1-2℃的蒸馏水。S4中未限定甲苯的使用量，因为甲苯作为反应媒介，即甲苯作为5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU和均 三嗪的溶剂，甲苯可将5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU和均三嗪溶解即可，无须限定甲苯的使用量。
本发明中茶碱合成路线如下所示：
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优选地，S1中，氢氧化钠溶液浓度为33-37wt％，氢氧化钠溶液与水的体积比为7-10：26-29。
优选地，S1中，硫酸二甲酯和6-氨基脲嘧啶的摩尔比为2：1，6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为7-10:10-13。
优选地，S1中，按摩尔份将2份硫酸二甲酯、1份6-氨基脲嘧啶、浓度为34-36wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.8-5.2h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为8-9:11-12，氢氧化钠溶液与水的体积比为8-9： 27-28。
上述S1中的硫酸二甲酯和6-氨基脲嘧啶在甲基反应中摩尔比理论值为2：1，即根据反应机理推出硫酸二甲酯和6-氨基脲嘧啶的摩尔比应为2：1；但实际生产过程中，往往会多加入硫酸二甲酯，使摩尔比大于2:1，从而使6-氨基脲嘧啶尽可能反应完毕，以提高收率。
优选地，S2中，6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为0.8-1.2:8-12，乙酸和水的体积比为0.8-1.2:0.8-1.2。
优选地，S2中,亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为1.5-2.5:4-6，亚硝酸钠水溶液的浓度为2-4mol/L，亚硝酸钠水溶液的滴加速度为18-22ml/h。
优选地，S2中,将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至84-85℃，然后以19-21ml/h的滴加速度滴加浓度为3-3.5mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温34-35min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0-1℃继续搅拌11-13h后过滤，将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为0.9-1.1:9-11，乙酸和水的体积比为0.9-1.1:0.9-1.1，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为1.8-2.2:4.5-5.5。
优选地，S3中，5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和钯碳催化剂的质量比为2550-2650:100-105，钯碳催化剂中钯含量为10-11wt％，5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的质量体积比(g/ml)为2-3:28-32。
优选地，S3中，按重量份向氢气高压反应釜中加入2570-2630份S2所得5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU、102-103份钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力为3.6-3.8MPa，维持压力4.4-4.7h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶 DADMU，旋转蒸发的温度为34-36℃，其中钯碳催化剂中钯含量为10.2-10.5wt％，5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的质量体积比(g/ml)为2.4-2.6:29-31。
优选地，S4中，按重量份将S3所得50-52份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、8-10份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至79-81℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至105-115℃，保温1.3-1.6h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
本发明相对于现有技术，采用化学合成法可以得到纯度较高的茶碱，而且采用硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶作为起始原料，简单易得，而钯碳催化剂能促进反应快速高效进行，使本发明节能环保，还大大降低了被发明的制备成本，同时采用冰盐浴搅拌、氢气高压、旋转蒸发等方法相组合，不仅使本发明的合成工艺简单，而且综合收率比其他合成工艺的收率高，适于工业生产。
具体实施方式
本发明提出的一种茶碱的高收率合成方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：将硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.5-5.5h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至83-86℃，然后滴加亚硝酸钠水溶液，保温33-36min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0-2℃继续搅拌10-14h后过滤，将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：向氢气高压反应釜中加入 S2所得5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU、钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力为3.5-4MPa，维持压力4-5h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋转蒸发的温度为35-40℃；
S4、制备茶碱：将S3得到的5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至78-83℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至100-120℃，保温1-2h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种茶碱的高收率合成方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：将硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.5h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至86℃，然后滴加亚硝酸钠水溶液，保温33min，保温过程中不停搅拌，接着降温至2℃继续搅拌10h后过滤，将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：向氢气高压反应釜中加入S2所得5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU、钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力为4MPa，维持压力4h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋转蒸发的 温度为40℃；
S4、制备茶碱：将S3得到的5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至78℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至120℃，保温1h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
实施例2
本发明提出的一种茶碱的高收率合成方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将2份硫酸二甲酯、1份6-氨基脲嘧啶、浓度为36wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌4.8h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为9:11，氢氧化钠溶液与水的体积比为9：27；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至85℃，然后以19ml/h的滴加速度滴加浓度为3.5mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温34min，保温过程中不停搅拌，接着降温至1℃继续搅拌11h后过滤，将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为1.1:9，乙酸和水的体积比为1.1:0.9，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2.2:4.5；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按重量份向氢气高压反应釜中加入2630份S2所得5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU、102份钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力为3.8MPa，维持压力4.4h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋转蒸发的温度为36℃，其中钯碳催化剂中钯含量为10.2wt％，5- 亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的质量体积比(g/ml)为2.6:29；
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得52份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、8份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至81℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至105℃，保温1.6h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
实施例3
本发明提出的一种茶碱的高收率合成方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将2份硫酸二甲酯、1份6-氨基脲嘧啶、浓度为34wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌5.2h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为8:12，氢氧化钠溶液与水的体积比为8：28；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至84℃，然后以21ml/h的滴加速度滴加浓度为3mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温35min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0℃继续搅拌13h后过滤，将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为0.9:11，乙酸和水的体积比为0.9:1.1，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为1.8:4.5。；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按重量份向氢气高压反应釜中加入2570份S2所得5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU、103份钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力为3.6MPa，维持压力4.7h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲 嘧啶DADMU，旋转蒸发的温度为34℃，其中钯碳催化剂中钯含量为10.5wt％，5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的质量体积比(g/ml)为2.4:31；
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得50份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、10份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至79℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至115℃，保温1.3h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
实施例4
本发明提出的一种茶碱的高收率合成方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：将硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌5.5h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至83℃，然后滴加亚硝酸钠水溶液，保温36min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0℃继续搅拌14h后过滤，将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：向氢气高压反应釜中加入S2所得5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU、钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力为3.5MPa，维持压力5h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋转蒸发的温度为35℃；
S4、制备茶碱：将S3得到的5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至83℃，充分搅拌至无气泡产生后， 将温度升高至100℃，保温2h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
实施例5
本发明提出的一种茶碱的高收率合成方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将2份硫酸二甲酯、1份6-氨基脲嘧啶、浓度为33wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌5h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为10:10，氢氧化钠溶液与水的体积比为10：26；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至84.4℃，然后以22ml/h的滴加速度滴加浓度为2mol/L的亚硝酸钠溶液亚硝酸钠水溶液，保温34.5min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0℃继续搅拌12h后过滤，将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为1.2:8，乙酸和水的体积比为1.2:0.8，亚硝酸钠溶液亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为2.5:4；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按重量份向氢气高压反应釜中加入2650份S2所得5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU、100份钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力为3.7MPa，维持压力4.6h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋转蒸发的温度为35℃，其中钯碳催化剂中钯含量为11wt％，5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的质量体积比(g/ml)为2:32。
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得51份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU、9份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至80℃，充分搅拌 至无气泡产生后，将温度升高至110℃，保温1.5h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
实施例6
本发明提出的一种茶碱的高收率合成方法，包括如下步骤：
S1、制备6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：按摩尔份将2份硫酸二甲酯、1份6-氨基脲嘧啶、浓度为37wt％的氢氧化钠溶液和水加入第一反应容器中，冰盐浴搅拌5h后，过滤、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶，其中6-氨基脲嘧啶和氢氧化钠溶液的质量体积比(g/ml)为7:13，氢氧化钠溶液与水的体积比为7：29；
S2、制备5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶：将S1所得6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反应容器中混合均匀后，升温至84.4℃，然后以18ml/h的滴加速度滴加浓度为4mol/L的亚硝酸钠水溶液，保温34.5min，保温过程中不停搅拌，接着降温至0℃继续搅拌12h后过滤，将滤饼冷水清洗、干燥得到5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶与乙酸的质量体积比(g/ml)为0.8:12，乙酸和水的体积比为0.8:1.2，亚硝酸钠水溶液与乙酸的体积比为1.5:6；
S3、制备5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU：按重量份向氢气高压反应釜中加入2550份S2所得5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU、105份钯碳催化剂和甲醇，通入氢气使氢气高压反应釜中的压力为3.7MPa，维持压力4.6h后，利用硅藻土过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发得到5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋转蒸发的温度为35℃，其中钯碳催化剂中钯含量为10wt％，5-亚硝基-6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的质量体积比(g/ml)为3:28。
S4、制备茶碱：按重量份将S3所得51份5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶 DADMU、9份均三嗪和甲苯置于第三反应容器中，将温度升高至80℃，充分搅拌至无气泡产生后，将温度升高至110℃，保温1.5h，然后加入冷水洗涤，再经减压蒸馏得到茶碱。
实施例1和实施例4未给出原料配比情况，即原料可以任意比例发生反应，因为比例变化通常不影响反应的进行，只是会影响到收率的高低。
实施例2中S1的收率为79％，S2的收率为71％，S3的收率为75％，S4的收率为84％；实施例3中S1的收率为78％，S2的收率为70％，S3的收率为76％，S4的收率为82％；实施例5中S1的收率为77％，S2的收率为68％，S3的收率为73％，S4的收率为81％；实施例6中S1的收率为76％，S2的收率为69％，S3的收率为74％，S4的收率为80％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。