一种稳定的盐酸莫西沙星注射液.pdf

本发明公开了一种稳定的盐酸莫西沙星注射液，其由盐酸莫西沙星、pH调节剂、稳定剂、注射用水组成，本发明的莫西沙星稳定，易于储存，解决了莫西沙星存储过程中容易发生析晶和溶液颜色加深的问题。

1.  一种稳定的盐酸莫西沙星注射液，由盐酸莫西沙星、pH调节剂、稳定剂以及注射用 水组成，其特征在于稳定剂为聚乙二醇。

2.  根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星注射液，基于注射液的体积，以莫西沙星计，浓 度为10mg/ml～30mg/ml。

3.  根据权利要求2所述的盐酸莫西沙星注射液，莫西沙星的浓度为20mg/ml。

4.  根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星注射液，所用聚乙二醇选自PEG200，PEG300， PEG400，PEG600中的一种或任意两种及以上配合使用。

5.  根据权利要求4所述的盐酸莫西沙星注射液，所用的聚乙二醇为PEG200。

6.  根据权利要求5所述的盐酸莫西沙星注射液，基于注射液的体积，PEG200的浓度为 6.5mg/ml～150mg/ml。

7.  根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星注射液，pH调节剂选择氢氧化钠或者盐酸，溶 液pH为3.5～5.5。

8.  一种制备权利要求1-7所述的盐酸莫西沙星注射液的制备方法，其包括：
(a)加入注射用水，控制水温50～60℃；
(b)加入盐酸莫西沙星与稳定剂；
(c)调节pH值；
(d)吸附、过滤、灭菌。

一种稳定的盐酸莫西沙星注射液
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及了一种新的盐酸莫西沙星注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin)第四代超广谱氟喹诺酮类抗菌药，其体外显示出对革兰阳性菌，革兰阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原体，衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和在DNA复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星通过干扰II、IV拓扑异构酶而发挥抗菌作用。盐酸莫西沙星的结构式如下：

注射液是一种疗效迅速的制剂，尤其对于不能口服给药的患者更是十分必要。目前上市的产品有大输液产品盐酸莫西沙星氯化钠注射液和小针产品盐酸莫西沙星注射液。
盐酸莫西沙星氯化钠注射液由拜耳公司提供，商品名为拜复乐(Avelox)，规格为250ml:莫西沙星0.4g与氯化钠2.0g。拜耳公司在中国申请的专利ZL00811427.7中记载本品对铁离子敏感，铁离子含量高于20ppb药物溶液质量稳定性差，而用氯化钠等渗调节的莫西沙星药物制剂对铁离子不敏感，但莫西沙星在氯化钠溶液中溶解度较低。拜耳公司最终为提高莫西沙星的溶解度而放弃了生理盐水，使用0.8％的氯化钠进行渗透压调节。即便如此，拜复乐仍不宜低温保存，在2℃～8℃下会发生沉淀。
盐酸莫西沙星注射液由南京优科生物医药有限公司研发，商品名为佰美诺，规格为20ml:0.4g(以莫西沙星计)，使用前用250ml的5％的葡萄糖注射液稀释后进行静脉输注。专利CN102100666中记载莫西沙星在水中的溶解度要明显高于在含氯化钠的溶液中的溶解度，但是佰美诺的莫西沙星浓度很高，为拜复乐的12.5倍，这导致其在低温下甚至比莫西沙星的氯化钠溶液更容易析出。
除低温下易析晶外，莫西沙星溶液还经常出现颜色加深现象，尤其是小针产品。将大输液与小针同时放置40℃条件下1个月，发现药液颜色加深，小针颜色变化更为明显。
因此，析出与颜色加深成为莫西沙星注射液的两个问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的盐酸莫西沙星注射液。其在增大盐酸莫西沙星溶解度的同时提高了莫西沙星注射液的稳定性，解决了盐酸莫西沙星注射液在低温析出、变色，制剂存储稳定性不高等问题。
本发明提供了一种稳定的莫西沙星注射液，由盐酸莫西沙星、pH调节剂以及稳定剂组成，其特征在于稳定剂为聚乙二醇。
进一步的优选方式是所述的盐酸莫西沙星注射液，原料选择盐酸莫西沙星注射液，以莫西沙星计，浓度为10mg/ml～30mg/ml，优选20mg/ml。
本发明所述的盐酸莫西沙星注射液，所用稳定剂聚乙二醇包括PEG200，PEG300，PEG400，PEG600中的一种或任意两种及以上配合使用。优选PEG200。PEG200的浓度为6.5mg/ml～150mg/ml。
本发明所述的盐酸莫西沙星注射液，pH调节剂选择氢氧化钠或者盐酸，溶液pH为3.5～5.5。
具体实施方式
以下实施例可以有助于了解本发明，但本发明内容包括但不局限下列实施例内容。
实施例1
盐酸莫西沙星注射液(20ml:0.4g)
处方
盐酸莫西沙星    40g(以莫西沙星计)
PEG200          13g 
氢氧化钠        适量
加注射用水至2000ml
共制备100支
制备工艺：取约800ml注射用水，调节水温为50～60℃，加入处方量的莫西沙星与PEG200，搅拌使其溶解，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为5.5，补足注射用水至全量。加入0.5％的活性炭吸附30min，过滤脱炭；药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜过滤；灌封后121℃/15min流通蒸汽灭菌。即得盐酸莫西沙星注射液。
实施例2
盐酸莫西沙星注射液(20ml:0.4g)
处方
盐酸莫西沙星    40g(以莫西沙星计)
PEG200          65g 
氢氧化钠        适量
加注射用水至2000ml
共制备100支
制备工艺：取约800ml注射用水，调节水温为50～60℃，加入处方量的莫西沙星与PEG200，搅拌使其溶解，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为4.5，补足注射用水至全量。加入0.5％的活性炭吸附30min，过滤脱炭；药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜过滤；灌封后121℃/15min流通蒸汽灭菌。即得盐酸莫西沙星注射液。
实施例3
盐酸莫西沙星注射液(20ml:0.4g)
处方
盐酸莫西沙星    40g(以莫西沙星计)
氢氧化钠        适量
PEG200          300g 
加注射用水至2000ml
共制备100支
制备工艺：取约800ml注射用水，调节水温为50～60℃，加入处方量的莫西沙星与PEG200，搅拌使其溶解，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为4.5，补足注射用水至全量。加入0.5％的活性炭吸附30min，过滤脱炭；药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜过滤；灌封后121℃/15min流通蒸汽灭菌。即得盐酸莫西沙星注射液。
实施例4
盐酸莫西沙星注射液(20ml:0.4g)
处方
盐酸莫西沙星    40g(以莫西沙星计)
盐酸            适量
PEG200          13g 
加注射用水至2000ml
共制备100支
制备工艺：取约800ml注射用水，调节水温为50～60℃，加入处方量的莫西沙星与PEG200，搅拌使其溶解，用2mol/L的盐酸溶液调节pH为3.5，补足注射用水至全量。加入0.5％的活性炭吸附30min，过滤脱炭；药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜过滤；灌封后121℃/15min流通蒸汽灭菌。即得盐酸莫西沙星注射液。
对比例1
盐酸莫西沙星注射液(20ml:0.4g)
处方
盐酸莫西沙星    40g(以莫西沙星计)
氢氧化钠        适量
加注射用水至2000ml
共制备100支
制备工艺：取约800ml注射用水，调节水温为50～60℃，加入处方量的莫西沙星，搅拌使其溶解，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH为4.5，补足注射用水至全量。加入0.5％的活性炭吸附30min，过滤脱炭；药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜过滤；灌封后121℃/15min流通蒸汽灭菌。即得盐酸莫西沙星注射液。
对比例2
盐酸莫西沙星注射液(20ml:0.4g)
处方
盐酸莫西沙星    40g(以莫西沙星计)
盐酸            适量
加注射用水至2000ml
共制备100支
制备工艺：取约800ml注射用水，调节水温为50～60℃，加入处方量的莫西沙星，搅拌使其溶解，用2mol/L的盐酸溶液调节pH为3.5，补足注射用水至全量。加入0.5％的活性炭吸附30min，过滤脱炭；药液分别过0.45μm和0.22μm的滤膜过滤；灌封后121℃/15min流通蒸汽灭菌。即得盐酸莫西沙星注射液。
对比例3
以本发明实施例1～4的方法所得的盐酸莫西沙星注射液与对比例1～2所得的盐酸莫西沙星注射液以及市售拜复乐、佰美诺在低温条件下(2℃～8℃)放置30天进行稳定性数据比较。结果见表1.
表1. 2℃～8℃稳定性结果 

从结果可知，在低温条件下，加聚乙二醇的处方与不加聚乙二醇的处方稳定性相当，与市售产品稳定性趋势一致，但是加了聚乙二醇的处方在2℃～8℃低温条件下析出现象明显改善，放置10天并未见到析出，而不加聚乙二醇的样品以及两种市售产品出现了大量针状析出，给储存运输以及临床使用带来了不便。
对比例4
以本发明实施例1～4的方法所得的盐酸莫西沙星注射液与对比例1～2所得的盐酸莫西沙星注射液以及市售拜复乐、佰美诺在高温60℃条件下放置30天进行稳定性数据比较。结果见表2.
表2 高温60℃的稳定性试验结果


通过表中数据可以看出，经过60℃，30天，样品有关物质均有不同程度的增加，但是未加聚乙二醇的样品有关物质增加明显，颜色变化严重，两种市售品也是如此，故添加聚乙二醇的样品更加稳定。
综上，添加了稳定剂的盐酸莫西沙星注射液在增大其溶解性的同时，也提高了其在低温、高温存储环境下的适应性。