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1、10申请公布号CN102363606A43申请公布日20120229CN102363606ACN102363606A21申请号201110343281722申请日20111103C07C403/1020060171申请人厦门金达威集团股份有限公司地址361022福建省厦门市海沧投资区新阳工业区新昌路35号72发明人范桂香李丹魏初权74专利代理机构厦门南强之路专利事务所35200代理人马应森54发明名称维生素A棕榈酸酯的合成方法57摘要维生素A棕榈酸酯的合成方法，涉及一种维生素A。提供一种收率较高、质量较好的维生素A棕榈酸酯的合成方法。维生素A醇与卤代酰胺溶解于有机溶剂中，再加入磷化合物进行卤置。
2、换反应，过滤除去反应过程产生的副产物，滤液冷却至结晶，得维生素A卤代物；将维生素A卤代物与棕榈酸盐溶解于有机溶剂中，加入有机碱反应后，加水洗涤有机层，减压蒸发有机溶剂，得到维生素A棕榈酸酯。反应条件温和，不会产生脱水维生素A和逆转维生素A等不稳定的副产物。制备的维生素A棕榈酸酯，外观为淡黄色油状物。采用美国药典USP28的方法分析，效价为175176万IU/G，相当于含量9697。可广泛用作药物、饲料添加剂、食品添加剂等。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN102363624A1/2页21维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于所述维生素A棕。
3、榈酸酯，记为化合物I，其结构式如下所述合成方法包括以下步骤1维生素A醇与卤代酰胺溶解于有机溶剂中，再加入磷化合物进行卤置换反应，过滤除去反应过程产生的副产物，滤液冷却至结晶，得到维生素A卤代物；2将维生素A卤代物与棕榈酸盐溶解于有机溶剂中，再加入有机碱反应后，加水洗涤有机层，减压蒸发有机溶剂，得到维生素A棕榈酸酯。2如权利要求1所述的维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于在步骤1中，所述维生素A醇、卤代酰胺、有机溶剂和磷化合物的质量比为维生素A醇卤代酰胺有机溶剂磷化合物10512100515，较佳为维生素A醇卤代酰胺有机溶剂磷化合物10508270513，最好为维生素A醇卤代酰胺有机溶剂磷化合。
4、物10507350712。3如权利要求1所述的维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于在步骤1中，所述有机溶剂选自烷烃，芳烃，卤代烷，醚类中的一种，所述烷烃可选自具有112个碳原子的烷烃；所述芳烃可选自具有02个取代基的芳烃；所述卤代烷可选自具有12个碳原子和14个卤素的卤代烷；所述醚类可选自具有24个碳原子的醚类。4如权利要求1所述的维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于在步骤1中，所述有机溶剂选自苯，甲苯，正己烷，环己烷，庚烷，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿中的一种，优选苯和正己烷。5如权利要求1所述的维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于在步骤1中，所述磷化合物选自三苯基膦或三苯氧基膦。6如权利。
5、要求1所述的维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于在步骤1中，所述卤置换反应的温度为050，优选030，卤置换反应的时间为110H，优选15H；所述冷却的温度为20。7如权利要求1所述的维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于在步骤2中，所述维生素A卤代物、棕榈酸盐、有机溶剂和有机碱的质量比为维生素A卤代物棕榈酸盐有机溶剂有机碱10912310021，较好为维生素A卤代物棕榈酸盐有机溶剂有机碱10911370307，最好为维生素A卤代物棕榈酸盐有机溶剂有机碱10911350306。8如权利要求1所述的维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于在步骤2中，所述有机溶剂选自烷烃，芳烃，卤代烷，醚类中的一。
6、种，所述烷烃可选自具有112个碳原子的烷烃；所述芳烃可选自具有02个取代基的芳烃；所述卤代烷可选自具有12个碳原子和14个卤素的卤代烷；所述醚类可选自具有24个碳原子的醚类；所述有机溶剂最好选自苯，甲苯，正己烷，环己烷，庚烷，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿中的一种，优选苯和正己烷。权利要求书CN102363606ACN102363624A2/2页39如权利要求1所述的维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于在步骤2中，所述有机碱选自烷基胺类，吡啶类，喹啉类中的一种，所述烷基胺类可选自N原子上具有13个取代基的有机胺类化合物，或取代基为具有14个碳原子的烷基；所述吡啶类可选自吡啶环上具有13个取代基，取。
7、代基为羟基或具有14个碳原子的烷基；所述喹啉类可选自喹啉环上具有13个取代基，取代基为羟基或具有14个碳原子的烷基；所述有机碱最好选自二乙胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、1，2二甲基吡啶、4羟基2甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基喹啉中的一种，优选三乙胺、吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶中的一种。10如权利要求1所述的维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于在步骤2中，所述反应的温度为050，优选1030，反应的时间为110H，优选24H。权利要求书CN102363606ACN102363624A1/6页4维生素A棕榈酸酯的合成方法技术领域0001本发明涉及一种维生素A，尤其是涉及一种维生素A棕榈酸酯的合。
8、成方法。背景技术0002维生素A棕榈酸酯是已知化合物，其结构式为00030004维生素A棕榈酸酯已被广泛用作药物、食品添加剂和饲料添加剂等，已有多种合成方法的相关报道。这些方法包括由维生素A醇或维生素A低级脂肪酸酯为原料制备维生素A棕榈酸酯的方法，所述方法涉及多种反应路线，其中日本专利JP62,248495公开的合成路线为维生素A醋酸酯和棕榈酸在脂肪酶的作用下得到维生素A棕榈酸酯。英国专利GB816224公开的合成路线为维生素A醋酸酯和棕榈酸烷基酯在甲醇钠的作用下得到维生素A棕榈酸酯。英国专利GB1293041公开的合成路线为维生素A醇和棕榈酰氯在三乙胺的存在下得到维生素A棕榈酸酯。0005上。
9、述制备维生素A棕榈酸酯的方法具有下列问题0006日本专利JP62,248495公开的方法通过脂肪酶催化，由维生素A醋酸酯与棕榈酸反应制成维生素A棕榈酸酯。反应可以在室温下进行，可避免维生素A遭受破坏。但是酶催化的方法必须在较低的浓度进行，生产能力低，反应产物中含有脂肪酶使后续分离较困难，难以得到高质量高收率的维生素A棕榈酸酯。0007英国专利GB816224公开的方法棕榈酸烷基酯与维生素A醇的酯交换反应是一个可逆反应。反应过程生成的烷基醇必须及时蒸馏除去才能打破平衡，因此反应很难进行完全。由于反应是在碱性和加热的条件下进行，反应产物质量较差，颜色较深。0008英国专利GB1293041公开的方。
10、法维生素A醇与棕榈酰氯反应制备维生素A棕榈酸酯。此方法在有机碱存在下反应迅速、完全，可以得到较高质量的浅色产品。但是，维生素A醇高度不稳定，在酸性介质影响下容易被破坏形成脱水维生素A和逆转维生素A0009发明内容0010本发明的目的是提供一种收率较高、质量较好的维生素A棕榈酸酯的合成方法。说明书CN102363606ACN102363624A2/6页50011所述维生素A棕榈酸酯记为化合物I的结构式如下00120013所述维生素A棕榈酸酯由维生素A醇通过二步反应制得；所述维生素A棕榈酸酯的合成方法包括以下步骤00141维生素A醇化合物II与卤代酰胺化合物III溶解于有机溶剂中，再加入磷化合物化。
11、合物IV进行卤置换反应，过滤除去反应过程产生的副产物，滤液冷却至结晶，得到维生素A卤代物化合物V；00152将维生素A卤代物化合物V与棕榈酸盐化合物VI溶解于有机溶剂中，再加入有机碱化合物VII反应后，加水洗涤有机层，减压蒸发有机溶剂，得到维生素A棕榈酸酯。0016在步骤1中，所述维生素A醇、卤代酰胺、有机溶剂和磷化合物的质量比可为维生素A醇卤代酰胺有机溶剂磷化合物10512100515，较佳为维生素A醇卤代酰胺有机溶剂磷化合物10508270513，最好为维生素A醇卤代酰胺有机溶剂磷化合物10507350712；所述有机溶剂可选自烷烃，芳烃，卤代烷，醚类等中的一种，所述烷烃可选自具有112个。
12、碳原子的烷烃；所述芳烃可选自具有02个取代基的芳烃；所述卤代烷可选自具有12个碳原子和14个卤素的卤代烷；所述醚类可选自具有24个碳原子的醚类；所述有机溶剂最好选自苯，甲苯，正己烷，环己烷，庚烷，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿等中的一种，优选苯和正己烷等；所述磷化合物可选自三苯基膦或三苯氧基膦等；所述卤置换反应的温度可为050，优选030，卤置换反应的时间可为110H，优选15H；所述冷却的温度可为20。0017在步骤2中，所述维生素A卤代物、棕榈酸盐、有机溶剂和有机碱的质量比可为维生素A卤代物棕榈酸盐有机溶剂有机碱10912310021，较好为维生素A卤代物棕榈酸盐有机溶剂有机碱109113703。
13、07，最好为维生素A卤代物棕榈酸盐有机溶剂有机碱10911350306；所述有机溶剂可选自烷烃，芳烃，卤代烷，醚类等中的一种，所述烷烃可选自具有112个碳原子的烷烃；所述芳烃可选自具有02个取代基的芳烃；所述卤代烷可选自具有12个碳原子和14个卤素的卤代烷；所述醚类可选自具有24个碳原子的醚类；所述有机溶剂最好选自苯，甲苯，正己烷，环己烷，庚烷，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿等中的一种，优选苯和正己烷等；所述有机碱可选自烷基胺类，吡啶类，喹啉类等中的一种，所述烷基胺类可选自N原子上具有13个取代基的有机胺类化合物，或取代基为具有14个碳原子的烷基；所述吡啶类可选自吡啶环上具有13个取代基，取代基为羟。
14、基或具有14个碳原子的烷基；所述喹啉类可选自喹啉环上具有13个取代基，取代基为羟基或具有14个碳原子的烷基；所述有机碱最好选自二乙胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、1，2二甲基吡啶、4羟基2甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基喹说明书CN102363606ACN102363624A3/6页6啉等中的一种，优选三乙胺、吡啶、甲基吡啶、三甲基吡啶等中的一种；所述反应的温度可为050，优选1030，反应的时间可为110H，优选24H。0018所述化合物II的结构式为00190020所述化合物III的结构式为0021RNHXIII0022其中RNH是酰胺基，X是卤素。用RNH表示的酰胺的例子包括丁二酰胺、丁二。
15、酰亚胺和海因，优选丁二酰亚胺和海因。用X表示的卤素的例子包括F、CL、BR和I，优选CL和BR。0023所述化合物IV的结构式为00240025其中R是芳基，用R表示的芳基的例子包括苯基和苯氧基。0026所述化合物V的结构式为00270028其中用X表示的卤素的例子包括F、CL、BR和I，优选CL和BR。0029所述化合物VI的结构式为00300031其中用M表示的碱金属的例子包括K、NA和MG，优选K和NA。0032所述化合物VII的有机碱包括烷基胺类，例如N原子上具有1至3个取代基的有机胺类化合物，取代基为具有1至4个碳原子的烷基；吡啶类，例如吡啶环上具有1至3个取代基，取代基为羟基或具有。
16、1至4个碳原子的烷基；和喹啉类，例如喹啉环上具有1至3个取代基，取代基为羟基或具有1至4个碳原子的烷基。其中优选二乙胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、1，2二甲基吡啶、4羟基2甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉和二甲基喹啉。更优选三乙胺、吡啶、甲基吡啶和三甲基吡啶。0033现有技术中，脂肪酶催化法生产能力低，反应产物中含有脂肪酶使后续分离较困难，难以得到高质量高收率的维生素A棕榈酸酯。醇的酯交换反应是一个可逆反应，反应过程生成的烷基醇必须及时蒸馏除去才能打破平衡，因此反应很难进行完全，由于反应是在说明书CN102363606ACN102363624A4/6页7碱性和加热的条件下进行，反应产物质量较差，颜色较。
17、深。酰化反应在酸性介质影响下容易被破坏形成脱水维生素A和逆转维生素A。而本发明以维生素A醇为起始原料，与N卤代酰胺和磷化合物组成的复合卤化剂进行卤置换反应制备维生素A卤代物。此方法特别适宜于象维生素A这类对酸不稳定的醇的卤置换反应，不会对维生素A造成破坏。0034本发明采用较稳定的维生素A卤代物和容易得到的棕榈酸盐钠为原料，利用卤代烷与羧酸盐作用制备酯的经典反应原理制备维生素A棕榈酸酯，避免了前述3种维生素A棕榈酸酯合成方法存在的缺陷。本发明制备维生素A棕榈酸酯的反应条件温和，不会产生脱水维生素A和逆转维生素A等不稳定的副产物。0035通过本发明制备的维生素A棕榈酸酯，外观为淡黄色油状物。采用。
18、美国药典USP28的方法进行分析，效价为175176万IU/G，相当于含量9697。0036通过本发明方法制得的维生素A棕榈酸酯可广泛用作药物、饲料添加剂、食品添加剂等。具体实施方式0037以下实施例将对本发明作进一步的说明，但不应误解为是对本发明范围的限制。0038实施例10039A维生素A溴代物的制备0040将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1醇10G，纯度9394，3279MMOL和溴代丁二酰亚胺700G，3935MMOL溶解于石油醚20ML中，并将溶液冷却至10。在10，用20MIN，将三苯基膦1135G，4329MMOL在石油醚20ML中的溶液滴加到前面冷。
19、却的溶液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌1H，接着过滤除去反应过程产生的丁二酰亚胺。滤液冷却至20后，搅拌1H，过滤分离所得晶体，减压干燥得到淡黄色晶体1052G。将所得晶体用液相色谱分析，结果表明维生素A溴代物的纯度为9683。纯收率为8866。0041B维生素A棕榈酸酯的制备0042将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1溴10G，纯度9713，2780MMOL和棕榈酸钾942G，3197MMOL溶解于石油醚45ML中，并将溶液加热至30。在30，加入三甲基吡啶448G，3677MMOL。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌3H，接着加水40ML以将混合物分。
20、为两层。有机层用水120ML分三次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。减压蒸发溶剂得到淡黄色油状物1412G。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为17586万IU/G，相当于含量9673。纯收率为9361。0043实施例20044A维生素A溴代物的制备0045将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1醇10G，纯度9394，3279MMOL和二溴海因584G，2132MMOL溶解于石油醚20ML中，并将溶液冷却至10。在10，用20MIN，将三苯氧基膦728G，2346MMOL在石油醚20ML中的溶液滴加到前面冷却的溶液中。
21、。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌1H，接着过滤除去反应过程产生的海因。滤液冷却至20后，搅拌1H，过滤分离所得晶体，减压干燥得说明书CN102363606ACN102363624A5/6页8到淡黄色晶体1101G。将所得晶体用液相色谱分析，结果表明维生素A溴代物的纯度为9769。纯收率为9363。0046B维生素A棕榈酸酯的制备0047将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1溴10G，纯度9713，2780MMOL和棕榈酸钾942G，3197MMOL溶解于甲苯35ML中，并将溶液加热至30。在30，加入三甲基吡啶448G，3677MMOL。加入完毕后，将混合物在同。
22、样温度下搅拌3H，接着加水40ML以将混合物分为两层。有机层用水120ML分三次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。减压蒸发溶剂得到淡黄色油状物1361G。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为17636万IU/G，相当于含量9701。纯收率为9049。0048实施例30049A维生素A溴代物的制备0050将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1醇10G，纯度9394，3279MMOL和溴代丁二酰亚胺700G，3935MMOL溶解于石油醚20ML中，并将溶液冷却至10。在10，用20MIN，将三苯氧基膦728G，2346M。
23、MOL在石油醚20ML中的溶液滴加到前面冷却的溶液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌1H，接着过滤除去反应过程产生的海因。滤液冷却至20后，搅拌1H，过滤分离所得晶体，减压干燥得到淡黄色晶体1098G。将所得晶体用液相色谱分析，结果表明维生素A溴代物的纯度为9712。纯收率为9283。0051B维生素A棕榈酸酯的制备0052将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1溴10G，纯度9713，2780MMOL和棕榈酸钠929G，3337MMOL溶解于石油醚40ML中，并将溶液加热至30。在30，加入三乙胺389G，3844MMOL。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌3。
24、5H，接着加水40ML以将混合物分为两层。有机层用水120ML分三次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。减压蒸发溶剂得到淡黄色油状物1387G。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为17234万IU/G，相当于含量9480。纯收率为9011。0053实施例40054A维生素A氯代物的制备0055将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1醇10G，纯度9394，3279MMOL和氯代丁二酰亚胺526G，3939MMOL溶解于甲苯15ML中，并将溶液冷却至15。在15，用20MIN，将三苯基膦1137G，4335MMOL在甲苯1。
25、5ML中的溶液滴加到前面冷却的溶液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌1H，接着过滤除去反应过程产生的丁二酰亚胺。滤液冷却至20后，搅拌1H，过滤分离所得晶体，减压干燥得到淡黄色晶体914G。将所得晶体用液相色谱分析，结果表明维生素A氯代物的纯度为9654。纯收率为8795。0056B维生素A棕榈酸酯的制备0057将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1氯10G，纯度9635，3160MMOL和棕榈酸钾1070G，3633MMOL溶解于石油醚45ML中，并将说明书CN102363606ACN102363624A6/6页9溶液加热至35。在35，加入三甲基吡啶509G。
26、，4177MMOL。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌4H，接着加水40ML以将混合物分为两层。有机层用水120ML分三次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。减压蒸发溶剂得到淡黄色油状物1582G。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为17196万IU/G，相当于含量9459。纯收率为9022。0058溴代丁二酰亚胺700G，3935MMOL0059实施例50060A维生素A氯代物的制备0061将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1醇10G，纯度9394，3279MMOL和氯代丁二酰亚胺526G，3939MMOL溶解于。
27、甲苯15ML中，并将溶液冷却至15。在15，用20MIN，将三苯氧基膦728G，2346MMOL在甲苯15ML中的溶液滴加到前面冷却的溶液中。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌1H，接着过滤除去反应过程产生的丁二酰亚胺。滤液冷却至20后，搅拌1H，过滤分离所得晶体，减压干燥得到淡黄色晶体958G。将所得晶体用液相色谱分析，结果表明维生素A氯代物的纯度为9678。纯收率为9244。0062B维生素A棕榈酸酯的制备0063将3，7二甲基92，6，6三甲基1环己烯基2，4，6，8壬四烯1氯10G，纯度9635，3160MMOL和棕榈酸钾1070G，3633MMOL溶解于甲苯35ML中，并将溶液加热至35。在35，加入三甲基吡啶509G，4177MMOL。加入完毕后，将混合物在同样温度下搅拌4H，接着加水40ML以将混合物分为两层。有机层用水120ML分三次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。减压蒸发溶剂得到淡黄色油状物1513G。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为17568万IU/G，相当于含量9663。纯收率为8815。说明书CN102363606A。