一种普伐他汀钠脂质体固体制剂 技术领域 本发明涉及普伐他汀的一种新的固体制剂， 具体涉及一种普伐他汀钠脂质体固体 制剂如片剂和胶囊， 属于医药制剂领域。
背景技术
普 伐 他 汀 钠， 化学名为 ： {1S-[1a(bs*， ds*)， 2a， 6a， 8b(R*)， 8aa]}-1， 2， 6， 7， 8， 8a- 六氢 -b， d， 6- 三羟 -2- 甲基 -8-(2- 甲基 -1- 氧丁氧基 )-1- 萘庚酸单钠盐， 分子式为 C23H35NaO7， 分子量为 446.52， 结构式为 ：
普伐他汀是由日本三共公司研制， 1989 年首次在日本上市， 商品名 “美百乐镇” ， 随后美国施贵宝公司生产的普伐他汀钠， 商品名为 “普拉固” 上市。普伐他汀钠为 3- 羟基 3- 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 (HMG-CoA 还原酶 ) 的竞争性抑制剂， HMG-CoA 还原酶是胆固 醇生物合成初期阶段的限速酶， 普伐他汀钠可逆性地抑制 HMG-CoA 还原酶， 从而抑制胆固 醇的生物合成。普伐他汀钠从两方面发挥其降脂作用， 第一是通过可逆性抑制 HMG-CoA 还 原酶的活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低， 导致细胞表面低密度脂蛋白 (LDL) 受 体数的增加， 从而加强了由受体介导的 LDL-C 的分解代谢及血液中 LDL-C 的清除 ； 第二是 通过抑制 LDL-C 的前体 - 极低密度脂蛋白 (VLDL-C) 在肝脏中的合成从而抑制 LDL-C 的生 成。 临床上适用于饮食限制仍不能控制的原发性高胆固醇血症或合并有高甘油三酯三酰甘 油血症患者 (IIa 和 IIb 型 )。
普伐他汀钠是相对极化和亲水的， 不仅对热、 光和湿度敏感， 对低 pH 值环境也敏 感， 并且在 pH 值 3 或更低的条件下非常不稳定， 如在胃中 (pH 值 1.2， 37℃ )30 分钟 90％以 上的药物发生降解， 在此环境中羟基被降解形成内酯或其他的异构体， 极大降低了口服后 的生物利用度。
中国专利 CN02809354.2 公开了一种普伐他汀的稳定的药物制剂， 通过添加硬脂 酰延胡索酸钠改善 pH 值环境， 但硬脂酰延胡索酸钠为疏水性的， 起效慢， 短时间内难以达 到需要的 pH 值环境， 对普伐他汀的稳定性和生物利用度仍有一定的影响。
中国专利 CN02151239.6 公开了一种以氨基酸及其氨基酸盐为稳定剂的普伐他汀 制剂， 水混悬液的 pH 值为 6.0-8.9， 碱性较低， 同样不能提供足够的稳定环境。
中国专利 CN101732267A 和上市制剂 “普拉固” 中加入了氧化镁作为稳定剂， 氧化 镁在临床上可作为渗透性轻泻剂和镁补充剂， 因而过多的应用氧化镁而导致的不良反应也 很明显。
所以， 目前上市的普伐他汀钠上市制剂均存在长期稳定性差的问题， 样品随着 pH 值环境的变化而逐渐变质， 从而影响药效。
自 20 世纪 60 年代末 Rahman 等人首先将脂质体作为药物载体应用以来， 随着科学 技术的不断进展， 脂质体制备工艺逐步完善， 脂质体作用机制进一步阐明， 脂质体成为当前 研究的热门技术领域。已经证明， 脂质体适合体内降解、 无毒性和无免疫原性， 更为重要的 是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、 降低药物毒性和减少药物副 作用， 由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹普伐他汀钠以获得期望的药理 学活性。
磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分， 磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列 成疏水层向内， 亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双 分子层中心疏水层中。 将普伐他汀或其药学上可接受的盐如普伐他汀钠包裹在磷脂中形成 脂质体， 不经可以提高普伐他汀钠的药物治疗指数和生物利用度， 而且降低药物毒性和减 少药物副作用。
中国专利 CN100336507A 公开了一种尼莫地平纳米脂质体的制备方法， 其特征是 由尼莫地平 10mg、 氢化蛋黄磷脂 150mg、 胆固醇 20mg、 泊洛沙姆 200mg、 去氧胆酸钠 10mg 组 成。 所制得的脂质体亦是辅料含量较高， 主药含量较少 ； 由此脂质体制成的药物组合物的外 形尺寸太大， 也不适合主药含量较高的品种。
在本发明人通过创造性的研究， 发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的普伐 他汀钠脂质体， 其主药含量和包封率远远优于现有技术的产品， 而且制成药学上可接受的 剂型之后， 促进药物在胃中吸收， 延长药物在血液的循环时间， 因而生物利用度也显著性提 高。 发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种普伐他汀钠脂质体固体 制剂及其制备方法， 目的是解决普伐他汀钠在胃酸中的稳定性问题以及提高生物利用度问 题， 提供具有低水平杂质和 / 或降解产物的稳定组合物， 所述的杂质和 / 或降解可能发生于 组合物的制备和 / 或随后的贮存期间。
本发明的目的之一在于提供一种普伐他汀钠脂质体固体制剂， 不用加入改变 pH 值环境的碱化剂， 稳定性好， 生物利用度高。
本发明的普伐他汀钠脂质体固体制剂通过脂质体技术将普伐他汀钠包埋于脂质 体球体内， 肠道释放， 从而避免了胃酸对其的影响， 也不需要加入碱化剂， 也减少了对胃的 刺激。
本发明的目的之一在于提供一种普伐他汀钠脂质体固体制剂， 所述固体制剂包括 片剂和胶囊剂， 规格为 5mg、 10mg、 20mg 和 40mg。本发明的目的之一在于提供一种普伐他汀钠脂质体制剂， 主要是由普伐他汀钠、 乙酸单甘油酯、 泊洛沙姆 188 和脱氧胆酸钠制成 ； 进一步优选地， 其含量配比基于重量计为 普伐他汀钠 1 份、 乙酸单甘油酯 3-10 份、 1.5-6 份泊洛沙姆 188 和脱氧胆酸钠 0.05-5 份 ； 最 优选地， 其含量配比基于重量计为伐他汀钠 1 份、 乙酸单甘油酯 4-8 份、 2-5 份泊洛沙姆 188 和脱氧胆酸钠 0.1-3 份。
作为本发明一优选实施方案， 上述所述的普伐他汀钠脂质体制剂， 其制备单位剂 型的脂质体各组分的重量分数比为 ：
作为本发明一优选实施方案， 上述所述的普伐他汀钠脂质体制剂， 其制备单位剂 型的脂质体各组分的重量分数比为 ：
作为本发明一优选实施方案， 上述所述的普伐他汀钠脂质体制剂， 其制备单位剂 型的脂质体各组分的重量分数比为 ：
作为本发明一优选实施方案， 上述所述的普伐他汀钠脂质体制剂， 其制备单位剂 型的脂质体各组分的重量分数比为 ：
本发明的目的之一在于提供的普伐他汀钠脂质体固体制剂， 主要由基于重量计为 普伐他汀钠 1 份、 乙酸单甘油酯 3-10 份、 1.5-6 份泊洛沙姆 188 和脱氧胆酸钠 0.05-5 份制 成的普伐他汀钠脂质体， 再加上药学上常用的其他赋形剂制成本发明的普伐他汀钠脂质体
固体制剂。
本发明所述的脂质体固体制剂， 其中药学上常用的其他赋形剂包括填充剂、 崩解 剂、 粘合剂、 润滑剂。其用量范围为一般固体制剂的常规用量范围， 没有特殊要求和规定。
作为优选， 填充剂可以选自淀粉、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 糊精中的一种或几种， 优选为乳糖和微晶纤维素。
作为优选， 崩解剂选自低取代羟丙纤维素、 羧甲淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 交 联聚维酮、 羧甲基纤维素钙中的一种或几种， 优选为交联羧甲基纤维素钠。
作为优选， 粘合剂选自聚维酮 K30、 淀粉浆、 羟丙甲纤维素、 羧甲基纤维素钠、 阿拉 伯胶、 黄原胶中的一种， 优选为聚维酮 K30。
作为优选， 润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 滑石粉、 微粉硅胶、 PEG6000 中的一种 或几种， 优选为硬脂酸镁。
作为优选， 上述所述的制备方法中粘合剂的溶液的浓度为 20 ％ -80 ％乙醇水溶 液。
作为优选， 上述所述的制备方法中原辅料混合后过 60 目筛混合均匀， 制软材后过 20-30 目筛制湿颗粒， 50-60℃干燥， 18 目筛整粒。 本发明还提供了一种制备普伐他汀钠脂质体固体制剂的方法， 其先将普伐他汀 钠、 乙酸单甘油酯、 泊洛沙姆 188 和脱氧胆酸钠制成脂质体， 再和药学上常用的其他赋形剂 混合制成固体制剂， 具体制备步骤包括 ：
(1) 将乙酸单甘油酯、 泊洛沙姆 188 和脱氧胆酸钠溶于适量的乙腈中， 得类脂溶 液；
(2) 将上述类脂溶液置于梨形瓶中， 于 45-55℃恒温水浴中， 旋转蒸发除去乙腈， 形成均匀类脂膜 ；
(3) 将普伐他汀钠溶于水中， 加入梨形瓶中轻摇， 使类脂膜洗脱并分散到水合介质 溶解， 即得脂质体混悬液 ；
(4) 将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液 ；
(5) 将上述的混悬液用 0.45μm 的微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -45℃条件下冷冻 5 小时， 再以 1.5℃ / 小时的速度升温至 -5℃， 保温 2 小时， 再升温至 30℃， 保温 4 小时至干 燥， 得到普伐他汀钠脂质体冻干粉末 ；
(6) 将上述制备的普伐他汀钠脂质体冻干粉末和药学上常用的其他辅料包括填充 剂、 崩解剂混合， 过筛混合均匀， 加入粘合剂制备软材， 过筛制粒， 干燥， 整粒 ；
(7) 干颗粒加入润滑剂， 混合均匀 ；
(8) 压片或分装胶囊， 制得普伐他汀钠脂质体固体制剂。
本发明的有益效果 ：
(1) 本发明提供的脂质体固体制剂不用加入改变 pH 值环境的碱化剂， 稳定性好， 生物利用度高。
(2) 通过脂质体技术将普伐他汀钠包埋于脂质体球体内， 肠道释放， 从而避免了胃 酸对其的影响， 也减少了对胃的刺激。
(3) 脂质体制备过程简单， 包封率高， 收率高， 适合于工业化生产 ；
(4) 提高了制剂产品质量， 减少了毒副作用。
具体实施方式
实施例 1 普伐他汀钠脂质体片剂的制备
处方 (1000 片 )
制备工艺
(1) 将 20g 乙酸单甘油酯、 10g 脱氧胆酸钠和 0.5g 泊洛沙姆 188 溶于 1000ml 乙腈 中， 得类脂溶液 ；
(2) 将上述类脂溶液置于梨形瓶中， 于 55℃恒温水浴中， 旋转蒸发除去乙腈， 形成 均匀类脂膜 ；
(3) 将 5g 普伐他汀钠溶于 500ml 水中， 加入梨形瓶中轻摇， 使类脂膜洗脱并分散到 水合介质溶解， 即得脂质体混悬液 ；
(4) 将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液 ；
(5) 将上述的混悬液用 0.45μm 的微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -45℃条件下冷冻 5 小时， 再以 1.5℃ / 小时的速度升温至 -5℃， 保温 2 小时， 再升温至 30℃， 保温 4 小时至干 燥， 得到普伐他汀钠脂质体冻干粉末 ；
(6) 将上述制备的普伐他汀钠脂质体冻干粉末和 35g 乳糖、 50g 微晶纤维素、 6g 交 联羧甲基纤维素钠混合， 过 60 目筛混合均匀， 加入 5％聚维酮 K30 的 20％乙醇溶液制备软 材， 过 30 目筛筛制粒， 60℃干燥， 18 目筛整粒 ；
(7) 干颗粒加入 2.5g 硬脂酸镁， 混合均匀 ； (8) 压片， 制得普伐他汀钠脂质体片。 实施例 2 普伐他汀钠脂质体胶囊剂的制备 处方 (1000 粒 )制备工艺
(1) 将 80g 乙酸单甘油酯、 50g 脱氧胆酸钠和 30g 泊洛沙姆 188 溶于 2000ml 乙腈 中， 得类脂溶液 ；
(2) 将上述类脂溶液置于梨形瓶中， 于 45℃恒温水浴中， 旋转蒸发除去乙腈， 形成 均匀类脂膜 ；
(3) 将 10g 普伐他汀钠溶于 800ml 水中， 加入梨形瓶中轻摇， 使类脂膜洗脱并分散 到水合介质溶解， 即得脂质体混悬液 ；
(4) 将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液 ；
(5) 将上述的混悬液用 0.45μm 的微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -45℃条件下冷冻 5 小时， 再以 1.5℃ / 小时的速度升温至 -5℃， 保温 2 小时， 再升温至 30℃， 保温 4 小时至干 燥， 得到普伐他汀钠脂质体冻干粉末 ；
(6) 将上述制备的普伐他汀钠脂质体冻干粉末和 80g 预胶化淀粉、 10g 羧甲淀粉 钠、 8g 滑石粉混合， 过 60 目筛混合均匀 ；
(7) 填充胶囊， 制得普伐他汀钠脂质体胶囊。
实施例 3 普伐他汀钠脂质体片剂的制备
处方 (1000 片 )
制备工艺(1) 将 120g 乙酸单甘油酯、 60g 脱氧胆酸钠和 40g 泊洛沙姆 188 溶于 3000ml 乙腈 中， 得类脂溶液 ；
(2) 将上述类脂溶液置于梨形瓶中， 于 50℃恒温水浴中， 旋转蒸发除去乙腈， 形成 均匀类脂膜 ；
(3) 将 20g 普伐他汀钠溶于 1200ml 水中， 加入梨形瓶中轻摇， 使类脂膜洗脱并分散 到水合介质溶解， 即得脂质体混悬液 ；
(4) 将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液 ；
(5) 将上述的混悬液用 0.45μm 的微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -45℃条件下冷冻 5 小时， 再以 1.5℃ / 小时的速度升温至 -5℃， 保温 2 小时， 再升温至 30℃， 保温 4 小时至干 燥， 得到普伐他汀钠脂质体冻干粉末 ；
(6) 将上述制备的普伐他汀钠脂质体冻干粉末和 66g 淀粉、 45g 微晶纤维素、 15g 交 联聚维酮混合， 过 60 目筛混合均匀， 加入 2％羟丙甲纤维素 80％乙醇溶液制备软材， 过 20 目筛筛制粒， 50℃干燥， 18 目筛整粒 ；
(7) 干颗粒加入 3g 硬脂酸镁和 6g 微粉硅胶， 混合均匀 ；
(8) 压片， 制得普伐他汀钠脂质体片。
实施例 4 普伐他汀钠脂质体片剂的制备 处方 (1000 片 )制备工艺
(1) 将 160g 乙酸单甘油酯、 80g 脱氧胆酸钠和 4g 泊洛沙姆 188 溶于 2000ml 乙腈 中， 得类脂溶液 ；
(2) 将上述类脂溶液置于梨形瓶中， 于 55℃恒温水浴中， 旋转蒸发除去乙腈， 形成 均匀类脂膜 ；
(3) 将 40g 普伐他汀钠溶于 2000ml 水中， 加入梨形瓶中轻摇， 使类脂膜洗脱并分散 到水合介质溶解， 即得脂质体混悬液 ；
(4) 将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液 ；
(5) 将上述的混悬液用 0.45μm 的微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -45℃条件下冷冻 5
小时， 再以 1.5℃ / 小时的速度升温至 -5℃， 保温 2 小时， 再升温至 30℃， 保温 4 小时至干 燥， 得到普伐他汀钠脂质体冻干粉末 ；
(6) 将上述制备的普伐他汀钠脂质体冻干粉末和 78g 淀粉、 55g 乳糖、 20g 低取代羟 丙纤维素混合， 过 60 目筛混合均匀， 加入 2％羟丙甲纤维素 50％乙醇溶液制备软材， 过 24 目筛筛制粒， 50℃干燥， 18 目筛整粒 ；
(7) 干颗粒加入 5g 硬脂酸镁和 12g 滑石粉， 混合均匀 ；
(8) 压片， 制得普伐他汀钠脂质体片。
实施例 5
对比例 1-4 的普伐他汀钠脂质体的制备
以上组分根据实施例 1 中普伐他汀钠脂质体的制备工艺 (1)-(5) 步完成。 实施例 6 固体制剂对比例 5-8 的制备 以对比例 1-4 为普伐他汀钠脂质体的为活性成分， 根据实施例 1 的 (6)-(8) 步完成。 实施例 7 包封率的测定
取实施例 1、 3、 4 和对比例 1-4 制备的普伐他汀钠脂质体， 高效液相色谱法检测普 伐他汀钠的总含量为 M， 选用柱色谱法分离脂质体。
取 1.5g 葡聚糖凝胶 G-50， 用 pH6.8 磷酸盐缓冲液浸泡溶胀 12 小时以上， 装入层析 柱内 (200mm×10mm)， 用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡， 取实施例 1、 3、 4 和对比例 1-4 制得的 普伐他汀钠脂质体， 加水使溶解， 制成每 1ml 中约含有普伐他汀钠 1mg 的溶液， 分别取溶液 1.0ml， 加入层析柱顶部， 用上述磷酸盐缓冲液 50ml 洗脱， 流速 1.1ml/min， 收集的洗脱液加 入破膜剂 ( 乙醇∶苯甲醇＝ 8 ∶ 1)50ml， 混匀， 高效液相色谱法检测普伐他汀钠的含量 M1。 包封率％＝ M1/M ×100％。
分别考察 0、 3、 6、 12 个月， 结果如下表 ：
由以上结果可以看出， 本发明实施例制备的脂质体， 包封率高， 而且长时间放置以 后几乎没有明显变化， 脂质体的稳定性好 ； 而对比例 1-4 制备的脂质体包封率低， 长时间放 置包封率下降很多， 稳定性不好 ； 充分说明了本发明的优越性。实施例 8 生物利用度的测定
采用开放、 随机、 双交叉、 两周期、 单剂量口服的单中心试验设计。20 名健康受试 者随机等分成 A、 B 2 组， 每组受试者每次试验分别服用实施例 1、 对比例 5-8 制备的普伐他 汀钠脂质体片剂。受试者于试验前 1d 晚餐后， 禁食不禁水 12h， 次日凌晨空腹口服上述普 伐他汀钠脂质体片剂， 以 200mL 温开水送服， 并作记录。服药 2h 后进行统一标准早餐， 可自 由饮水。试验期间由医护人员进行监护， 受试期间避免剧烈运动。受试者服药前及服药后 0.5、 1.0、 2.0、 3.0、 4.0、 5.0、 6.0、 8.0、 10、 12、 16 及 24h 各取上肢静脉血 4ml， 肝素抗凝， 放置 30min 后离心分取血浆， -20℃保存， 测定时室温解冻。采用高效液相法对血浆中的普伐他 汀钠进行测定， 数据如下 ：
有关药动学参数
由以上实验数据可以看出， 本发明实施例 1 制备的普伐他汀钠脂质体片剂和对比例 5-8 相比， 生物利用度大大提高。充分说明了本发明由于特定赋形剂和活性成分的制成 的脂质体， 具有协同作用， 制备而成的片剂大大地提高生物利用度， 获得了预料不到技术效 果。
显然， 本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例， 而并非是对 本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说， 在上述说明的基础上还可 以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些 属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。13