抑制含有多奈哌齐的贴剂的经时变色的方法.pdf

本发明的课题在于抑制含有多奈哌齐的贴剂中的经时变色。在含有粘合剂和多奈哌齐的粘合剂层中，配合选自由抗坏血酸或者其金属盐或酯、异抗坏血酸或者其金属盐、乙二胺四乙酸或者其金属盐、2-巯基苯并咪唑、3(2)-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羟基苯基)丙酸]季戊四醇、(±)-α-维生素E、(±)-α-维生素E醋酸酯、芸香苷、次磷酸、焦亚硫酸金属盐、及羟甲基亚磺酸金属盐构成的组中的至少一种的稳定剂。

1、  一种抑制贴剂的经时变色的方法，所述贴剂具有支持体和粘合剂层，所述粘合剂层中含有粘合剂和多奈哌齐，
所述方法包括使所述粘合剂层中含有所述粘合剂、所述多奈哌齐和稳定剂，
所述稳定剂为选自由抗坏血酸或者其金属盐或酯、异抗坏血酸或者其金属盐、乙二胺四乙酸或者其金属盐、2-巯基苯并咪唑、3(2)-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羟基苯基)丙酸]季戊四醇、(±)-α-维生素E、(±)-α-维生素E醋酸酯、芸香苷、次磷酸、焦亚硫酸金属盐、及羟甲基亚磺酸金属盐构成的组中的至少一种。

2、  如权利要求1所述的方法，其中，所述稳定剂为选自由以下(a)～(e)构成的组中的至少一种，
(a)抗坏血酸或者其金属盐或酯和、选自由异抗坏血酸或者其金属盐、焦亚硫酸金属盐、2-巯基苯并咪唑、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟甲基亚磺酸金属盐及芸香苷构成的组中的至少一种的组合；
(b)异抗坏血酸或者其金属盐和、选自由2-巯基苯并咪唑、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟甲基亚磺酸金属盐及芸香苷构成的组中的至少一种的组合；
(c)2-巯基苯并咪唑和、选自由2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟甲基亚磺酸金属盐及芸香苷构成的组中的至少一种的组合；
(d)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和羟甲基亚磺酸金属盐的组合；
(e)羟甲基亚磺酸金属盐和芸香苷的组合。

3、  如权利要求2所述的方法，其中，所述稳定剂为选自由以下(a-1)～(c-1)构成的组中的至少一种，
(a-1)抗坏血酸或者其金属盐或酯和、选自由异抗坏血酸或者其金属盐、焦亚硫酸金属盐、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、及羟甲基亚磺酸金属盐构成的组中的至少一种的组合；
(b-1)异抗坏血酸或者其金属盐和、选自由羟甲基亚磺酸金属盐及2-巯基苯并咪唑构成的组中的至少一种的组合；
(c-1)2-巯基苯并咪唑和、选自由2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚及羟甲基亚磺酸金属盐构成的组中的至少一种的组合。

4、  如权利要求1～3中任一项所述的方法，所述方法包括如下工序：
准备含有所述粘合剂、所述多奈哌齐和所述稳定剂的混合物的工序，和
将所述混合物施加到所述支持体表面上使所述粘合剂层成膜的工序。

抑制含有多奈哌齐的贴剂的经时变色的方法
技术领域
本发明涉及一种抑制含有多奈哌齐的贴剂的经时变色的方法。
背景技术
作为碱性药物的多奈哌齐(Donepezil)具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，可以作为抗阿尔茨海默病型痴呆症药物使用。阿尔茨海默病型痴呆症患者多为高龄者，高龄者大多难以咽下口服制剂。另外，阿尔茨海默病型痴呆症状发展的患者也存在服用口服制剂困难的情况。在上述情况下多奈哌齐的经皮等非口服给药有用。
用于经皮等非口服给于多奈哌齐的含有多奈哌齐的贴剂是公知的，例如，特开平11-315016号公报(专利文献1)、WO2003/032960号说明书(专利文献2)及WO2006/082728号说明书(专利文献3)等中有相关记载。在上述专利文献1～专利文献3中指出，可以使用在口服给药制剂中使用的常用的抗氧化剂，例如，维生素E及它们的酯衍生物、抗坏血酸、硬脂酸抗坏血酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基甲酚(BHT)、丁基羟基苯甲醚等。但是，在上述专利文献1～专利文献3中，没有给出实际配合抗氧化剂的制剂例，另外没有充分验证抗氧化剂在贴剂中的有效性。
另外，在特开2000-136134号公报(专利文献4)中公开了，通过在含有多奈哌齐的口服给药用组合物中加入亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠(焦亚硫酸钠)、半胱氨酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠(disodium ethylenediaminetetraacetate)、抗坏血酸及赤藻糖酸(异抗坏血酸)等抗氧化剂，可以抑制类似物(analogue)的增加。但是专利文献4公开的是液体制剂、糖浆剂等口服给药制剂，并没有关于抗氧化剂适用于贴剂的教导，另外没有充分验证抗氧化剂在贴剂中的有效性。
另一方面，贴剂具有受大气中的氧或pH、温度、湿度、光等的影响、容易产生经时外观变化的倾向。即使所述贴剂的外观变化，例如色调、纯度(saturation)、亮度(HYPERLINK“http://www.sophia-it.com/content/％E6％98％8E％E5％BA％A6”￥o“亮度”)等的变化(变色)，尽管其变化量少、不会对贴剂的有效性带来任何不良影响，但是会引起患者认为品质变差、怀疑其能否使用等不良情况。尤其是，由贴剂变色产生的不良情况，特别是贴剂在第一次使用时肉眼观察呈现白色～浅黄色(浅褐色)的情况下，可被患者容易且敏锐地识别。
另一方面，例如在专利第3124069号(专利文献5)或特开平11-047233号公报(专利文献6)、特表2006-523637号公报(专利文献7)、特表2003-530422号公报(专利文献8)中，公开了抑制贴剂在长期保存时变色的技术。但是，上述文献没有关于抑制含有多奈哌齐的贴剂的经时变色的方法的教导。
【专利文献1】特开平11-315016号公报
【专利文献2】WO2003/032960号说明书
【专利文献3】WO2006/082728号说明书
【专利文献4】特开2000-136134号公报
【专利文献5】专利第3124069号
【专利文献6】特开平11-047233号公报
【专利文献7】特表2006-523637号公报
【专利文献8】特表2003-530422号公报。
发明内容
鉴于上述情况，本发明的课题在于抑制含有多奈哌齐的贴剂中的经时变色。
本发明人等经过潜心研究，结果发现通过在含有多奈哌齐的贴剂中加入特定的稳定剂，可以抑制含有多奈哌齐的贴剂的经时变色，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
(1)一种抑制贴剂的经时变色的方法，所述贴剂具有支持体和粘合剂层，该粘合剂层中含有粘合剂和多奈哌齐，
所述方法包括使上述粘合剂层中含有上述粘合剂、上述多奈哌齐和稳定剂，
上述稳定剂为选自由抗坏血酸或者其金属盐或酯、异抗坏血酸或者其金属盐、乙二胺四乙酸或者其金属盐、2-巯基苯并咪唑、3(2)-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羟基苯基)丙酸]季戊四醇、(±)-α-维生素E、(±)-α-维生素E醋酸酯、芸香苷、次磷酸、焦亚硫酸金属盐、及羟甲基亚磺酸金属盐构成的组中的至少一种。
从在制备贴剂后的初期也能达到充分的发明效果的方面考虑，在上述(1)中，优选为选自由乙二胺四乙酸或者其金属盐、2-巯基苯并咪唑、3(2)-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、次磷酸、四[3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羟基苯基)丙酸]季戊四醇、及(±)-α-维生素E醋酸酯构成的组中的至少一种。
(2)如(1)所述的方法，其中，上述稳定剂为选自由以下(a)～(e)构成的组中的至少一种。
(a)抗坏血酸或者其金属盐或酯和、选自由异抗坏血酸或者其金属盐、焦亚硫酸金属盐、2-巯基苯并咪唑、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟甲基亚磺酸金属盐及芸香苷构成的组中的至少一种的组合；
(b)异抗坏血酸或者其金属盐和、选自由2-巯基苯并咪唑、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟甲基亚磺酸金属盐及芸香苷构成的组中的至少一种的组合；
(c)2-巯基苯并咪唑和、选自由2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟甲基亚磺酸金属盐及芸香苷构成的组中的至少一种的组合；
(d)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和羟甲基亚磺酸金属盐的的组合；
(e)羟甲基亚磺酸金属盐和芸香苷的组合。
(3)如(2)所述的方法，其中，上述稳定剂为选自由以下(a-1)～(c-1)构成的组中的至少一种。
(a-1)抗坏血酸或者其金属盐或酯、和选自由异抗坏血酸或者其金属盐、焦亚硫酸金属盐、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、及羟甲基亚磺酸金属盐构成的组中的至少一种的组合；
(b-1)异抗坏血酸或者其金属盐、和选自由羟甲基亚磺酸金属盐及2-巯基苯并咪唑构成的组中的至少一种组合；
(c-1)2-巯基苯并咪唑、和选自由2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚及羟甲基亚磺酸金属盐构成的组中的至少一种的组合。
从在制备贴剂后的初期也能达到充分的发明效果的方面考虑，上述(3)中稳定剂优选为选自由以下(b-2)、(c-2)及(d-2)构成的组中的至少一种。
(b-2)异抗坏血酸或者其金属盐和羟甲基亚磺酸金属盐；
(c-2)2-巯基苯并咪唑和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；
(d-2)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和羟甲基亚磺酸金属盐。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的方法，包括如下工序：
准备含有上述粘合剂、上述多奈哌齐和上述稳定剂的混合物的工序，和
将上述混合物施加到上述支持体表面上使上述粘合剂层成膜的工序。
根据本发明，可以长期抑制经时变色，因此可以实现稳定性高的含有多奈哌齐的贴剂，提高医生或患者等使用者或操作者对制剂的信赖性。
具体实施方式
以下，结合其优选实施方案说明本发明。
本发明的抑制贴剂的经时变色的方法，是在具有支持体和在支持体的至少一面形成的粘合剂层的贴剂中，使该粘合剂层中至少含有多奈哌齐、粘合剂和特定的稳定剂。
此处，所谓“多奈哌齐”不仅指2-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基茚满-1-酮(游离体)((±)-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]-5，6-dimethoxyindan-1-one)，还包括其药学上的允许的盐及酯。
另外，所谓“稳定剂”表示在含有多奈哌齐的粘合剂层中及用于形成粘合剂层的材料的混合物中，具有可以抑制经时变色(或色调、纯度及亮度(HYPERLINK“http://www.sophia-it.com/content/％E6％98％8E％E5％BA％A6”￥o“亮度”)的变化)的作用的化合物。在本说明书中，上述经时变色的程度用CIE1976(L^*a^*b^*)色系(L-star·a-star·b-star色系JIS Z 8729)中的色彩值(L^*，a^*，b^*)进行评价。
在本发明中，多奈哌齐可以为多奈哌齐(游离体)、其药学上允许的盐或酯中的任一种，从经皮吸收性的观点考虑，优选粘合剂层为含有多奈哌齐(游离体)的构成。
本发明的贴剂可用作抗阿尔茨海默病型痴呆症药物。另外，作为其他用途，可以举出抗脑血管性痴呆症、预防偏头痛等。
在本发明的贴剂中，粘合剂层中的多奈哌齐的比例基于粘合剂层的总重量优选为1～30重量％、较优选3～20重量％的范围。比例小于1重量％时，不能期待释放有效的量用于治疗，另外，超过30重量％时，在治疗效果上产生受限制，并且不利于经济性。
本发明中使用的稳定剂为特定的稳定剂，为选自由下述物质构成的组中的至少一种，所述物质为抗坏血酸或者其金属盐或酯(优选钠盐、棕榈酸酯)、异抗坏血酸或者其金属盐(优选钠盐)、乙二胺四乙酸或者其金属盐(优选钙二钠盐、四钠盐)、2-巯基苯并咪唑、3(2)-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羟基苯基)丙酸]季戊四醇、(±)-α-维生素E、(±)-α-维生素E醋酸酯、芸香苷、次磷酸、焦亚硫酸金属盐(例如钠盐)、及羟甲基亚磺酸金属盐(优选钠盐)。
在上述中，作为金属盐，例如可以举出钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。作为酯可以举出棕榈酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯等。
在本发明中，为了抑制贴剂的经时变色，上述方法优选在贴剂的制备工序中包括使上述粘合剂层中含有上述粘合剂、上述多奈哌齐和稳定剂的工序。有时稳定剂在发挥本发明的效果之后在贴剂的制备或保管中分解·消失，这种情况也在本发明的范围内。
上述稳定剂可以单独使用一种或组合使用二种以上。组合使用二种以上的稳定剂时，作为优选的组合方案，可以举出以下(a)～(e)。
(a)抗坏血酸或者其金属盐或酯(以下，也将其总称为“抗坏血酸类”)和、选自由异抗坏血酸或者其金属盐、焦亚硫酸金属盐、2-巯基苯并咪唑、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟甲基亚磺酸金属盐及芸香苷构成的组中的至少一种的组合；
(b)异抗坏血酸或者其金属盐、和选自由2-巯基苯并咪唑、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟甲基亚磺酸金属盐及芸香苷构成的组中的至少一种的组合；
(c)2-巯基苯并咪唑、和选自由2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、羟甲基亚磺酸金属盐及芸香苷构成的组中的至少一种的组合；
(d)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和羟甲基亚磺酸金属盐的组合；
(e)羟甲基亚磺酸金属盐和芸香苷的组合。
在上述(a)～(e)的稳定剂的组合中，较优选方案为以下的(a-1)～(c-1)。通过使用上述(a-1)～(c-1)，与单独使用各稳定剂的算术均数相比，可以协同地发挥经时变色的抑制效果。从在制备贴剂后的初期也能达到充分的发明效果的方面考虑，较优选为选自由以下(b-2)、(c-2)及(d-2)构成的组中的至少一种。
(a-1)抗坏血酸或者其金属盐或酯、和选自由异抗坏血酸或者其金属盐、焦亚硫酸金属盐、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、及羟甲基亚磺酸金属盐构成的组中的至少一种的组合；
(b-1)异抗坏血酸或者其金属盐、和选自由羟甲基亚磺酸金属盐及2-巯基苯并咪唑构成的组中的至少一种的组合；
(c-1)2-巯基苯并咪唑、和选自由2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚及羟甲基亚磺酸金属盐构成的组中的至少一种的组合；
(b-2)异抗坏血酸或者其金属盐和羟甲基亚磺酸金属盐；
(c-2)2-巯基苯并咪唑和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；
(d-2)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和羟甲基亚磺酸金属盐。
贴剂的粘合剂层中必须含有稳定剂。稳定剂的重量比例只要不对粘合剂层的物性产生不良影响即可，没有特别限定。稳定剂的比例的上限值的优选例，基于粘合剂层的总重量，作为其总量，超过5重量％时粘合剂层的粘接性等物性可能降低，低于0.0005重量％时可能得不到充分的稳定化效果。因此，上限值的优选例为5重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.7重量％、0.5重量％、0.3重量％，下限值的优选例为0.0005重量％、0.001重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.2重量％。
更具体而言，基于粘合剂层的总重量，作为稳定剂的总量，优选0.0005～5重量％，更优选0.001～3重量％，更优选0.01～1重量％，更优选0.01～0.91重量％，更优选0.01～0.7重量％，更优选0.02～0.7重量％，更优选0.02～0.5重量％，最优选0.03～0.3重量％。
在以上记载的稳定剂中使用的二种化合物的组合((a)～(e)、(a-1)～(c-1))、及(b-2)～(d-2)的方案中，两者的重量比优选100∶1～1∶100、较优选10∶1～1∶100、更有选1∶1～1∶100。
在本发明的贴剂中，作为粘合剂层中含有的粘合剂，没有特别限定，例如可以举出丙烯酸类粘合剂；有机硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶等橡胶类粘合剂；有机硅类粘合剂；聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚(polyvinyl alkyl ether)、聚乙酸乙烯酯等乙烯基类高分子粘合剂等。
橡胶类粘合剂通常不含反应性高的官能团，其中含有的多奈哌齐较稳定地存在，贴剂着色的可能性也较低。作为上述橡胶类粘合剂，优选使用聚异丁烯、苯乙烯·二烯·苯乙烯嵌段共聚物〔例如苯乙烯·丁二烯·苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等〕等，上述粘合剂可以使用一种或两种以上混合使用。
根据共聚单体的种类及比率，丙烯酸类粘合剂可以控制粘合特性及药物溶解度等自由度较高，但是，由于有时在其聚合物链中含有具有与多奈哌齐的反应性的官能团，另外有时粘合剂中残留的单体或聚合引发剂具有反应性，所以贴剂可能会着色。因此，在使用丙烯酸类粘合剂的贴剂中实施本发明特别有利。
作为本发明中的丙烯酸类粘合剂，可以举出含有(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸类粘合剂，优选以(甲基)丙烯酸烷基酯为主要成分(主要结构单位)的丙烯酸类粘合剂。从交联处理的操作容易性、与人皮肤的贴付粘接、药物溶解的操作性等观点考虑，特别优选作为主要成分的(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)与含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物，或者进一步与除上述之外的其他单体(第3单体成分)共聚而得到的共聚物。
作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)的例子，可以举出烷基为碳原子数1～18的直链状、支链状或环状烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯等，优选烷基为碳原子数4～18的直链状、支链状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯。进而，为了在常温下赋予粘着性，更优选使用使聚合物的玻璃化温度降低的单体成分，所以较优选烷基为碳原子数4～8的直链状、支链状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，优选丁基、2-乙基己基、环己基，特别优选2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。具体而言，较优选丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸环己基酯、甲基丙烯酸环己基酯等，其中，最优选丙烯酸2-乙基己基酯。上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)可以使用一种或组合使用二种以上。
另一方面，在上述含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)中，作为可参与交联反应的官能团，可以举出羟基、羧基、乙烯基等，优选羟基及羧基。作为该单体(第2单体成分)的具体例，可以举出(甲基)丙烯酸羟乙基酯、(甲基)丙烯酸羟丙基酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、戊烯二酸等。上述物质中，从容易获得的观点考虑，优选丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸羟乙基酯(特别是丙烯酸2-羟乙基酯)，最优选丙烯酸。上述单体(第2单体成分)可以使用一种或组合使用二种以上。
另外，上述其他的单体(第3单体成分)主要用于调整粘合剂层的内聚力以及调整多奈哌齐的溶解性·释放性。作为该单体(第3单体成分)，例如，可以举出乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等乙烯基酯类；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚；N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等(甲基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲基酯等含有羟基的单体(由于作为第3单体成分使用所以没有交联点)；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物；(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等(甲基)丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(甲基)丙烯酸烷氧基烷撑二醇酯；(甲基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙基酯(sulfopropyl(meth)acrylate)、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、丙烯酰胺基甲基磺酸等含有磺酸的单体；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉等含有乙烯基的单体等。上述物质中，优选乙烯基酯类、乙烯基酰胺类，乙烯基酯类优选乙酸乙烯酯，乙烯基酰胺类优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮。上述单体(第3单体成分)可以使用一种或二种以上组合使用。
该丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)和含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物时，优选(甲基)丙烯酸烷基酯、和含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体，以(甲基)丙烯酸烷基酯∶含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体＝99～85∶1～15的重量比进行配合使其共聚，较优选99～90∶1～10的重量比。
另外，该丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)和除上述之外的其他单体(第3单体成分)的共聚物时，优选(甲基)丙烯酸烷基酯、含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体和除上述之外的其他单体，以(甲基)丙烯酸烷基酯∶含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体∶除上述之外的其他单体＝40～94∶1～15∶5～50的重量比进行配合使其共聚，较优选50～89∶1～10∶10～40的重量比。
聚合反应只要采用自身公知的方法进行即可，没有特别限定，例如可以举出如下方法：将聚合引发剂(例如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等)加入到上述单体中，在溶剂(例如乙酸乙酯等)中在50～70℃下使其反应5～48小时。
作为本发明中的特别优选的丙烯酸类粘合剂，例如为丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸2-羟乙基酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物等，较优选为丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
另外，本发明中的丙烯酸类粘合剂的玻璃化温度根据共聚组成而不同，但从作为贴剂的粘着性的观点考虑，通常优选为-100～-10℃，较优选为-90～-20℃。
在本发明的贴剂中，从赋予粘合剂层柔软感、减轻从皮肤剥离贴剂时由皮肤粘合力引起的疼痛及皮肤刺激性等的观点考虑，可以使粘合剂层中含有液态成分。从与粘合剂层的相溶性的观点考虑，优选有机液态成分。在含有有机液态成分的本发明的贴剂中，根据有机液态成分的种类，可能与多奈哌齐进行化学反应等，导致贴剂着色。因此，从可以有效抑制上述稳定性降低的方面考虑，在含有有机液态成分的贴剂中实施本发明特别有利。
作为该有机液态成分，只要其自身在室温下为液态、显示增塑作用、且与上述构成粘合剂的粘着性聚合物相溶即可，没有特别限定，但优选使多奈哌齐的经皮吸收性、保存稳定性提高的有机液态成分。另外，为了提高多奈哌齐在粘合剂中的溶解性等也可以配合有机液态成分。作为上述有机液态成分，可以举出脂肪酸烷基酯〔例如，碳原子数1～4的低级一元醇和碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯等〕；碳原子数8～10的饱和或不饱和脂肪酸〔例如，辛酸(辛酸、C8)、壬酸(壬酸、C9)、癸酸(癸酸、C10)、月桂酸(C12)等〕；乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等二元醇类；橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等油脂类；乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜、癸基甲基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基十二烷基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、油醇等有机溶剂；液态的表面活性剂；己二酸二异丙酯、苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯等增塑剂类；液体石蜡等烃类等。另外，还可以举出乙氧基化十八烷醇、丙三醇酯(室温下为液态的物质)、肉豆蔻酸异十三烷基酯、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二异丙酯、棕榈酸辛基酯、1，3-丙二醇、丙三醇等。上述物质中，从制剂的稳定性等观点考虑，优选脂肪酸烷基酯、饱和脂肪酸、烃类、有机溶剂，较优选脂肪酸烷基酯。上述有机液态成分可以单独使用任一种或二种以上组合使用。
另外，在粘合剂中使用丙烯酸类粘合剂时，从与丙烯酸类粘合剂的相溶性等的观点考虑，在上述列举的范围中有机液态成分优选为脂肪酸烷基酯，较优选碳原子数1～4的低级一元醇与碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯。此处，碳原子数12～16的饱和或不饱和的脂肪酸优选为饱和脂肪酸，另外碳原子数1～4的低级一元醇可以为直链状或支链状。作为碳原子数12～16的脂肪酸的优选例，可以举出月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)等，作为碳原子数1～4的低级一元醇的优选例，可以举出异丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作为特别优选的脂肪酸烷基酯的具体例，可以举出肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯等。
需要说明的是，使用脂肪酸烷基酯时，从提高多奈哌齐的经皮吸收性的观点考虑，可以同时使用脂肪酸烷基酯和碳原子数8～10的脂肪酸及/或丙三醇。
在本发明中，有机液态成分的配合量，相对于每100重量份上述粘合剂，优选为10～160重量份，较优选为40～150重量份。配合量小于10重量份时，有时由于粘合剂层的增塑不充分，所以不能得到良好的柔软感，或不能得到充分的皮肤刺激性的降低效果；相反超过160重量份时，即使通过粘合剂所具有的内聚力也不能将有机液态成分保持在粘合剂中，粘合剂层表面产生白化粘着力变得过弱，粘贴使用中制剂从皮肤表面脱落的可能性增高。
在本发明的贴剂中，如上所述，可以采用公知的化学交联处理(使用了交联剂的交联处理等)或物理交联处理(利用γ射线之类电子射线照射或紫外线照射的交联处理等)等对粘合剂层实施交联处理，该交联处理可以按照本技术领域中通常采用的方法来进行。在本发明的贴剂中，通过化学或物理交联处理，贴剂可能着色。因此，在粘合剂层中实施了交联处理的贴剂中，实施本发明特别有利。需要说明的是，从交联处理不易对多奈哌齐产生不良影响的观点考虑，优选使用了交联剂的化学交联处理。
实施使用了交联剂的化学交联处理时，交联剂只要是交联形成不被多奈哌齐阻碍的交联剂即可，没有特别限定，例如可以举出过氧化物(例如，过氧化苯甲酰(BPO)等)、金属氧化物(例如，硅酸镁铝(magnesium metasilicate aluminate)等)、多官能异氰酸酯化合物、有机金属化合物(例如，丙氨酸锆(zirconium alaninate)、丙氨酸锌、乙酸锌、甘氨酸锌铵(glycine ammonium zinc)、钛化合物等)、金属醇化物(例如，钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙醇铝、仲丁醇铝等)、及金属螯合物(例如，二丙氧基二(乙酰丙酮)钛、钛酸四异辛二醇酯、异丙醇铝、乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝(ethylacetoacetate aluminium diisopropylate)、三(乙基乙酰乙酸)铝、三(乙酰丙酮)铝等)。从在多奈哌齐存在下能有效地形成交联的观点考虑，上述交联剂中优选过氧化物、金属氧化物、有机金属化合物、金属醇化物、金属螯合物，较优选金属醇化物、金属螯合物，从容易得到适当的交联密度的交联结构的观点考虑，最优选金属螯合物。另外，金属螯合物中特别优选乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝。上述交联剂可以使用一种或二种以上组合使用。
交联剂的配合量根据交联剂或粘合剂的种类而不同，但通常相对于100重量份粘合剂为0.1～0.6重量份，优选0.15～0.5重量份。小于0.1重量份时，交联点过少不能赋予粘合剂层充分的内聚力，剥离时可能产生由内聚破坏所引起的胶残留及强烈皮肤刺激；多于0.6重量份时，虽然内聚力大，但有时不能得到充分的皮肤粘合力。另外，未反应的交联剂的残留可能引起皮肤刺激。
化学交联处理，例如可以通过在加入交联剂后，加热至交联反应温度以上并保管的工序，即熟化工序来实施，此时的加热温度可以根据交联剂的种类适当选择，但优选为60～90℃，较优选60～80℃。作为加热时间，优选12～96小时，较优选24～72小时。
在本发明的贴剂中，经交联处理的粘合剂层可以含有多奈哌齐和金属氯化物。通过使粘合剂层含有金属氯化物，在将贴剂粘贴于人的皮肤的状态下，能够减轻粘合剂层的内聚力的降低，在剥离粘合剂层时不易产生内聚破坏。
作为所述金属氯化物，没有特别限定，可以举出钠、钾等碱金属的氯化物；钙、镁等碱土金属的氯化物；氯化铝、氯化亚锡、氯化铁等。从安全性及粘合剂层的内聚力下降抑制能力优异方面考虑，优选氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚锡、氯化铁，较优选氯化钠、氯化钙，特别优选氯化钠。上述金属氯化物可以单独使用任一种，也可以同时使用二种以上。作为金属氯化物的配合量，相对于每100重量份粘合剂优选为0.1～20重量份、较优选1～15重量份、最优选3～10重量份。该配合量小于0.1重量份时，有时抑制粘合剂层的内聚力下降的效果不充分，相反超过20重量份时，虽然具有抑制效果，但有时在粘合剂(粘着性聚合物)中不能均匀地分散，引起制剂的外观不良。
在本发明中，金属氯化物可以在粘合剂层的形成过程中，用含有金属的无机碱中和盐酸多奈哌齐而制得，作为上述含有金属的无机碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等碱金属或碱土金属的无机碱等，从不易生成副产物的观点考虑，优选碱金属或碱土金属的氢氧化物，较优选氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁，特别优选氢氧化钠。
在本发明的贴剂中，粘合剂层的厚度优选为20～300μm，较优选为30～300μm，最优选为50～300μm。粘合剂层的厚度小于20μm时，可能难以得到充分的粘着力，难以使其含有有效量的多奈哌齐，粘合剂层的厚度超过300μm时，可能难以涂布。
本发明的贴剂包含支持体和粘合剂层，优选具备剥离层(releaseliner)。即，本发明的贴剂具有在支持体的至少一面层合有上述粘合剂层的结构，粘合剂层的粘合面(与粘合剂层的层合于支持体上的面相对的面)优选在即将使用之前用剥离层被覆进行保护。另外，本发明的贴剂也可以将有机硅类、氟类、蜡等背材处理剂涂布于支持体上，形成卷状，不使用剥离层。
支持体没有特别限定，优选不会发生粘合剂层中的多奈哌齐穿过支持体从其背面损失导致比例降低的材料(即，对于多奈哌齐无透过性的材料)，另外，如下所述，为使粘合剂层中含有有机液态成分的方案时，优选不会发生多奈哌齐和有机液态成分穿过支持体从背面损失导致比例降低的材料(即，对于有机液态成分及多奈哌齐无透过性的材料)。
具体而言，可以举出聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离子键树脂等单层膜、金属箔、或将选自上述膜中的二种以上的膜层合得到的层压膜等。其中，为了提高支持体与粘合剂层的粘接性(粘合性(anchoring properties))，优选支持体为将由上述材质构成的无孔膜和下述多孔膜形成的层压膜，在多孔膜侧形成粘合剂层。
作为该多孔膜，只要能提高与粘合剂层的粘合性即可，没有特别限定，例如可以举出纸、织物、无纺布(例如，聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)无纺布等)、对上述膜(例如，聚酯、尼龙、Saran(商品名)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的单层膜、及将上述中的一种或二种以上的膜所得的层压膜等)进行机械穿孔处理得到的膜等，从支持体的柔软性方面考虑，特别优选纸、织物、无纺布(例如，聚酯无纺布、聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺布等)。考虑提高粘合性及粘合剂层的柔软性时，多孔膜的厚度通常为10～500μm，为膏药型或粘合带型之类的薄的贴剂时，通常为1～200μm左右。为织物或无纺布时，从提高粘合力的方面考虑，它们的单位面积重量优选为5～30g/m²。
本发明的贴剂的支持体的厚度没有特别限定，优选2～200μm，较优选10～50μm。小于2μm时，产生自己支撑性等操作性降低的倾向，超过200μm时，出现不适感(硬邦邦的感觉)，产生追随性降低的倾向。
作为剥离层，没有特别限定，可以使用公知的剥离层。具体而言，作为剥离层，可以举出在剥离层用基材的表面形成有由剥离处理剂构成的剥离处理剂层的剥离层、其自身剥离性高的塑料膜，以及具有下述结构的剥离层等，即在剥离层用基材的表面形成由上述剥离性高的塑料膜的原料所得到的剥离片层。剥离层的剥离面可以仅为基材的一面，也可以为基材的两面。
在上述剥离层中，作为剥离处理剂没有特别限定，例如可以举出含有长链烷基的聚合物、有机硅聚合物(有机硅类剥离剂)、氟类聚合物(氟类剥离剂)等剥离剂。作为剥离层用基材，例如可以举出聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、聚酰亚胺膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等塑料膜或在这些膜上蒸镀金属而得到的金属蒸镀塑料膜；日本纸、西洋纸、牛皮纸、玻璃纸、优质纸等纸类；无纺布、布等纤维材料的基材；金属箔等。
另外，作为其自身的剥离性高的塑料膜，例如，可以使用聚乙烯(低密度聚乙烯、线状低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等乙烯-α-烯烃共聚物(嵌段共聚物或无规共聚物)，除此以外还可以使用由上述物质的混合物构成的聚烯烃类树脂形成的聚烯烃类膜；Teflon(注册商标)制膜等。
需要说明的是，在上述剥离层用基材的表面上形成的剥离层可以通过在上述剥离层用基材上层压或涂布上述剥离性高的塑料膜的原料而形成。
作为剥离层的厚度(总厚度)，没有特别限定，通常为200μm以下，优选为25～100μm。
在本发明中，贴剂的制造方法没有特别限定，作为实施方案之一，本发明的贴剂可以通过使至少含有粘合剂、多奈哌齐和上述特定的稳定剂的混合物成膜，形成含有多奈哌齐的粘合剂层来制造。即，本发明还涉及一种含有多奈哌齐的贴剂的制造方法，通过使含有粘合剂、多奈哌齐和上述特定的稳定剂的混合物成膜，形成设置于支持体的至少一面上的含有多奈哌齐的粘合剂层。进而，涉及一种抑制含有多奈哌齐的贴剂的经时变色的方法，所述方法包括在粘合剂存在下，使上述特定的稳定剂与多奈哌齐共存。
在该实施方案中，由于在粘合剂层形成用混合物中在多奈哌齐中加入上述特定的稳定剂，所以从制备用于形成粘合剂层的混合物时开始可以实现制剂的稳定化，同时可以抑制含有多奈哌齐的贴剂的经时变色。
具体而言，例如可以举出下述方法，使粘合剂、多奈哌齐、上述稳定剂等溶解或分散于溶剂中并混合，将所得的溶液或分散液涂布于支持体的至少一面上，干燥并成膜，由此使粘合剂层形成于支持体的表面上，然后设置剥离层。或者，例如通过下述方法制造：将上述溶液或分散液涂布于保护用剥离层的至少一面上，干燥并成膜，由此使粘合剂层形成于剥离层的表面上，然后使支持体与粘合剂层粘接进行制造。
使上述粘合剂等溶解或分散的溶剂，例如可以举出乙酸乙酯、甲苯、己烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、水等。另外，加入交联剂以后，为了调整粘度也可以使用上述溶剂。
需要说明的是，粘合剂层交联时，在化学交联处理中优选向上述溶液或分散液中加入交联剂。另外，粘合剂层交联时，为了促进成膜后的粘合剂层中的交联，优选进行保管(老化处理(熟化工序))。所述老化处理(熟化工序)通常如下进行：涂布上述溶液或分散液，干燥并成膜后(粘合剂层形成后)，将所得的粘合剂层在60～90℃(优选60～80℃)的加热条件下，放置12～96小时左右(优选24～72小时左右)。在此期间，通过使多奈哌齐与上述稳定剂共存，可以实现稳定化，并抑制类似物的生成。
本发明的贴剂的形状没有特别限定，例如包括带状、片状、基质型、贮库型、膜控释型等。由于带状或片状容易受到环境、特别是氧的影响，所以本发明的稳定化效果有利。
另外，本发明的贴剂的给药量根据使用的粘合剂及有机液态成分的种类和含量、患者的年龄、体重、症状等而不同，但通常情况下成人使用时优选在5～120cm²皮肤上贴付含有多奈哌齐或盐酸多奈哌齐2～150mg的贴剂1～7天左右。
实施例
以下，给出实施例更具体地说明本发明。需要说明的是，在记载中只要没有特别声明，则“份”表示“重量份”。
实施例1～15及比较例1～9
在惰性气体气氛下，于60℃下使丙烯酸2-乙基己基酯75份、N-乙烯基-2-吡咯烷酮22份、丙烯酸3份及偶氮二异丁腈0.2份在乙酸乙酯中进行溶液聚合，得到粘合剂A的乙酸乙酯溶液(粘合剂固态成分：28％)。
然后，通过混合下述表1的配合组成，用乙酸乙酯调节粘度，得到含有下述表2中所示添加剂的涂布液。将其涂布于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)剥离层上使干燥后的厚度为60μm，干燥，在其上贴合PET支持体得到贴剂，之后在70℃下保管48小时得到实施例1～15及比较例1～9的经保管的贴剂。
【表1】