苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、二氢苯并呋喃 和苯并二噁烷类化合物褪黑激素能药剂 【发明背景】
本发明涉及新的、取代的苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并二噁烷类化合物和具有药物和生物作用的相关化合物，并涉及它们制备、药物制剂和用途。具体地讲，本发明涉及苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、二氢苯并呋喃及帝有取代的氨基甲基环丙基基团的相关衍生物。这些化合物具有褪黑激素能(melatonergic)性质，可用于治疗某些疾病。
褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)是主要由松果腺合成和分泌的激素。褪黑激素水平表现为周期性的生理节奏形式，其最高浓度发生在昼-夜循环的夜晚期间。褪黑激素参与光周期信息的传导并似乎调节脊椎动物的多种神经和内分泌功能，包括调节光周期哺乳动物的生殖、体重和代谢，控制生理节奏并调节视网膜生理现象。 褪黑激素
最近，有证据表明褪黑激素通过特异性受体发挥其生物作用。用有生物活性的、放射标记的激动剂[125I]-2-碘代褪黑激素确定了多种动物的CNS中多种具有高亲和性的褪黑激素受体。已报道了两个克隆人褪黑激素受体的序列[Reppert等，Proc.Natl.Acad.Sci.92，8734-8738页，(1995)和Reppert等，Neuron 13，1177-1185页，(1994)]。在哺乳动物大脑内，放射自显影研究已确定了几种特异性结构的褪黑激素受体的分布。虽然，即使非常接近的种类中间褪黑激素受体分布也显著不同，但是一般来说结合位点最高密度存在于丘脑下部的分泌核。在人体中，结合在丘脑下部中的特异性[125I]-2-碘代褪黑激素彻底定位在交叉核上，这明确表明褪黑激素受体位于人生物钟内。
已发现使用外源性褪黑激素能同步于鼠的生理节律(Cassone等，J.Biol.Rhythms，1：219-229，1986)。在人体中，已使用褪黑激素来治疗与高速时滞反应有关的睡眠紊乱，该紊乱被认为是由生理节律的不同步引起的(Arendt等，Br.Med.J.292：1170，1986)。此外，使用单剂量地褪黑激素诱发人的睡眠，Wurtman在1994年4月14日公开的国际专利申请WO94/07487中已对此要求保护。
因此，褪黑激素激动剂应特别适用于治疗睡眠紊乱及其它生物时间的紊乱。褪黑激素激动剂还可用于褪黑激素受体相互作用的研究及治疗受褪黑激素活性影响的症状，如压抑、高速时滞反应、工作班制综合征、睡眠紊乱、青光眼、生殖、癌症、经前期综合征、免疫紊乱、炎性关节疾病和神经内分泌紊乱。
除褪黑激素本身的单一吲哚衍生物外，已制备了多种二环结构并公开了它们作为褪黑激素配体的用途。一般来说，这些二环酰胺结构可表示为：
其中Z是芳基或杂芳基环系，由含两个碳原子的桥连接至酰胺基团上。其中一些特定的实例如下。
Yous等，在1993年2月17日公开的欧洲专利申请EP527687A中公开了作为褪黑激素配体的芳基乙胺类化合物i，
其中Ar′特别是取代的或未取代的苯并[b]噻吩-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并[b]呋喃-3-基、1，2-苯并异噁唑-3-基、1，2-苯并异噻唑-3-基或吲唑-3-基；R1特别是烷基或环烷基而R2是氢或低级烷基。
Yous等，在1992年9月30日公开的欧洲专利申请EP506539A中公开了配体ii，
其中A是氧或硫；X是亚甲基或一个键而当p是1时R是H或低级烷基，并且B由基团iii定义，
其中R1是氢或低级烷基而R2特别是氢、低级烷基或环烷基。或者，当p是0或1时，R由基团iii定义，并且B是低级烷氧基。
还公开了几种萘衍生物为褪黑激素配体。
Andrieux等，在1991年9月18日公开的欧洲专利申请EP447285A中，要求保护酰氨基烷基萘类化合物iv，
其中R为低级烷基；R1是氢或低级烷基而R2特别是氢、低级烷基或环烷基。
Yous等，在1993年9月29日公开的欧洲专利申请EP562956A中，公开了酰胺和脲萘衍生物v，其中R是氢或OR4，其中R4特别是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；R1是氢或COOR5，其中R5是氢或烷基；R2是氢或烷基；X是NH或一个键；而R3特别是烷基、烯基或环烷基。
Lesieur等，在1993年3月3日公开的欧洲专利申请EP530087A中，公开了萘基乙基脲和萘基乙基硫脲vi，
其中R是氢或OR3，其中R3特别是氢、低级烷基或环烷基；R1是氢或低级烷基；X是氧或硫原子；而R2特别是低级烷基或环烷基。
Langlois等，在澳大利亚专利申请AU-A-48729/93中公开了作为褪黑激素配体的芳基烷基(硫代)酰胺类化合物vii，
其中R1是氢或低级烷基；R2是氢、卤素或低级烷基；R3和R4相同或不同，特别包括氢、卤素或低级烷基，或者R3和R4与带有它们的苯环一起形成环系E3，该环系特别选自萘，并且R3和R4及带有它们的苯环的两个碳原子形成的环系E3部分是不氢化的或是部分氢化的；R5是氢或低级烷基；而R6是
其中X是硫或氧而R7特别是低级烷基或烯基。化合物viii是其中包括的特别的实例，
Horn和Dubocovich在1991年4月3日公开的欧洲专利申请EP420064A中，公开了作为褪黑激素配体的2-酰氨基四氢萘类化合物ix，
其中R1特别是氢、低级烷基或低级烷氧基；R2特别是氢、卤素或低级烷氧基；R3特别是氢或低级烷基；R4特别是低级烷基、卤代烷基或环烷基；而R5是氢、羟基、卤素、氧代、芳基、低级烷基或烷基芳基。
Copinga等在J.Med.Chem.，36，2891-2898页(1993)公开了结构为x的酰氨基甲氧基四氢萘类化合物及其褪黑激素能性质。
在结构式x中，R1是H或甲氧基而R2是烷基、卤代烷基、苯基烷基或苯基。
Lesieur等在1996年4月24日公开的EP708099A中公开了结构xi的化合物，它们用于治疗褪黑激素不平衡引起的疾病。
其中是单键或双键；R1是甲基或MeNH；而X-Y是-CH(Me)-CH2-、CH2CH(OH)-或(CH2)3-。
North等在1996年11月2日公开的国际专利申请WO95/29173中公开了结构为xii的萘衍生物：
其中R1是式CR3R4(CH2)pNR5COR6基团；R2是氢、卤素、C1-C6烷基、OR7或CO2OR7；并且当q是2时可以是相同或不同的取代基；R3、R4和R5可相同或不同，是氢或C1-C6烷基；R6是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R7是氢或C1-C6烷基；n是0、1或2；p是1、2、3或4；q是1或2；而虚线表示不存在或存在另外的键。North等的化合物被认为可治疗生物时间紊乱。
North等的1995年6月29日公开的国际专利申请WO95/17405公开了结构为xiii的化合物并指出了它们在治疗与褪黑激素系统有关症状中的用途。其中R1是氢、卤素或C1-C6烷基；R2是式CR3R4(CH2)pNR5COR6基团；R3、R4和R5可相同或不同，是氢或C1-C6烷基；R6是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；n是整数2、3或4；而p是整数1、2、3或4。
上述公开内容没有教导或暗示本发明的新的褪黑激素能苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃或二氢苯并呋喃类化合物。本发明的新化合物显示了褪黑激素能激动剂活性。
发明概述
本发明提供了一系列新的式I化合物，包括其水合物和溶剂化物：
其中R、R1、R2、Q1、Q2、X、Y、Z和m定义如下。它们结合人褪黑激素受体并因此可在治疗睡眠紊乱、季节性抑郁、生理节律周期变化、忧郁症、紧张状态、食欲调节、良性前列腺增生和相关症状中用作褪黑激素能药剂。
发明详述
本发明提供了一系列新的式I化合物及其溶剂化物：
其中Q1和Q2各自独立地为氢或卤素；
X是CH2、CH或氧；
Y是CR3、CR3R4或(CH2)n，其中n＝1-4；
Z是CH2、CH或氧；
R在两种情况下是氢、卤素或C1-C4烷基；
m是1或2；
R1是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基、C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基或C1-C4三氟甲基烷基；
R2是氢或C1-C4烷基；
且R3和R4各自独立地为氢或C1-C4烷基。
本发明还提供了治疗睡眠紊乱和相关症状的方法，该方法包括使用治疗有效量的式I化合物或其溶剂化物或水合物。
Q1和Q2选自H和卤素(即溴、氯、碘或氟)。最优选Q1和Q2是H。
X可以是CH2、CH(当存在双键时)或氧。
Y是CR3(当存在双键时)、CR3R4或-(CH2)n-，而n是1至4，但优选1或2。
Z可以是CH2、CH(当存在双键时)或氧，其中氧是最优选的。
当X和Y是CH2而Z是氧或者Z和Y是CH2而X是氧时，此化合物是二氢苯并呋喃。当X和Y是CH而Z是氧或Z和Y是CH而X是氧时，此化合物是苯并呋喃。当X和Z是氧而Y是CH2时，此化合物是苯并二氧杂环戊烯。优选X和Y是CH2而Z是氧的化合物。
两个R基团是相同的部分。有利的R基团包括氢、卤素和C1-C4烷基。优选R是氢。
m是1或2，优选m是1。
R1是几种类型的基团之一。R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基、C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基或C1-C4三氟甲基烷基。R1优选C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
R2是氢或C1-C4烷基。优选R2是氢。
R3和R4为氢或C1-C4烷基。优选R3和R4都是氢。还优选R3是氢且R4是甲基。当R3是氢而R4是甲基时，优选对映体和外消旋体。
“烷基”指单价直链或支链的式CxH2x+1基团，其中x是碳原子数。
“Y-X”和“Y-Z”指当用X、Y和Z取代基定义时单键或双键连接。
“环烷基”指含至少3个碳原子的式CxH(2x-1)的单价环部分，其中x是碳原子数。环丙基是优选的环烷基部分。
“卤代烷基”包括带有1至3个卤素部分的直链或支链烃基。“卤素”指氟、氯、溴或碘。在R1的卤代烷基部分中优选的卤素包括氟和氯。
“烷基氨基”指含1至6个碳原子的-NH-烷基取代基，优选-NHCH3或-NHCH2CH3基团。
优选的化合物在本文中褪黑激素结合实验中的IC50值为250nM或更小。
优选的一组化合物包括式I的苯并呋喃，其中基团-X-Y-Z-由-CH＝CH-O-和-CH＝CCH3-O-组成。
优选的一些此类化合物包括：
(－)-反式-N-[[2-(2-苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
反式-N-[[2-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
反式-N-[[2-(苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
反式-N-[[2-(苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
反式-N-[[2-(苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；
反式-N-[[2-(苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；和
反式-N-[[2-(苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]-N-甲基脲。
第二组优选的化合物包括式I的二氢苯并呋喃类化合物，其中-X-Y-Z-由-CH2-CH2-O-、-CH2-C(CH3)2-O-和-CH2-CH(CH3)-O-组成。
一些优选的此类化合物包括：
(＋)-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]-N-甲基脲；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]甲氧基乙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]三氟乙酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢-2，2-二甲基-苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢-2，2-二甲基-苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丁
(＋)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
(＋)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
(＋)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
(＋)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；
(＋)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；
(＋)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]氯乙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]-2-甲基丙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]甲氧基乙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢-5，7-二碘代苯并呋喃-4-基)环丙基]甲基]丙酰胺；和
反式-N-[[2-(2，3-二氢-5-碘代苯并呋喃-4-基)环丙基]甲基]丙酰胺。
第三组优选的化合物包括式I的苯并二氧杂环戊烯类化合物，其中-X-Y-Z-基团由-O-CH2-O-组成。
一些优选的此组化合物包括：
反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；
反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；
反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]-N′-乙基脲；和
(－)-反式-N-[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙-1-基]甲基]-N′-乙基脲。
第四组优选的化合物包括式I的苯并二噁烷类化合物，其中-X-Y-Z-由-O-(CH2)2-O-组成。
一些优选的苯并二噁烷类化合物包括：
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
(＋)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]-N-甲基脲；
(＋)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]-2-甲氧基乙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
(＋)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]丙烯酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]三氟乙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]-3，3，3-三氟丙酰胺；
(＋)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；
反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]-N-甲基脲；和
反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]-N-乙基脲。
第五组优选化合物包括式I的苯并呋喃类化合物，其中-X-Y-Z-由-O-C＝CH-和-O-CCH3＝CH-组成。
一些优选的此组化合物包括：
反式-N-[[2-(苯并呋喃-7-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
反式-N-[[2-(苯并呋喃-7-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(苯并呋喃-7-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；和
反式-N-[[2-(苯并呋喃-7-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺。
第六组优选的化合物包括式I的苯并吡喃类化合物，其中-X-Y-Z-由-CH2-(CH2)2-O-组成。
一些优选的此组化合物包括：
反式-N-[[2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
反式-N-[[2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；
(－)-反式-N-[[2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；
反式-N-[[2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；和
(＋)-反式-N-[[2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺。
此外，式I化合物包括了其所有药用溶剂化物特别是水合物。本发明还包括非对映异构体和光学异构体，例如，包括外消旋混合物的对映体混合物，以及单一对映体和非对映异构体，它们是在式I的某些化合物中存在不对称结构的结果。通过本领域技术人员熟知的多种方法可完成单一异构体的分离或单一异构体的选择合成。
在下面的反应方案中使用整体方法可制备式I化合物：
反应方案1
反应方案1中显示了4-芳基-丙烯酸衍生物2和3的合成。通过本领域技术人员熟知的方法可制备起始醛。在溶剂如吡啶中用催化剂如哌啶或吡咯烷，丙二酸与醛1缩合得到4-芳基-丙烯酸2。使用试剂如亚硫酰氯、磷酰氯等，随后将酸转化为酰氯，然后通过与N，O-二甲基羟基胺反应得到收率良好的酰胺中间体3。或者，可使用试剂如二甲基(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基甲基)膦酸酯并用强碱如氢化钠将醛1直接转变为酰胺3。
反应方案2
酰胺中间体3向外消旋的、反式环丙烷甲酰胺中间体4的转化见反应方案2。中间体3与环丙烷化试剂如三甲基碘化亚砜鎓和氢化钠在溶剂如DMF、THF等中反应。随后用试剂如LAH在溶剂如THF、乙醚等中还原得到外消旋的、反式环丙烷甲酰胺中间体4。
反应方案3
可由中间体2按照反应方案3所示制备外消旋的环丙烷中间体5(R为卤素)。通过用还原剂如硼氢化钠加碘在溶剂如THF中处理将中间体2转变为相应的烯丙基醇。随后用试剂如乙酸酐在吡啶中或用乙酰氯酰化得到烯丙基乙酸酯，将其与环丙烷化试剂如氯代二氟代乙酸钠在二甘醇二甲醚中反应得到外消旋的、反式环丙烷乙酸酯中间体5。
反应方案4
反应方案4中显示了由酸2转变为手性环丙烷甲醛中间体(－)-反式-4。在标准条件下将中间体2与(－)-2，10-樟脑基磺内酰胺缩合，然后在催化剂如醋酸钯的存在下用由试剂如1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍制备的重氮基甲烷进行环丙烷化。随后用试剂如LAH在溶剂如THF中还原，然后用试剂如DMSO/草酰氯或PCC将醇中间体氧化，得到收率很好的环丙烷甲醛中间体(－)-反式-4。可使用相似的方法用(＋)-2，10-樟脑基磺内酰胺代替(－)-2，10-樟脑基磺内酰胺制备(＋)-反式-4对映体。
当需要制备m＝2的式I化合物时，可将醇中间体以常规方法活化，例如用甲磺酰氯并用氰化钠处理后通过用还原剂如LAH将氰基还原，制备胺中间体6。
反应方案5
反应方案5表明了中间体4和中间体5向胺中间体7的转化，并将中间体6或7随后转变为式I化合物。醛中间体4与羟基胺缩合随后并再用试剂如LAH还原得到胺中间体7。乙酸酯中间体5用氢氧化钾水解得到醇，用甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中将其转变为甲磺酸酯，然后通过用叠氮钠在溶剂如DMF中处理得到叠氮化物。随后将叠氮基用还原剂如LAH还原得到胺中间体7。6或7进一步与酰化试剂反应得到式I的化合物。适宜的酰化试剂包括羧酰卤、酸酐、酰基咪唑、异氰酸烷基酯、异硫氰酸烷基酯和在缩合试剂如碳基咪唑、碳化二亚胺存在下的羧酸等。
反应方案6
反应方案6表明了式I(R2＝H)的仲酰胺的烷基化反应，得到式I的叔酰胺(R2＝烷基)。此仲酰胺与碱如氢化钠、叔丁醇钾等反应，再与烷基化试剂如烷基卤化物、烷基磺酸酯等反应得到式I的叔酰胺。
反应方素7
反应方案7表明了式I化合物的卤代反应。羧酰胺I(Q1＝Q2＝H)与过量的卤化试剂如碘、N-溴代琥珀酰亚胺等反应得到式I的二卤代化合物(Q1＝Q2＝卤素)。或者，可使用这些卤化试剂的化学计算量制备式I的单卤代化合物(Q1＝H，Q2＝卤素；或Q1＝卤素，Q2＝H)。在这两种情况下，添加剂如四乙酸铅IV可用来加速反应。
化合物的生物活性
本发明的化合物为褪黑激素能药剂。已发现它们与在稳定细胞中表达的人褪黑激素受体以很好的亲和性结合。另外，与褪黑激素相似，通过它们的能力确定出这些化合物是激动剂，在某些细胞中阻断毛喉素刺激的cAMP蓄积。由于这些性质，本发明的化合物和组合物可用作镇静剂、生物节律调节剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、止痛剂等。具体地讲，这些试剂可用于治疗压抑、睡眠紊乱、季节性抑郁、食欲调节、生理节律周期变化、忧郁症、良性前列腺增生和相关症状。
褪黑激素受体结合活性
1.试剂：
(a)TME＝50mM Tris缓冲液，其中含有12.5mM氯化镁和2mMEDTA，在37℃用浓盐酸将pH调节酯7.4。
(b)洗涤缓冲液：20mM Tris碱，其中含有2mm氯化镁，在室温pH为7.4。
(c)10-4褪黑激素(最终浓度为10-5M)。
(d)2-[125I]-碘代褪黑激素，最终浓度0.1M。
2.膜均浆
将褪黑激素ML1a受体cDNA亚克隆进pcDNA3并用脂质转染胺试剂将其引入NIH-3T3细胞中。分离对遗传霉素有抵抗力的变性NIH-3T3细胞，并分离表达有高水平的2-[125I]-碘代褪黑激素结合的单一集落。将细胞维持培养于补充有10％胎牛血清和G-148(0.5g/L)的DMEM中。在T-175烧瓶中使细胞生长至融合，用Hank′s平衡盐溶液擦刮，并在-80℃冷冻。为了制备膜均浆，在冰上将颗粒状物质解冻，并再悬浮于TME缓冲液中，该缓冲液存在10μg/ml抑蛋白酶肽和亮抑蛋白酶肽以及100μM苯基甲磺酰基氟。然后，将这些细胞用dounce均浆器均浆化并离心。所得颗粒状物质用dounce均浆器在TME(其中添加了上述蛋白酶抑制剂)再悬浮并冷冻。在实验当天，在冰上将少量等份试样解冻并再悬浮于冰冷的TME(1∶50-1∶100v/v)中并在冰上保持至实验开始。
3.孵育：37℃1小时。通过过滤终止反应。将过滤器洗涤3次。
4.参考文献：Reppert等，Neuron，13，1177-1185页(1994)。
式1的一些化合物的结合数据见表1。
表1：一些式I化合物的褪黑激素结合实施例号 R R1 X-Y-Z 褪黑激素结合 亲和力(IC50)a 2 H Et CH2-CH2-O ＋＋＋ 3 H Me O-CH2-O ＋＋＋ 11 H iPr O-CH2-O ＋＋ 18 H cPr O-(CH2)2-O ＋＋ 23 H Et CH＝CH-O ＋＋＋ 29 H Et CH2-CH2-O ＋＋＋ 30 H nPr CH2-CH2-O ＋＋＋ 42 H Et CH2-(CH2)2-O ＋＋ 51 H NHEt O-(CH2)2-O ＋ 52 H 乙烯基 O-(CH2)2-O ＋＋＋ 54 H CF3 O-(CH2)2-O ＋＋＋ 60 H Me O-(CH2)3-O ＋＋ 61 H Et CH2-(CH2)3-O ＋ 67 H cPr O-CH2-CH2 ＋＋ 76 H nPr CH＝CMe-O ＋＋＋ 80 H cPr O-CH＝CH ＋＋ 82 H Et CH2-(CHMe)-O ＋＋＋ 88 H Et CH2-(CHMe)-O ＋＋＋ 95 F Et CH＝(CMe)-O ＋＋ 96 H Et CH2-(CH2)2-O ＋＋＋
a＝ML1a人褪黑激素受体结合IC50值
＋＝250nM＞IC50＞100nM
＋＋＝100nM＞IC50＞10nM
＋＋＋＝10nM＞IC50
如受体结合实验如确定的，本发明的化合物对内源性松果腺激素、褪黑激素具有亲和力，对ML1a(人)受体而言见上述表1。褪黑激素参与多种生物节律的调节并通过与特异性受体相互作用而发挥其生物作用。有证据表明使用褪黑激素激动剂在治疗多种褪黑激素活性调节的症状中有临床应用价值。这些症状包括压抑、高速时滞反应、工作班制综合征、睡眠紊乱、青光眼、与生殖有关的一些紊乱、癌症、良性前列腺增生、免疫紊乱和神经内分泌紊乱。
为了治疗应用，有药物活性的式I化合物一般以药物组合物的形式给药。该组合物含有作为基本活性组分的、至少一种所述化合物，该化合物与标准和常规技术中使用的固体或液体药用载体以及任选存在的药用辅剂和赋形剂结合。
药物组合物包括适于口服、非肠道(包括皮下、肌肉内、真皮内和静脉内)、透皮、支气管或鼻内给药的药物剂型。因此，如果使用固体载体，该制剂可以是片剂、硬明胶胶囊、散剂或微丸的形式，或是锭剂或糖锭。该固体载体可含有常规赋形剂如粘合剂、填充剂、片剂润滑剂、崩解剂、湿润剂等。如果需要，片剂可用常规技术剂型膜包衣。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆、乳化剂、软明胶胶囊、灭菌注射剂、含水或非水液体混悬剂，或者可以是可用水或其它适宜的载体在使用前进行再配制的干燥产物。液体制剂可含有常规添加剂如助悬剂、乳化剂、湿润剂、非水载体(包括食用油)、防腐剂和矫味剂和/或着色剂。对于非肠道给药，虽然载体可使用生理盐水、葡萄糖溶液等，但是一般至少大部分可使用灭菌水。还可使用注射用混悬剂，此时可使用常规助悬剂。还可向非肠道剂型中加入常规防腐剂、缓冲剂等。特别有利的是以口服制剂剂型式I化合物给药。通过适于所需制剂的常规技术制备该药物组合物，该制剂中含有适量的活性组分，即本发明的式I化合物。例如，见Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack出版公司，Easton，PA，17版，1985。
在制备含本发明化合物的药物组合物中，活性组分(一种或多种)通常与载体混合，或用载体稀释，或包在载体中，例如胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当载体作为稀释剂时，它们可以是固体、半固体或液体物质，它们作为载体、赋形剂或活性组分的基质。因此，该组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(固体或在液体基质中)、含如最多10％(重量)活性成分的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、灭菌注射液和灭菌包装的粉针剂。
适宜的载体和稀释剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。此制剂还可含有润滑剂、湿润剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。本发明的组合物可制成给患者用药后提供活性组分快速、缓释或延迟释放的形式。
达到治疗效果的式I化合物的剂量不仅依赖于患者的年龄、体重和性别及给药方式等因素，而且还依赖于所需褪黑激素能活性的程度及用于特定紊乱和相关症状的特定化合物的效力。还应考虑特定化合物的治疗和给药可以以单位剂型的形式进行，而该单位剂型可按由本领域技术人员作适当调整以反映活性的相对浓度。对所用特定剂量的决定(及每天给药次数)在医生处置权限内，并可根据使本发明特定环境产生所需治疗作用所确定的剂量来变化。
该组合物优选配制为单位剂型，每个剂量含约0.1至100mg，更优选1至10mg活性组分。术语“单位剂型”指适于作为人及其它哺乳动物患者的单位剂型的、用物理方法可分的单位，每个单位含有预定量的活性物质和与其混合的所需药用载体，该预定量通过计算来产生所需的治疗作用。
这些活性化合物在很宽的剂量范围内有效。例如，每天的剂量范围一般在约0.1至500mg。在成人的治疗中，优选在单或可分剂量中的范围为约0.1至10mg/天。一般来说，本发明的化合物可以类似于褪黑激素所用方式用于治疗睡眠和相关紊乱。
但是，应理解此化合物实际给药量将由医生根据有关环境确定，此环境包括所治疗的症状、选择的所用化合物、选择的给药途径、患者的年龄、体重和反应，以及患者症状的严重程度。
构成本发明的化合物、其制备方法及其生物作用在下列实施例中将得以详细说明，这些实施例仅用于举例说明的目的，而不是用于限制本发明的范围。
特定实施方式的描述
在用于举例说明上述合成方法的下列实施例中，所有温度以摄氏度表示而熔点未校正。质子磁共振(1HNMR)波谱在指明的溶剂中进行且化学位移以较内标物四甲基硅烷低场的δ单位报告，并且质子间偶合常数以Hertz(Hz)报告。裂解方式如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双双重峰；bd，宽双重峰；dt，三双重峰；bs，宽的单峰；dq，四双重峰。红外(IR)光谱描述包括具有官能团鉴定价值的吸收波数(cm-1)。用纯化合物以膜的形式或通过溴化钾(KBr)作稀释剂进行IR测定。旋光度[α]25D在溶剂中测定并指明浓度。元素分析以重量百分数报告。
式1中间体的制备
制备例1
苯并呋喃-4-甲醛
步骤1：N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺
将苯并呋喃-4-甲酸[Eissenstat等，J.Medicinal Chemistry，38(16)3094-3105(1995)](2.8g，17.4mmol)和亚硫酰氯(25ml)加热回流2小时，然后真空浓缩。将此固体残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中并在搅拌的同时加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.8g)在饱和碳酸氢钠(60ml)中的溶液。搅拌1.5小时后，将乙酸乙酯层分离。用乙酸乙酯萃取水层。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠洗涤并真空浓缩得到油状物(3.2g，95.4％)。
步骤2：苯并呋喃-4-甲醛
将N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺(3.2g，16.6mmol)在THF(100ml)中的溶液冷却至-45℃并再加入LAH(0.7g，18.7mmol)。将此混合物搅拌15分钟，让其温度升至-5℃，然后再冷却至-45℃。剧烈搅拌下加入饱和硫酸氢钾(25ml)，并将此混合物的温度升至室温。滤出沉淀并用丙酮洗涤。真空浓缩滤液得到油状物(2.3g，94％)。
制备例2
2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛
步骤1：2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸
将苯并呋喃-4-甲酸(10.0g，61.7mmol)在乙酸(100ml)中在10％Pd/C(2g)上氢化(60psi)12小时。将此混合物过滤并用水(500ml)稀释此滤液得到2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸，为白色粉末(8.4g，83％)。将样品用异丙醇重结晶得到细白色针状物(mp：185.5-187.5℃)。
步骤2：(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇
搅拌2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(10g，61mmol)在THF(100ml)中的溶液，同时慢慢加入LAH(4.64g，122mmol)。将此混合物加热回流30分钟。冷却此混合物并小心地加入乙酸乙酯再加入1N HCl(150ml)停止反应。然后用12N HCl酸化此混合物至所有无机沉淀溶解。分离有机层，并用乙酸乙酯将无机层萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤两次，并真空浓缩。将此油状物进行Kugelrohr蒸馏至清亮，冷却后结晶(8.53g，87.6％)。
步骤3：2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛
在-78℃，向搅拌的草酰氯的二氯甲烷溶液(40ml 2M溶液)中加入DMSO(8.10ml，114mmol)。滴加(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(8.53g，56.9mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液，将此溶液在-78℃搅拌30分钟。小心地加入三乙胺(33ml，228mmol)停止反应。将所得混悬液室温搅拌30分钟并用二氯甲烷(100ml)稀释。将此有机层用水洗涤3次，并用盐水洗涤2次，然后真空浓缩为油状物(8.42g，100％)，该油状物不经纯化直接使用。
制备例3
2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-甲醛
步骤1：2-烯丙基-3-苄氧基苯甲酸乙酯
将2-烯丙基-3-羟基苯甲酸乙酯(20.6g，100mmol)、苄基溴(18g，105mmol)和碳酸钾(17g，123mmol)在DMF中加热至100℃保持18小时。冷却此混合物并用水(500ml)稀释，用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯萃取液用盐水干燥并真空浓缩得到黄褐色油状物(29.6g，100％)。
步骤2：2-(3-羟丙基)-3-苄氧基苯甲酸乙酯
在氮气氛下，将2-烯丙基-3-苄氧基苯甲酸乙酯(29.6g，100mmol)在THF(300ml)中的溶液冷却至-10℃。滴加硼烷THF复合物(110ml 1M，110mmol)的溶液，并将此反应混和物的温度升至室温，搅拌1小时。然后缓慢加入过氧化氢(12ml)在饱和碳酸氢钠(200ml)中的溶液，并将此混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯将此混合物萃取两次。用水、盐水洗涤此萃取液，干燥并真空浓缩得到清亮的油状物(27.6g，88％)。
步骤3：2-(3-甲磺酰氧基丙基)-3-苄氧基苯甲酸乙酯
将2-(3-羟丙基)-3-苄氧基苯甲酸乙酯(10.19g，32.5mmol)和三乙胺(4.05g，40mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液在冰浴中冷却，同时慢慢加入甲磺酰氯(2.79g，36mmol)。除去冰浴并将此反应的温度在1小时内升至室温。用水稀释此混合物，并分离二氯甲烷层。将此二氯甲烷层用水洗涤两次，用1N HCl洗涤一次，然后通过硅胶垫过滤得到清澈溶液。将此溶液真空浓缩得到清澈油状物(12.4g，98％)。
步骤4：2-(3-氰基丙基)-3-苄氧基苯甲酸乙酯
将2-(3-甲磺酰氧基丙基)-3-苄氧基苯甲酸乙酯(19.42g，31.7mmol)和氰化钾(2.28g，35mmol)在DMF(50ml)中的混合物在100℃加热8小时。将此混合物冷却，用水(250ml)稀释并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水干燥乙酸乙酯萃取液并真空浓缩。将此粗品用二氯甲烷作为洗脱剂在硅胶上进行色谱纯化得到油状产物(5.25g，53％)。
步骤5：4-[2-苄氧基-6-羧基苯基]丁酸
将2-(3-氰基丙基)-3-苄氧基苯甲酸乙酯(5.25g，16.9mmol)在5N氢氧化钠(75ml)中的混合物加热回流18小时。将此溶液冷却并用12N HCl酸化。收集白色沉淀并空气干燥(5g，94％)。
步骤6：4-[2-羟基-6-羧基苯基]丁酸
将4-[2-苄氧基-6-羧基苯基]丁酸(5g，15.9mmol)在乙醇中的溶液在10％Pd/C(1g)上以60psi氢化4小时。将此混合物过滤，并真空浓缩滤液得到白色固体(3.95g，99％)。
步骤7：4-[2-乙氧羰基-6-羟基苯基]丁酸乙酯
将在乙醇中的4-[2-羟基-6-羧基苯基]丁酸(7.84g，35mmol)的溶液和硫酸(10滴)加热回流18小时。用碳酸氢钠中和此溶液并冷却。将此混合物过滤并真空浓缩滤液。将所得油状物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，用盐水干燥，真空浓缩得到油状产物(9.06g，92.4％)。
步骤8：4-[2-乙氧羰基-6-羟基苯基]丁酸
室温将4-[2-乙氧羰基-6-羟基苯基]丁酸乙酯(9.06g，32.4mmol)溶解于氢氧化钾(3.62g，64.6mmol)的水(68ml)溶液中。室温将此溶液搅拌2小时，用12N HCl酸化。用乙酸乙酯将此混合物萃取两次。合并乙酸乙酯萃取液并用10％碳酸钾水溶液萃取三次。将这些水萃取液用12N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将此乙酸乙酯萃取液真空浓缩得到白色固体(6.4g，79％)。
步骤9：4-[2-乙氧羰基-6-羟基苯基]丁-1-醇
在0℃，将硼烷THF复合物(56ml 1M在THF中，56mmol)缓慢加入4-[2-乙氧羰基-6-羟基苯基]丁酸的THF溶液中。将此溶液搅拌2小时并将其温度升至室温。用含水乙酸(5ml，50％)停止反应并搅拌至气泡消失。将此混合物真空浓缩为浆，将其溶解于冷10％碳酸钾中。用乙酸乙酯将此溶液萃取两次。用盐水干燥此有机萃取液，真空浓缩为黄褐色油状物，放置固化(5.14g，84.9％)。
步骤10：2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-甲酸乙酯
将4-[2-乙氧羰基-6-羟基苯基]丁-1-醇(5.14g，21.6mmol)的THF(20ml)溶液滴加到冰浴冷却的三苯基膦(7.37g，28.1mmol)和偶氮基二甲酸二乙酯(4.89g，28.1mmol)的THF(60ml)溶液中。将此反应搅拌18小时，然后真空浓缩。用二氯甲烷作为洗脱剂在硅胶上通过色谱纯化此残余物得到油状产物(2.85g，60％)。
步骤11：2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-甲醇
搅拌2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-甲酸乙酯(2.85g，13mmol)的THF(30ml)溶液，同时慢慢加入LAH(1g，26mmol)。将此混合物搅拌18小时，并通过连续加入水(1ml)、15％氢氧化钠(1ml)和水(3ml)停止反应。过滤此混合物并用乙醇洗涤滤饼。真空浓缩滤液得到油状物(2.3g，100％)。
步骤12：2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-甲醛
在-78℃，向草酰氯的二氯甲烷溶液(10ml 2M，20mmol)中加入DMSO(1.85ml，26mmol)。向此溶液中慢慢加入2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-甲醇(2.3g，13mmol)的二氯甲烷溶液，将此混合物在-78℃搅拌30分钟。慢慢向此混合物中加入三乙胺(7.53ml，52mmol)，然后将其温度升至室温。用二氯甲烷(50ml)稀释此混合物并用水和盐水洗涤。将此有机层真空浓缩为油状物(2.28g，100％)。
制备例4
苯并呋喃-7-甲醛
步骤1：烯丙氧基苯甲酸甲酯
将烯丙基溴(152.4g，1.27mol)、水杨酸甲酯(162.44g，1.06mol)和碳酸钾(219.75g，1.59mol)在THF(600ml)和DMF(600ml)中的混合物加热回流6小时。将此混合物倒入水(3L)中并用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液并用水洗涤并用盐水干燥。真空浓缩此乙酸乙酯萃取液得到黄色油状物，将其真空蒸馏得到清亮油状物(163.45g，80％)。
步骤2：3-烯丙基-水杨酸甲酯
将2-烯丙氧基苯甲酸甲酯(163.5g，848mmol)加热至220℃保持1小时，然后真空蒸馏得到产物(163.5g，100％)。
步骤3：苯并呋喃-7-甲酸甲酯
在-78℃，向3-烯丙基-水杨酸甲酯(30g，156mmol)溶液中通入2小时臭氧至TLC上无起始物。用甲硫醚停止反应并室温搅拌18小时。真空浓缩此混合物，并将残余物溶解于乙醚中。用盐水将此乙醚溶液洗涤3次，再真空浓缩得到绿色油状物。将此油状物溶解于甲苯中并用硫酸(0.5ml)加热回流4小时。加入碳酸钠(5g)，再将此混合物冷却并过滤。真空浓缩此滤液至深色油状物，用二氯甲烷作洗脱剂在硅胶上将其通过色谱纯化得到产物，为绿色油状物(12g，44％)。
步骤4：苯并呋喃-7-甲醇
将苯并呋喃-7-甲酸甲酯(5.34g，30mmol)加入到LAH(2.31g，61mmol)在THF的悬浮液中，然后加热回流30分钟。用乙酸乙酯和水停止反应。用12N HCl酸化此混合物，分离乙酸乙酯层，用水洗涤并用盐水干燥，真空浓缩得到黄色油状物(4.03g，91％)。
步骤5：苯并呋喃-7-甲醛
在-78℃，向草酰氯的二氯甲烷溶液(20ml 2M，40mmol)中加入DMSO(2.87ml，40mmol)。向此溶液中慢慢加入苯并呋喃-7-甲醇(4.03g，27mmol)的二氯甲烷溶液，将此混合物在-78℃搅拌30分钟。慢慢向此混合物中加入三乙胺(30ml)，然后将其温度升至室温。用二氯甲烷稀释此混合物并用水和盐水洗涤。将此有机层真空浓缩成油状物(3.16g，80％)。
制备例5
2，3-二氢苯并呋喃-7-甲醛
步骤1：2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯
在10％Pd/C(2g)上在乙酸(60ml)中将苯并呋喃-7-甲酸甲酯(12g，68mmol)以60psi氢化18小时。将此混合物过滤，并真空浓缩滤液得到淡绿色油状物(12g，100％)。
步骤2：2，3-二氢苯并呋喃-7-甲醇
将2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(12g，68mmol)用LAH(5.14g，136mmol)在THF中以与上述类似的方法还原得到产物，为深色油状物(8.13g，80％)。
步骤3：2，3-二氢苯并呋喃-7-甲醛
将2，3-二氢苯并呋喃-7-甲醇(8.13g，54.5mmol)溶液用DMSO、草酰氯和三乙胺以与上述类似的方法氧化，得到产物，为油状物(7.7g，95％)。
制备例6
2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛
步骤1：3-(2-甲基丙烯基氧基)苯甲酸乙酯
将2-甲基-3-氯代丙烯(64.2g，710mmol)、3-羟基苯甲酸乙酯(48.21g，590mmol)和碳酸钾(122.3g，890mmol)在THF(600ml)和DMF(600ml)中加热回流6小时。将此混合物倒入水(3L)中并用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液并用水洗涤和用盐水干燥。真空浓缩乙酸乙酯萃取液得到黄色油状物，将此油状物真空蒸馏得到清亮的油状物(112.9g，87％)。
步骤2：2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸乙酯
将3-(2-甲基丙烯基氧基)苯甲酸乙酯(23.6g，107mmol)和SCX树脂(2g)的混合物在220℃搅拌1小时。用二氯甲烷作洗脱剂在硅胶上将粗品进行色谱纯化得到清亮油状物(8.7g，37％)。
步骤3：2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸乙酯
将2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸乙酯(10g，45mmol)与氢氧化钠(10N 16.3ml，163mmol)在甲醇(50ml)中加热回流2小时。真空浓缩此混合物，用水稀释并用12N HCl酸化。滤出沉淀并空气干燥(8.6g，100％)。
步骤4：2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醇
将2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(8.6g，45mmol)用LAH(3.41g，89mmol)以与上述类似的方法还原得到产物，为清亮的油状物(7.35g，93％)。
步骤5：2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛
将2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醇(7.35g，41mmol)用DMSO、草酰氯和三乙胺以与上述类似的方法氧化，得到产物，为清亮的油状物(8.87g，100％)。
制备例7
2-甲基-苯并呋喃-4-甲醛
步骤1：2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸乙酯
在-78℃，将臭氧通入3-(2-甲基丙烯基氧基)苯甲酸乙酯(10g，45mmol)2小时至在TLC上无起始物。停止反应并用与上述类似的方法分离产物得到白色固体产物(8.05g，87％)。
步骤2：2-甲基-苯并呋喃-4-甲醇
将2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸乙酯(5.11g，26.6mmol)用LAH(2g，53mmol)以与上述类似的方法还原得到产物，为清亮的油状物(3.34g，78％)。
步骤3：2-甲基-苯并呋喃-4-甲醛
将2-甲基-苯并呋喃-4-甲醇(3.34g，21mmol)用DMSO、草酰氯和三乙胺以与上述类似的方法氧化得到产物，为清亮的油状物(3.14g，93％)。
制备例8
2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲醛
将2，3-二羟基苯甲醛(58g，420mmol)加入到回流的二溴乙烷(107.4g，570mmol)、氢氧化钠(35.7g，890mmol)和四丁基溴化铵(3g)在水(50ml)的混合物中。加热回流4小时后，冷却此混合物并分离有机层，用碱洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将此残余物在135℃进行Kugelrohr蒸馏得到产物(48g，70％)，该产物放置固化(mp61-62℃)。
元素分析：
理论值 C，65.85； H，4.91
实测值 C，65.73； H，4.86
制备例9
2H-3，4-二氢-1，5-苯并二噁庚英
将2，3-二氢苯甲醛和1，3-二溴丙烷(107.4g，570mmol)、氢氧化钠(35.7g，890mmol)按照上述方法反应得到油状物(43％)。
制备例10
(2H-3，4-二氢苯并吡喃-5-基)甲醛
步骤1：(2H-3，4-二氢苯并吡喃-5-基)甲酸
在-10℃，将硼烷THF复合物(1M 55ml，55mmol)加入到2-烯丙基-3-羟基苯甲酸乙酯(10.3g，50mmol)在THF的溶液中。将此反应的温度升至室温并搅拌1小时。慢慢加入饱和碳酸氢钠(100ml)，然后滴加过氧化氢(6ml)。将此混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯(150ml)稀释。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤并干燥，并真空浓缩得到清亮油状物。将此物质溶解于THF(100ml)中并将其缓慢加入到三苯基膦(20.85g，79.5mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(13.84g，79.5mmol)在THF(250ml)中的溶液中。将此溶液搅拌18小时并真空浓缩。将此残余物真空蒸馏得到油状物。用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)作洗脱剂在硅胶上进行色谱纯化得到清澈油状物(11.3g)。将此油状物与氢氧化钠(10N 25ml，250mmol)和水(50ml)加热回流2小时。将此反应冷却并过滤。用12N盐酸将此滤液酸化得到白色沉淀(7.96g，89％)。
步骤2：(2H-3，4-二氢苯并吡喃-5-基)甲醇
用LAH通过上述方法将(2H-3，4-二氢苯并吡喃-5-基)甲酸还原得到产物(97％)。
步骤3：(2H-3，4-二氢苯并吡喃-5-基)甲醛
用DMSO、草酰氯和三乙胺按照与上述类似的方法将(2H-3，4-二氢苯并吡喃-5-基)甲醇氧化得到产物，为清澈的油状物(100％)。
制备例11
2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛
步骤1：2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸乙酯
将上述制备7得到的2-甲基苯并呋喃-4-甲酸乙酯(10g)在乙酸(100ml)中在10％Pd/C(2g)上氢化(60psi)24小时。将此混合物通过硅藻土板过滤并用乙酸乙酯洗涤过滤垫。真空浓缩滤液得到2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸乙酯。
步骤2：2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醇
搅拌2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸乙酯的THF(100ml)溶液，同时慢慢加入LAH(4.64g，122mmol)。将此混合物加热回流30分钟。冷却此混合物并小心地用乙酸乙酯，然后用1N HCl(150ml)停止反应。再用12N Hcl酸化至无机沉淀溶解。分离有机层，并用乙酸乙酯两次萃取无机层。合并有机层，用盐水洗涤两次，再真空浓缩得到所需醇。
步骤3：2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛
在氮气氛下，在-78℃，在10分钟内向草酰氯(51.6ml，2M溶液，103.36mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加DMSO(9.2ml，129.2mmol)。搅拌20分钟后，在10分钟内滴加上述醇(10.6g，64.6mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。将所得混合物搅拌1小时。加入三乙胺(36ml，258.4mmol)并回到室温，搅拌0.5小时。用水(30ml)停止反应，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到残余物。通过闪式色谱在硅胶上将此残余物纯化，用在己烷中的6％乙酸乙酯洗脱，得到8.5g(81％)醛，为油状物。
式2中间体的制备
制备例12
反式-3-(2，3-二氢苯并二噁英-5-基)丙烯酸
将2，3-二氢苯并二噁英-5-甲醛(Morishima等，Eur.Pat.Appl.309766，1989年4月5日)(9.25g，56.4mmol)、丙二酸(11.73g，112.8mmol)、吡咯烷(1ml)和吡啶(25m)加热回流2小时，冷却并再倒入冰水(300ml)中。滤出白色沉淀，用1N HCl洗涤，并空气干燥(9.83g，84.6％)。
制备例13
下列式2，(a)-(j)的化合物按照制备例12所述的一般方法制备。
(a)反式-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸
将2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛进行上述反应得到淡黄色粉末，将其由异丙醇中重结晶得到白色片状物(95.3％，mp.205-207℃)。
C11H10O3元素分析：
理论值 C，69.46； H，5.30
实测值 C，69.36； H，5.17
(b)反式-3-(苯并呋喃-4-基)丙烯酸
将苯并呋喃-4-甲醛进行上述反应得到白色粉末(83％)。
(c)反式-3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)丙烯酸
1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛进行上述反应得到白色粉末(99％)。
(d)反式-3-(2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-基)丙烯酸
将2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-4-甲醛进行上述反应得到此产物，为白色固体(89％)。
(e)反式-3-(苯并呋喃-7-基)丙烯酸
将苯并呋喃-7-甲醛进行上述反应得到此产物，为白色固体(100％)。
(f)反式-3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)丙烯酸
将2，3-二氢苯并呋喃-7-甲醛进行上述反应得到此产物，为白色固体(100％)。
(g)反式-3-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸
将2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛进行上述反应得到此产物，为白色固体(81％)。
(h)反式-3-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)丙烯酸
将2-甲基-苯并呋喃-4-甲醛进行上述反应得到此产物，为白色固体(97％)。
(i)反式-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英烯-5-基)丙烯酸
将2，3-二氢-1，4-苯并二噁英烯-5-甲醛进行上述反应得到白色固体(90％)。
(j)反式-3-(2H-3，4-二氢-1，5-苯并二噁庚英-6-基)丙烯酸
将2H-3，4-二氢-1，5-苯并二噁庚英-6-甲醛与丙二酸按照上述方法反应得到白色固体(74％)。
(k)反式-3-(2H-2，3-二氢苯并吡喃-4-基)丙烯酸
(2H-2，3-二氢苯并吡喃-4-基)甲醛与丙二酸按照上述方法反应得到白色固体(98％)。
(l)反式-3-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸
2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛与丙二酸按照上述方法反应得到所需酸(92％)。
式3的中间体的制备
制备例14
反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3-二氢苯并二噁英-5-基)丙烯酰胺
将反式-3-(2，3-二氢苯并二噁英-5-基)丙烯酸(9.83g，47.7mmol)、亚硫酰氯(20ml)和二氯甲烷(75ml)的混合物加热回流1小时，然后真空浓缩得到黄绿色固体。将此物质溶解于乙酸乙酯(75ml)中并边搅拌边加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(9.5g)在饱和碳酸钠(100ml)中的溶液。将此混合物搅拌90分钟，然后用水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层并用水洗涤两次、用饱和碳酸氢钠洗涤两次。真空浓缩乙酸乙酯层得到棕色油状物。将此粗品在硅胶上用1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脱剂进行色谱纯化得到清亮的油状物，将其放置结晶(11.1g，93.1％)。
制备例15
通过制备例14描述的一般方法制备下列式3，(a)-(k)的化合物。
(a)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(苯并呋喃-4-基)丙烯酰胺
将反式-3-(苯并呋喃-4-基)丙烯酸进行上述反应得到油状物(97.7％)。
(b)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-基)丙烯酰胺
将反式-3-(2，3，4，5-四氢苯并氧杂环庚三烯-6-基)丙烯酸进行上述反应得到此产物(88.6％)。
(c)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(苯并呋喃-7-基)丙烯酰胺
将反式-3-(苯并呋喃-7-基)丙烯酸进行上述反应得到此产物(90％)。
(d)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)丙烯酰胺
将反式-3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)丙烯酸进行上述反应得到此产物(68％)。
(e)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酰胺
将反式-3-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸进行上述反应得到此产物(92％)。
(f)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)丙烯酰胺
将反式-3-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)丙烯酸进行上述反应得到此产物(100％)。
(g)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)丙烯酰胺
将反式-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)丙烯酸进行上述反应得到止产物(85％)。
(h)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2H-3，4-二氢-1，5-苯并二噁庚英-6-基)丙烯酰胺
将反式-2H-3-(3，4-二氢-1，5-苯并二噁庚英-6-基)丙烯酸进行上述反应得到此产物(86％)。
(i)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2H-2，3-二氢苯并吡喃-4-基)丙烯酰胺
将反式-3-(2H-2，3-二氢苯并吡喃-4-基)丙烯酸进行上述反应得到此产物(定量的收率)。
(j)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)丙烯酰胺
将1，3-苯并二氧杂环戊烯进行上述反应得到红色油状物(100％)。
(k)反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酰胺
在0℃，将(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基甲基)磷酸二乙酯(4.0g，16.7mmol)滴加到氢化钠(671mg，在矿物油中的60％分散液，16.7mmol)在THF(75ml)中的悬浮液中。滴加2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(3.0g，15.2mmol)在THF(25ml)中的溶液。将所得悬浮液的温度回到室温。18小时后，加入水(60ml)并用乙酸乙酯将此溶液萃取三次。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，用碳酸钾干燥并浓缩得到淡红色油状物3.5g(100％)。
式4的中间体的制备
制备例16
(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛
步骤1：(±)-反式-N-甲氧基-N-甲基-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酰胺
以小批量将三甲基碘化亚砜鎓(9.9g，45mmol)加入到氢化钠(1.8g，45mmol)在DMF(120ml)中的混悬液中。气泡消失后(1 0分钟)，滴加反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-)丙烯酰胺(3.5g，15mmol)在DMF(60ml)中的溶液，并将温度维持在35-40℃。将此混合物室温搅拌3小时。滴加饱和氯化铵(50ml)溶液并用乙酸乙酯将此混合物萃取三次。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，用碳酸钾干燥，并真空浓缩得到白色蜡(3.7g，100％)。
步骤2：(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛
在-45℃，将(±)-反式-N-甲氧基-N-甲基-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲酰胺(3.7g，15mmol)在THF(10ml)中的溶液滴加到快速搅拌的LAH(683mg，18mmol)在THF(50ml)的悬浮液中，整个过程中保持温度低于-40℃。移除冷却，将此反应温度升至5℃，并立即将此反应再冷却至-45℃。小心滴加硫酸氢钾(3.4g，25.5mmol)在水(50ml)中的溶液，整个过程中将温度维持在低于-30℃。移除冷却并将此混合物在室温搅拌30分钟。用硅藻土板过滤此混合物并用乙醚洗涤滤饼。然后用冷1N HCl、1N氢氧化钠和盐水洗涤合并的滤液。用硫酸镁干燥此滤液并真空浓缩得到清亮的油状物(2.6g，99％)。
制备例17
按照制备例16描述的一般方法制备式4，(a)-(k)的下列化合物。
(a)(±)-反式-2-(苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(苯并呋喃-4-基)丙烯酰胺进行上述反应得到油状物(93.3％)。
(b)(±)-反式-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)丙烯酰胺进行上述反应得到清亮油状物(100％)。
(c)(±)-反式-(2，3-二氢苯并二噁烷-5-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3-二氢苯并二噁烷-5-基)丙烯酰胺进行上述反应得到桔红色油状物(90％)。
(d)(±)-反式-2-(2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-基)丙烯酰胺进行上述反应得到此产物(36％)。
(e)(±)-反式-2-(苯并呋喃-7-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(苯并呋喃-7-基)丙烯酰胺进行上述反应得到此产物(67％)。
(f)(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)丙烯酰胺进行上述反应得到此产物(55％)。
(g)(±)-反式-2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酰胺进行上述反应得到此产物(64％)。
(h)(±)-反式-2-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)丙烯酰胺进行上述反应得到此产物(100％)。
(i)反式-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)丙烯酰胺进行上述反应得到此产物(79％)。
(j)反式-2-(2H-3，4-二氢-1，5-苯并二噁庚英-6-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2H-3，4-二氢-1，5-苯并二噁庚英-6-基)丙烯酰胺进行上述反应得到油状物(55％)。
(k)(±)-反式-2-(2H-2，3-二氢苯并吡喃-4-基)环丙烷甲醛
将反式-N-甲氧基-N-甲基-3-(2H-2，3-二氢苯并吡喃-4-基)丙烯酰胺进行上述反应得到此产物(86％)。
制备例18
(－)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛
步骤1：(－)-反式-N-[3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-丙烯酰基]-2，10-樟脑磺内酰胺
在0℃，向(－)-2，10-樟脑磺内酰胺(8.15g，37.9mmol)的50ml甲苯溶液中甲醛氢化钠(1.67g，41.7mmol)。在0℃搅拌0.33小时并在20℃搅拌0.5小时并再冷却至0℃后，滴加3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯酰氯(37.9mmol)溶液，该溶液就地用相应的酸和亚硫酰氯(75ml)在甲苯(50ml)中制备。在20℃搅拌18小时后，用乙酸乙酯稀释此混合物并用水、1N盐酸和1N氢氧化钠洗涤。将有机溶液干燥并真空浓缩得到15.8g粗品。用乙醇-甲醇(600ml，1∶1)重结晶得到产物(13.5g，92％，mp199.5-200℃)。
步骤2：(－)-N-[[反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-环丙基]羰基]-2，10-樟脑磺内酰胺
在0℃，分批将1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(23.88g，163mmol)加入到10N氢氧化钠(60ml)和乙醚(200ml)的混合物中。将此混合物剧烈摇动0.25小时并小心地将乙醚层轻轻倒入(－)-N-[3-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-丙烯酰基]-2，10-樟脑磺内酰胺(9.67g，25mmol)和醋酸钯(35mg)的二氯甲烷(200ml)溶液中。搅拌18小时后，向此反应中加入乙酸(5ml)并将此混合物搅拌0.5小时。用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤此混合物。将此溶液干燥，真空浓缩并将残余物在乙醇中结晶两次得到此产物(6.67g，66.5％，mp157-159℃)。
步骤3：(－)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醇
在-45℃，将(－)-N-[反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-环丙烷羰基]-2，10-樟脑磺内酰胺(4.3g，10.7mmol)的THF(50ml)溶液滴加到LAH(0.81g，21.4mmol)在THF(50ml)的混合物中。将此混合物搅拌2小时，同时将其温至10℃。将此混合物再冷却至-40℃并通过加入饱和硫酸氢钾(20ml)水解。将此混合物室温搅拌30分钟并过滤。用丙酮将此沉淀洗涤两次。将合并的滤液和丙酮洗涤液真空浓缩。将此粘的残余物溶解于乙醚中，用1N氢氧化钠和1N盐酸洗涤，然后真空干燥得到产物(2.0g，98.4％)。
步骤4：(－)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛
在-78℃，将DMSO(1.6g，21mmol)加入到存在于二氯甲烷中的草酰氯(7.4ml，2M溶液，14.8mmol)中。加入存在于二氯甲烷(1 5ml)中的(－)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基甲醇(2.0g，10.5mmol)。将此混合物搅拌20分钟并加入三乙胺(4.24g，42mmol)。将此混合物的温度升至室温并搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释此混合物并用水、然后用1N氢氧化钠洗涤。将有机层干燥并真空浓缩得到醛产物(1.98g，100％)。
制备例19
(-)-反式-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)环丙烷甲醛
步骤1：(－)-反式-N-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)-丙烯酰基]-2，10-樟脑磺内酰胺
将反式-N-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)丙烯酸进行上述反应得到产物(88％，mp187-188℃)。
步骤2：(－)-N-反式-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)环丙-1-基]羰基]-2，10-樟脑磺内酰胺
将(－)-反式-N-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)-丙烯酰基]-2，10-樟脑磺内酰胺进行上述反应得到(84％，mp 214-215℃，[α]25D＝-138.9)。
步骤3：(－)-反式-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)-1-环丙烷甲醇
将(－)-N-反式-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)环丙基]羰基]-2，10-樟脑磺内酰胺用LAH如上所述进行还原得到产物，为油状物(100％)。
步骤4：(－)-反式-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)-1-环丙烷甲醛
将(－)-反式-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)-1-环丙烷甲醇如上所述进行氧化得到醛，为油状物(100％)，将其立即用于下一步反应。
制备例20
(＋)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛和(－)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛
步骤1：(－)-反式-N-[3-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-丙烯酰基]-2，10-樟脑磺内酰胺
将反式-N-3-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)丙烯酸进行上述反应得到所需的磺内酰胺(两步收率95％)。
步骤2：N-反式-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]羰基]-2，10-樟脑磺内酰胺
将反式-N-[3-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-丙烯酰基]-2，10-樟脑磺内酰胺进行上述反应所需的环丙烷衍生物(61％)。
步骤3：反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-1-环丙烷甲醇
将N-反式-[[2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]羰基]-2，10-樟脑磺内酰胺用LAH如上所述进行还原得到所需的醇，该醇为非对映异构体的混合物(96％)。通过手性HPLC(Chiracel OD，异丙醇/己烷)将此非对映异构体醇的混合物分离得到(＋)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-1-环丙烷甲醇和(－)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-1-环丙烷甲醇。
步骤4：(＋)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-1-环丙烷甲醛和(－)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-1-环丙烷甲醛
将分离的(＋)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-1-环丙烷甲醛和分离的(－)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-1-环丙烷甲醛如上所述分别氧化得到相应的所需醛(收率分别为98％和97％)。
式5的中间体的制备
制备例21
2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-环丙烷甲醇，O-乙酸酯
步骤1：反式-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-2-丙烯-1-醇
室温将反式-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-2-丙烯酸(2.53g，10.9mmol)的30ml无水THF溶液慢慢加入到硼氢化钠(592mg，15.6mmol)在15ml无水THF中的混合物中。氢气放出一旦停止，就将反应混和物冷却至0℃并加入碘(1.72g，6.76mmol)的15ml THF溶液。将此反应混和物在0℃搅拌1小时，回到室温并在室温再搅拌3小时。然后用3N盐酸停止反应并用乙醚萃取水层。用3N氢氧化钠和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩。在硅胶上纯化(乙酸乙酯/己烷)得到烯丙基醇和饱和醇(10∶1)，其总收率为46％。将此混合物直接用于下一步反应。
步骤2：反式-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-2-丙烯-1-醇，O-乙酸酯
在-5℃，将乙酸酐(1.20ml，12.6mmol)加入到含反式-3-(2-甲基4-苯并呋喃基)-2-丙烯-1-醇混合物(得自上一步反应)的10ml吡啶溶液中。将此反应混和物室温搅拌20小时，然后用乙醚稀释。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤此粗品混合物，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空干燥。在硅胶上(乙酸乙酯/己烷)纯化得到烯丙基乙酸酯和饱和乙酸酯的混合物，其总收率为73％。
步骤3：2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-环丙烷甲醇，O-乙酸酯
向回流的反式-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-2-丙烯-1-醇，O-乙酸酯(0.1g，4.35mmol)的10ml二甘醇二甲醚溶液中，缓慢加入ClF2CCOONa(5.0g，32.6mmol)的10ml二甘醇二甲醚溶液。将此反应溶液在165℃搅拌1.5小时，冷却至室温并用硅藻土板过滤。用乙醚将此滤液稀释并用大量水洗涤。用乙醚萃取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的有机层并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂。在硅胶上(乙酸乙酯/己烷)纯化得到2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-环丙烷甲醇，O-乙酸酯(560mg，56％)，为无色液体。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ2.12(s，3H)，2.25-2.36(m，1H)，2.46(s，3H)，2.76-2.88(m，1H)，4.27-4.45(m，2H)，6.47(s，1H)，7.00(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，7.33(d，1H，J＝7.5Hz)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.4，18.4，27.8(t，J＝10.4Hz)，29.8(t，J＝10.4Hz)，61.2，101.2，110.4，113.5(t，J＝286.7 Hz)，121.7，123.3，124.3，129.7，154.8，156.2，171.1。
式7的中间体的制备
制备例22
(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛(2.6g，15mmol)、羟基胺盐酸盐(3.13g，45mmol)、乙醇(60ml)、水(40ml)和10N氢氧化钠(4.5ml，45mmol)的溶液加热回流4小时。将此溶液冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层并连续用水和盐水洗涤。用碳酸钾将此乙酸乙酯萃取液干燥并真空浓缩。将此残余物溶解于THF(50ml)中并在-45℃滴加LAH(1.06g，28mmol)在THF(100ml)中的悬浮液，保持反应温度在-40℃以下。将此反应温度升至室温并搅拌2小时。将此反应冷却至-45℃，并小心地滴加1N盐酸(50ml)。移除冷却并在室温将此悬浮液搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯将所得糊稀释并用1N盐酸萃取。合并酸萃取液，用乙醚洗涤，用50％氢氧化钠碱化，并用二氯甲烷萃取。合并二氮甲烷萃取液，用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，并真空浓缩得到清亮油状物(900mg，40％)。
制备例23
按照制备例22描述的一般方法制备下列式7，(a)-(m)的化合物。
(a)(±)-反式-2-(苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到油状物(73.5％)。
(b)(±)-反式-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到红色油状物(61％)。
(c)(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并二噁烷-5-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并二噁烷-5-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到桔红色油状物(91.1％)。
(d)(±)-反式-2-(2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(2，3，4，5-四氢苯并噁庚英-6-基)环丙烷甲醛甲酸上述反应得到此产物(50％)。
(e)(±)-反式-2-(苯并呋喃-7-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(苯并呋喃-7-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到此产物(66％)。
(f)(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到此产物(87％)。
(g)(±)-反式-2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到此产物(60％)。
(h)(±)-反式-2-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(2-甲基-苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到此产物(63％)。
(i)反式-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)环丙烷甲胺
将反式-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到胺(67％)，将其转化为富马酸盐(mp183-184℃)。
(j)反式-2-(2H-3，4-二氢-1，5-苯并二噁庚英-6-基)环丙烷甲胺
将反式-2-(2H-3，4-二氢-1，5-苯并二噁庚英-6-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到胺(55％)，将其转变为富马酸盐(65％，mp152-153℃)。
元素分析：含0.3结晶水的理论值：C，59.92；H，6.39；N4.11.
实测值：C，50.78；H，6.33；N4.01.
(k)(±)-反式-2-(2H-2，3-二氢苯并吡喃-4-基)环丙烷甲胺
将(±)-反式-2-(2H-2，3-二氢苯并吡喃-4-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到此产物(42％)。
(l)(－)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺
将(－)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到所需的胺(71％)。
(m)(＋)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺
将(＋)-反式-2-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛进行上述反应得到所需的胺(59％)。
制备例24
(－)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺
将(－)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲醛(1.98g，10.5mmol)、羟基胺盐酸盐(2.29g，33mmol)和30％氢氧化钠(3.5ml，35mmol)在5∶1乙醇/水(50ml)中的混合物在蒸汽浴中加热2小时。真空浓缩此溶液，将残余物与水混合。用二氯甲烷萃取此混合物。将有机萃取物干燥并真空浓缩得到固体，对其进行NMR反式表明是顺式和反式肟的混合物。将此物质溶解于THF(20ml)中并加入到alane/THF溶液(由LAH(1.14g，30mmol)和硫酸(1.47g，15mmol)在0℃制备)。将此反应搅拌18小时，并连续用水(1.15ml)、15％氢氧化钠(1.15ml)、再用水(3.45ml)停止反应。将此混合物过滤并真空浓缩滤液。将此残余物与乙醚混合并用水和1N盐酸洗涤。将此酸洗涤液调为碱性并用二氯甲烷萃取。将此萃取液干燥并真空浓缩得到胺产物(1.4，70.5％)。将此胺在乙醇中转变为富马酸盐(mp：197-198℃)。
元素分析C12H15NO.C4H4O4理论值：C，62.94；H，6.27；N，4.59.
实测值：C，62.87；H，6.31；N，4.52.
制备例25
(－)-反式-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙烷甲胺
将－)-反式-2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)环丙烷甲醛按照制备例24所述一般方法进行反应得到米色固体(52.6％)。
制备例26
(＋)-反式-2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲胺
步骤1：(－)-反式-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-环丙烷甲醛肟
将(－)-反式-2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-环丙烷甲醛与羟基胺按照上述方法反应得到肟，为异构体的混合物。
步骤2：(＋)-反式-2-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲胺
将上述肟用alane按照上述方法进行还原得到胺，将其转化为富马酸盐(80％，富马酸盐的mp173-174℃，[α]25D＝6.15)。
元素分析：含0.5H2O的理论值：C，58.36；H，6.10；N，4.24
实测值：C，58.36；H，6.09；N，4.24
制备例27
2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)环丙烷甲胺
步骤1：2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-环丙烷甲醇
向搅拌的2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-环丙烷甲醇，O-乙酸酯(560mg，2.0mmol)的甲醇/THF(10ml，3/1)溶液中加入粉末状氢氧化钾(560mg，10.0mmol)。将所得溶液室温搅拌2小时。真空除去溶剂。用乙醚和水将此残余物稀释。用乙醚萃取水层并用饱和碳酸氢钠、水和盐水溶液洗涤合并的有机层。在硅胶上(乙酸乙酯/己烷)进行纯化得到2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-环丙烷甲醇(420mg，88％)，为白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(bs，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.46(s，3H)，2.73-2.80(m，1H)，3.95-3.98(m，2H)，6.51(s，1H)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(t，1H，J＝7.5Hz)，7.32，(d，1H，J＝7.5Hz)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.4，29.3(t，J＝10.4Hz)，31.3(t，J＝10.4Hz)，60.1，101.3，110.2，114.1(t，J＝286.7Hz)，121.7，123.3，124.7，129.8，154.7，156.1。
步骤2：4-[2-(叠氮基甲基)-3，3-二氟环丙基]-2-甲基苯并呋喃
向2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-环丙烷甲醇(390mg，1.64mmol)的15ml二氯甲烷溶液中，先加入三乙胺(916mg，6.55mmol)，随后加入CH3SO2Cl(355ml，4.59mmol)。将此反应在室温搅拌0.5小时并用二氯甲烷稀释。用水和碳酸氢钠洗涤有机层并用无水碳酸钾干燥。真空除去溶剂得到粗品甲磺酸酯，将其立即用于下一步反应。将此甲磺酸酯和叠氮化钠(213mg，3.27mmol)在12ml二氯甲烷中的溶液加热至70℃保持2.5小时。将所得溶液冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤合并的有机层并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到4-[2-(叠氮基甲基)-3，3-二氟环丙基]-2-甲基苯并呋喃(422mg，98％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.16-2.28(m，1H)，2.47(s，3H)，2.74-2.81(m，1H)，3.52-3.70(m，2H)，6.49(s，1H)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16(t，1H，J＝7.5Hz)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz)。
步骤3：2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)环丙烷甲胺
在-30℃，将4-[2-(叠氮基甲基)-3，3-二氟环丙基]-2-甲基苯并呋喃(203mg，0.78mmol)的4ml THF溶液滴加到LAH溶液(1.0M THF溶液，1.56ml，1.56mmol)中。让所得溶液的温度回到室温并在室温搅拌3小时。在-30℃，向反应中加入硫酸氢钾(130mg，0.96mmol)的1ml水溶液。室温搅拌20分钟后，过滤此反应溶液并用二氯甲烷稀释此滤液。加入氢氧化铵将此溶液的pH调节为10。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用碳酸钾干燥。真空除去溶剂得到2，2-二氟-3-(2-甲基-4-苯并呋喃基)环丙烷甲胺(182mg，99％)，为无色液体。
实施例
下列实施例说明了按照上述一般方法制备本发明化合物。
实施例1
(±)-反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺
在0℃，将乙酸酐(0.14ml，1.8mmol)滴加到搅拌的(±)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺(300mg，1.6mmol)和三乙胺(0.67ml，4.8mmol)的干燥二氯甲烷(15ml)溶液中。将所得悬浮液的温度升至室温并搅拌18小时。真空浓缩此混合物并通过闪式色谱(硅胶，二氯甲烷，然后2％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到200mg(54％)清亮的油状物。
IR(NaCl膜)：3287，2923，1651，1553，1459cm-1
元素分析C14H17NO2·0.3H2O理论值：C，71.04；H，7.50；N，5.92.
实测值：C，70.79；H，7.41；N，5.58.
实施例2
(－)-反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺
此化合物的制备类似于上述方法，用丙酰氯和(－)-反式-2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙烷甲胺得到油状物，将其放置固化得到浅白色固体(61％，mp：71-72℃)。
IR(NaCl膜)：3298，1645，1548，1459，1235cm-1
[α]D25：-17.3°
元素分析C15H19NO2理论值：C，73.44；H，7.87；N，5.71.
实测值：C，73.28；H，7.68；N，5.58.
下列式I化合物按照这些一般方法制备：
表2：式1化合物的物理参数 元素分析 理论值与实测值实施例号 X-Y-Z R1[α]D25％C％H％N 实验式mp℃性状％收率 3 O-CH2-O Me ± 65.91 66.11 6.55 6.28 5.91 5.92 C13H15NO3·0.2 H2O —油状物61 4 O-CH2-O Me-31.5° 66.42 66.45 6.52 6.70 5.98 5.86 C13H15NO3·0.1 H2O 56-58白色固体53 5 O-CH2-O Et ± 68.00 67.78 6.93 6.69 5.66 5.56 C14H17NO3 84-86米色固体41 6 O-CH2-O Et-41.4° 68.00 68.19 6.93 6.76 5.66 5.58 C14H17NO3 101-103白色固体56 7 O-CH2-O n-Pr ± 68.94 68.83 7.33 7.23 5.36 5.24 C15H19NO3 75-77蜡状固体49 8 O-CH2-O n-Pr-32.6° 68.94 68.66 7.33 7.32 5.36 5.52 C15H19NO3 82-84白色固体58 9 O-CH2-O c-Pr ± 69.48 69.22 6.61 6.78 5.40 5.31 C15H17NO3 127-129米色固体38 10 O-CH2-O c-Pr-32.6° 69.00 68.69 6.64 6.56 5.36 5.42 C15H17NO3·0.1 H2O 148-150白色固体77 元素分析 理论值与实测值实施例号 X-Y-Z R1[α]D25％C％H％N 实验式 mp℃性状 ％收率 11 O-CH2-O i-Pr ± 68.94 68.75 7.33 7.33 5.36 5.51 C15H19NO3 114-115固体 50 12 O-CH2-O i-Pr － 68.94 68.79 7.33 7.35 5.36 5.28 C15H19NO3 127-129米色固体 54 13 O-CH2-O NHEt ± 64.10 63.90 6.92 6.93 10.68 10.63 C14H18N2O3 121-122白色固体 65 14 O-CH2-O NHEt-26.9° 64.11 63.82 6.92 6.88 10.68 10.59 C14H18N2O3 137-139白色固体 85 15 O-(CH2)2-O Me ± 65.60 65.75 6.66 6.45 5.35 5.27 C14H17NO3·0.15 CH2Cl2 —琥珀色油 59 16 O-(CH2)2-O El ± 67.36 67.47 7.14 7.21 5.17 5.18 C15H19NO3·0.1 CH2Cl2 67-69米色固体 44 17 O-(CH2)2-O n-Pr ± 68.26 68.21 7.50 7.31 4.91 4.81 C16H21NO3·0.1 CH2Cl2 —琥珀色油 49 18 O-(CH2)2-O c-Pr ± 70.31 69.89 7.01 6.74 5.12 5.10 C16H19NO3 96-98白色固体 68 19 O-(CH2)2-O i-Pr ± 69.01 68.88 7.59 7.71 5.00 4.95 C16H21NO3·0.05 CH2Cl2 100-102米色固体 49 20 O-(CH2)2-O NHMe ± 63.23 63.42 6.98 7.31 10.54 10.59 C14H18N2O3·0.2 H2O 105-107白色固体 77 21 O-(CH2)2-O NHEt ± 65.20 64.92 7.29 7.41 10.14 10.01 C15H20N2O3 92-94米色固体 68 22 CH＝CH-O Me ± 71.65 71.68 6.70 6.69 5.97 5.67 C14H15NO1·0.3 H2O 88-89白色固体 31 元素分析理论值与实测值实施例号 X-Y-Z R1[α]D25％C％H％N 实验式 mp℃性状％收率 23 CH＝CH-O Et ±74.0473.80 7.04 6.96 5.76 5.70 C15H17NO2 84-85白色固体 57 24 CH＝CH-O n-Pr ±74.6874.42 7.44 7.40 5.44 5.32 C16H19NO2 67-68白色固体 52 25 CH＝CH-O c-Pr ±73.7173.45 6.81 6.81 5.37 5.12 C16H17NO2·0.3 H2O 96-98米色固体 63 26 CH＝CH-O i-Pr ±73.3973.22 7.51 7.62 5.35 5.24 C16H19NO2·0.25 H2O —琥珀色油 74 27 CH＝CH-O NHMe ±67.1566.97 6.43 6.58 11.03 10.74 C14H16N2O2·0.1 CH2Cl2 97-98白色固体 58 28 CH2-CH2-O Me ±71.0470.79 7.50 7.41 5.92 5.58 C14H17NO2·0.3 H2O —油状物 54 29 CH2-CH2-O Et ±72.1172.09 7.87 7.96 5.61 5.44 C15H19NO2·0.25 H2O —油状物 64 30 CH2-CH2-O n-Pr ±73.5973.45 8.18 8.40 5.36 5.19 C16H21NO2·0.1 H2O —油状物 75 31 CH＝CH-O cPr-35.1774.3774.52 6.63 6.54 5.38 5.40 C16H17NO2·0.05 C4H8O 112-114米色固体 54.7 32 CH＝CH-O Et-35.5173.0873.31 6.96 6.52 5.66 5.67 C15H17NO2·0.05 CH2Cl2 46-48粘稠米色固体 62.8 33 CH2CH2O Et 18.4173.4473.05 7.81 7.84 5.71 5.62 C15H19NO2 73.5-74白色固体 37.5 元素分析理论值与实测值实施例号 X-Y-Z R1[α]D25％C％H％N 实验式 mp℃性状％收率 34 CH2CH2O Me － 72.70 72.57 7.41 7.58 6.06 6.00 C14H17NO2 80-82米白色固体 65.8 35 CH2CH2O nPr － 71.61 72.01 8.26 8.39 5.22 4.77 C16H21NO2·0.5 H2O —琥珀色油 95.0 36 CH2CH2O NHMe － 67.77 67.54 7.39 7.55 11.29 11.41 C14H18N2O2·0.10H2O 113-116米白色固体 53.6 37 CH2CH2O CH2OMe － 67.78 67.53 7.39 7.55 5.27 5.11 C15H19NO3·0.25 H2O —琥珀色油 94.2 38 CH2CH2O cPr-8.38 74.16 73.93 7.47 7.39 5.41 5.38 C16H19NO2·0.10 H2O 111-115米白色固体 62.5 39 CH2CH2O CF3 － 58.95 58.83 4.95 4.94 4.91 4.76 C14H14F3NO2 90-91白色固体 43.9 40 CH2-(CH2)2-O Et ± 74.10 73.84 8.16 8.09 5.40 5.22 C16H21NO2 56-57白色固体 29 41 CH2-(CH2)2-O cPr ± 75.25 74.98 7.80 7.75 5.16 5.01 C17H21NO2 132-134白色固体 40 42 CH2-(CH2)2-O Et-24.47 73.59 73.59 8.18 8.18 5.36 5.36 C16H21NO2·0.10 H2O 83-84白色固体 32 43 CH2-(CH2)2-O Me-39.15 73.06 72.83 7.82 7.88 5 68 5.57 C15H19NO2·0.07 H2O 131-132白色固体 13 44 CH2-(CH2)2-O cPr-35.28 74.75 74.42 7.82 7.68 5.13 5.04 C17H21NO2·0.10 H2O 157-158白色固体 14 45 O-(CH2)2-O Et-9.80 68.94 68 82 7.33 7.46 5.36 5.30 C15H19NO3 90-91白色固体 78.9 元素分析 理论值与实测值实施例号 X-Y-Z R1[α]D25％C ％H％N 实验式 mp℃性状％收率 46 O-(CH2)2-O Me － 68.00 67.86 6.93 6.96 5.66 5.66 C14H17NO3 79-81米色固体82.9 47 O-(CH2)2-O NHMe 3.71 63.24 63.37 6.97 7.29 10.53 10.41 C14H18N2O3·0.2 H2O 101-103米白色固体83.8 48 O-(CH2)2-O CH2OMe25.19 64.97 64.93 6.91 6.88 5.05 5.01 C15H19NO4 96-97米白色固体64.4 49 O-(CH2)2-O cPr-10.51 70.31 70.29 7.01 7.02 5.12 5.08 C16H19NO3 122-123白色固体75.4 50 O-(CH2)2-O nPr-20.24 69.79 69.99 7.69 7.74 5.09 5.02 C16H21NO3 58-59米白色固体32.3 51 O-(CH2)2-O NHEt0.0 65.20 64.79 7.30 7.49 10.14 9.66 C15H20N2O3 132-133米白色固体70.0 52 O-(CH2)2-O 乙烯基42.27 68.60 68.32 6.94 6.81 5.13 4.74 C15H17NO3·0.30 C2H6O —琥珀色油84.7 53 O-(CH2)2-O iPr-13.23 68.89 68.91 7.73 7.72 5.02 5.00 C16H2NO3·0.2 H2O 123-124白色固体54.7 54 O-(CH2)2-O CF3 － 55.82 55.79 4.68 4.68 4.65 4.65 C14H14F3NO3 119-121米色固体44.2 55 O-(CH2)2-O CH2CF3-12.22 57.14 57.01 5.12 5.07 4.44 4.43 C15H16F3NO3 136.5- 137.5米白色固体65.2 56 O-(CH2)2-O iso- propenyl － 67.63 67.56 7.17 7.11 4.93 4.52 C16H19NO3·0.6 H2O 144-150米白色固体42.7 57 O-(CH2)2-O Et2.63 68.94 68.58 7.33 7.38 5.36 5.02 C15H19NO3 77-78白色固体13 58 O-(CH2)2-O nPr3.07 69.79 69.58 7.69 7.89 5.09 5.12 C16H21NO3 40-41白色固体14 元素分析 理论值与实测值实施例号 X-Y-Z R1[α]D25％C％H％N 实验式 mp℃性状％收率 59 O-(CH2)3-O Et ± 69.79 69.53 7.69 7.69 5.09 5.00 C16H21NO3 75-77白色固体93.1 60 O-(CH2)3-O Me ± 68.94 68.67 7.33 7.12 5.36 5.27 C15H19NO3 73-75 固体80.9 61 CH2-(CH2)3-O Et ± 74.69 74.74 8.48 8.75 5.12 5.02 C17H23NO2 102.5- 105白色固体65 0 62 CH2-(CH2)3-O nPr ± 75.22 75.36 8.77 9.06 4.87 4.77 C18H25NO2 95-97白色固体84.5 63 CH2-(CH2)3-O Me ± 74.10 73.82 8.16 8.08 5.40 5.27 C16H21NO2 70-72.5白色固体61.0 64 O-CH2-CH2 Me ± 71.65 71.62 7.32 7.54 5.95 5.93 C14H17NO2·0.05 CH2Cl2 53-55白色固体53 65 O-CH2-CH2 Et ± 73.44 73.20 7.81 7.49 5.71 5.63 C15H19NO2 90-92白色固体72 66 O-CH2-CH2 nPr ± 74.10 73.91 8.16 8.14 5.40 5.40 C16H21NO2 88-90白色固体50 67 O-CH2-CH2 cPr ± 74.68 74.42 7.44 7.41 5.44 5.31 C16H19NO2 125-127白色固体88 68 O-CH2-CH2 NHMe ± 67.53 67.42 7.30 7.51 11.22 11.05 C14H18N2O2·0.04 CH2Cl2 108-110黄色固体68 69 CH2-CMe2O Me ± 73.52 73.45 8.11 8.09 5.35 5.34 C16H21NO2·0.2 CH2Cl2 —清亮的油68 70 CH2-CMe2-O Et ± 74.69 74.41 8.48 8.34 5.12 4.99 C17H23NO2 63-65白色固体72 71 CH2-CMe2O nPr ± 75.22 74.99 8.77 8.54 4.87 4.72 C18H25NO2 —清亮的油49 元素分析 理论值与实测值实施例号 X-Y-Z R1[α]D25％C％H％N 实验式 mp℃性状％收率 72 CH2-CMe2O iPr ± 75.22 75.35 8.77 8.66 4.87 4.76 C18H25NO2 110-112白色固体65 73 CH2-CMe2O cPr ± 75.76 75.53 8.12 7.81 4.91 4.80 C18H23NO2 99-101白色固体44 74 CH＝CMe-O Me ± 74.05 73.79 7.04 7.08 5.76 5.50 C15H17NO2 —清亮的油63 75 CH＝CMe-O Et ± 73.89 73.61 7.38 7.38 5.37 5.09 C16H19NO2·0.4 CH2Cl2 —黄色油状物72 76 CH＝CMe-O nPr ± 75.25 74.89 7.80 7.58 5.16 5.01 C17H21NO2 —清亮的油81 77 O-CH＝CH Me ± 72.48 72.32 6.53 6.64 6.02 5.94 C17H15NO2·0.04 CH2C12 —清亮的油58 78 O-CH＝CH Et ± 72.82 72.82 6.95 7.08 5.64 5.42 C15H17NO2·0.6 CH2Cl2 53-55白色粉末49 79 O-CH＝CH nPr ± 74.68 74.31 7.44 7.53 5.44 5.22 C16H19NO2 —清亮的油51 80 O-CH＝CH cPr ± 75.27 74.99 6.71 6.76 5.49 5.21 C16H17NO2 110-112白色固体58 81 CH2(CHMe)O Me 9.5 72.12 72.29 7.87 8.24 5.61 5.37 C15H19NO2/0.25 H2O —油状物70 82 CH2(CHMe)O Et 15 74.10 73.75 8.16 8.31 5.40 5.24 C16H21NO2 85-86白色固体70 83 CH2(CHMe)O nPr 14.3 74.69 74.62 8.48 8.48 5.12 5.04 C17H23NO2 62.5- 63.5白色固体65 84 CH2(CHMe)O cPr 13.39 75.25 74.89 7.80 7.81 5.16 4.89 C17H21NO2 126-127白色固体73 元素分析理论值与实测值实施例号 X-Y-Z R1[α]D25 ％C ％H ％N 实验式 mp℃ 性状 ％收率 85 CH2(CHMe)O NHEt30.5 70.04 69.80 8.08 8.11 10.21 9.95 C16H22N2O2 118-119白色固体65 86 CH2(CHMe)O iPr12.7 74.69 74.63 8.48 8.38 5.12 5.01 C17H23NO2 104.5- 105.5白色固体60 87 CH2(CHMe)O CH2Cl22.7 64.40 64.15 6.49 6.50 5.01 4.82 C15H18ClNO2 73.5- 74.5白色固体70 88 CH2(CHMe)O Et-48.6 72.10 71.94 8.24 8.19 5.25 5.43 C16H21NO2/0.4 H2O 98-99白色固体71 89 CH2(CHMe)O iPr-49.2 73.24 73.22 8.53 8.37 5.02 5.08 C17H23NO2/0.3 H2O 106-107白色固体72 90 CH2(CHMe)O Me-55.7 73.44 73.42 7.81 7.90 5.71 5.65 C15H19NO2 117-118白色固体67 91 CH2(CHMe)O CH2OMe-31 69.79 69.86 7.69 7.82 5.09 5.05 C16H21NO3 75-76白色固体61 92 CH2(CHMe)O cPr-48.6 75.25 75.13 7.80 7.87 5.16 5.06 C17H21NO2 120-121白色固体75 93 CH2(CHMe)O NHEt-25.53 70.04 69.83 8.08 8.10 10.21 10.09 C16H22N2O2 115-116白色固体61 94 CH2(CHMe)O nPr-45.6 74.69 74.46 8.48 8.34 5.12 4.83 C17H23NO2 74-75白色固体69
实施例95
N-[[2-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-3，3-二氟环丙基]甲基]丙酰胺得到95％产物，为白色固体。m.p.55-56℃。
元素分析C16H17F2NO2理论值：C，65.52；H，5.84；N，4.78.
实测值：C，66.15；H，5.95；N，4.73.
实施例96
(＋)-反式-N-[[2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺
得到14％收率的白色固体。m.p.81-82℃.[α]D25＝16.29，纯度＝95％(HPLC)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(t，J＝7.8Hz，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(d，J＝7.5Hz，1H)，5.57(s，1H)，4.13(t，J＝4.5Hz，2H)，3.49-3.30(m，1H)，3.23-3.16(m，1H)，2.84-2.78(m，2H)，2.21(q，J＝7.6Hz，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.75-1.69(m，1H)，1.26-1.09(m，4H)，0.92-0.81(m，2H)；13C NMR(75Hz，CDCl3)δ173.9，155.2，141.1，126.1，117.6，115.1，66.0，43.9，30.0，22.6，20.9，19.6，12.7，10.1。
实施例97
(±)-反式-N-[[2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺
得到10％收率的黄色油状物。纯度＝87％(NMR)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60(d，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，5.58(s，1H)，4.07(t，J＝4.7Hz，2H)，3.44-3.35(m，1H)，3.25-3.11(m，1H)，2.78-2.73(m，2H)，2.13-2.08(t，J＝7.3Hz，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.70-1.55(m，3H)，1.23-1.09(m，1H)，0.91-0.75(m，5H)；13C NMR(75 Hz，CDCl3)δ155.1，141.0，126.8，122.1，117.5，115.1，65.9，43.8，38.9，22.5，20.8，19.5，19.3，13.9.12.7。
实施例98
(＋)-反式-N-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺
得到收率18％的油状物。[α]D25＝5.89，纯度＝99％(HPLC).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.77-6.71(m，2H)，6.50-6.44(m，1H)，6.04(s，1H)，4.36-4.33(m，2H)，4.29-4.26(m，2H)，3.70-3.62(m，1H)，2.87-2.79(m，1H)；1.99(s，3H)，1.86-1.80(m，1H)，1.1 5-1.00(m，2H)，0.87-0.81(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.3，130.4，120.9，118.5，115.4，64.6，64.1，44.3，23.4，20.8，16.3，11.8。
实施例99
N-[[2-(2-甲基-4-苯并呋喃基)-3，3-二氟环丙基]甲基]乙酰胺
得到收率90％的无色液体。纯度＝98％(HPLC).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.01(s，3H)，2.17-2.29(m，1H)，2.45(s，3H)，2.70(m，1H)，3.29(m，2H)，3.92(m，1H)，5.89(bs，1H)6.44(s，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.2，23.3，28.4，(t，J＝10.0Hz)，29.7(t，J＝10.0Hz)，37.3，101.7，110.2，114.0(t，J＝288Hz)，121.3，123.1，124.4，129.5，154.6，156.0，170.4。
实施例100
反式-N-甲基-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲基]丙酰胺
向反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲基]丙酰胺(120mg，0.6mmol)的THF(1.5ml)溶液中，加入氢化钠(30mg，60％，0.75mmol)。将此混合物搅拌0.5小时寸并加入碘代甲烷(140mg，1mmol)。搅拌18小时后，真空浓缩此溶液。将此残余物溶解于乙腈中并用己烷洗涤。真空浓缩此乙腈溶液并将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(2∶8)进行色谱纯化碘代产物，为琥珀色油状物(90mg，69％)。
元素分析C16H21NO2·0.2H2O理论值：C，73.08；H，8.20；N，5.33.
实测值：C，72.91；H，8.24；N，5.23.
实施例101
反式-N-[[2-(2，3-二氢-5，7-二碘苯并呋喃-4-基)环丙基]甲基]丙酰胺
向反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲基]丙酰胺(0.245mg，1mmol)和四乙酸铅IV(530mg，1.2mmol)的1.5ml乙酸溶液中，加入碘(300mg，1.2mmol)。将此溶液搅拌15分钟，这期间反应发生固化。用二氯甲烷稀释此混合物并用水和饱和碳酸氢钠洗涤所得溶液，并干燥。真空浓缩此溶液并用异丙基醚将此残余物结晶得到产物(500mg，99％，mp198-199℃)。
元素分析C15H17I2NO2理论值：C，36.24；H，3.45；N，2.82.
实测值：C，36.29；H，3.59；N，2.96.
实施例102
反式-N-[[2-(2，3-二氢-5-碘苯并呋喃-4-基)环丙基]甲基]丙酰胺
向0.12g(0.6mmol)反式-N-[[2-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲基]丙酰胺和0.27g(0.6mmol)四乙酸铅IV的1ml乙酸溶液中，加入0.075g(0.25mmol)碘。将此溶液搅拌1.5小时并用二氯甲烷稀释。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤所得溶液并干燥。真空浓缩此溶液并将此残余物在硅胶上用含0.2％甲醇的乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱进行色谱纯化得到产物(25mg，11％，mp148-149℃)。
元素分析C15H18INO2·0.1H2O理论值：C，48.30；H，4.92；N，3.75.
实测值：C，47.94；H，4.67；N，3.70.
在不背离本发明范围的前题下，本领域技术人员可在此做出合理的变化。