一种7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯的制备方法。
背景技术
7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯是合成诺氟沙星的关键中间体(陈 振华，诺氟沙星生产工艺浅析，广东药学，2002，12(2)，31-32；慈天元，诺氟沙星合 成工艺的综述，青岛医药卫生，2009，41(3)，219-222)。
Patil,Shital J.等(World Journal of Pharmaceutical Research,3(Suppl.7),596-615； 2014)以7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为原料与溴乙烷反应合成了7-氯-1- 乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；Dixit,Sandeep K.等(European Journal of Medicinal Chemistry,51,52-59；2012)也以溴乙烷为原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4- 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；Dixit,Sandeep Kumar等(Medicinal Chemistry Research, 23(12),5237-5249；2014)以碘乙烷为原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯；Amarante,Giovanni W.等(Tetrahedron,66(24),4370-4376；2010)也以 碘乙烷为原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；溴乙烷与碘乙烷 价格昂贵，并且溴乙烷沸点低，蒸气有毒，浓度高时有麻醉作用。能刺激呼吸道，碘乙烷属 中等毒类化合物。
刘希乐(1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成工艺优化，南京理工大学， 硕士论文，2006)以碳酸二乙酯和磷酸三乙酯为原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4- 氧代喹啉-3-羧酸乙酯。这两种原料价格便宜，但是操作不当就得不到目标产物，并且原子利 用率非常低。Pintilie,L.等(Roumanian Biotechnological Letters,8(2),1197-1204； 2003)以硫酸二乙酯为原料合成了7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，但 是收率较低，仅有84％。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3- 羧酸乙酯的制备方法。
本发明的技术方案如下：
以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在高压釜中加入7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 乙酯，搅拌下加入缚酸剂，缚酸剂与7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的摩尔比 为1～1.1：1，通入氯乙烷气体，压力0.1-0.5MPa，升温至100～120℃，反应5～10小时至氯乙 烷压力不下降，减压浓缩回收N,N-二甲基甲酰胺，加水，冷却到80～90℃，用乙酸调pH值为7～ 8，静止分层，分去水层，有机层升温到150～200℃，脱水，冷却到20～30℃，得到7-氯-1- 乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。所述的缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
该方法以氯乙烷为原料，价格低廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
具体实施方式
本发明反应方程式如下：
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以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在高压釜中加入7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 乙酯，搅拌下加入缚酸剂，缚酸剂与7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的摩尔比 为1～1.1：1，通入氯乙烷气体，压力0.1-0.5MPa，升温至100～120℃，反应5～10小时至氯乙 烷压力不下降，减压浓缩回收N,N-二甲基甲酰胺，加水，冷却到80～90℃，用乙酸调pH值为7～ 8，静止分层，分去水层，有机层升温到150～200℃，脱水，冷却到20～30℃，得到7-氯-1- 乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。所述的缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾。溶剂 用量满足本反应正常进行即可，一般的溶剂用量占反应釜体积的1/3-2/3，优选的占反应釜体 积的1/2。
实施例1
在1000ml的高压釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺500ml，7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹 啉-3-羧酸乙酯270.0克，搅拌下加入氢氧化钠40.0克，关闭高压釜，通入氯乙烷气体，压 力0.1MPa，升温至120℃，反应5小时至氯乙烷压力不下降，减压浓缩回收N,N-二甲基甲 酰胺，加水，冷却到80℃，用乙酸调pH值为7，静止分层，分去水层，有机层升温到150℃， 脱水，冷却到20℃，得到7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯290.0克， 收率97.3％。熔点140～142℃，红外光谱波数/cm-1:3048，2985，2907，1719，1613，1549， 1486，1464，1310，1214，1174，1035，804.1H-NMR：1.42～1.60,t,6H；4.22～4.45,q,4H； 7.55～7.56,d,1H；8.27～8.29,d,1H；8.45,s,1H。质谱分子离子峰M+＝297。
实施例2
在1000ml的高压釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺500ml，7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹 啉-3-羧酸乙酯270.0克，搅拌下加入氢氧化钾61.6克，关闭高压釜，通入氯乙烷气体，压 力0.5MPa，升温至100℃，反应10小时至氯乙烷压力不下降，减压浓缩回收N,N-二甲基甲 酰胺，加水，冷却到90℃，用乙酸调pH值为8，静止分层，分去水层，有机层升温到200℃， 脱水，冷却到30℃，得到7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯285.3克， 收率95.7％。
实施例3
在1000ml的高压釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺500ml，7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹 啉-3-羧酸乙酯270.4克，搅拌下加入氢氧化钠42.0克，关闭高压釜，通入氯乙烷气体，压 力0.3MPa，升温至110℃，反应8小时至氯乙烷压力不下降，减压浓缩回收N,N-二甲基甲酰 胺，加水，冷却到90℃，用乙酸调pH值为7，静止分层，分去水层，有机层升温到180℃， 脱水，冷却到25℃，得到7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯276.5克， 收率92.7％。