给予利福昔明用于重量减轻和肥胖治疗的方法
相关申请
本申请要求2012年9月13日提交的题为“给予利福昔明用于重量减轻和肥胖治疗的方法”的美国临时申请号61/700,866的权益，其通过引用而全文结合到本文中。
发明背景
身体增长的证据支持肥胖和消化道菌群的变化之间的关系。肠菌群的组成由两类细菌支配：类杆菌属和厚壁菌门。肥胖、血脂异常、高血糖和代谢的其它改变已经与在人和动物二者中厚壁菌门类细菌升高的浓度相关。
利福昔明(INN；参见The Merck Index，XIII Ed.，8304)为属于利福霉素类抗生素的抗生素，例如，吡啶并-咪唑并利福霉素。利福昔明发挥其广谱抗菌活性，例如，在胃肠道中，抗引起传染性腹泻、过敏性肠综合征、小肠细菌生长过度、克罗恩病和/或胰腺功能不全的局部胃肠细菌。由于其化学和物理性质(Descombe J.J. 等人 Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers(在健康的志愿者中口服给予之后利福昔明的药代动力学研究). Int J Clin Pharmacol Res，14 (2)，51-56，(1994))，已报道利福昔明的特征为可以忽略的全身吸收。
发明概述
本公开涉及在有需要的受试者中降低重量和治疗肥胖的方法。具体地，所述方法需要给予肥胖的受试者或需要重量减轻的受试者利福昔明或包含利福昔明的组合物。典型地，所述方法导致受试者重量约2%、约5%或甚至约10%下降。此外，可受益于本文描述的方法的受试者通常身体质量指数(“BMI”)为至少25、30、35或40。所述方法可用于遭受非肥胖疾病或除了肥胖以外的疾病的受试者。例如，受试者可遭受GERD、高血压、糖尿病或脂质失调。
典型地，所述方法包括以约50 mg-约6000 mg/天的剂量给予利福昔明。在其它实施方案中，以约100 mg-约6000 mg；约50 mg-约2500 mg BID；约50 mg-约2000 mg TID；200 mg TID；200 mg BID；或200 mg QD的剂量给予利福昔明。在又其它实施方案中，以约550 mg、600 mg或1650 mg TID、QD或BID的剂量给予利福昔明。此外，可以约550 mg BID的剂量给予利福昔明。
根据本文描述的方法，可在整个受试者的生命持续时间给予利福昔明。或者，可给予利福昔明持续约1周-约24个月。在一些实施方案中，给予受试者利福昔明持续至少20天，或至少6、12、24或36个月。
在一些实施方案中，所述方法具体地涉及降低体重，包括：鉴定需要降低体重的受试者；给予受试者包含利福昔明的组合物，和使受试者的体重降低至少2%、5%或10%。在其它实施方案中，所述方法具体地涉及治疗肥胖的方法，包括：鉴定需要治疗肥胖的受试者；给予受试者包含利福昔明的组合物；和使受试者的体重降低至少2%。
在任何前述实施方案中，受试者可进行糖-限制的饮食。在一些实施方案中，受试者游离糖的摄取量低于总能量摄取量的约10%。在一些实施方案中，受试者游离糖的摄取量低于总能量摄取量的约5%。
发明详述
利福昔明(USAN，INN；参见The Merck Index，XIII Ed.，8304，CAS No. 80621-81-4)，(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五碳-(1,11,13)三烯亚氨基)苯并呋喃并(4,5-e)吡啶并(1,2,-a)苯并咪唑-1,15(2H)-二酮, 25-乙酸酯)为由利福霉素O生产的半合成的抗生素。利福昔明为属于利福霉素类抗生素的分子，例如，吡啶并-咪唑并利福霉素。利福昔明发挥广谱抗菌活性，例如，在胃肠道中，抗引起传染性腹泻、过敏性肠综合征、小肠细菌生长过度、克罗恩病和/或胰腺功能不全的局部胃肠细菌。
利福昔明也描述于意大利专利IT 1154655和EP 0161534。EP专利0161534公开了一种使用利福霉素O (The Merck Index，XIII Ed.，8301)作为原料用于利福昔明生产的方法。US 7,045,620 B1公开了利福昔明的多晶型形式，同样USSN 11/658,702；USSN 61/031,329；USSN 12/119,622；USSN 12/119,630；USSN 12/119,612；USSN 12/119,600；USSN 11/873,841；公布WO 2006/094662；和USSN 12/393012也公开了。本文为所有目的提及的申请和专利均通过引用而全文结合到本文中。
利福昔明为具有式I结构的化合物：
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(I)。
不希望束缚于任何具体的科学理论，利福昔明通过与细菌脱氧核糖核酸-依赖性核糖核酸(RNA)聚合酶的β-亚单位结合而起作用，导致细菌RNA合成的抑制。其对许多的格兰氏(+)和(?)细菌(需氧和厌氧二者)具有活性。体外数据指示利福昔明对葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)类细菌具有活性。
本文使用的“利福昔明”包括分子的溶剂合物和多晶型形式，包括，例如，利福昔明的α形式、β形式、γ形式、δ形式、ε形式、ζ形式、η形式、ι形式、κ形式、θ形式、μ形式、ο形式、π形式、甲磺酸酯形式或无定形形式。这些形式更详细地描述于例如2005年3月03日提交的EP 05 004 695.2；美国专利号7,045,620；美国专利号7,612,199；美国专利号7,709,634；美国专利号7,915,275；美国专利号8,067,429；美国专利号8,193,196；美国专利号8,227,482；美国专利号8,383,151；美国专利号8,486,956；美国专利号8,513,275；美国专利号8,518,949；G. C. Viscomi等人，CrystEngComm，2008，10，1074-1081 (2008年4月)，和美国专利公布2005/0272754。这些参考文献中的每一个通过引用而全文结合到本文中。
医药制剂可含有利福昔明以及以下讨论的标准药物和医药赋形剂。
本文使用的“多晶型”或“多晶型形式”指单一化合物在独特的水合物状态下，存在不同的结晶形式，例如，一些化合物和复合物的性质。因此，多晶型为共享相同的分子式的独特的固体，但是每一个多晶型可具有独特的物理性质。因此，单一化合物可产生各种多晶型形式，其中每一种形式具有不同的和独特的物理性质，例如溶解度特性、熔点温度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、相容性和/或x-射线衍射峰。每一种多晶型的溶解度可变化，因此，鉴定药物多晶型的存在是提供具有可预测的溶解度特性的药物所必需的。期望研究药物的所有固态形式，包括所有多晶型形式，和测定每一种多晶型形式的稳定性、溶解和流动性质。化合物的多晶型形式可通过X-射线衍射光谱和通过其它方法(例如红外光谱)在实验室区分。对于多晶型的一般性综述和多晶型的药物应用，参见G. M. Wall，Pharm Manuf. 3，33 (1986)；J. K. Haleblian和W. McCrone，J Pharm. Sci.，58，911 (1969)；和J. K. Haleblian，J. Pharm. Sci.，64，1269 (1975)，它们均通过引用结合到本文中。在提及利福昔明的形式时，本文使用的术语多晶型偶尔用作一般性术语，并且在上下文中，包括本文公开的利福昔明的盐、水合物、多晶型和无定形形式。该应用取决于上下文，并且对于本领域技术人员来说是明显的。可用于本文公开的方法和试剂盒的利福昔明的示例性多晶型形式描述于以上描述的已公布专利申请中。
利福昔明或包含利福昔明的药物和/或医药组合物可任选与一种或多种其它胃肠(GI)抗生素联合给予。“GI特异性抗生素” (可与“GI抗生素”互换使用)包括已知对GI疾病具有效果的抗生素。例如，利福霉素类抗生素新霉素、甲硝唑、替考拉宁、环丙沙星、多西环素、四环素、力百汀、头孢氨苄、青霉素、氨苄西林、卡那霉素、利福霉素、万古霉素和它们的组合为有用的GI特异性抗生素。在一些实施方案中，优选具有低全身吸收的GI特异性抗生素。低全身吸收包括，例如，低于10%吸收、低于5%吸收、低于1%吸收和低于0.5%吸收。低全身吸收还包括，例如，约0.01-1%吸收、约0.05-1%吸收、约0.1-1%吸收、约1-10%吸收或约5-20%吸收。
在一些实施方案中，利福昔明或包含利福昔明的药物和/或医药组合物可任选与一种或多种选自以下的其它抗生素联合给予：利福霉素、氨基糖苷类、amphenicol、安莎霉素、β-内酰胺、卡巴培南、头孢菌素、头孢霉素、单菌霉素、氧头孢烯类、林可酰胺、大环内酯、四环素或2,4-二氨基嘧啶类抗生素。
“改善”、“改良”、“提高”等指例如与在受试者中或在至少少数受试者中发生的提高一致的可检测的提高或可检测的变化，例如，至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%或在这些数值的约任何两个值之间的范围内。与未使用利福昔明治疗的受试者相比，在经治疗的受试者中可观察到这样的提高或变化，其中未经治疗的受试者具有相同的或类似的疾病、病症、症状等或正经受其发展。可主观或客观地确定疾病、病症、症状或测定参数的改善，例如，通过受试者自身评价、通过临床医生的评价或通过进行适当的测定或测量，包括，例如，重量、身体质量指数(BMI)、生活质量评价、疾病或病症的减慢发展、疾病或病症的严重性降低或对于在受试者中的生物分子、细胞的水平或活性的合适测定。改善可为短暂的、延长的或永久的，或者其可在给予受试者利福昔明期间或之后的相关时间可变，或用于本文或引用的参考文献描述的测定或其它方法，例如，在以下描述的时间框内，或者在给予或使用利福昔明后约1小时，至受试者已接受该治疗后约7天、2周、28天或者1、3、6、9个月或更长的时间。
分子的例如症状、水平或生物活性等的“调节”指例如症状或活性等可检测地提高或降低。与未使用利福昔明治疗的受试者相比，在经治疗的受试者中可观察到这样的提高或降低，其中未经治疗的受试者具有相同的或类似的疾病、病症、症状等或经受其发展。这样的提高或降低可为至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、1000%或更多或在这些值的任何两个之间的任何范围内。可主观或客观地确定调节，例如，通过受试者自身评价、通过临床医生的评价或通过进行适当的测定或测量，包括，例如，重量、身体质量指数(BMI)、生活质量评价或对于在受试者内分子的水平或活性的合适测定。调节可为短暂的、延长的或永久的，或者其可在给予受试者利福昔明期间或之后的相关时间变化，或用于本文或引用的参考文献描述的测定或其它方法，例如，在以下描述的时间内，或者在给予或使用利福昔明约1小时至受试者已接受利福昔明后约2周、28天、3、6、9个月或更长的时间。
术语“调节”还可指响应暴露于利福昔明，提高或降低细胞的活性，例如，抑制动物细胞的至少亚群体的增殖和/或诱导分化，使得实现期望的最终结果，例如，在具体的治疗过程中，用于治疗的利福昔明的治疗结果可提高或降低。
语言化合物的“治疗有效量”或“有效量”指当单一或多剂量给予受试者后有效产生重量或BMI变化的式I或本文另外描述的化合物的量，例如，产生重量减轻或降低BMI。在一些实施方案中，受试者重量变化为受试者重量至少约2%下降。在一些实施方案中，受试者重量变化为受试者重量至少约5%下降。在一些实施方案中，受试者重量变化为受试者重量至少约10%下降。在一些实施方案中，受试者的BMI变化为受试者的BMI至少约1-点下降。在一些实施方案中，受试者的BMI变化为受试者的BMI至少约2-点下降。在一些实施方案中，受试者的BMI变化为受试者的BMI至少约3-点下降。在一些实施方案中，受试者的BMI变化为受试者的BMI至少约5-、10-、12-或15-点下降。在一些实施方案中，受试者的BMI变化为变为低于30、29、28、27、26或25的BMI值。
本文使用的“受试者”包括使用利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)治疗用于产生重量减轻或降低BMI或者能够另外受益于给予本文描述的利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)的有机体，例如人和非人动物。优选的人动物包括人受试者。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，例如，啮齿动物，例如，小鼠，和非哺乳动物，例如非人灵长类动物，例如，绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬虫动物等。
术语“给予”或“给药”包括向受试者引入利福昔明以实施它们的预期功能的途径。可使用的给予途径的实例包括注射、口服、吸入和直肠。药物制剂可通过适用于每一种给予途径的形式给予。例如，这些制剂通过注射、吸入、软膏、栓剂等以片剂或胶囊形式给予，通过注射、输注或吸入给予；和通过栓剂直肠给予。优选口服给予。注射可为一次性大剂量注射或者可为连续输注。取决于给予途径，利福昔明可涂布有或布置在所选的材料中，以保护其免于可能不利地影响其实施预期功能的能力的自然条件。利福昔明可单独给予，或与上述的另一种药剂或多种药剂或与药学上可接受的载体或二者组合给予。利福昔明可在给予其它药剂之前，与该药剂同时，或在给予该药剂之后给予。
与一种或多种其它治疗剂“组合”给予包括同时(共同)和以任何顺序连续给予。
如本领域技术人员非常显而易见的那样，待给予的有用体内剂量和具体的给予模式将根据年龄、重量和治疗的哺乳动物物类、采用的具体化合物和/或采用这些化合物的具体应用而变。使用常规的药理学方法，本领域技术人员可完成有效剂量水平的确定，即实现期望的结果所需的剂量水平。典型地，产品的人临床应用从较低剂量水平开始，并且提高剂量水平，直至实现期望的效果。
术语“得到”，如在“得到利福昔明”中，旨在包括购买、合成或另外获得利福昔明。
本文使用的术语“药物组合物” (或药剂或药物)指当适当给予患者时能诱导期望的治疗效果的化合物、组合物、药剂或药物。其不必然需要多于一种类型的成分。
实施方案涉及一种在受试者中产生重量减轻的方法，其中所述方法包括给予受试者包含有效量的利福昔明的组合物。在一些实施方案中，给予组合物导致受试者重量至少约2%下降。在一些实施方案中，给予组合物导致受试者重量至少约5%下降。在一些实施方案中，给予组合物导致受试者重量至少约10%下降。在一些实施方案中，给予组合物导致受试者的BMI降低至少约1点。在一些实施方案中，给予组合物导致受试者的BMI降低至少约2点。在一些实施方案中，给予组合物导致受试者的BMI降低至少约3点。在一些实施方案中，给予组合物导致受试者的BMI降低至少约5、10、12或15点。在一些实施方案中，给予组合物导致受试者的BMI值变为低于约30、29、28、27、26或25。
在一些实施方案中，受试者也遭受选自以下的病症：糖尿病、胃食道返流病(GERD)、高血压、升高的胆固醇水平、脂质失调、代谢紊乱、线粒体障碍、炎性肠病(IBD)、旅行者腹泻(TD)、肝性脑病(HE)、极微的肝性脑病、过敏性肠综合征(IBS)、腹泻-占优势的过敏性肠综合征(d-IBS)、非便秘-占优势的过敏性肠综合征(非-c-IBS)、艰难梭菌感染(CDI)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、抑郁、注意力缺乏/活动过度障碍(ADHD)、多发性硬化(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、多动腿综合征、皮肤感染、小肠细菌生长过度、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、憩室炎(或憩室疾病)、肠炎、结肠炎、皮肤感染、粘膜障碍、囊炎、阴道感染、肛裂、耳感染、肺感染、牙周病症、红斑痤疮和皮肤的其它感染和/或其它相关的病症。在一些实施方案中，炎性肠病为克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，通过放射疗法或化疗引起肠炎。
在一些实施方案中，在给予组合物之前给予受试者胃肠(GI)清洁剂。
在一些实施方案中，在给予组合物之前约1-约90天给予胃肠清洁剂。在一些实施方案中，在给予组合物之前约1-约60天；约1-约30天；约1-约24天；约1-约14天；约1-约10天；约1-约7天；约1-约5天；约1-约4天；约1-约3天；或约1-约2天内，给予胃肠清洁剂。
在一些实施方案中，胃肠清洁剂包含一种或多种基于PEG的组合物或基于磷酸钠的组合物。在一些实施方案中，胃肠清洁剂包含聚乙二醇(PEG)、硫酸钠、氯化钠、氯化钾和抗坏血酸。在一些实施方案中，胃肠清洁剂包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。
利福昔明可给予，例如一天两次、一天三次或每天四次或者如需要可更频繁。利福昔明可以例如约25 mg一天一次-约3000 mg TID的剂量给予。在一些实施方案中，以约50 mg-约6000 mg/天的剂量给予受试者利福昔明。例如，利福昔明可以约25 mg、约30 mg、约35 mg、约40 mg、约45 mg、约50 mg、约55 mg、约60 mg、约65 mg、约70 mg、约75 mg、约80 mg、约85 mg、约90 mg、约95 mg或约100 mg的日剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约125 mg、约150 mg、约175 mg、约200 mg、约225 mg、约250 mg、约275 mg、约300 mg、约325 mg、约350 mg、约375 mg、约400 mg、约425 mg、约450 mg、约475 mg或约500 mg的日剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约550 mg、约600 mg、约650 mg、约700 mg、约750 mg、约800 mg、约850 mg、约900 mg、约950 mg或约1000 mg的日剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约1100 mg、约1200 mg、约1300 mg、约1400 mg、约1500 mg、约1600 mg、约1700 mg、约1800 mg、约1900 mg、约2000 mg、约2100 mg、约2200 mg、约2300 mg、约2400 mg、约2500 mg、约2600 mg、约2700 mg、约2800 mg、约2900 mg或约3000 mg的日剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约25 mg BID、约30 mg BID、约35 mg BID、约40 mg BID、约45 mg BID、约50 mg BID、约55 mg BID、约60 mg BID、约65 mg BID、约70 mg BID、约75 mg BID、约80 mg BID、约85 mg BID、约90 mg BID、约95 mg BID或约100 mg BID的剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约125 mg BID、约150 mg BID、约175 mg BID、约200 mg BID、约225 mg BID、约250 mg BID、约275 mg BID、约300 mg BID、约325 mg BID、约350 mg BID、约375 mg BID、约400 mg BID、约425 mg BID、约450 mg BID、约475 mg BID或约500 mg BID的剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约550 mg BID、约600 mg BID、约650 mg BID、约700 mg BID、约750 mg BID、约800 mg BID、约850 mg BID、约900 mg BID、约950 mg BID或约1000 mg BID的剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约1100 mg BID、约1200 mg BID、约1300 mg BID、约1400 mg BID、约1500 mg BID、约1600 mg BID、约1700 mg BID、约1800 mg BID、约1900 mg BID、约2000 mg BID、约2100 mg BID、约2200 mg BID、约2300 mg BID、约2400 mg BID、约2500 mg BID、约2600 mg BID、约2700 mg BID、约2800 mg BID、约2900 mg BID或约3000 mg BID的剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约25 mg TID、约30 mg TID、约35 mg TID、约40 mg TID、约45 mg TID、约50 mg TID、约55 mg TID、约60 mg TID、约65 mg TID、约70 mg TID、约75 mg TID、约80 mg TID、约85 mg TID、约90 mg TID、约95 mg TID或约100 mg TID的剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约125 mg TID、约150 mg TID、约175 mg TID、约200 mg TID、约225 mg TID、约250 mg TID、约275 mg TID、约300 mg TID、约325 mg TID、约350 mg TID、约375 mg TID、约400 mg TID、约425 mg TID、约450 mg TID、约475 mg TID或约500 mg TID的剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约550 mg TID、约600 mg TID、约650 mg TID、约700 mg TID、约750 mg TID、约800 mg TID、约850 mg TID、约900 mg TID、约950 mg TID或约1000 mg TID的剂量给予。在一些实施方案中，利福昔明可以约1100 mg TID、约1200 mg TID、约1300 mg TID、约1400 mg TID、约1500 mg TID、约1600 mg TID、约1700 mg TID、约1800 mg TID、约1900 mg TID、约2000 mg TID、约2100 mg TID、约2200 mg TID、约2300 mg TID、约2400 mg TID、约2500 mg TID、约2600 mg TID、约2700 mg TID、约2800 mg TID、约2900 mg TID或约3000 mg TID的剂量给予，利福昔明可以例如片剂形式、粉末形式、液体形式或以胶囊给予。在一些实施方案中，利福昔明可以按时间释放的制剂给予。
在一些实施方案中，利福昔明作为可溶性固体分散体给予。例如，利福昔明可以约25-550 mg的利福昔明的可溶性固体分散体给予。利福昔明的可溶性固体分散体描述于"利福昔明的制剂及其用途"，美国专利公布号2012/0077835，其通过引用而全文结合到本文中。
在一些实施方案中，将利福昔明给予受试者约1周-约6周持续时间、约8周-约12周持续时间或约1天-约21天持续时间。在一些实施方案中，给予利福昔明10天。在一些实施方案中，给予利福昔明20天。可给予利福昔明约1天-约1年，或者1周-约52周。在一些实施方案中，给予利福昔明约1周-约24个月。在治疗过程期间，可间歇或连续给予利福昔明。治疗的长度可根据疾病的类型和长度而变，受益于本公开，本领域技术人员可容易地确定治疗的适当长度。
对于任何实施方案，可给予受试者利福昔明，例如，一天一次、一天两次、一天三次或一天四次(或者对于具体的受试者，如需要可更频繁)。在一些实施方案中，所述方法包括给予受试者利福昔明一天一次，因为这样可例如使副作用最小化和提高患者依从性。在一些实施方案中，给予利福昔明一天两次和/或三次。
根据某些优选的实施方案，剂量为每天给予约50-约6000 mg的利福昔明。例如，可一天三次给予受试者400 mg的剂量，或者可一天两次给予受试者550 mg的剂量。用于本文公开的方法的其它适当的剂量可通过健康护理专业人员或通过受试者确定。基于受试者的重量、年龄、健康、性别或医疗病症，可提高或降低每天给予的利福昔明的量。本领域技术人员能够基于本公开确定对于受试者适当的剂量。
本发明的实施方案还包括包含有效量的本文描述的利福昔明和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含利福昔明或其任何多晶型形式和药学上可接受的载体。也就是说，制剂可含有仅一种多晶型或者可含有多于一种多晶型的混合物。在该上下文中，多晶型指利福昔明的任何物理形式、水合物、酸、盐等。可例如基于全身吸收的期望的量、溶解特性、在待治疗的消化道中期望的位置等来选择混合物。药物组合物还包含赋形剂，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂中的一种或多种。可配制组合物用于所选的包衣的和未包衣的片剂、硬和软明胶胶囊、糖包衣的丸剂、锭剂、薄片、颗粒和在密封小包中的粉末。例如，可配制组合物用于局部使用，例如，软膏、润发油、膏霜、凝胶和洗剂。
在一些实施方案中，使用药学上可接受的制剂给予受试者利福昔明，例如，在将药学上可接受的制剂给予受试者之后至少12小时、24小时、36小时、48小时、1周、2周、3周或4周，向受试者提供持续递送利福昔明的药学上可接受的制剂。
在一些实施方案中，这些药物组合物适用于口服给予受试者。在一些实施方案中，如以下详细描述的，药物组合物可特别配制用于以固体或液体形式给予，包括适用于以下的那些：(1) 口服给予，例如，浸润(含水或非含水溶液剂或混悬剂)、片剂、一次性大剂量注射剂、散剂、颗粒剂、糊剂；(2) 肠胃外给予，例如，通过皮下、肌内或静脉内注射，例如，作为无菌溶液剂或混悬剂；(3) 局部施用，例如，作为施用于皮肤的膏霜、软膏或喷剂；(4) 直肠内，例如，作为阴道栓、膏霜或泡沫；或(4) 气溶胶，例如，作为含有所述化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒。
短语“药学上可接受的”指利福昔明、含有利福昔明的组合物和/或剂型，在合理的医学判断的范围内，其适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比匹配。
短语“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，涉及将主题化学品从身体的一个器官或部分携带或输送至身体的另一个器官或部分。每一种载体是“可接受的”，其含义是与制剂的其它成分相容并且不会对患者有害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1) 糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2) 淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3) 纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4) 粉末状黄蓍胶；(5) 麦芽；(6) 明胶；(7) 滑石粉；(8) 赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9) 油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10) 二醇类，例如丙二醇；(11) 多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12) 酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13) 琼脂；(14) 缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15) 藻酸；(16) 无热原的水；(17) 等渗盐水；(18) 格林溶液；(19) 乙醇；(20) 磷酸盐缓冲溶液；和(21) 用于药物制剂的其它非毒性相容的物质。
湿润剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1) 水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2) 油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3) 金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
含有利福昔明的组合物包括适用于口服、鼻、局部(包括颊和舌下)、直肠、气溶胶和/或肠胃外给予的那些。组合物可方便地以单位剂型存在，并且可通过药剂学领域公知的任何方法制备。可与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主、具体的给予模式而变。可与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。通常，在100%中，该量为约1%-约99%的活性成分，优选约5%-约70%，最优选约10%-约30%。
用于口服或直肠给予利福昔明的液体剂型包括药学上可接受的乳液剂、微乳液剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。
除了惰性稀释剂以外，口服组合物可包括助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、加香剂和防腐剂。
除了利福昔明以外，混悬剂可含有悬浮剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶，和它们的混合物。
用于直肠给予的药物组合物可作为栓剂呈现，其可通过将利福昔明与一种或多种合适的无刺激赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合而制备，其在室温下为固体，但是在体温下为液体，因此，在直肠中熔融并且释放活性剂。
用于局部或经皮给予利福昔明的剂型可包括散剂、喷剂、软膏、糊剂、膏霜、洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。利福昔明可在无菌条件下与药学上可接受的载体，并且与可有益的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了利福昔明以外，软膏、糊剂、膏霜和凝胶还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或它们的混合物。
除了利福昔明以外，散剂和喷剂还可含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷剂可此外含有常用的抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
利福昔明可或者通过气溶胶给予。这例如，通过制备含水气溶胶、脂质体制剂或含有所述化合物的固体颗粒而实现。可使用非含水(例如，碳氟化合物抛射剂)混悬剂。优选声波喷雾器，因为它们使药剂最小化的暴露于剪切，剪切可导致化合物降解。
可用于药物组合物的合适的含水和非含水载体的实例可包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用涂布材料例如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持颗粒尺寸和通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
这些组合物还可含有助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包括各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸脂、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)，可确保防止微生物的作用。还可期望在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，通过包括延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)，可引起可注射的药物形式的延长的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，期望改变药物的吸收。通过使用晶体、盐或具有差的水溶解性的无定形材料的液体混悬剂，可完成这一点。药物的吸收速率则可取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和晶体形式。或者，通过在油媒介物中溶解或悬浮药物，完成药物形式的延迟吸收。
当作为药物给予人和动物利福昔明时，它们可本身给予或作为药物组合物给予，该药物组合物含有例如0.1-99.5% (更优选，0.5-90%)的活性成分以及组合应用的药学上可接受的载体。
与选择的给予途径无关，通过本领域技术人员已知的方法，将可以合适的水合物形式和/或本文公开的药物组合物使用的利福昔明配制成为药学上可接受的剂型。
在本文公开的药物组合物中，活性成分的实际的剂量水平和给予的时间过程可变化，以对于具体的患者、组合物和给予模式，得到有效实现期望的治疗响应的活性成分的量，而对患者没有毒性。示例性剂量范围为25-3000 mg/天。
在一些实施方案中，受试者也经历重量减轻治疗的疗法。这可包括，例如，会见营养学家，采用膳食计划，限制卡路里摄取量，和开始或保持锻炼程序。
在一些实施方案中，受试者进行糖-限制的饮食。在一些实施方案中，受试者游离糖的摄取量低于受试者总能量摄取量的约10%。在一些实施方案中，受试者游离糖的摄取量低于受试者的总能量摄取量的约9%、8%、7%、6%或5%。游离糖典型地指通过制造商、厨师或消费者加入到食品中的所有的单糖和二糖。游离糖还包括，例如，天然存在于蜂蜜、糖浆和果汁中的糖。
在一些实施方案中，与利福昔明组合，给予受试者第二药剂，其中所述第二药剂选自：右旋苯丙胺、苄非他明、去氧麻黄碱、芬特明盐酸盐、苯甲曲秦、安非拉酮和西布曲明。第二药剂可在给予利福昔明之前、与给予利福昔明共同或在给予利福昔明之后给予。
在一些实施方案中，利福昔明和第二药剂以低于5分钟间隔、低于30分钟间隔、1小时间隔、以约1小时间隔、以约1-约2小时间隔、以约2小时-约3小时间隔、以约3小时-约4小时间隔、以约4小时-约5小时间隔、以约5小时-约6小时间隔、以约6小时-约7小时间隔、以约7小时-约8小时间隔、以约8小时-约9小时间隔、以约9小时-约10小时间隔、以约10小时-约11小时间隔、以约11小时-约12小时间隔、以约12小时-18小时间隔、18小时-24小时间隔、24小时-36小时间隔、36小时-48小时间隔、48小时-52小时间隔、52小时-60小时间隔、60小时-72小时间隔、72小时-84小时间隔、84小时-96小时间隔或96小时-120小时间隔给予。
在一些实施方案中，利福昔明和第二药剂循环给予。循环疗法涉及给予第一疗法(例如，第一治疗剂)持续某一时间段，接着给予第二疗法(例如，第二治疗剂)持续某一时间段，任选地，接着给予第三疗法(例如，治疗剂)持续某一时间段，等等，并且重复该序贯给予，例如，为了降低对一种疗法的抗性发展、避免或降低一种疗法的副作用和/或提高疗法的效力的循环。
在某些实施方案中，可重复给予相同的化合物，并且给予可间隔至少约1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、3周、4周、5周、6周、12周、2个月、75天、3个月或至少6个月。在其它实施方案中，可重复给予利福昔明以外的相同的疗法(例如，治疗剂) ，并且给予可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。在一些实施方案中，在利福昔明抗生素上的标签可指示，例如，不能重复比每6周更频繁。在一些实施方案中，在利福昔明抗生素上的标签可指示，例如，不能重复比每3周更频繁。在另一个实施方案中，在利福昔明抗生素上的标签可指示，例如，不能重复比每3-12周更频繁。在该范围内的任何值包括在本文对于剂量或给予所给出的范围内。
在一些实施方案中，与本文公开的方法组合，重复治疗是有效的。例如，本文描述的方法还可包括确定受试者症状缓减，并且如果症状保持未解决，给予第二过程的利福昔明治疗。
本文还提供试剂盒，例如，在受试者中使用利福昔明来治疗重量减轻或产生BMI降低的试剂盒。试剂盒可含有，例如，利福昔明的多晶型或无定形形式和使用说明。使用说明可含有处方信息、剂量信息、储存信息等。
在一些实施方案中，标签描述包含感染和侵扰、胃肠障碍、神经系统障碍和肌肉与骨骼和结缔组织障碍中的一种或多种的不利事件。
在一些实施方案中，标签描述使用利福昔明治疗的长度，从而如果健康护理专业人员根据标签用法说明开利福昔明，作为对治疗的响应来选择受试者。
在一些实施方案中，标签描述使用利福昔明治疗的长度，从而如果健康护理专业人员根据标签用法说明开利福昔明，从治疗中移除受试者。
还提供包装的组合物，并且可包含治疗有效量的一种或多种利福昔明的无定形形式、α形式、β形式、γ形式、δ形式、ε形式、ζ形式、μ形式、ο形式、κ形式、ι形式或η形式多晶型中的一种或多种，和药学上可接受的载体或稀释剂，其中配制所述组合物用于治疗遭受肠障碍或对其敏感的受试者，并且包装有治疗遭受肠障碍或对其敏感的受试者的用法说明。
实施例
应理解的是，本文公开的本发明的实施方案不应看作是局限于现在描述的实施例；相反，实施方案可解释为包括本文提供的任何和所有应用和在普通技术人员技能范围内的所有等同变化。
66名BMI >30的患者随机(2:1)接受RFX 550 mg或安慰剂(PBO) 一天两次，持续20天。跟踪患者最多6个月。在研究结束时，主要的终点是重量减轻。在治疗前和治疗后得到包括基础代谢小组、肝酶、脂质特性和HbA1c (葡萄糖测试)的实验室评价。
基线人口统计学特征包括平均开始重量为238.5 ± 77.1 lbs并且BMI为38.8 ±9.7的45 (范围18-62)岁的中值年龄、性别(73%女性)。常见的共同发病率包括GERD (37%)、高血压(32%)、糖尿病(19%)和脂质失调(14%)。在治疗后第一研究访问期间，在RFX和PBO组中，患者重量减轻分别平均1.1和0.7 lbs。在研究结束时，经平均4.9个月跟踪，在RFX组中，患者重量减轻平均4.5 lbs，而经平均4.1个月跟踪，PBO组重量减轻0.7 lbs。当与基线重量相比时，利福昔明组中的重量减轻统计学显著(P < 0.03)。有糖尿病的患者倾向于重量减轻更多(-6.1 lbs)，而患有潜在的脂质失调的患者重量减轻最少(-0.7 lbs)。在各组之间，甘油三酯唯一具有显著性实验室差别(+15.9相对-19.0；RFX相对PBO，p<0 .04)。
在该初步研究中，与安慰剂患者相比，接受利福昔明的肥胖患者(BMI >30)经历更大的重量减轻。在患有糖尿病的患者中注意到最显著的效果。可进行更大规模、随机、对照研究来证实该发现以及评价对微生物群落潜在的效果。
通过引用结合
在整个本申请中引用的所有参考文献、专利、待审的专利申请和公布的专利的内容通过引用而明确结合到本文中。
等同方案
仅仅使用常规的实验，本领域技术人员就会认识到或能够确定本文所述发明的实施方案的许多等同方案。这样的等同方案打算包括在以下权利要求书中。