双重作用抗生素 本发明描述了新化合物和含有这些化合物的抗菌药物组合物，在这些化合物中喹诺酮(quinolone)和噁唑烷酮(oxazolidinone)药效团通过在生理条件下稳定的连接基团而化学连接。这些双重作用化合物是有用的抗微生物剂，它们对多种人和动物病原体有效，所述病原体包括革兰氏阳性好氧细菌如多药耐药性葡萄球菌、链球菌和肠球菌，以及革兰氏阴性菌如卡他摩拉菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血杆菌(Haemophilius influenza)，以及厌氧微生物如类杆菌属(bacteroides spp.)和梭状芽孢杆菌属(Clostridia spp.)，以及抗酸微生物如结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分支杆菌属(Mycobacterium aviumspp.)。
抗生素的广泛使用已对微生物施加了选择性进化压力以产生基于遗传的耐药机理。近代医学和社会经济行为通过引起致病微生物生长减慢如与人工关节相关的感染，以及通过支持长期宿主供应，如免疫受损患者，从而加剧了耐药性发展的问题。
在医院环境中，数目增加的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus sp.)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株是主要的感染源，它们正变成多药耐药性的，因此如果不是不可能，也是难以治疗的：
-金黄色葡萄球菌是耐β-内酰胺、喹诺酮的，现在甚至耐万古霉素。
-肺炎链球菌正变得耐青霉素，甚至耐新的大环内酯类。
-肠球菌耐喹诺酮和万古霉素，而β-内酰胺对这些菌株一直都无效。
唯一的选择是使用噁唑烷酮，但这些化合物没有杀菌效应，其安全限度相当低。此外，即使用这些药物，在临床实践中也已经出现耐药性。
另外，引起持续感染的微生物正越来越被认为是严重慢性疾病如胃溃疡或心脏病的病原体或辅因子。
本发明提供式(I)的新化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或配方，式(I)的新化合物是有用的抗微生物剂，并且对多种多药耐药性细菌有效：
其中
A是直接键、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基、杂环亚烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基，或者是两个或多个这些原子或基团的组合；
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
U是F或Cl；
n是0、1、2或3；
R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；
R2是H、F或Cl；
R3是H、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；所有这些基团都可以被一、二或更多个卤素原子如F或Cl取代。
R4是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；
R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂烷基，或者
R3和R5可以经亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接，或者可以是环亚烷基或杂环亚烷基的一部分；如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl；
R6是H、F、Cl或OMe。
应理解，式(I)的某些化合物可以具有互变异构形式，其在下面的描述中仅具体提及或描述一种，式(I)的某些化合物可以具有不同的几何异构体(它们通常被表示为顺式/反式异构体，或者更通常被表示为(E)和(Z)异构体)或者作为一个或多个手性碳原子的结果的不同光学异构体(它们通常在顺序或R/S系统下命名)。此外，一些化合物可以表现出同质多晶。所有这些互变异构形式、几何或光学异构体(以及外消旋物和非对映异构体)和同质多晶形式都包括在本发明中。
术语烷基指含有1-10，优选1-6个碳原子的饱和或不饱和(即链烯基和炔基)直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基；乙烯基、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、正戊基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定义的任何烷基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
术语链烯基和炔基指含有1-10，优选1-6个碳原子的不饱和直链或支链烷基(具有一、二或更多个双键和/或三键，链烯基优选具有一或两个双键，而炔基优选具有一或两个三键)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、正戊烯基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定义地任何链烯基或炔基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
术语杂烷基指本文中定义的烷基，其中一或多个碳原子被氧、氮、磷或硫原子代替，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，烷氧烷基如甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基或二乙氨基，烷硫基如甲硫基、乙硫基或异丙硫基，或氰基。它也可以指含有酮基的上述基团之一。术语杂烷基进一步指衍生自羧酸或羧酸酰胺的基团如乙酰基、丙酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、乙酰氨基或丙酰氨基，羧烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧烷基酯，烷硫基羧氨基，烷氧亚氨基，烷氨基硫代羧氨基或烷氧羰基氨基。本文描述的杂烷基可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。
术语环烷基指具有一、二或更多个环，具有3-14个碳环原子，优选5或6-10个碳环原子的饱和或部分不饱和(具有一、二或更多个双键和/或三键)环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢化萘、环戊烯或环己-2-烯基。本文定义的任何环烷基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
术语杂环烷基指本文定义的环烷基，其中一、二或更多个碳环原子被一、二或更多个氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基团，例如哌啶子基、吗啉代或哌嗪代(piperazino)基团代替。
术语芳基指具有5-14个碳环原子，优选5或6-10个碳环原子的具有一、二或更多个环的芳环基，例如苯基或萘基。本文定义的任何芳基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。
术语杂芳基指本文定义的芳基，其中一、二或更多个环碳原子被氧、氮、硼、磷或硫原子代替，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
术语芳基烷基、烷基芳基和杂芳基烷基、杂烷基芳基指同时或分别包含芳基、杂芳基以及烷基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。
本发明优选的和/或有利的实施方案是从属权利要求的主题。
优选式(I)的化合物，其中R1是H或NH2。
进一步优选式(I)的化合物，其中R2是H或F。
更优选式(I)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基。所有这些基团均可以被一、二或更多个氟原子或氨基取代。
更优选式(I)的化合物，其中R3是环丙基。
进一步优选式(I)的化合物，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的桥。本文中，手性中心的优选立体化学为最终化合物给出S构型。
进一步优选式(I)的化合物，其中R4为式-NHCOCHCH芳基、-O杂芳基(特别为-氧杂-3-噁唑基)、-NHSO2Me、-NHCOOMe、NHCS2Me、NHCSNH2、-NHCSOMe或-NHCOMe的基团。
特别优选式(I)的化合物，其中R4为乙酰氨基。
更优选式(I)的化合物，其中R5是H、F、Cl或可以被一、二或三个氟原子取代的甲氧基。
进一步优选式(I)的化合物，其中X是N或CH。
进一步优选式(I)的化合物，其中Y是N或CF。
进一步优选式(I)的化合物，其中n为0。
进一步优选式(I)的化合物，其中A是键。
进一步优选式(I)的化合物，其中A是下式的基团
其中
基团B是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的杂亚烷基；
基团D彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的杂环亚烷基，各杂环亚烷基可以被一、二或更多个氟原子取代和/或可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；
基团E彼此独立地是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的杂亚烷基；
基团G彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的杂环亚烷基，各杂环亚烷基可以被一、二或更多个氟原子取代和/或可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；
基团K是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的杂亚烷基；且
m＝1、2、3或4。
更优选式(I)的化合物，其中A是含有2、3或4个氮原子的环亚烷基或烷基环亚烷基，其可以被一、二或更多个氟原子取代，并且氮原子可以被烷基或酰基取代。
进一步优选式(I)的化合物，其中A选自下列基团，它可以被一、二或更多个氟原子取代，或被可以被一、二或更多个氟原子取代的烷基取代，其中氨基可以被烷基或酰基取代：
进一步优选式(I)的化合物，其中根据顺序命名系统，噁唑烷酮环的C-5位的绝对构型是(S)型。
更优选下面的化合物：
-7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
-9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-phenalene-5-羧酸
-7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-1-羧酸
-7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
-7-(4-{(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
-7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
-9-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3，3a-二氮杂-phenalene-5-羧酸
-7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
-7-{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
-7-{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
-7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹诺酮-3-羧酸
-7-(3-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
-7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
-7-[(3R)-3-(4-{4[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
-1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
-1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲基硫烷基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
-1-环丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
本发明还分别涉及式(I)的化合物的药理学可接受的盐，或溶剂合物和水合物，以及组合物和配方。本发明描述了生产含有这些化合物的在药学上有用的制剂(agent)的方法，以及这些化合物用于生产在药学上有用的制剂的用途。
根据本发明的药物组合物含有至少一种式I的化合物作为活性成分，以及任选的载体和/或稀释剂和/或辅剂。任选地，根据本发明的药物组合物也可以含有另外的已知抗生素。
式(I)的足够碱性的化合物的药理学可接受的盐的实例为生理学可接受的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐；或者是有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸的盐。此外，式(I)的足够酸性的化合物可以形成碱金属或碱土金属的盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐；铵盐；或有机碱盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、胆碱氢氧化物、甲葡胺、哌啶、吗啉、三-(2-羟基乙基)胺、赖氨酸或精氨酸盐。式(I)的化合物可以被溶剂化，尤其是被水合。水和可以发生在制备过程期间，或作为最初无水的式(I)的化合物的吸湿性的结果而发生。式(I)的化合物含有不对称碳原子，并且可以以非手性化合物、非对映异构体混合物、对映异构体混合物或光学纯化合物存在。
本发明还涉及由式(I)的化合物和至少一种药理学可接受的可以在生理条件下脱去的保护基组成的前药，所述保护基如本文所定义的烷氧基、芳烷氧基、酰基、酰氧甲基(如新戊酰氧甲基)、2-烷基、2-芳基或2-芳烷基氧羰基-2-亚烷基乙基或酰氧基，如乙氧基、苄氧基、乙酰基或乙酰氧基。
如上所述，含有式(I)的化合物、它们的溶剂合物、盐或配方的治疗有效的制剂也包括在本发明的范围内。一般而言，式(I)的化合物将通过使用本领域已知的公知和可接受的模式单独或与任何其它治疗制剂一起给予。这种治疗有效的制剂可以通过下列途径之一给予：口服，例如以片剂、糖锭剂、包衣片剂、丸剂、半固体剂、软或硬胶囊剂，例如软和硬明胶胶囊、水或油溶液、乳剂、混悬剂或糖浆的形式给予，胃肠外，包括静脉内、肌内和皮下注射，例如以可注射的溶液或悬浮液给予，直肠如栓剂，通过吸入或吹入给予，例如以散剂配方，以微晶或以喷雾剂(例如液体气雾剂)给予，经皮，例如经经皮递送系统(TDS)，如含有活性成分的石膏，或鼻内。对于这种片剂、丸剂、半固体剂、包衣片剂、糖锭剂和硬，如明胶胶囊的生产，可以将治疗有效的产品与药学惰性的无机或有机赋形剂如乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐、干燥的脱脂乳等待混合。对于软胶囊的生产，可以使用赋形剂如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪、多元醇。对于液体溶液剂、乳剂或混悬剂或糖浆的生产，可以使用例如，水、酒精、盐水溶液、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、脂质、磷脂、环糊精、植物油、石油、动物油或合成油作为赋形剂。特别优选为脂质，更优选为磷脂(优选天然来源的；特别优选粒径在300-350nm之间的)，优选在磷酸盐缓冲盐水中(pH＝7-8，优选7.4)。对于栓剂，可以使用，例如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇作为赋形剂。对于气雾剂配方，可以使用适于该目的的压缩气体，例如氧、氮和二氧化碳。药学有用的制剂还可以含有用于保存、稳定的添加剂，例如UV稳定剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣添加剂和抗氧化剂。
每个患者的每日剂量约为1mg至约4000mg，特别是约50mg-3g通常被本领域技术人员采用，本领域技术人员将理解，剂量也将取决于哺乳动物的年龄、病况，以及正被治疗或预防的疾病种类。每日剂量可以一次给予，或者可以分成几次给予。平均一次剂量可以约为50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
式(I)的化合物可以例如如下得到：使上述的含有氨基的带有基团A的噁唑烷酮和7-氯或7-氟喹诺酮衍生物反应。为了促进反应，喹诺酮反应物可以在使用前通过与路易斯酸如BF3-乙醚合物或任何含有硼的络合物如乙酸硼形成络和物而得到活化。反应在极性溶剂如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮、水、DMSO中在有机碱如三乙胺、N，N’-二甲基对甲苯胺、N-甲基吗啉、DBU、DABCO存在下，于20-200℃，优选80-130℃下进行。反应可以在微波活化下进行。
或者，该产品可以如下由相应的7-氯-喹诺酮制备：用带有含有胺的基团的4-硝基苯基衍生物取代，并接着通过还原硝基、与氯甲酸苄酯反应、用正丁基锂去质子化，并与多羟糖醇酯反应，从而构建噁唑烷酮。
下面参考实施例对本发明进行更详细的描述。这些实施例仅用以说明而不是限制本发明。
实施例
实施例1：7-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-quinoline-3-carboxylate boron diacetate)(在WO8807998中描述；103mg，0.25mmol)、N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷酮-5-基甲基]乙酰胺(在J.Med Chem 1996，39，673-679和US5547950中描述；100mg，0.3mmol)和N，N′-二甲基对甲苯胺(0.054ml，0.375mmol)的混合物于120℃下，在0.5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，过滤收集所得的结晶，并通过硅胶色谱进行纯化。合并感兴趣的部分，获得38mg(26％)米黄色物质。
C29H29F2N5O6(581.5812)
mp 315-320℃(dec)
MS：582.4(M+H)；580.4(M-H)。
实施例2：9-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3a-氮杂-phenalene-5-羧酸：
将9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并-[1，2，3-去]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(可商购自Aldrich(47267-0)，在Chem.Pharm.Bull.1987，35，1896-1902中描述，84mg；0.3mmol)、N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷酮-5-基甲基]乙酰胺(在J.Med Chem 1996，39，673-9和US5547950中描述；121mg，0.36mmol)和DABCO(43.7mg，0.39mmol)在乙腈/水(7ml，2∶1)中的悬浮液回流12天。碱压除去乙腈，将残余物倒入水中。过滤收集结晶，并在甲醇(5ml)中进一步搅拌。将所得的结晶在DMF/水(4∶1)中重结晶，获得95mg米黄色物质(53％)。
C29H29F2N5O7(597.5806)
mp 258℃(dec)
MS：596.8(M-H)；598.5(M+H)。
实施例3：7-((3R，S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
2([(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基)-哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯
将0.210ml氯氧化磷(phosphoroxychloride)于-15℃下加入在10ml吡啶中的0.4g N[(5S)-3-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(1.5mmol)和0.545g哌嗪-1，2，4-三羧酸1-4-二-叔丁酯(1.65mmol)中。通过TLC监测反应。将反应混合物倒在冰上，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过色谱，使用95/5的二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行纯化，得到无色泡沫。
收率：0.390g，45％，C27H38FN5O8(579.63)
MS：580.5(M+H)+，578.8(M-H)-，方法ESI+，ESI-
(2R，S)-2([(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基)-哌嗪
0.376g 2([(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基)-哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液用10ml在甲醇中的1.25N HCl稀释。通过TLC监测反应。蒸发溶剂，将残余物溶于10ml水中，用碳酸氢钠中和，将水层蒸发至干。将残余物在1/1二氯甲烷/甲醇溶液中消化，过滤不溶性盐，蒸发滤液。将残余物在乙酸己酯中消化，过滤固体。
收率：0.250g，定量，C17H22FN5O4(379.39)
MS：380.5(M+H)+，方法：ESI+
7-((3R，S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将175mg 2([5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基甲酰基)-哌嗪(0.46mmol)、188mg 7-氯-6-氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐和154mg 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1.38mmol)在2ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物于100℃在惰性气体下搅拌。通过TLC监测反应。将混合物倒入乙醚中，过滤固体并干燥。固体通过色谱，使用含1％醋酸的9/1二氯甲烷/甲醇混合物纯化。收集rf为0.1的部分并蒸发。
收率：0.043g，18％。C30H30F2N6O7(624.61)
MS：625.5(M+H)+，623.8(M-H)-
已知的结构单元：
·哌嗪-1，2，4-三羧酸1-4-二叔丁酯：CAS 181955-79-3；化合物来源：Chem.Pacific Product List N°33681，
·7-氯-6-氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐：Ger.Offen.(1996)，DE 4428985，
·(S)-N[3-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺：Genin，Michael等，Journal of Medicinal Chemistry(2000)，43(5)，953-970
实施例4：7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-1-羧酸
(3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯
将5.01g 3，4-二氟硝基苯、5.1g(3R)-1-烯丙氧基羰基-3-氨基吡咯烷(30mmol)和6.27ml三乙胺(31.5mmol)在100ml乙酸乙酯中回流搅拌。通过HPLC监测反应。用乙酸乙酯稀释反应物，并用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发。将残余物在乙醚/己烷混合物中结晶。
收率：5.76g，59％。MW：309.29，C14H16FN3O4
1H-NMR(δppm，400MHz，D6-DMSO)：1.09-2.24(m，2H，N-CH2-CH2-CH)；3.29-3.72(m，4H，CH2-N-CH2)；4.21-4.28(m，1H，N-CH)；4.52(d，2H，O-CH2)；5.15-5.32(m，2H，CH＝CH2)；5.87-5.99(m，1H，CH＝CH2)；6.94(t，1H，Ph-CH)；7.19(d，1H，NH)；7.9-7.99(m，2H，Ph-CH)；
(3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向在60ml THF中的5.76g(3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯(18.6mmol)的溶液中加入130mgPdCl2{P(Ph)2}(0.186mmol)、12.12ml醋酸(37.2mmol)和49.87ml三丁基氢化锡(37.2mmol)。将反应物于室温下搅拌1小时，并通过TLC进行监测。浅黄色固体沉淀。用100ml乙醚稀释悬浮液，过滤固体，用乙醚和己烷洗涤并干燥。将固体悬浮在10ml THF中，加入4.87g BOC酐(30mmol)，将反应物于室温下搅拌3小时，并通过TLC进行监测。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。将残余物在乙醚/己烷混合物中结晶。收率：4.15g，68％。MW：325.34(C15H20FN3O4)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO；δppm)：1.25(s，9H，t-but)；1.75-2.07(m，2H，N-CH2-CH2-CH)；3.07-3.5(m，4H，CH2-N-CH2)；4.05-4.1(m，1H，N-CH)；6.77-6.83(t，1H，Ph-CH)；7.01(d，1H，NH)；7.77-7.858(m，2H，Ph-CH)；
(3R)-3-[苄氧羰基-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向在100ml乙酸乙酯和50ml甲醇中的4g(3R)-3-(2-氟-4-硝基-苯基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(12.29mmol)的溶液中加入1g Pd/C10％。在氢气下搅拌悬浮液。通过TLC监测反应。过滤结晶，将滤液蒸发至干，将残余物溶于100ml丙酮中。加入25ml饱和碳酸氢钠溶液，接着加入0℃ 3.63ml氯甲酸苄酯(25.8mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，并通过TLC进行监测。蒸发丙酮，用乙酸乙酯萃取水层两次，用水和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸发至干。残余物通过色谱，使用1/1乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：6.03g，99％。MW：563.63，C31H34FN3O6
MS：562.4(M-H)-，方法ESI-
(3R)-3-{苄氧羰基-[2-氟-4-((5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-苯基]-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
于-78℃下，向在40ml THF中的6.02g(3R)-3-[苄氧羰基-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.8mmol)的溶液中滴加7.62ml在正己烷中的1.6M正丁基锂(12.2mmol)溶液。将混合物于-78℃下搅拌10分钟，接着让其暖至0℃。加入2.11g R(-)-缩水甘油基丁酸酯(14.6mmol)。让反应物达到20℃，并通过TLC进行监测。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。将残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。
收率：3.36g，60％。MW：529.47(C27H32FN3O7)
MS：530.3(M+H)+，方法ESI-
(3R)-3-{[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-苄氧羰基-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
于0℃下，向在40ml二氯甲烷中的3.36g(3R)-3-(苄氧羰基-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.8mmol)和2.05ml三乙胺(10.8mmol)的溶液中加入0.805ml甲磺酰氯(10.8mmol)。将反应物于室温下搅拌，并通过TLC进行监测。用水稀释反应物，并用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发滤液。将固体残余物溶于10ml DMF中，加入1.38g叠氮化钠(10.8mmol)，将混合物于80℃在惰性气体下搅拌20小时。蒸发DMF，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发
收率：4.07g，99％。MW：554.58(C27H31FN6O6)
MS：555.5(M+H)+，方法ESI+
(3R)3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向在50ml乙酸乙酯中的4.2g(3R)-3-{[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-苄氧羰基-氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.3mmol)的搅拌溶液中加入400mg Pd/C 10％，将混合物在氢气下搅拌过夜。通过TLC控制反应。过滤Pd/C，将滤液蒸发至干。将残余物溶于5ml醋酸中，加入2ml醋酸酐。将反应物于室温下搅拌2小时，并通过TLC进行监测。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸发至干。
收率：3.1g，定量。MW：436.48(C21H29FN4O5)
MS：437.5(M+H)+，方法ESI+
N-{(5S)-3-[3-氟-4-{(3R)-吡咯烷-3-基氨基}-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺
将在40ml 1/1 CH2Cl2/TFA混合物中的0.93ml三乙基硅烷(7.3mmol)(3R)3-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.3mmol)的溶液于室温下搅拌，并通过TLC进行监测。蒸发溶剂，将残余物溶于水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和。蒸发水分，将残余物在1∶1 CH2Cl2/MeOH溶液中消化，用500mg漂白土处理，过滤并蒸发滤液。
收率：2.1g，85％。MW：336.36(C16H21FN4O3)
MS：337.6(M+H)+，方法ESI+
7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基]-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-1-羧酸
将在5ml DMSO中的204mg 7-氯-6-氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.5mmol)、252mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-{(3R)-吡咯烷-3-基氨基}-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.75mmol)和112mg DABCO(MW：112.0，1mmol)的溶液搅拌50小时。蒸发DMSO。将残余物悬浮在含有100μl三乙胺的10ml乙醇中，于室温下搅拌20小时。用20ml水稀释混和物。过滤混合物，收集固体。将固体在甲醇/乙醇/二氯甲烷混合物中结晶。
收率：16mg，3.6％。MW：582.4(C29H29F2N5O6)
MS：582.4(M+H)+，方法ESI+
实施例5：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯
将在5ml乙醇中的0.747g 2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(2.23mmol)和0.250g 2-氨基-5-氟吡啶(2.23mmol)的溶液在回流下搅拌25小时。通过TLC监测反应。蒸发乙醇，最后痕量的乙醇从与10ml庚烷和10ml乙酸乙酯的混合物的共沸物中被蒸馏出来。将黄色的油溶于10ml THF中，与油中的120mg 50％NaH悬浮液反应，在回流下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于9∶1二氯甲烷/甲醇中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物在乙酸乙酯中被消化，过滤固体。
收率：583mg，72％。MW：364.73(C17H11ClF2N2O3)
MS：365.4(M+H)+，方法ESI+
7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
将在1.5ml醋酸和1.5ml 25％HCl的混合物中的0.5g 7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(1.37mmol)的悬浮液于90℃下搅拌过夜。通过HPLC监测反应。将悬浮液倒入50ml水中，过滤无色结晶并干燥。
收率：461mg，定量。MW：336.68(C15H7ClF2N2O3)
MS：337.5(M+H)+，方法ESI+
7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐
于0℃下，向在4ml二氯甲烷中的380mg 7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(1.12mmol)的搅拌悬浮液中加入0.31ml三乙胺(d＝0.726，2.25mmol)和0.12ml(d＝1.1050，1.68mmol)乙酰氯。让反应混合物暖至室温，用二氯甲烷稀释，并用冰冷的水和盐水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。将残余物在二氯甲烷/己烷混合物中结晶。将332mg无色结晶悬浮在0.63ml醋酸酐(MW：102.9，d＝1.08，6.6mmol)中，加入78mg无水硼酸(MW：61.83，1.26mmol)和1mg氯化锌(MW：136.28，0.7mmol)。将混合物于80℃下搅拌两小时。将反应物倒在20ml水中的10g冰上并搅拌。过滤无色结晶，在100ml乙醇中消化两次，过滤，用乙醚和己烷洗涤，并于室温下真空干燥
收率：226mg，43％。MW：464.57(C19H12BClF2N2O7)
1H-NMR(δppm；DMSO-D6)：1.96(s，6H，醋酸盐)；8.15(d，1H，吡啶)，8.25(m，2H，吡啶)，8.53(d，1H，喹啉)；8.87(d，1H，喹啉)；9.71(s，1H，烯丙基)。
7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将212mg 7-氯-6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.45mmol)、306mg N-{[(5S)-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基}-乙酰胺(0.9mmol)和2ml DMSO在密封反应容器中在惰性气体下于250W下在微波炉中照射7个2.30分钟的周期。通过HPLC监测反应。
蒸发DMSO，将粗产物在10ml水中消化并过滤。残余物通过色谱，使用CH2Cl2/MeOH 5％混合物进行纯化。
收率：5mg，2％。MW：636.59(C31H27F3N6O6)
MS：637.2(M+H)+，方法ESI+
已知的结构单元：
·2-氨基-5-氟吡啶：21717-96-4，aldrich 51868-9
·2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯：86483-52-5，WO0217916A1
实施例6：7-(4-{(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
将在15ml乙醇中的2g 2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(5.97mmol)和0.6ml 2，4-二氟苯胺(5.97mmol)的溶液在回流下搅拌25小时。通过TLC监测反应。蒸发乙醇，剩余的乙醇通过从与20ml庚烷和20ml乙酸乙酯的共沸物中被蒸馏。将黄色的油溶于20ml THF中，与在油(6.56mmol)中的315mg 50％NaH悬浮液反应，在回流下搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释溶液，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。
收率：2.0g，90％。MW：381.74(C18H11ClF3NO3)
MS：382.3(M+H)+，方法ESI+
7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
将在16ml醋酸和16ml 37％HCl中的2.0g 7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(5.23mmol)的混合物于90℃下搅拌25小时并蒸发。
收率：1.71g，定量。MW：353.68(C16H7ClF3NO3)
MS：354.3(M+H)+，方法ESI+
7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐
于0℃下，向在4ml二氯甲烷中的1.71g 7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(4.84mmol)的搅拌悬浮液中依次加入1.35ml三乙胺(MW：101.19，9.68mmol)和0.517ml乙酰氯(MW：78.50，d＝1.1050，7 26mmol)。让反应混合物暖至室温，用二氯甲烷稀释，并用冰冷的水和盐水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。将残余物在二氯甲烷/己烷混合物中结晶。
将1.91g无色结晶悬浮在3.21ml醋酸酐(33.88mmol)中，加入400mg无水硼酸(6.47mmol)和5mg氯化锌(0.04mmol)。将混合物于80℃下搅拌两小时。将反应物倒入在20ml水中的10g冰上并搅拌。过滤无色结晶，在100ml乙醇中消化两次，过滤，用乙醚和己烷洗涤，并干燥。
收率：1.7g，74％。MW：481.58(C20H12BClF3NO7)MS：482.4(M+H)+，方法ESI+
7-(4-{(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将在2ml DMSO中的240mg 7-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.5mmol)和336mg N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}-甲基)-乙酰胺(1mmol)的悬浮液在密闭容器中在惰性气体下于250W下在微波炉中照射3个2.30分钟的周期。通过HPLC监测反应。蒸发DMSO，将残余物在乙腈/水中消化。滤去固体，蒸发滤液，并通过色谱进行纯化。
收率：11mg，4％。MW：653.60(C32H27F4N5O6)
MS：652.5(M-H)-，方法ESI-
已知的构件
·2，4-二氟苯胺：367-25-9，Aldrich D10-140-0
·2-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯：86483-52-5，WO0217916A120020307
实施例7：7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐
于0℃下，向在20ml二氯甲烷中的1.12g 1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(4mmol)的搅拌悬浮液中依次加入1.2ml三乙胺(8mmol)和0.454ml乙酰氯(MW：78.50)。让反应混合物暖至室温，用二氯甲烷稀释，用冰冷的水和盐水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。将结晶悬浮在3ml醋酸酐(MW：102.9，28mmol)中，加入354mg无水硼酸(MW：61.83，5.6mmol)和10mg氯化锌(MW：136.28，0.07mmol)。将混合物于80℃下搅拌两小时。将反应物倒入20ml水中的10g冰上，并搅拌。过滤无色结晶。
收率：600mg，46％。MW：405.14(C18H17BFNO8)
MS：406.5(M+H)+，方法ESI+
7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将在1ml DMSO中的100mg 1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.24mmol)、166mg N-[[3-[(5S)-3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺(0.49mmol)和59μL乙基二异丙基胺(0.336mmol)的溶液于150℃下在微波炉中照射10分钟。通过HPLC监测反应。蒸发DMSO，残余物通过色谱，使用二氯甲烷/甲醇5％混合物进行纯化。
收率：14mg，10％。MW：593.62(C30H32FN5O7)
MS：594.6(M+H)+，方法ESI+
已知的构件
·1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢-喹淋-3-羧酸：221221-16-5，US6329391
·N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺：154590-43-9，US5547950
实施例8：9-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3，3a-二氮杂-phenalene-5-羧酸
9-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3，3a-二氮杂-phenalene-5-羧酸乙酯
将100mg 8，9-二氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3，3a-二氮杂-phenalene-5-羧酸乙酯(0.32mmol)和216mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}-甲基]-乙酰胺(0.64mmol)的溶液溶于1ml吡啶和1ml DMSO的混合物中。通过TLC监测反应。蒸发DMSO，将残余物在水中消化，收集固体。通过色谱，固体使用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：44mg 22％。MW：626.62(C30H32F2N6O7)
MS：627.7(M+H)+，方法ESI+
9-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3，3a-二氮杂-phenalene-5-羧酸
将44mg 9-(4-{14-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-8-氟-3-甲基-6-氧-2，3-二氢-6H-1-氧杂-3，3a-二氮杂-phenalene-5-羧酸乙酯(0.32mmol)于80℃下在2ml 1/1浓盐酸和醋酸混合物中加热。通过HPLC监测反应。蒸发HCl/AcOH混合物，将残余物溶于1/1甲醇/二氯甲烷混合物中，用三乙胺处理并蒸发。将脱乙酰化的残余物溶于1/1醋酸和醋酸酐混合物中，通过HPLC监测反应。蒸发溶剂，残余物通过制备HPLC进行纯化。
收率：9.1mg，21％。MW：598.56(C28H28F2N6O7)
MS：599.2(M+H)+，597.7(M-H)-，方法ESI+，ESI-
实施例9：7-{(3RS)-3-[({4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基-氨基)甲基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
(1，4-二苄基-哌嗪-2-基亚甲基)-乙基-胺
向在5ml二氯甲烷中的0.5g(1，4-二(苯基甲基)-2-哌嗪-羧醛(carboxaldehyd)溶液中加入0.54ml乙胺和0.5g分子筛。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，接着过滤。将滤液蒸发至干。
收率：385mg，71％。MW：321.46(C21H27N3)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO；δppm)：1.07(t，3H，N-CH2-CH3)；2.07-2.22(m，3H，N-CH2)；2.63-2.73(m，3H，N-CH2)；2.92(m，1H，pip.H2)；3.25-3.74(AB，2H，CH2-Ph)；3.41-3.53(AB，2H，CH2-Ph)；7.22-7.35(m，10H，Ph)；7.6(d，1H，亚甲基)。
[(2R，S)-(1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基)]-乙基-胺
将0.92g硼氢化钠在惰性气体下加入在50ml无水THF和3ml甲醇中的5.24g[(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基亚甲基]-乙胺中。将反应混合物于室温下搅拌6小时。将第二和第三批0.92g硼氢化钠分别在8和12小时后加入。用20ml 0.1M HCl终止反应。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发滤液，获得5.5g油。油通过二氧化硅色谱，使用含有1％三乙胺的1/1己烷/丙酮混合物进行纯化。
收率：2.1g，40％。MW：323.48(C21H29N3)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO；δppm)：0.91(t，3H，N-CH2-CH3)；2.07-2.23(m，3H，N-CH2)；2.38-2.52(m，4H，N-CH2)；2.60-2.70(m，4H，N-CH，N-CH2)；3.21-3.26和3.97-4.01(AB，2H，CH2-Ph)；3.36-3.47(AB，2H，CH2-Ph)；7.18-7.33(m，10H，Ph-H)
[(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基]-乙基-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺
将在10ml乙酸乙酯中的1.057g 3，4-二氟-硝基苯(6.34mmol)、2.05g[(2R，S)1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基]-乙胺(6.34mmol)和1.4ml三乙胺(9.9mmol)的混合物于60℃下搅拌，并通过TLC监测反应。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液，残余物通过色谱，使用3/7乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂进行纯化。收集感兴趣的部分并蒸发，得到黄色粘稠的油。
收率：2.58g，88％。MW：462.57(C27H31FN4O2)
MS：463.3(M+H)+，方法ESI+
(4-[{(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯
向在100ml甲醇中的2.58g((2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基)-乙基-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺溶液中依次加入50ml饱和氯化铵水溶液和0.5g锌粉。剧烈搅拌混合物，并通过TLC进行监测。过滤固体，浓缩滤液，从水层中过滤深红色固体物质。将固体溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。
将深红色油状残余物溶于100ml丙酮中。加入50ml饱和碳酸氢钠溶液。在剧烈搅拌下，于0℃下加入1.17ml氯甲酸苄酯。将反应物于室温下搅拌过夜，蒸发丙酮，将水层用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。残余物通过色谱，使用95/5的二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：3.1g，定量。MW：566.72(C35H39FN4O2)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO；δppm)：0.95(t，3H，N-CH2-CH3)；2.26-2.39(m，3H，N-CH2)；2.55-2.70(m，2H，N-CH2)；2.99-3.05(m，2H，N-CH2)；3.18-3.25(m，1H，N-CH2)；3.43-3.50(m，3H，-NH2)；4.04-5.25和4.54-5.20(AB，4H，CH2-Ph)；3.36-3.47(AB，2H，CH2-Ph)；6.96-7.07(t，1H，Ph-H)；7.09-7.12(dd，1H，Ph-H)；7.23-7.49(m，16H，Ph-H)；9.82(s，1H，N-H)。
(5R)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
于-78℃下，向在25ml THF中的3.1g(4-[{(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(5.4mmol)的溶液中滴加4.38ml在正己烷中的丁基锂溶液(1.6M，7mmol)。将混合物于-78℃下搅拌10分钟，接着让其暖至-40℃持续10分钟。加入1.28g R(-)-缩水甘油基丁酸酯(8.92mmol)。让反应达到20℃，并通过TLC进行监测。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。残余物通过色谱，使用92.5/7.5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：2.35g，69％。MW：532.68(C31H37FN4O3)
MS：533.1(M+H)+，方法ESI+
甲磺酸(5R)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲酯
于0℃下，向在10ml二氯甲烷中的1.2g(5R)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-5-羟甲基-噁唑烷-5-酮(2.25mmol)和0.5ml三乙胺(4.5mmol)的溶液中加入0.272g甲磺酰氯(2.4mmol)。将反应物于25℃下搅拌，并通过TLC进行监测。用水终止反应，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。油状残余物通过色谱，使用含0.5％三乙胺的95/5的二氯甲烷/甲醇混合物进行纯化。收集rf为0.18的部分并蒸发。
收率：1.02g，75％，MW：610.75 C32H39FN4O5S)
MS：611.1(M+H)+，方法ESI+
(5R)-5-叠氮甲基-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-噁唑烷-2-酮
将在5ml DMF中的1.16g甲磺酸-(5R)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲酯(1.89mmol)、0.245mg叠氮化钠(MW：65.01，3.7mmol)和29mg碘化钠(0.0189mmol)的悬浮液于80℃在惰性气体下搅拌。通过TLC监测反应。蒸发DMF，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，接着过滤并蒸发滤液。油状残余物通过色谱，使用含0.25％三乙胺的95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。收集rf为0.19的部分并干燥。
收率：0.89g，84％。MW：557.67(C31H36FN7O2)
MS：558.3(M+H)+，方法ESI+
N-[(5S)-3-{4-[{(2R，S)-(1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基)乙基-氨基}-3-氟-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺
将在20ml THF中的889mg(5R)-5-叠氮甲基-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-噁唑烷-2-酮(1.59mmol)、459mg三苯基膦(1.75mmol)和286mg水(15.94mmol)的溶液于50℃下搅拌22小时。通过TLC监测反应。蒸发THF，将残余物溶于2ml醋酸酐中。通过TLC监测反应。蒸发溶剂，残余物通过色谱，使用含0.5％三乙胺的95/5的二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化，得到粘稠的油。
收率：0.6g，65％。MW：573.71(C33H40FN5O3)
MS：574.2(M+H)+，方法ESI+
N-[(5S)-3-{4-[{(2R，S)-哌嗪-2-基甲基}乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺
将在20ml 1/1乙酸乙酯/甲醇混合物中的0.59gN-[(5S)-3-{4-[{(2R，S)-1，4-二苄基-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1.028mmol)和300mg Pd/Cd的悬浮液于室温和氢气下搅拌。通过TLC监测反应。过滤Pd/C，将滤液蒸发至干。干燥玻璃质的残余物。
收率：0.3g，86％。MW：393.46(C19H28FN5O3)
MS：394.3(M+H)+，方法ESI+
7-{(3R，S)-3-[({4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-乙基-氨基)甲基-哌嗪-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹淋-3-羧酸
将在1ml DMSO中的115mg 7-氯-6-氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.282mmol)、100mg N-[(5S)-3-{4-[{(2R，S)-哌嗪-2-基甲基}-乙基-氨基]-3-氟-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺和35mg DABCO的悬浮液于240W下在微波炉中加热10个2.5分钟的周期。通过TLC监测反应。蒸发DMSO，将残余物溶于10ml二氯甲烷中，收集固体。将固体在3ml水中消化，过滤并通过制备HPLC进行纯化。通过蒸发浓缩各部分，冷冻干燥水分。收率：13.5mg，7.6％。MW：638.67(C32H36F2N6O6)MS：639.4(M+H)+，方法ESI+
已知的结构单元：
(1，4-二(苯基甲基)-2-哌嗪羧醛
Lit.Naylor Alan和all.Eur.Pat.Appl(1989)，EP 343900
实施例10：7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
7-(4-{[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
将在2ml DMSO中的100mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.35mmol)、130mg N-[{(5S)-3[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}甲基]-乙酰胺(0.39mmol)、119mg三乙胺(MW：101.19，1.17mmol)和85mg三甲基氯硅烷(0-78mmol)的悬浮液在搅拌下于150℃在微波炉中加热10分钟。通过TLC监测反应。蒸发DMSO，将残余物在水中消化，过滤，固体通过色谱，使用二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。收集部分并蒸发。将残余物在乙腈中结晶。
收率：84mg，42％。MW：582.57(C28H28F2N6O6)
MS：583.3(M+H)+，581.6(M+H)-，方法ESI+，ESI-
已知的构件
·7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸
Lit.：US 4777175；US 5281612；CAS：100361-18-0
·N-[{(5S)-3[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}甲基]-乙酰胺Lit.：US 5547950；CAS：154590-66-6
实施例11：7-{4-[2-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将在2ml DMF中的336mg N-({(5S)-3-[-3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}甲基)-乙酰胺(1mmol)、308mg 4-[2-{2-(甲基磺酰基)-氧}-乙基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯(1mmol)、32.2mg四四丁基碘化铵(0.08mmol)和203mg碳酸钾(2.5mmol)的溶液于80℃下搅拌20小时。蒸发溶剂，残余物通过制备HPLC进行纯化。
收率：200mg，36％。C27H41FN6O5(MW：548.6)
MS：(M+H)+549.5，方法ESI+
N-[(5S)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺
将在2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中的200mg4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.36mmol)的溶液搅拌10分钟。蒸发溶剂，将残余物在乙醚中消化，过滤固体。将固体溶于水，用饱和碳酸氢钠溶液中和。蒸发水分，产品以与盐的混合物进行干燥。
收率：136mg，100％。C22H33FN6O3(Mw：448.5)
MS：449.4(M+H)+，方法ESI+
6，7-二氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐
于0℃下，向在30ml二氯甲烷中的2g 1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(0.754mmol)的悬浮液中加入2.10ml三乙胺(1.52mmol)和804μl乙酰氯(1.1mmol)。让溶液暖至室温。接着用二氯甲烷稀释混合物，用水和盐水洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发滤液。将固体悬浮在5.08ml醋酸酐(5.2mmol)中，加入628mg无水硼酸(MW：61.83，1mmol)和20mg氯化锌(0.14mmol)。将混合物于80℃下搅拌20小时。将反应物倒在20ml水中的10g冰上并搅拌。过滤固体。
收率：1.4g，47％。C17H14BF2NO7(Mw：393.1)
MS：394.1(M+H)+，方法ESI+
7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将163mg N-[(5S)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5基甲基]-乙酰胺(0.36mmol)、142.85mg 6，7-二氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.36mmol)和44.77mgDABCO(0.36mmol)在微波炉中照射3个3分钟的周期。接着对反应物进行HPLC。蒸发DMSO，残余物通过制备HPLC进行纯化。
收率：40mg，16％。C35H41F2N7O6；(Mw：693.7)
MS：694.3(M+H)+，692.6(M-H)-，方法ESI+，方法ESI-
已知的结构单元：
1-哌嗪羧酸，4-[2-[2-[甲基磺酰基]氧]-乙基]-1-哌嗪羧酸-1，1-二甲基乙酯：WO 8808424
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸：EP 1160241
N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺：154590-43-9：US 5547950
实施例12：7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪
于0℃下，向在200ml二氯甲烷中的10g 2，2-[(2-氟-4-硝基苯基)-亚氨基]二-乙醇(40.5mmol)和12.3g三乙胺(120mmol)的溶液中加入11.12g甲烷磺酰氯(97.3mmol)。将反应混合物于室温下搅拌，并通过TLC进行监测。用50ml二氯甲烷稀释混合物，用水、碳酸氢钠溶液和盐水于0℃下洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发滤液，得到黄色固体。将固体溶于200ml甲苯中，加入8.48g 4-氨基-1-苄基哌啶和16.9ml三乙胺。将悬浮液于120℃下搅拌72小时。通过TLC监测反应。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过色谱，使用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。收集感兴趣的部分并蒸发。将残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。
收率：6.05g，40％。MW：398.48(C22H27FN4O2)
MS：399.4(M+H)+，方法ESI+
4-[4-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羧酸苄酯
向在50ml甲醇和5ml醋酸中的6.05g 1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪(15.2mmol)的溶液中加入2g Pd/C 10％。将悬浮液在氢气下机械搅拌。通过TLC监测反应。过滤Pd/C，将滤液蒸发至干。将残余物溶于250ml丙酮中，用125ml饱和碳酸氢钠溶液稀释，与8ml氯甲酸苄酯反应。通过TLC监测反应。蒸发丙酮，将粘稠的油溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁，将滤液蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。收率：6.40g，77％。MW：546.64(C31H35FN4O4)
MS：547.4(M+H)+，方法ESI+
4-{4-[2-氟-4{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸苄酯
于-20℃搅拌下，向在60ml无水THF中的6.3g 4-[4-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-羧酸苄酯(11.52mmol)的溶液中加入5.7ml在THF中的2.25M LDA(12.8mmol)的溶液。让反应物暖至0℃，加入2.1ml R(-)-羧水甘油基丁酸酯(14.9mmol)。将反应物于室温下搅拌，并通过TLC进行监测。用氯化铵溶液终止反应，用水稀释，用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层并过滤。将滤液蒸发至干，将残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。收率：3.87g，65.5％。MW：512.58(C27H33FN4O5)
MS：513.7(M+H)+，方法ESI+
4-{4-[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸苄酯
于0℃下，向在50ml二氯甲烷中的3.67g 4-{4-[2-氟-4{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸苄酯(7.16mmol)和1.99ml三乙胺(14.3mmol)的溶液中加入0.66ml甲磺酰氯(8.59mmol)。将反应物于室温下搅拌，并通过TLC进行监测。用水稀释反应物，并用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发。将油状残余物溶于15ml DMF中。加入100mg四丁基碘化铵和0.930g叠氮化钠(14.32mmol)，将混合物于80℃氮气下搅拌。通过TLC监测反应。蒸发DMF，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发。将残余物在乙酸乙酯/乙醚混合物中结晶。
收率：2.65g，69％。MW：537.59(C27H32FN7O4)
MS：538.8(M+H)+，方法ESI+
4-(4-(4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸苄酯
将在40ml THF中的2.65g 4-{4-[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-羧酸苄酯(4.93mmol)、1.55g三苯基膦(5.91mmol)和0.88g水(49.3mmol)的溶液在回流下搅拌22小时。通过TLC控制反应。蒸发THF，将残余物溶于10ml醋酸和2ml醋酸酐中，并通过TLC监测反应。蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯中结晶。
收率：2.57g，94％。MW：553.63(C29H36FN5O5)
MS：554.5(M+H)+，方法ESI+
N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺
将在50ml甲醇中的500mg Pd/C 10％和2.5g 4-(4-{4-[(5R)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸苄酯(5.51mmol)的悬浮液在氢气下搅拌。通过TLC监测反应。将Pb/C滤去，将滤液蒸发至干，将残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中消化。过滤玻璃质固体，用己烷洗涤并干燥。
收率：1.805g，78％。MW：419.50(C21H30FN5O3)
MS：420.5(M+H)+，方法ESI+
7-[4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将在10ml乙腈中的130mg 6，7-二氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.33mmol)、147mg N-{3-[3-氟-4-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.35mmol)和56mgDABCO(0.5mmol)的悬浮液在搅拌下于150℃下在微波炉中加热10分钟。蒸发溶剂，将残余物在乙醇中消化过夜，滤出固体。将固体在
4/1甲醇/1N盐酸混合物中消化，过滤固体。
收率：65mg，29％。MW：664.72(C34H38F2N6O6)
MS：665.5(M+H)+，663.4(M-H)-，方法ESI+，ESI-
实施例13：7-[(3R，4R)和(3S，4S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯
向在300ml丙酮中的10g 4-溴-3-氟苯胺(52mmol)的溶液中依次加入150ml饱和碳酸氢钠溶液，以及于0℃下的9ml氯甲酸苄酯(63mmol)。通过TLC监测反应。蒸发丙酮，将残余物用乙酸乙酯萃取两次，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。
收率：15.7g，92％。MW：324.15(C14H11BrFNO2)
MS：322.4(M-H)-，方法ESI-
3-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-丙烯酸乙酯
将在10ml DMF中的9.72g(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸苄酯(30mmol)、6g丙烯酸乙酯(60mmol)、10.2ml DIPEA(60mmol)、112mg醋酸钯(3mmol)和1.57g三苯基膦(6mmol)的悬浮液于130℃下搅拌48小时。通过TLC监测反应。蒸发DMF，将残余物溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。残余物通过色谱，使用7/3正己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：4.50g，43％。MW：343.35(C19H18FNO4)
MS：342.1(M-H)-方法ESI-
(3S，4R)和(3R，4S)-1-苄基-4-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
向在50ml二氯甲烷中的4.5g 3-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-丙烯酸乙酯(13.1mmol)和7.68g N-[(戊氧基)甲基]-N-[(三甲硅基甲烷基)-甲基]-苯甲胺(26.2mmol)的溶液中加入10μL三氟乙酸。通过TLC监测反应。10分钟后反应完成。用二氯甲烷稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。残余物通过在短的硅胶柱上过滤，用7/3己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：4.93g，79％。MW：476.55(C28H29FN2O4)
MS：477.4(M+H)+方法ESI+
[4-{(3R，4S)和(3S，4R)-1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸苄酯。
于室温下，将在10ml乙醚中的4.05g(3R，4S)和(3S，4R)-1-苄基-4-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(10.3mmol)的溶液加入在100ml乙醚中的480mg LAH(15.5mmol)悬浮液中。通过TLC监测反应。通过饱和酒石酸钠/钾盐溶液水解过量的LAH。用乙酸乙酯稀释反应物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。
收率：4.93g，79％。MW：434.51(C26H27FN2O3)
MS：435.6(M+H)+方法ESI+
[4-{(3R，4S)和(3S，4R)-4-叠氮甲基-1-苄基-吡咯烷-3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸苄酯
在与实施例12中描述的相似过程中，用4.73g[4-{(3R，4S)和(3S，4R)-1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸苄酯(10.9mmol)合成该化合物。
收率：5.0g，定量。MW：459.52(C26H26FN5O2)
MS：460.6(M+H)+方法ESI+
{4-[(3R，4S)和(3S，4R)-1-苄基-4(叔丁氧羰基-氨甲基)-吡咯烷-3-基]-3-氟-苯基}-氨基甲酸苄酯
将在80ml THF中的[4-{(3R，4S)和(3S，4R)-4-叠氮甲基-1-苄基-吡咯烷-3-基}-3-氟-苯基]-氨基甲酸苄酯(10.3mmol)、3.39g三苯基膦(12.96mmol)和1.8g H2O(MW：18.0，100mmol)的溶液在回流下搅拌22小时。通过TLC控制反应。加入2.25ml三乙胺(16.2mmol)和2.82g BOC2O(12.9mmol)，将混合物于室温下搅拌。通过TLC监测反应。蒸发溶剂，残余物通过色谱，使用7/3乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：5.0g，定量。MW：533.64(C31H36FN3O4)
MS：534.4(M+H)+方法ESI+
{(3R，4S)和(3S，4R)-1-苄基-4-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
在与实施例12中描述的相似过程中，用4.45g{4-[(3R，4S)和(3S，4R)-1-苄基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基]-3-氟-苯基}-氨基甲酸苄酯(8.33mmol)合成该化合物。
收率：2.65g，63.6％。MW：499.58(C27H34FN3O5)
MS：500.4，(M+H)+方法ESI+
{(3R，4S)和(3S，4R)-1-苄基-4-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
在与实施例12中描述的相似过程中，用2.60g{(3R，4S)和(3S，4R)-1-苄基-4-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(5.20mmol)合成该化合物。
收率：2.70g，定量。MW：524.6(C27H33FN6O4)
MS：525.6，(M+H)+方法ESI+
[(3R-4S)和(3S-4R)-4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-1-苄基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
在与实施例9中描述的相似过程，用2.7g{(3R，4S)和(3S，4R)-1-苄基-4-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(5.20mmol)合成该化合物。
收率：2.54g，90％。MW：540.64(C29H37FN4O5)
MS：541.3，(M+H)+方法ESI+
[(3R，4S)和(3S，4R)-4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
在与实施例12中描述的相似过程中，用2.5g[(3R，4S)和(3S，4R)-4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-1-苄基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(4.6mmol)合成该化合物。
收率：1.69g，81％。MW：450.51(C22H31FN4O5)
MS：451.5，(M+H)+方法ESI+
7-[(3R，4R)和(3S，4S)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将在10ml乙腈中的130mg 6，7-二氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(MW：393.11.0.33mmol)、163mg[(3R-4S)和(3S-4R)-4-{4-[(5S)-5-乙酰氨基-甲基]-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.36mmol)和56mg DABCO(0.5mmol)的悬浮液于150℃下在微波炉中在搅拌下加热10分钟。通过TLC监测反应。蒸发乙腈，将残余物溶于3ml甲醇中，用3ml在甲醇中的1.25M HCl处理。将反应物搅拌20小时，通过制备HPLC进行纯化。
收率：75mg，36％。MW：595.61(C30H31F2N5O6)
MS：596.5，(M+H)+方法ESI+
实施例14：7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹诺酮-3-羧酸
4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
于室温下，向在30ml二氯甲烷中的672mg N-[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(2mmol)和0.42ml三乙胺(3mmol)的搅拌悬浮液中加入在2ml二氯甲烷中的484mg溴乙酰溴(2.4mmol)。通过TLC监测反应。用水和盐水洗涤反应溶液，用硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤，将滤液蒸发至干。将残余物在20ml乙醚中消化，过滤固体并干燥。将无色固体溶于10ml DMF中，加入372mg N-Boc哌嗪(2mmol)和276mg碳酸钾(2mmol)。将反应物于60℃下搅拌过夜，并通过TLC进行监测。将DMF蒸发至干，残余物通过色谱，使用19/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。收率：0.494g，44％。MW：562.64(C27H39FN6O6)，
MS：563.5(M+H)+，方法ESI+
N-[(5S)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺
将在2ml二氯甲烷中的0.490g 4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.87mmol)的溶液用2ml TFA处理。通过TLC监测反应。蒸发溶剂，将残余物溶于水中。用氢氧化铵中和水层并冷冻干燥。收率：0.494g，44％。MW：462.52(C22H31FN6O4)MS：463.6(M+H)+，方法ESI+
7-{4-[2-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基]-哌嗪-1-基}-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹诺酮-3-羧酸
将在10ml乙腈中的169mg 6，7-二氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.33mmol)、198mg N-[(5S)-3-{3-氟-4-[4-(2-哌嗪-1-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(0.43mmol)和120mg DABCO(1.07mmol)的悬浮液于150℃下在微波炉中搅拌10分钟。通过TLC监测反应。蒸发乙腈，将残余物溶于3ml甲醇中，用3ml在甲醇中的1.25M HCl处理。将反应物搅拌过夜，滤出固体。固体通过制备HPLC进行纯化。
收率：29mg，9.6％。MW：707.74(C35H39F2N7O7)
MS：708.7，(M+H)+，706.6，(M-H)-，方法ESI+，ESI-
实施例15：7-(3-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺
将在50ml乙酸乙酯中的7.96g 1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基胺(33.41mmol)、3.69ml 3，4-二氟硝基苯(33.41mmol)和4.65ml三乙胺(33.41mmol)的溶液于60℃下搅拌2周。用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取产物。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。收率：13.2g，定量。MW：393.46(C23H24FN3O2)
1H-NMR(δppm DMSO-d6)：2.78(m，2H，CH2)；3.54(m，2H，CH2)；4.02(m，1H，CH)；4.46(s，1H，CH)；6.69(t，1H，芳环)；7.1-7.5(m，8H，二苯基)；7.90(m，2H，芳环)
3-[(苄氧羰基-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯
将在10ml甲醇与5％醋酸混合物中的1g(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺(2.54mmol)和200mg Pd/C 10％的悬浮液在氢气下搅拌20小时。滤去Pd/C，蒸发滤液。将油状残余物在己烷中消化，倾析以除去可溶于己烷的二苯基甲烷。MS 182(M+H)+，方法ESI+。将剩余的粘稠的油溶于10ml丙酮中。于0℃下加入10.0ml饱和碳酸氢钠溶液和1.25ml氯甲酸苄酯(7.62mmol)。将混合物于室温下搅拌4小时。蒸发丙酮，用乙酸乙酯稀释残余物。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。残余物通过色谱，使用4/5乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：916mg，63％。MW：583.62(C33H30FN3O6)
MS：584.5(M+H)+，方法ESI+
3-{苄氧羰基-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-氨基}-氮杂环丙烷-1-羧酸苄酯
于-15℃下，向在5ml THF中的0.916g 3-(苄氧羰基-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基)-氨基)-氮杂环丙烷-1-羧酸苄酯(1.56mmol)的溶液中加入0.767ml在THF中的2.25M LDA(1.7mmol)溶液。让混合物暖至0℃，并搅拌5分钟。接着加入0.26ml(R)-缩水甘油基丁酸酯(1.87mmol)，将黄色溶液于室温下搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液终止反应。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。残余物通过色谱，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：377mg，43％。MW：549.56(C29H28FN3O7)
MS：550.7(M+H)+，方法ESI+
3-{[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-苄氧羰基-氨基}-氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯
于0℃下，向在20ml二氯甲烷中的1.08g 3-{苄氧羰基-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(2mmol)的溶液中加入0.56ml三乙胺(4mmol)和0.17ml甲磺酰氯(2.2mmol)。将反应物于室温下搅拌1小时，用水终止反应。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。收率：391mg，90％。Ms 584.0(M+H)+，方法ESI+
将在15ml DMF中的中间体、260mg叠氮化钠(65.01，4mmol)和37mg四丁基碘化铵(0.1mmol)的悬浮液于80℃下搅拌16小时，蒸发DMF。用水和乙酸乙酯稀释残余物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。
收率：1,15g，93％。MW：574.57(C29H27FN6O6)
MS：575.4(M+H)+，方法ESI+
3-({4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-苄氧羰基-氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯
将1.15g 3-{[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-苄氧羰基-氨基}-氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(2mmol)、0.36ml水(20mmol)和0.277g三苯基膦(2.2mmol)于50℃下搅拌16小时。蒸发溶剂。将残余物溶于5ml醋酸和2ml醋酸酐中。将溶液搅拌30分钟并蒸发。残余物通过色谱，使用9/1乙酸乙酯/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：1.1g，93％。MW：590.61(C31H31FN4O7)
MS：547.4(M+H)+，546.5(M-H)-，方法ESI+，方法ESI-
N-{(5S)-3-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-氟-苯基]-2-氧噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺
将在甲醇中的1.11g 3-({4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-苄氧羰基-氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(1.88mmol)和200mg Pd/c 10％的悬浮液在氢气下搅拌5小时。过滤Pd/C，将滤液蒸发至干。
收率：340mg，56％。MW：322.34(C15H19FN4O3)
MS：323.5(M+H)+，方法ESI+
7-(3-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
将在2ml DMSO中的85mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.3mmol)、97mg N-{(5S)-3-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-氟-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.3mmol)、40mg三乙胺(0.4mmol)和0.065ml三甲基氯硅烷(0.6mmol)的溶液于150℃下在微波炉中在搅拌下加热10分钟。通过HPLC监测反应。蒸发DMSO，将残余物在水中消化，过滤，固体通过色谱，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：52mg，30％。MW：568.54(C27H26F2N6O6)
MS：569(M+H)+，方法ESI+
已知的机构单元：
1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基胺，40432-52-8，Beta Pharma Catalog
实施例16：7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
7-[(3R)-3-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
将在2ml DMSO中的119mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(吡咯烷-3-基氨基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.35mmol)、100mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸、148μl三乙胺(1.05mmol)和89μL三甲基氯硅烷(0.70mmol)的悬浮液于150℃下在微波炉中搅拌10分钟。蒸发DMSO，将残余物在水中消化，过滤固体。固体通过色谱，使用95/5二氯甲烷/甲醇混合物进行纯化。
收率：10mg，5％。MW：582.56(C28H28F2N6O6)
MS：583.2(M+H)+，方法ESI+
已知的结构单元：
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸：CAS100361-18-0，Louston International
实施例17：7-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉羧酸
(3R，4R)和(3S，4S)-1-苄基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
向在50ml二氯甲烷中的2g 4-叔丁氧羰基氨基-丁-2-烯酸乙酯(8.72mmol)和5.12g N-[(戊氧基)甲基]-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯-甲胺(17.4mmol)的溶液中加入10μl三氟乙酸。通过TLC监测反应。10分钟后反应完成。用二氯甲烷稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。残余物通过在短的硅胶柱上过滤，使用7/3己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：2.96g，93％。MW：362.47(C20H30N2O4)
MS：363.6(M+H)+，方法ESI+
(3R，4R)和(3S，4S)-1-苄基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸
向在50ml THF中的2.9g(3R，4R)和(3S，4S)-1-苄基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(8.0mmol)的溶液中加入671mg一水合氢氧化锂(16mmol)和0.5ml水。将溶液于40℃下搅拌，并通过TLC监测反应。72小时后，蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物在二氯甲烷/己烷混合物中结晶。
收率：1.9g，71％。MW：334.41(C18H26N2O4)
MS：335.3(M+H)+，333.3(M-H)-，方法ESI+，ESI-
[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-1-苄基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
向在50ml无水DMF中的0.668g 1-苄基-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-羧酸(2mmol)、0.6ml三乙胺(4mmol)和0.662gN-[{(5S)-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基}甲基]-乙酰胺(2mmol)的溶液中加入0.796g O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛酸-六氟磷酸盐(252.1mmol)。将反应物于室温下搅拌20小时。蒸发DMF，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。残余物通过色谱，使用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：1.14g，87％。MW：652.77(C34H45FN6O6)
MS：653.7(M+H)+，方法ESI+
[[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
将在10ml甲醇和2ml醋酸中的1.1g[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-1-苄基-吡咯烷-3-基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.68mmol)和0.2g Pd/C 10％的悬浮液在氢气下搅拌。通过TLC监测反应。蒸发溶剂，得到无定形固体。
收率：1.14g，87％。MW：562.64(C27H39FN6O6)
MS：563.3，(M+H)+，方法ESI+
7-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉羧酸
将在2ml DMSO中的141mg[[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.25mmol)、102mg 7-氯-6-氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.25mmol)和61mg DABCO(0.5mmol)的溶液于150℃下在微波炉中搅拌12分钟。通过TLC监测反应。蒸发DMSO，将残余物溶于乙腈中，用水稀释并浓缩。过滤固体，并通过制备HPLC进行纯化。
收率：20mg，11.3％。MW：707.74(C35H39F2N7O7)
MS：708.7，(M+H)+，方法ESI+
实施例18：7-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
7-[(3R，4S)和(3S，4R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-4-氨甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
将99mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.35mmol)、197mg[(3R，4R)和(3S，4S)-4-(4-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.35mmol)、146μL三乙胺(1.05mmol)和76mg三甲基氯硅烷(0.70mmol)的溶液溶于2ml DMSO中。将溶液于150℃下在微波炉中在搅拌下加热10分钟。通过TLC监测反应。蒸发DMSO，将残余物在水中消化，过滤，固体通过色谱，使用二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。将中间体在乙腈中结晶。将结晶溶于1.25M HCl中并于室温下搅拌。通过TLC监测反应。蒸发甲醇，残余物通过制备HPLC进行纯化。
收率：130mg，52％。MW：708.72(C34H38F2N8O7)
MS：709.6，(M+H)+，方法ESI+
实施例19：7-(4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-1-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
4-(苄氧羰基氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向在50ml乙酸乙酯和50ml甲醇中的4g 4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.9mmol)的溶液中加入0.5g Pd/C 10％。将悬浮液在氢气下搅拌。通过TLC监测反应。过滤Pd/C，将滤液蒸发至干，将残余物溶于150ml丙酮中，用75ml饱和碳酸氢钠溶液稀释，并与2.65g氯甲酸苄酯(15.56mmol)反应。通过TLC监测反应。蒸发丙酮，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。
收率：4.79g，89％。MW：412.49(C22H28N4O4)
MS：413.4，(M+H)+，方法ESI+
4-[(5R)-5-(羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
于-70℃下，向在50ml THF中的4.96g 4-(苄氧羰基氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.37mmol)的搅拌溶液中加入7.46ml在正己烷中的1.6M正丁基锂溶液(11.93mmol)。将混合物于0℃下搅拌15分钟，加入2.06ml R(-)-缩水甘油基丁酸酯(14.7mmol)。通过TLC监测反应。用饱和氯化铵溶液终止反应，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，将滤液蒸发至干。残余物通过色谱，使用9/1乙酸乙酯/二氯甲烷混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：2.58g，60％。MW：378.43(C18H26N4O5)
MS：379.6(M+H)+，方法ESI+
4-[(5R)-5-(叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
通过在与实施例12描述的相似过程中，用2.5g 4-[(5R)-5-(羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.62mmol)合成该化合物。
收率：2.3g，86％。MW：403.44(C18H25N7O4)
MS：404.4，(M+H)+，方法ESI+
4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将在甲醇中的2.25g 4-[(5R)-5-(叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.62mmol)和Pd/C 10％的悬浮液在氢气下搅拌。通过TLC监测反应。蒸发溶剂，将残余物溶于10ml醋酸中。向溶液中加入2ml醋酸酐，并通过TLC监测反应。蒸发溶剂，残余物通过色谱，使用9/1二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化。
收率：0.572g，24％。MW：419.48(C20H29N5O5)
MS：420.4，(M+H)+，方法ESI+
N-[(5S)-2-氧-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺
将0.54g 4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.28mmol)溶于在甲醇中的1.25M HCl溶液中。搅拌溶液，并通过TLC监测反应。蒸发甲醇，将残余物溶于水中，用碳酸氢钠中和，将水分蒸发至干。将残余物在9/1二氯甲烷/甲醇中消化。滤去不溶性盐，将滤液蒸发至干，得到淡棕色固体。
收率：0.381g，93％。MW：3198.36(C15H21N5O3)
MS：320.1，(M+H)+，方法ESI+
7-(4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-1-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
在与实施例10中描述的相似过程中，用0.135g N-[2-氧-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(0.42mmol)和120mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.42mmol)合成该化合物。
收率：0.113g，47％。MW：565.57(C27H28FN7O6)
MS：566.8，(M+H)+，564.8，(M-H)-，方法ESI+，ESI-
实施例20：7-(4-{5-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将在2ml DMSO中的127mg(S)-N-[2-氧-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-噁唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(0.4mmol)、163mg 7-氯-6-氟-1-环丙基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(0.4mmol)和90mg DABCO的溶液于150℃下在微波炉中搅拌12分钟。通过TLC监测反应。蒸发DMSO，将残余物在水中消化。过滤固体，并通过色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂进行纯化。
收率：0.027g，11.9％。MW：564.58(C28H29FN6O6)
MS：565.8(M+H)+，563.6(M-H)-，方法ESI+，ESI-
实施例21：7-[(3R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
(3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯
在与实施例12中描述的相似过程中，用(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯(1.28mmol)和2，2-[(2-氟-4-硝基苯基)亚氨基]二-乙醇(40.5mmol)合成该化合物。
收率：3.38g，32％。MW：378.40(C18H23FN4O4)
MS：379.5，(M+H)+，方法ESI+
(3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向在60ml THF中的3.33g(3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]吡咯烷-1-羧酸烯丙酯(8.8mmol)的溶液中加入130mg二(三苯基膦)-钯(II)二氯化物(0.088mmol)、1.0ml醋酸(17.6mmol)和4.66ml三丁基氢化锡(17.6mmol)。将反应物于室温下搅拌1小时，并通过TLC进行监测。用100ml乙醚稀释悬浮液，沉淀出浅黄色固体。过滤固体，用乙醚和己烷洗涤并干燥。将固体用100ml二氯甲烷稀释，加入2.30g BOC酸酐(MW：218.25，17.6mmol)，将反应物于室温下搅拌过夜，并通过TLC进行监测。用二氯甲烷稀释反应物，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液。残余物通过色谱，使用乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。
收率：0.740g，21％。MW：394.44(C19H27FN4O4)
MS：395.3，(M+H)+，方法ESI+
(3R)-3-[4-(4-苄氧羰基氨基-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在与实施例19中描述的相似过程中，用0.780g(3R)-3-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.97mmol)合成该化合物。
收率：0.768g，78％。MW：498.6(C27H35FN4O4)
MS：499.7，(M+H)+，方法ESI+
(3R)-3-{4-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在与实施例19中描述的相似过程中，用0.780g(3R)-3-[4-(4-苄氧羰基氨基-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.54mmol)合成该化合物。
收率：0.475g，66％。MW：464.54(C23H33FN4O5)
MS：465.4，(M+H)+，方法ESI+
(3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在与实施例19中描述的相似过程中，用0.475g(3R)-3-{4-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.02mmol)合成该化合物。
收率：0.500g，定量。MW：489.55(C23H32FN7O4)
MS：490.4，(M+H)+，方法ESI+
(3R)-3-{4-[4-{(5S)-5-乙酰氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在与实施例19中描述的相似过程中，用0.475g(3R)-3-{4-[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.02mmol)合成该化合物。
收率：0.398g，77％。MW：505.59(C25H36FN5O5)
MS：506.4，(M+H)+，方法ESI+
N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-{(3R)-吡咯烷-3-基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺
在与实施例19中描述的相似过程中，用0.398g(3R)-3-{4-[4-{(5S)-5-乙酰氨基甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}2-氟-苯基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.79mmol)合成该化合物。
收率：0.398g，77％。MW：405.47(C20H28FN5O3)
MS：406.8，(M+H)+，方法ESI+
7-[(3R)-3-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-哌嗪-1-基)-吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
在与实施例19中描述的相似过程中，用0.090g N-{(5S)-3-[3-氟-4-(4-{(3R)-吡咯烷-3-基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(0.22mmol)和7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.22mmol)合成该化合物。
收率：47mg，32％。MW：651.68(C32H35F2N7O6)
MS：652.5，(M+H)+；650.8，(M-H)-，方法ESI+，ESI-
实施例22：1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰胺-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在与实施例9中描述的相似过程中，用4-[4-{(5S)-5-氨甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5mmol)合成该化合物。
收率：0.505g，71％。MW：472.53(C20H29FN4O6S)
MS：473.4，(M+H)+；471.7，(M-H)-，方法ESI+，ESI-N-[(5R)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-甲磺酰胺
在与实施例19中描述的相似过程中，用0.5g 4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06mmol)合成该化合物。
收率：0.39g，定量。MW：372.42(C15H21FN4O4S)
MS：373.0，(M+H)+，方法ESI+
1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5R)-5-(甲磺酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
在与实施例10中描述的相似过程中，用0.082g N-[(5R)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-甲磺酰胺(0.22mmol)和0.067g 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-[1，8]萘啶-3-羧酸(0.22mmol)合成该化合物。
收率：0.079g，58％。MW：618.62(C27H28F2N6O7S)
MS：619.8，(M+H)+；617.7，(M-H)-，方法ESI+，ESI-
实施例23：7-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺
将9.54g(MW：159.09，60mmol)3，4-二氟苯、11.4g(60mmol)4-氨基-N-苄基哌啶和9.1g(66mmol)三乙胺在乙腈中于回流下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释溶液，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，将结晶用乙酸乙酯/己烷混合物重结晶。
收率：13.5g，70％。MW：329.37(C18H20FN3O2)
MS：430.1(M+H)+，方法ESI+
2-氟-N′-哌啶-4-基-苯-1，4-二胺
将在甲醇/乙酸乙酯中的5g(15mmol)(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-氟-4-硝基-苯基)-胺和Pd/C 10％的混合物于室温氢气下搅拌。通过TLC监测反应。过滤Pd/C，将滤液蒸发至干。
收率：3.2g，定量。MW：209.26(C11H16FN3)
MS：210.3(M+H)+，方法ESI+
4-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸苄酯
向在150ml丙酮中的3.2g(15mmol)2-氟-N′-哌啶-4-基-苯-1，4-二胺的混合物中加入75ml饱和NaHCO3和5.3ml(37.5mmol)氯甲酸苄酯。搅拌2小时，蒸发丙酮，将水层用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。残余物通过色谱，使用1∶1己烷/乙酸乙酯混合物进行纯化。
收率：1.5g，定量。MW：477.54(C27H28FN3O4)
MS：478.4(M+H)+，方法ESI+
4-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸苄酯
于-78℃下，向在50ml THF中的6.6g(15mmol)4-(4-苄氧羰基氨基-2-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸苄酯的溶液中滴加12.12ml 1.6M(19.5mmol)正丁基锂。将混合物于此温度下进一步搅拌10分钟。让所得的黄色溶液在10分钟内达到-40℃。接着加入3.0ml(21mmol)(R)-缩水甘油基丁酸酯，让溶液缓慢达到室温，并进一步搅拌16小时。用饱和氯化铵溶液终止反应，用400ml乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过色谱，使用二氯甲烷/甲醇5％混合物进行纯化。
收率：2.58g，50％。MW：443.47(C23H26FN3O5)MS：444.6(M+H)+，方法ESI+
4-[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸苄酯
于0℃下，向在60ml二氯甲烷中的2.5g 4-[2-氟-4-{(5R)-5-羟甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸苄酯(5.6mmol)和1.57ml(11.2mmol)三乙胺的溶液中加入0.48ml甲磺酰氯(6.16mmol)。让反应混合物暖至室温，并进一步搅拌30分钟。用水终止反应，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。
收率：2.88g，98％。MS 522.3(M+H)+，方法ESI+
将在10ml DMF中的残余物、717mg叠氮化钠(11.04mmol)和100mg四丁基碘化铵(0.27mmol)于80℃下搅拌20小时。蒸发DMF，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机层，过滤，将滤液蒸发至干。
收率：2.5g，97％。MW：468.49(C23H25FN6O4)
MS：469.7(M+H)+，方法ESI+
4-[4-{(5S)-5-氨甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸苄酯
将在30ml THF中的2.51g(5.35mmol)4-[4-{(5R)-5-叠氮甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸苄酯、1.54g(5.88mmol)三苯基膦和964μL(53.5mmol)水的溶液于50℃下搅拌16小时。蒸发THF。残余物通过色谱，使用含1％氨的9/1二氯甲烷/甲醇混合物进行纯化。
收率：1.44g，78％。MW：442.49(C23H27FN4O4)
MS：443.6(M+H)+，方法ESI+
4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸苄酯
基450mg 4-[4-{(5S)-5-氨甲基-2-氧-噁唑烷-3-基}-2-氟-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸苄酯(1.01mmol)、2ml醋酸和0.093ml(1mmol)醋酸酐的溶液于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂。
收率：484mg，定量。MW：484.53(C25H29FN4O5)
MS：485.7(M+H)+，方法ESI+
N-{(5S)-3-[3-氟-4-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺
将在2ml 1/1甲醇/醋酸混合物中的480mg(1mmol)
4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸苄酯和Pd/C的悬浮液在H2下搅拌4小时。过滤Pd/C，将滤液蒸发至干。
收率：350mg，定量。MW：350.39(C17H23FN4O3)
MS：351.6(M+H)+，方法ESI+
7-(4-{4-[(5S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基氨基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
将在2ml DMSO中的100mg N-{(5S)-3-[3-氟-4-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-2-氧-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺(0.28mmol)、80.66mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.28mmol)、0.108ml三甲基氯硅烷(0.84mmol)和0.16ml三乙胺(1.12mmol)的悬浮液于150℃下在微波炉中在搅拌下加热7分钟。蒸发DMSO，残余物通过色谱进行纯化。
收率：54mg，31％。MW：596.60(C29H30F2N6O6)
MS：597.5(M+H)+，方法ESI+
已知的结构单元：
·3，4-二氟苯：369-34-6，Aldrich 28-836-5
·4-氨基-N-苄基哌啶：50541-93-0，Acros 18766
·1，8-萘啶-3-羧酸，7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-(9Cl)：
100361-18-0，Louston International
实施例24：1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氢-[1，8]-萘啶-3-羧酸
1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲氧基硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
将在3ml乙腈中的100mg {[(5S)-3-[3-氟-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基}-氨基甲酰硫代酸(carbamothioic acid)甲酯(0.27mmol)、76.71mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.27mmol)、68.65μL三甲基氯硅烷(0.54mmol)和113.49μL三乙胺(0.81mmol)的混合物于150℃下在微波炉中搅拌8分钟。用水稀释反应物，过滤沉淀，并通过色谱，使用含1％醋酸的9/1二氯甲烷/甲醇进行纯化。
收率：50mg，23％。MW：614.63(C28H28F2N6O6S)
MS：615.2(M+H)+，613.5(M-H)-，方法ESI+，方法ESI-
已知的结构单元：
·氨基甲酰硫代酸，{[(5S)-3-[3-氟-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基}-，O-甲酯(9cl)：268208-73-7；WO 0027830
·1，8-萘啶-3-羧酸，7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-(9Cl)：CAS100361-18-0，Louston International
实施例25：1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-((5S)-5-(甲基sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基)-苯基}-哌嗪-1-基)-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲基sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将在5ml THF中的500mg 1-哌嗪羧酸，4-[4-[(5S)-5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟-苯基]-1，1-二甲基乙酯(1.26mmol)、0.152ml二硫化碳(2.53mmol)和0.176ml三乙胺(1.26mmol)的混合物于0℃下搅拌7小时。于0℃下，向反应物中滴加79μL甲基碘(1.26mmol)，将混合物于室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。
收率：510mg，83％。MW：484.61(C21H29FN4O4S2)
MS：485.0(M+H)+，方法ESI+
[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯
将在1.25M/甲醇中的510mg 4-{2-氟-4-[(5S)-5-(甲基-sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.05mmol)的悬浮液搅拌5天。蒸发溶剂，将残余物在水中消化。将水层用饱和碳酸氢钠溶液中和到pH 7，并蒸发至干。将残余物在二氯甲烷/甲醇中消化。过滤盐并蒸发溶剂。
收率：250mg，25％。MW：384.49(C16H21FN4O2S2)
MS：385.5(M+H)+，方法ESI+
1-环丙基-6-氟-7-(4-{2-氟-4-((5S)-5-(甲基sulfanyl硫代羰基氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基)-苯基}-哌啶-1-基)-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
将在乙腈中的100mg[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯(0.26mmol)、73.51mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.26mmol)、108μL三乙胺(0.78mmol)和65μL三甲基氯硅烷(0.52mmol)的混合物于150℃下在微波炉中搅拌8分钟。从粘稠的固体上倾析溶液，蒸发，将残余物在水中消化。过滤固体，并通过色谱，使用含1％醋酸的9/1二氯甲烷/甲醇混合物进行纯化。
收率：50mg 30％。MW：630.70(C28H28F2N6O5S2)
MS：631(M+H)+
已知的结构单元：
·1-哌嗪羧酸，4-[4-[(5S)-5-[(乙酰氨基)-甲基]-2-氧-3-噁唑烷基]-2-氟苯基]-1，1-二甲基乙基酯，(S)-(9cl)：154990-65-5，US5547950
·1，8-萘啶-3-羧酸，7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-(9Cl)：100361-18-0，Louston International
实施例26：1-环丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将在5ml甲醇和5ml 2N氨的乙醇溶液中的1g 4-[2-氟-4-[(5R)-5-(异硫氰酰甲基)-2-氧-3-噁唑烷基]苯基])-1-哌嗪-羧酸叔丁酯(2.29mmol)的悬浮液于0℃下搅拌3小时，于室温下搅拌1小时。过滤沉淀，并用乙醚洗涤。
收率：649mg，62％。MW：453.53(C20H28FN5O4S)
MS：454(M+H)+，方法ESI+
[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-硫脲
将在6ml 1.25M盐酸甲醇溶液和1滴水的混合物中的649mg4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.43mmol)的溶液搅拌4天。蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠溶液中和到pH 7。蒸发水分，将残余物在95/5二氯甲烷/甲醇混合物中消化，过滤固体。滤液通过色谱，使用含1％醋酸的95/5二氯甲烷/甲醇混合物进行纯化。
收率：250mg，50％。MW：353.42(C15H20FN5O2S)
MS：354(M+H)+，方法ESI+
1-环丙基-6-氟-{4-[2-氟-4-{(5S)-2-氧-5-硫脲基甲基-噁唑烷-3-基}-苯基]-哌嗪-1-基}-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
将在乙腈中的100mg[(5S)-3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧-噁唑烷-5-基甲基]-硫脲(0.28mmol)、87.98mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(0.31mmol)、71.57μL三甲基氯硅烷(0.56mmol)和118.31μL三乙胺(1.4mmol)的混合物于150℃下在微波炉中搅拌8分钟。用水稀释反应混合物，过滤固体。固体通过色谱，使用含1％醋酸的95/5二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂进行纯化，得到50mg油状残余物，将其在乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。
收率：30mg，17％。MW：599.62(C27H27F2N7O5S)
MS：600(M+H)+，方法ESI+
已知的结构单元：
·1-哌嗪羧酸，4-[2-氟-4-[(5R)-5-(异硫氰酰甲基)-2-氧-3-噁唑烷基]苯基]-1，1-二甲酯(9cl)：WO 0027830
·7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸：100361-18-0，Louston International
实施例27：7-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
将在DMSO(2ml)中的7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸酯(80mg)、(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶氧基)-苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(描述于WO 0146164中；100mg)、三乙胺(120μL)和三甲基氯硅烷(72μL)的混合物于150℃下搅拌5分钟(微波)。蒸发溶剂，将粗反应物置于(take up)水中。过滤所得的固体，在硅胶上进行色谱(95∶5二氯甲烷/甲醇)。收集感兴趣的部分，并用乙酸乙酯/正己烷重结晶，获得70mg(41％)无色物质。
C29H29F2N5O7(597.58)
MS：598.5(M+H)；596.4(M-H)
实施例28：7-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐(描述于WO 8807998中；175mg，0.42mmol)、(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶氧基)-苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(150mg，0.42mmol)和DABCO(47mg，0.42mmol)的混合物于150℃下在2ml DMSO中搅拌7分钟(微波)。蒸发溶剂，将粗反应物置于水中。过滤所得的固体，并在硅胶上进行色谱(95∶5二氯甲烷/甲醇)。收集感兴趣的部分，并在乙腈中结晶，获得23mg(9％)的无色物质。
C30H30F2N4O7(596.59)
MS：597.5(M+H)
实施例29：7-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基sulfanyl}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
该化合物以类似于实施例28的方式，由7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸硼双乙酸盐和(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶基sulfanyl)-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺开始制备。后者得自4-巯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(J.Antibiotics，1995，48，408-16)
C30H30F2N4O6S(612.66)
MS：613.8(M+H)+
实施例30：7-(4-{4-[5(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧-噁唑烷-3-基]-2-氟-苯基sulfanyl}-哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸
该化合物以类似于实施例27的方式，由7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸酯和(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-哌啶基sulfanyl)-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰开始制备。
C29H29F2N5O6S(612.66)
MS：613.8(M+H)
所有实施例都进行抗几种格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌的测试。与相应的喹诺酮和噁唑烷酮以及这些两种化合物的1+1组合相比，它们都具有更宽和更显著的活性。
典型的MIC范围(mg/l)
金黄色葡萄球菌(MRSA)：0.125-2(利奈唑(linezolid)：1-2，环丙沙星：0.5-32)
金黄色葡萄球菌(MSSA)：0.06-1(利奈唑：1-2，环丙沙星：0.125-1)
粪肠球菌(E.faecalis)＝＜0.03-1(利奈唑：0.5-2，环丙沙星：0.5-32)
粪肠球菌＝＜0.03-1(利奈唑：1-2，环丙沙星：0.25-32)
肺炎链球菌＝＜0.03-1(利奈唑：0.125-1，环丙沙星：1-4)
总而言之，本发明的化合物、药物组合物和产品可以用作抗微生物剂，特别是抗菌剂。