新型抗癌药吉西他宾重要中间体新合成工艺 【技术领域】
本发明涉及新型抗癌药吉西他宾(Gemcitabine)重要中间体的合成工艺。
背景技术
很多核苷类似物在治疗癌症及病毒性感染疾病方面发挥了重要作用，其中2’-脱氧-2’，2’-二氟核苷以其高效低毒的特点受到人们的重视。最近美国FDA批准2’-脱氧-2’，2’-二氟尿苷(Gemcitabine，吉西他宾)为一种新型的治疗胰腺癌的药物，尤其对不能手术及5-氟尿嘧啶不能治疗的患者特别有效。它的三磷酸酯对卵巢癌，小细胞肺癌，乳腺癌以及结肠癌都有很好的活性(J.Med.Chem.，1997，40，3635)。目前文献报道这类化合物的合成都是以羟基保护的D-赤式-2’-脱氧-2’，2’-二氟-1-羰基核糖为中间体。
L.W.Hertel等人首先从(R)-2，3-O-缩丙酮-甘油醛6为原料，合成了D-赤式-2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-O-特丁基二甲基硅基-1-羰基核糖7并进一步合成了2’-脱氧-2’，2’-二氟苷尿(反应式1，J.Org.Chem.，1988，2406)。该路线的关键是获
反应式1得反式的加成产物2b，L.W.Hertel等人采用的是底物控制的不对称Reformatsky反应，但选择性不高，顺反产物的比例仅为1∶3，他们用柱层析法才获得手性纯的反式产物2b，虽然最终以86％的总产率获得化合物7(粗产品)，该法仍然不适于工业规模的生产。
反应式2
T.S.Chou等人对此路线进行了改进(反应式2，Synthesis，1992，565)。他们将上述不对称Reformatsky反应顺反产物的混合物直接用于反应，最后用重结晶法可获得纯地化合物11b，该法虽无须柱层析，但由于顺反产物的比例仅为1∶3，且他们采用的合成路线较长，导致总的收率不高，仅为25％，使得生产成本提高，所以很不经济。
反应式3如能提高不对称Reformatsky反应反式产物的选择性，必将使整条路线更加优化。Osamu Kitagawa等最早对此问题进行了研究，他们用碘代二氟乙酸酯为原料，并在反应中加入三烷基氯硅烷的方法，可将顺反产物的选择性提高到1∶9(Tetrahdron Lett.，1988，29，1803)，Yasushi Matsumra等人对此进行了进一步的研究，他们以(R)-2，3-O-缩环己酮-甘油醛12为原料，在反应体系中进一步添加了Titanocene催化剂，在-40℃反应可获得顺反比例最高为1∶19的选择性(反应式3，J.Fluorine chem.，1992，57，203)，但这些方法都使用了价格较贵的试剂且反应条件相对苛刻，因此也不经济。
【发明内容】
本发明要解决的问题是提供一种新型抗癌药吉西他宾(Gemcitabine)重要中间体的合成工艺。
本发明采用简单易行的方法来提高不对称Reformatsky反应反式产物的选择性。(R)-2，3-O-缩丙酮-甘油醛极易聚合，且很难阻止其聚合。本发明利用聚合的(R)-2，3-O-缩丙酮-甘油醛1直接反应(n＝2～20)，在有机溶剂中，与二氟卤代乙酸乙酯反应，控制加料速度，可获得2a∶2b等于1∶4～1∶14的非对映选择性(反应式4)。所述的有机溶剂推荐四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或甲苯等。反应的摩尔用量比例推荐为聚合的(R)-2，3-O-缩丙酮-甘油醛1∶二氟卤代乙酸乙酯为1∶0.8～2。所述的二氟卤代乙酸乙酯推荐为二氟溴乙酸乙酯。反应温度推荐在65～75℃，加料完毕后推荐反应10分钟～2小时。
反应式4
式中R1、R2各自分别为C1～C10的烷基，苯基或R1-R2＝(CH2)n，n＝5～7，推荐R1、
R2为甲基；
R3为C1～C10的烷基；
R4＝Bz，NO2Bz，ClBz，BrBz，CNBz；X＝Br，Cl，I，推荐X为Br。
以前的文献报道中，都是利用柱层析法分离提纯化合物2，本发明减压蒸馏的方法，收集100℃/20pa的馏分，即可得纯的产品。上述方法获得的2a和2b的混合物推荐在酸性树脂Dowex-50的作用下得3a/3b，反应推荐在室温进行，推荐反应48～144小时，反应推荐在甲醇、水的混合溶剂中进行，甲醇∶水为1∶1～3∶1；3a/3b与R4Cl(R4＝Bz，NO2Bz，ClBz，BrBz，CNBz)反应得混合物4a/4b，反应推荐在室温进行，推荐反应1～36小时，反应推荐在二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、三氯甲烷、等溶剂中进行；混合物4a/4b利用二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂重结晶以30～50％的总收率(从化合物2开始)获得化合物5b。
本发明采用简单易行的方法提高了不对称Reformatsky反应反式产物的选择性，并采用更为简洁的合成路线，整条路线无需柱层析，所用试剂都便宜易得，因此本方法适于工业规模的生产。
【具体实施方式】
实施例1
化合物2的制备
方法一：4.8克(74mmol)锌粉悬浮于100ml无水THF中，加入少量碘，加热至回流，控制油浴温度在68-70℃，滴加溶于50ml THF中的8克(64mmol)聚合的(R)-2，3-O-缩丙酮-甘油醛，9.5ml(74mmol)二氟溴乙酸乙酯(控制滴加速度和油浴温度使反应液保持微沸)，滴加完毕后加热回流1小时，冷却至室温后，用1N盐酸将反应液的PH值调至3～4，加入5毫升的水和5毫升乙醚，分液，水相用3×10毫升乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×30毫升)洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，所得残余物减压蒸馏，收集100℃/20Pa的馏分得产品。不同的滴加速度所得的结果见下表： 滴加速度 产率(％) a∶b 5小时滴完 40 1∶14 3.5小时滴完 51 1∶9 1小时滴完 65 1∶4
实施例2
化合物3a/3b的制备
10.34克化合物2a/2b(2a/2b＝1/14)溶于156毫升甲醇和水的混合溶剂中(甲醇∶水＝2∶1)，加入58.2克Dowex-50(H+)树脂，室温搅拌4天，原料完全消失，滤除树脂，蒸干溶剂，加入20毫升甲苯，蒸干，再加入甲苯蒸馏至水完全蒸干得7.3克粗产品，产率106％。
实施例3
核酮糖4b的制备
上述粗产品5.4克溶于150毫升二氯甲烷中，冷却至5-10℃，加入10.1毫升2，6-二甲基吡啶，搅拌10分钟后，滴加6.9毫升苯甲酰氯，加完后反应液在室温搅拌24小时，停止反应，蒸干溶剂，析出固体，加入10毫升乙酸乙酯，冷至5℃滤除不溶物，蒸干溶剂，残余物利用二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂重结晶得3.9克核酮糖4b，产率32.5％。