施用吡非尼酮疗法的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§ 119(e)要求以下临时美国专利申请的优先权益： 2012年8月31日提交的临时美国专利申请第61/696,044号；2012年10月2日 提交的临时美国专利申请第61/709,125号；2013年1月4日提交的临时美国专 利申请第61/749,026号；2013年3月8日提交的临时美国专利申请第61/775,240 号；以及2013年7月3日提交的临时美国专利申请第61/842,706号，所述临时 美国专利申请各自以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及在并行施用环丙沙星(ciprofloxacin)时施用吡非尼酮疗法的改进 方法，并且涉及吡非尼酮的新颖治疗剂量。
背景技术
吡非尼酮是一种分子量为185.23道尔顿的小分子，其化学名称为5-甲基-1- 苯基-2-(1H)-吡啶酮。吡非尼酮具有抗纤维化性质，并且已经研究了对患有各种 纤维化病状的患者的治疗益处。在日本，它被批准以商标名![]()
用于治疗 特发性肺纤维化(IPF)，并且在多个欧洲国家中被批准以商标名![]()
用于治 疗特发性肺纤维化。
吡非尼酮已被证实是通过细胞色素P450(CYP)蛋白的各种同种型来代谢[参 见Report on the Deliberation Results,Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau,Ministry of Health Labour and Welfare, 2008年9月16日]。明确来说，据报告，多种细胞色素P450(CYP)同种型(CYP1A2、 2C9、2C19、2D6及2E1)涉及吡非尼酮氧化代谢的早期阶段。最近，据报告， 体外实验展示吡非尼酮代谢主要由CYP1A2进行[美国专利第7,816,383号，其 以全文引用的方式并入本文中]。
环丙沙星是一种广谱抗微生物剂。环丙沙星盐酸盐(美国药典，一种氟喹啉 酮)为1-环丙基-6-氟代-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉甲酸的单水合单盐酸 盐。它具有的分子量是385.8，其实验式为C17H18FN3O3·HCl·H2O，并且它的 化学结构如下：
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环丙沙星之前由FDA分类为CYP1A2的中度抑制剂[FDA Draft Guidance for Industry Drug Interaction Studies-Study Design,Data Analysis,and Implications for Dosing and Labeling,2006年9月]；此描述内容最近在2012年2月加以修订 [FDA Draft Guidance for Industry Drug Interaction Studies-Study Design,Data Analysis,Implications for Dosing,and Labeling Recommendations,2012年2月]。
发明内容
本公开总体上涉及吡非尼酮的改进用途和向需要吡非尼酮疗法的患者施用 吡非尼酮的方法，并且涉及制备或包装吡非尼酮药物的相应方法、容器、包装 和试剂盒。本公开还涉及吡非尼酮，其用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者的相 应用途，包括使用新颖治疗剂量。
本公开部分地基于以下发现：并行施用801mg剂量(例如每天给与三次， 总日剂量为2403mg/天)的吡非尼酮与750mg剂量(例如每天给与两次，总日剂 量为1500mg/天)的环丙沙星会使得吡非尼酮暴露量适度但显著上升至平均约 1.8倍。因此，例如，接受2403mg的日剂量的患者可暴露于相当于约4325mg 吡非尼酮的剂量的吡非尼酮含量。
在一个方面中，因此，本公开涉及以下发现：环丙沙星不应(例如应避免) 在750mg或高于750mg的高剂量下与吡非尼酮一起使用，这是因为有可能会 使吡非尼酮的清除率降低和/或有可能会使吡非尼酮的暴露量增加(如通过曲线 下面积AUC所测量的，约1.8倍的暴露量)。这类改进的用途和方法涉及避免在 施用吡非尼酮期间并行使用750mg或更高，或700mg或更高的剂量的环丙沙 星(或避免在施用环丙沙星期间并行使用吡非尼酮)，以及在环丙沙星使用的时段 期间中断使用吡非尼酮。
在第一方面中，例如，本公开提供一种向有需要的患者施用吡非尼酮疗法 的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免共同施用 750mg或更高的剂量(例如750mg，每天服用两次)的环丙沙星。在本公开的任 何方面或实施方案中，提供一种向有需要的患者施用吡非尼酮疗法的方法，所 述方法包括向患者施用治疗有效量的吡非尼酮，并且避免共同施用约650mg至 约850mg或约700mg至约800mg或更高的剂量的环丙沙星。在一些实施方案 中，每天两次(即BID)向患者施用环丙沙星的剂量，总日剂量为每天1500mg。
在这类方法的实施方案中，例如，施用约800mg或约801mg的口服剂量 的吡非尼酮，并且避免并行给与750mg或更高的口服剂量，或约650mg至约 850mg，或约700mg至约800mg的剂量的环丙沙星。在一个实施方案中，本 公开提供一种方法，其中向患者施用低于750mg，或低于700mg，或低于650 mg(例如约500mg)剂量的环丙沙星。在另一实施方案中，向患者施用不为环丙 沙星的替代抗生素疗法。预期避免通过其它途径以等效剂量并行使用吡非尼酮 与环丙沙星。
在第一方面中，本公开还提供向有需要的患者施用吡非尼酮疗法的方法， 所述方法包括在以750mg或更高的剂量，或以约650mg至约850mg，或约700 mg至约800mg的剂量，例如以750mg的剂量使用环丙沙星(每天服用两次)时 段期间中断使用吡非尼酮。例如，在这类实施方案中，在向患者施用环丙沙星 的时段之前中断使用吡非尼酮，并且在所述时段之后重新开始使用吡非尼酮。 中断和/或重新开始使用可在并行使用环丙沙星的时段的例如一天或一周内进 行。使用环丙沙星的时段可为任何适当时段，例如一周、两周、三周或一个月。 在相关实施方案中，在通过其它途径并行施用等效剂量的环丙沙星期间中断使 用吡非尼酮。
本公开还部分地基于对以下发现：吡非尼酮用于治疗接受环丙沙星共同施 用的患者的新颖治疗剂量。
在第二方面中，本公开提供一种向有需要的患者施用吡非尼酮疗法的改进 方法，所述方法包括在并行使用750mg剂量，或约650mg至约850mg或约700 mg至约800mg的剂量(例如750mg剂量，每天两次)的环丙沙星期间，将向患 者施用的吡非尼酮的剂量减少例如约一半至约三分之一。例如，如果在施用环 丙沙星之前，患者已接受约2400或2403mg/天的吡非尼酮(例如以801mg每天 给与三次)，那么这类方法包括(a)施用约1600或1602mg/天的吡非尼酮(例如以 534mg每天给与三次)，并且(b)每天两次并行施用750mg环丙沙星(即1500mg/ 天)。在特定实施方案中，其中吡非尼酮单位剂型为267mg胶囊，并且已以三个 胶囊每天施用吡非尼酮三次，那么在步骤(a)中，将吡非尼酮的各次剂量减少至 两个胶囊，每天施用三次。作为另一实例，如果患者已接受1800mg/天的吡非 尼酮(例如以600mg每天给与三次)，那么这类方法包括(a)施用1200mg/天的吡 非尼酮(例如以400mg每天给与三次)，并且(b)每天两次并行施用750mg环丙沙 星。
本公开还提供吡非尼酮的用途，其在并行使用约650mg至约850mg，或 约700mg至约800mg剂量(例如750mg剂量，每天两次)的环丙沙星期间以减 少例如约一半至约三分之一的总日剂量使用。本发明进一步预期呈一个或多个 单位剂型的吡非尼酮的这种用途。在特定实施方案中，其中吡非尼酮单位剂型 为267mg胶囊，本发明提供吡非尼酮的用途，其在1602mg的总日剂量下以两 个单位剂量单位每天三次用于每天两次并行接受750mg环丙沙星的患者。本发 明因此还预期一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和 1602mg/天的吡非尼酮，所述药物组合物呈用于这种用途的一个或多个单位剂型 形式。
药学上可接受的赋形剂指代用于配制药物产品并且不为活性药物成分的物 质，如崩解剂、粘合剂、填充剂和润滑剂，如应为本领域的技术人员所熟知。 在本发明的药物组合物的实施方案中，剂量单位可为胶囊，包括含有267mg吡 非尼酮和药学上可接受的赋形剂的胶囊。
在相关实施方案中，本公开涉及在通过其它途径以等效剂量给与药物时， 在并行施用环丙沙星期间，减少吡非尼酮的剂量。每天三次(每8小时一次)静脉 内(i.v.)给与400mg i.v.环丙沙星被视为相当于每天两次口服750mg。
如本文所用的“并行使用”应理解为可与并行施用或共同施用互换。因此， 所述术语应理解为预期同时或在不同时间，并且通过相同途径或通过不同途径 施用，只要以允许两种药剂同时影响身体的方式给与两种药剂即可。例如，并 行使用可指并行施用药物，无论是由相同或不同专业人员指定，或用于相同或 不同适应症。对于施用途径，本公开的优选施用途径为口服施用。另外，可使 用任何标准施用途径向患者递送药物，包括肠胃外递送，如静脉内、腹膜内、 肺内、皮下或肌肉内、鞘内、透皮、直肠、口服、鼻侧或通过吸入递送。
在任何方面或实施方案中，患者可患有特发性肺纤维化(IPF)、闭塞性细支 气管炎(BO)、肾纤维化或硬皮病，并且药物、用途或施用适用于治疗这些纤维 化病症。在任何方面或实施方案中，在需要环丙沙星疗法之前施用的吡非尼酮 的治疗有效量可为每天约2400mg，例如每天2403mg的日剂量。在本公开的任 何方面中，日剂量可以分次剂量每天三次或每天两次施用，或者以单次剂量每 天一次施用。在本公开的任何方面中，吡非尼酮可与食物一起施用。例如，每 天2400mg或2403mg吡非尼酮的每日口服剂量可如下施用：每天三次与食物 一起服用800mg或801mg。同样，每天1600mg或1602mg吡非尼酮的每日口 服剂量可如下施用：每天三次与食物一起服用534mg。在任何实施方案中，吡 非尼酮可以口服单位剂型(例如胶囊或片剂)施用。在任何实施方案中，单位剂型 中吡非尼酮的量可为200mg或267mg。
在本公开的任何方面或实施方案中，应了解患者需要用环丙沙星进行的疗 法。
在一些实施方案中，在施用吡非尼酮时慎重地使用750mg剂量的环丙沙 星，例如750mg，每天两次。在其它实施方案中，在施用吡非尼酮时慎重地使 用约650mg至约850mg或约700mg至约800mg的剂量的环丙沙星，例如每 天两次。
本公开的另一方面提供吡非尼酮的用途，其用于制造用于治疗需要吡非尼 酮疗法的患者的药物，特征在于所述治疗包括避免共同施用750mg剂量的环丙 沙星(例如每天给与两次)，或在使用750mg剂量的环丙沙星期间中断使用吡非 尼酮，或在使用750mg剂量的环丙沙星期间减少吡非尼酮的剂量(例如减少约三 分之一)。应了解，这也适用于约650mg至约850mg或约700mg至约800mg 的剂量的环丙沙星。
为了给药的简易性并改进安全性，本发明还预期对于接受环丙沙星(例如以 任何剂量，250mg、500mg或750mg每天给与两次)与吡非尼酮并行施用的患 者，施用约1602mg/天或约1600mg/天的剂量，或减少约三分之一(相对于参考 剂量，例如1800mg/天或2403mg/天减少约三分之一)的剂量的吡非尼酮。
为了给药的简易性并改进安全性，本发明还涵盖对于接受环丙沙星(例如以 任何剂量，250mg、500mg或750mg每天给与两次)与吡非尼酮并行施用的患 者，施用约801mg/天或约800mg/天的剂量，或减少约三分之二(相对于参考剂 量，例如1800mg/天或2403mg/天减少约三分之二)的剂量的吡非尼酮。
还应了解，本文中对于治疗方法所描述的任何方面或实施方案或实施例同 样适用于在这类方法中“供使用的吡非尼酮”以及吡非尼酮用于治疗和用于制 造用于这类方法的药物的用途。这类示例性用途还进一步描述于下文中。应进 一步了解，本文中关于并行施用环丙沙星与吡非尼酮所描述的方法和用途同样 适用于环丙沙星以及吡非尼酮。因此，本文中对于治疗方法所描述的任何方面 或实施方案或实施例同样适用于在这类方法中“供使用的环丙沙星”以及环丙 沙星用于制造用于这类方法的药物的用途。例如，任何对“供使用的吡非尼酮” 的提及同样适用于“供使用的环丙沙星”。
在本公开的任何方面或实施方案中，患者需要吡非尼酮疗法。环丙沙星在 使吡非尼酮暴露量增加的方面的影响适用于任何接受吡非尼酮疗法的患者，并 且与患者需以吡非尼酮来治疗的病症无关。在这种情况下，造成患者对吡非尼 酮的暴露量增加的环丙沙星对CYP1A2的抑制作用并非为特定病症的后果或结 果。因而，患者将接受吡非尼酮治疗，并且在此期间患者可能出于任何原因(包 括与吡非尼酮施用无关的原因)接受抗生素环丙沙星的任何病症预期为将受益于 本公开的病症。
例如，患者患有纤维化病症，如肺、肾脏、肝脏、心脏或其它器官的纤维 化病症；炎性疾病；自身免疫疾病；或伴随因例如梗塞、感染、癌症、硬化和 其类似病状所造成的组织损伤的纤维化。吡非尼酮已知具有抗纤维化和消炎活 性。例如，患者患有特发性肺纤维化、肺纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性肺 移植排斥反应、硬皮病、原发性局部区段性丝球体硬化症(FSGC)或膜性增生性 丝球体肾炎(MPGN)、特发性间质性肺炎、全身性硬化中的间质性肺病、肺纤维 化病状、自身免疫肺病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房纤维性 颤动、脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维 化疾病、纤维化血管疾病、硬皮病、哈布二氏综合征(Hermansky-Pudlak syndrome)、神经纤维瘤病、阿尔兹海默病(Alzheimer's disease)、糖尿病性视网膜 病或皮肤病灶、与HIV相关的淋巴结纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺 纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风、其它关节炎病 状；败血症；败血性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性败血症；中毒性休克综 合征；肌筋膜疼痛综合征(MPS)；志贺杆菌病(Shigellosis)；哮喘；成人呼吸窘迫 综合征；炎性肠病；克隆氏病(Crohn's disease)；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎； 丝球体肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷氏病(Grave's disease)；奥蒙德氏病 (Ormond's disease)；自身免疫胃炎；重症肌无力；自身免疫溶血性贫血；自身免 疫嗜中性球减少症；血小板减少症；胰纤维化；包括肝纤维化的慢性活动性肝 炎；急性或慢性肾病；肾纤维化；糖尿病性肾病；大肠急躁症；发热；再狭窄； 脑型疟疾；中风或缺血性损伤；神经创伤；阿尔兹海默病；亨廷顿氏病 (Huntington's disease)；帕金森氏病(Parkinson's disease)；急性或慢性疼痛；过敏， 包括过敏性鼻炎或过敏性结膜炎；心肥大、慢性心脏衰竭；急性冠状动脉综合 征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；莱姆病(Lyme disease)；莱特尔氏综合 征(Reiter's syndrome)；急性滑膜炎；肌肉变性、粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎 间盘突出、断裂或脱出综合征；骨硬化病；血栓形成；硅肺；肺肉瘤病；骨骼 再吸收疾病，如骨质疏松症或多发性骨髓瘤相关骨病症；癌症，包括(但不限于) 转移性乳癌、结肠直肠癌、恶性黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌；移植物抗宿主 反应；或自身免疫疾病，如多发性硬化、狼疮或肌肉纤维疼痛；AIDS或其它病 毒性疾病，如带状疱疹(Herpes Zoster)、I型或II型单纯性疱疹、流感病毒、严 重急性呼吸道综合征(SARS)或细胞巨大病毒；或糖尿病、增生性病症(包括良性 或恶性增生)、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌，包括转移性乳癌；结肠直肠癌； 恶性黑素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移；疼痛病症，包括神经肌肉 疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛或关节炎疼痛；血管生成性病症，包括实体肿瘤 血管生成、眼部新血管生成或婴幼儿血管瘤；与环加氧酶或脂肪加氧酶信号传 导路径相关的病状，包括与前列腺素内过氧化物合成酶-2相关的病状(包括浮肿、 热病、痛觉缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱发的血小板聚集；或原虫病。例 如，IPF与硬皮病(或全身性硬化)相关间质性肺病(SSc-ILD)共有重叠的病理学路 径，最值得注意的是，纤维母细胞的活化和增殖、纤维生成性细胞因子和生长 因子的表达和进行性间质性纤维化(Tzouvelekis等,2005；Castro及Jimenez 2010； Collard等,2010；Hummers 2010；van den Blink等,2010；Richards等,2012；Vij 及Noth 2012)。IPF与SSc-ILD还具有共同的生物标记，包括CCL 18、SP-A、 SP D、KL 6、ICAM-1、VCAM 1、CCL 2、YKL-40和vWF。
可进行本文所述的任何用途或方法来避免吡非尼酮的清除率降低的可能性 和/或避免吡非尼酮的暴露量增加的可能性和/或减少吡非尼酮施用的副作用或 毒性和/或改进吡非尼酮施用的安全性。如本文实施例中所详述，并行地接受吡 非尼酮与750mg的剂量的环丙沙星的患者因吡非尼酮的清除率降低而将经历对 吡非尼酮的暴露量增加至约1.8倍。本文所述的用途或方法可避免这种暴露量增 加，从而减少与吡非尼酮相关的剂量依赖性副作用或毒性。例如，在并行施用 750mg剂量的环丙沙星时将2403mg剂量降低约一半至约三分之一将产生相当 于在不存在环丙沙星的情况下给与时2403mg剂量的有效吡非尼酮暴露量。同 样，在并行施用750mg剂量的环丙沙星时将1800mg剂量降低约一半至约三分 之一将产生相当于在不存在环丙沙星的情况下给与时1800mg剂量的有效吡非 尼酮暴露量。
在另一方面中，本公开提供一种包装或试剂盒，其包括(a)任选地处于容器 中的吡非尼酮，和(b)指导或公开本文所公开的任何方法或实施方案的包装插页、 包装标签、说明书或其它标示。
附图说明
图1描绘吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮的平均(±标准偏差(SD))浓度与环丙 沙星给药后的时间的关系。
具体实施方式
吡非尼酮是一种具有口服活性的抗纤维化剂。体外实验的结果指示吡非尼 酮主要由CYP1A2代谢，其中多种其它CYP也起一定作用(即1A1、2A6、2B6、 2C8、2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、2J2、3A4、3A5、4A11和4F2)[美国专利 第7,816,383号，其以全文引用的方式并入本文中]。本文中所报告的资料证实在 体内，CYP1A2负责大部分的吡非尼酮代谢(70％至80％)。
口服施用吡非尼酮会形成四种代谢物，即5-羟甲基-吡非尼酮、5-羧基-吡非 尼酮、4'-羟基-吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮的5O-酰基葡萄糖醛酸苷代谢物。在 人中，仅吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮以显著量存在于血浆中；其它代谢物中无 一者以足以允许进行PK分析的量存在。不存在独特的人代谢物。
本文报告的资料展示，共同施用801mg口服剂量的吡非尼酮与750mg口 服剂量的环丙沙星会使得吡非尼酮的暴露量(AUC或曲线下面积)增加至约1.8倍 (增加约81％)。因此，例如，接受2403mg的日剂量的患者可暴露于相当于约 4325mg吡非尼酮的剂量的吡非尼酮含量。相比之下，接受从2403mg降低约三 分之一至约一半的日剂量的患者可暴露于相当于约2403mg的剂量的吡非尼酮 含量。对较低剂量的环丙沙星，例如500mg或250mg口服剂量的影响进行电 脑建模表明：对吡非尼酮含量的影响较小，例如，分别使暴露量增加至约1.5倍 或1.3倍。
定义
如本文所用的术语“治疗有效量”指代化合物足以治疗、改善或预防所确 认的疾病或病状或足以展现可检测的治疗性、防治性或抑制作用的量。所述作 用可通过例如临床病状的改善或症状减少来检测。用于受试者的精确有效量将 视受试者的体重、体格以及健康情况；病状的性质和程度；以及选用于施用的 治疗剂或治疗剂组合而定。在药物已由美国食品暨药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准的情况下，“治疗有效量”指代由FDA或其对应 外国机构批准用于治疗所确认的疾病或病状的剂量。
如本文所用的“需要吡非尼酮疗法”的患者为将受益于吡非尼酮施用的患 者。患者可能正患有任何可用吡非尼酮疗法改善症状的疾病或病状。吡非尼酮 是一种已知的抗纤维化剂，所以这类病症包括纤维化病症，如肺、肾脏、肝脏、 心脏或其它器官的纤维化病症。其它将受益于用吡非尼酮进行的疗法的病症包 括炎性病症或自身免疫病症。其它将受益于用吡非尼酮进行的疗法的病症包括 引起纤维化的疾病或伴随的纤维化在某种程度上为导致疾病的症状或并发症的 原因的疾病，如梗塞(组织死亡)、感染、癌症、硬化和其类似疾病。例如，这类 疾病或病状包括肺纤维化、特发性肺纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性肺移植 排斥反应、硬皮病、原发性局部区段性丝球体硬化症(FSGC)或膜性增生性丝球 体肾炎(MPGN)、特发性间质性肺炎、全身性硬化中的间质性肺病、肺纤维化病 状、自身免疫肺病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房纤维性颤动、 脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维化疾病、 纤维化血管疾病、硬皮病、哈布二氏综合征、神经纤维瘤病、阿尔兹海默病、 糖尿病性视网膜病和/或皮肤病灶、与HIV相关的淋巴结纤维化、慢性阻塞性肺 病(COPD)、炎性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛 风、其它关节炎病状；败血症；败血性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性败血 症；中毒性休克综合征；肌筋膜疼痛综合征(MPS)；志贺杆菌病；哮喘；成人呼 吸窘迫综合征；炎性肠病；克隆氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；丝球体 肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷氏病；奥蒙德氏病；自身免疫胃炎；重症 肌无力；自身免疫溶血性贫血；自身免疫嗜中性球减少症；血小板减少症；胰 纤维化；包括肝纤维化的慢性活动性肝炎；急性和慢性肾病；肾纤维化；糖尿 病性肾病；大肠急躁症；发热；再狭窄；脑型疟疾；中风和缺血性损伤；神经 创伤；阿尔兹海默病；亨廷顿氏病；帕金森氏病；急性和慢性疼痛；过敏，包 括过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；心肥大、慢性心脏衰竭；急性冠状动脉综合征； 恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；莱姆病；莱特尔氏综合征；急性滑膜炎； 肌肉变性、粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎间盘突出、断裂或脱出综合征；骨 硬化病；血栓形成；硅肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，如骨质疏松症或多发 性骨髓瘤相关骨病症；癌症，包括(但不限于)转移性乳癌、结肠直肠癌、恶性黑 素瘤、胃癌和非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；以及自身免疫疾病，如多发 性硬化、狼疮和肌肉纤维疼痛；AIDS和其它病毒性疾病，如带状疱疹、I型或 II型单纯性疱疹、流感病毒、严重急性呼吸道综合征(SARS)和细胞巨大病毒； 以及糖尿病。另外，所述实施方案的方法可用于治疗增生性病症(包括良性和恶 性增生)，包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卡波西氏肉瘤、转移性 黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌，包括转移性乳癌；结肠直肠癌；恶性黑素瘤； 胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移和其类似疾病；疼痛病症，包括神经肌肉 疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛和关节炎疼痛；血管生成性病症，包括实体肿瘤 血管生成、眼部新血管生成和婴幼儿血管瘤；与环加氧酶和脂肪加氧酶信号传 导路径相关的病状，包括与前列腺素内过氧化物合成酶-2相关的病状(包括浮肿、 热病、痛觉缺失和疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱发的血小板聚集；原虫病。
如本文所用的需要“环丙沙星疗法”的患者应理解为需要“抗生素疗法” 或“氟喹啉酮疗法”的患者。这类患者包括患有细菌感染的患者。
对CYP酶来说，FDA总体上将“强烈抑制剂”定义为在临床评估中使得 CYP受质(不限于敏感性CYP受质)的血浆AUC值增加至>5倍或使得CYP受质 的清除率降低超过80％的抑制剂。FDA总体上将“中度抑制剂”定义为在临床 评估中以最高批准剂量和最短给药时间间隔给与抑制剂时，使得敏感性CYP受 质的AUC值增加至>2倍但<5倍或使得敏感性CYP受质的清除率降低50％至 80％的抑制剂。
避免或中断施用吡非尼酮或环丙沙星
如本文所用的术语“避免”和其形式预期以术语回避、放弃、克制和规避 以及其形式作为替代术语。在一些情况下，替代术语将为同意义的。例如，“避 免”意指“规避”。Merriam-Webster Online Dictionary,第11版,2009年11月24 日。如本文所用的术语“中断”和其形式预期以术语中断、停止、暂停和结束 作为替代术语。
本发明的第一方面涉及避免将吡非尼酮与等于750mg(口服)的剂量(例如 750mg，每天两次)(1500mg/天)的环丙沙星并行用于患者。应了解，患者需要吡 非尼酮疗法并且需要抗生素疗法。在这类方法中，在施用环丙沙星期间避免使 用吡非尼酮，或在施用吡非尼酮期间避免使用环丙沙星。在相关方法中，在施 用环丙沙星期间中断使用吡非尼酮或在施用吡非尼酮期间中断使用环丙沙星。 归因于环丙沙星疗法的通常短期的性质，所以在施用环丙沙星的时段内中断使 用吡非尼酮将通常是较适宜的。所避免的吡非尼酮剂量可为任何剂量，例如在 约1000mg至约4000mg吡非尼酮的范围内，或在约1800mg至约3600mg吡 非尼酮的范围内，或在约1800mg至约2500mg吡非尼酮的范围内，或在约2200 mg至约2600mg吡非尼酮的范围内。
在这类方法的实施方案中，所述方法避免通过其它途径以等效剂量并行施 用吡非尼酮与环丙沙星。每天三次(每8小时一次)静脉内(i.v.)给与400mg i.v.环 丙沙星被视为相当于每天两次口服给与750mg。
在一些实施方案中，其中在并行施用750mg剂量的环丙沙星(例如750mg， 每天两次)期间中断使用吡非尼酮，在使用环丙沙星的时段之前或之后1天、2 天、3天、4天、5天或6天或1周内中断和/或重新开始使用吡非尼酮。在各个 实施方案中，使用环丙沙星的时段为例如约1周、2周、3周、4周或1个月。
在一个方面中，在吡非尼酮疗法期间应避免并行施用每天1500mg的日剂 量(750mg，每天两次)的环丙沙星，这是因为有可能会使得吡非尼酮的清除率降 低。所避免的环丙沙星剂量可在一定剂量范围内(例如而不限于约650mg至约 850mg，任选地每天给与两次，总日剂量为约1300mg至约1700mg；或约700 mg至约800mg，任选地每天给与两次，总日剂量为约1400mg至约1600mg)。 如果不可避免750mg剂量的环丙沙星，那么在并行施用环丙沙星期间应降低吡 非尼酮的总日剂量。
选择替代药物以与吡非尼酮疗法并行施用
在涉及避免750mg的环丙沙星的方法的实例中，所述方法包括向患者施用 治疗有效量的吡非尼酮并施用不为环丙沙星且优选不为CYP1A2的强抑制剂的 替代性抗生素疗法。在一些实例中，替代药物为另一氟喹啉酮。在一些实例中， 替代药物也不为CYP1A2和选自由以下组成的组的另一CYP两者的中度至强抑 制剂：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1。
在一些实施方案中，向患者施用替代剂量(即低于750mg)的环丙沙星。因 此，在各个实施方案中，向患者施用如下剂量的环丙沙星：250mg、300mg、 350mg、400mg、450mg或500mg，任选地其中每天两次(即BID)给与该剂量。
通过劝告或告戒患者来改进吡非尼酮的施用
在一些方面中，本公开提供一种向需要吡非尼酮疗法的患者(例如患有IPF 的患者)施用吡非尼酮疗法的方法，所述方法涉及向患者施用治疗有效量的吡非 尼酮并以如下任何一种、两种、三种或更多种方式劝告患者：
(a)劝告患者应避免或中断使用750mg(或约650mg至约850mg，或约700 mg至约800mg)的剂量的环丙沙星，任选地其中每天两次给与所述剂量，
(b)劝告患者将吡非尼酮与750mg(或约650mg至约850mg，或约700mg 至约800mg)的剂量的环丙沙星共同施用可能改变吡非尼酮的治疗作用或不良 反应型态，任选地其中每天两次给与所述剂量，
(c)劝告患者对于接受750mg(或约650mg至约850mg，或约700mg至约 800mg)的剂量的环丙沙星治疗的患者，任选地其中每天两次给与所述剂量，应 降低吡非尼酮的剂量，
(d)劝告患者将吡非尼酮与750mg的环丙沙星共同施用会使得吡非尼酮的 暴露量增加至约1.8倍，和/或
(e)劝告患者，对于接受吡非尼酮的患者应慎重地使用750mg(或约650mg 至约850mg，或约700mg至约800mg)的环丙沙星，任选地其中每天两次给与 所述剂量，这是因为有可能会造成吡非尼酮的清除率降低和/或吡非尼酮的暴露 量增加。
给药及剂量修改
在本文所述的方法的各个实施方案中，提供一种并行施用吡非尼酮与环丙 沙星的方法，其中口服向患者施用等于750mg的剂量(例如750mg，每天两次) 的环丙沙星，或向患者施用约650mg至约850mg，或约700mg至约800mg 的剂量范围内的环丙沙星，任选地其中每天两次给与所述剂量，并且向患者施 用降低剂量的吡非尼酮，口服或通过其它途径给与(相对于不服用环丙沙星的患 者，或相对于先前向患者施用的吡非尼酮剂量有所降低)。优选地，将吡非尼酮 的剂量降低约一半至三分之一。
可以约50mg至约4005mg，或约1000mg至约4000mg吡非尼酮，或约 1800mg至约3600mg吡非尼酮，或约1800mg至约2500mg吡非尼酮，或约 2200mg至约2600mg吡非尼酮的总量给与吡非尼酮。在一些实施方案中，在施 用环丙沙星之前施用的吡非尼酮的量为2400mg/天或2403mg/天。剂量可在一 天当中分成两次或三次剂量或以单次日剂量给与。在一些实施方案中，每天三 次施用三个吡非尼酮胶囊，各胶囊包含约267-mg吡非尼酮。预期用于所公开的 方法的治疗剂的日总量的特定量包括约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、 约250mg、约267mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500 mg、约534mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、 约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约 1068mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约 1335mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约 1600mg、约1602mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约 1850mg、约1869mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约 2100mg、约2136mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约 2350mg、约2400mg和约2403mg。可容易地计算出三分之一至一半的降低量。
可替代地按以mg/kg为单位测量的剂量来施用吡非尼酮的剂量。所公开的 治疗剂的预期mg/kg剂量包括约1mg/kg至约40mg/kg。以mg/kg为单位的剂 量的特定范围包括约1mg/kg至约30mg/kg、约5mg/kg至约30mg/kg、约10 mg/kg至约40mg/kg、约10mg/kg至约30mg/kg和约15mg/kg至约35mg/kg。 可容易地计算出三分之一至一半的降低量。
在一个实施方案中，一定剂量的吡非尼酮与食物一起服用。在另一实施方 案中，指导患者将所述剂量的吡非尼酮与食物一起施用。
在一些实施方案中，将剂量降低约一半至三分之一(例如50％至67％)。在 特定实施方案中，相对于先前施用的剂量，将剂量降低约1/3。在其它实施方案 中，将剂量相对于先前施用的剂量降低约40％、50％、60％、70％或70％以上， 或降低到先前施用的剂量的约40％至约70％，或约50％至约70％范围内的剂量。
例如，在患者已接受约2403mg/天吡非尼酮时，在并行使用环丙沙星期间， 将吡非尼酮剂量降低到约1200mg/天至约1700mg/天的范围内，或约1400mg/ 天至约1650mg/天的范围内。
作为另一实例，在患者已接受约1800mg/天吡非尼酮时，在并行使用环丙 沙星期间，将吡非尼酮剂量降低到约900mg/天至约1300mg/天的范围内，或约 1000mg/天至约1250mg/天的范围内。
应了解，在这类涉及剂量降低的实施方案中，在中断使用750mg或高于 750mg(或约650mg至约850mg，或约700mg至约800mg)的剂量的环丙沙星(例 如每天两次)后，对吡非尼酮的剂量进行滴定直到回到用于患者的最大推荐剂量。 在一些实施方案中，对吡非尼酮的剂量进行滴定直到回到不低于2400或2403 mg/天的剂量。
如上文所指出，在本文所述的包括(但不限于)中断使用或降低剂量、包装和 试剂盒和/或制备或包装吡非尼酮的方法的任何实施方案中，吡非尼酮、用途、 方法、包装、试剂盒、劝告、警告、中断使用或剂量滴定可不仅适用于750mg 的口服剂量的环丙沙星(例如每天给与两次)，并且还适用于通过另一途径给与的 任何其它等效剂量。每天三次(每8小时一次)静脉内(i.v.)给与400mg i.v.环丙沙 星被视为相当于每天两次口服给与750mg。
包装、试剂盒、包装方法和递送方法
在另一方面中，提供一种包装或试剂盒，其包括任选地处于容器中的吡非 尼酮，和包括关于本文所公开的任何方法的说明或指导的包装插页、包装标签、 说明书或其它标示。
包装插页、包装标签、说明书或其它标示可进一步包括关于通过施用例如 每天2400mg或2403mg的剂量的吡非尼酮来治疗需要吡非尼酮，例如患有IPF 或本文公开的任何其它病症或疾病的患者的指导。
在相关方面中，本公开提供一种制备或包装吡非尼酮药物的方法，其包括 将任选地处于容器中的吡非尼酮连同关于本文所公开的任何方法的包装插页或 包装标签或说明书一起包装。
在一些实施方案中，公开一种治疗需要吡非尼酮的患者的方法，所述方法 包括向医院、医师或患者提供、销售或递送本文所公开的任何试剂盒。
在一些实施方案中，提供一种治疗需要750mg环丙沙星的患者的方法，所 述方法包括向医院、医师或患者提供或递送一种试剂盒，所述试剂盒包括环丙 沙星以及关于本文所公开的任何方法的包装插页或包装标签或说明书。
通过参考以下实施例将更充分地理解本公开，所述实施例详述本公开的示 例性实施方案。然而，其不应被视为限制本公开的范围。贯穿本公开的所有引 用据此以引用的方式明确并入本文中。
本发明的方面和实施方案的实施例
1.吡非尼酮，其用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者，其中在并行施用750 mg的口服剂量，或650mg至850mg的口服剂量，或700mg至800mg的口服 剂量(例如750mg，每天两次，1500mg/天)，或400mg的静脉内(i.v.)剂量(i.v.， 每天三次)的环丙沙星期间，将向患者施用的吡非尼酮的剂量降低约一半至约三 分之一，优选降低三分之一。
2a.吡非尼酮，其用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者，其中所述吡非尼酮用 于以治疗有效量向患者施用，并且避免并行施用700mg或更高的口服剂量，或 750mg或更高的口服剂量(例如750mg或更高的口服剂量，每天两次，每天1500 mg或更高)，或400mg或更高的静脉内(i.v.)剂量(i.v.，每天三次)的环丙沙星。
2b.吡非尼酮，其用于治疗需要吡非尼酮疗法的患者，其中吡非尼酮的施用 包括在施用700mg或更高的口服剂量，或750mg或更高的口服剂量(例如750 mg或更高的口服剂量，每天两次，每天1500mg或更高)，或400mg或更高的 静脉内剂量(i.v.，每天三次)的环丙沙星时避免使用吡非尼酮的时段。应了解，根 据这个方面，一旦中断使用环丙沙星，就重新开始使用吡非尼酮。
3.如实施方案1的供使用的吡非尼酮，其中在施用环丙沙星期间，将吡非 尼酮剂量从约2403mg/天降低到约1400mg/天至约1650mg/天范围内的剂量， 任选地降低到1602mg/天。
4.如实施方案1的供使用的吡非尼酮，其中在施用环丙沙星期间，将吡非 尼酮剂量从约1800mg/天降低到约1000mg/天至约1250mg/天范围内的剂量， 任选地降低到1200mg/天。
5.如实施方案1至4中任一实施方案的供使用的吡非尼酮，其中供使用的 吡非尼酮适用于避免吡非尼酮的清除率降低的可能性或吡非尼酮的暴露量增加 的可能性。
6.如实施方案1至5中任一实施方案的供使用的吡非尼酮，其中每天三次 以分次剂量与食物一起向患者施用总日剂量的吡非尼酮。
7.如实施方案1至6中任一实施方案的供使用的吡非尼酮，其中以单位剂 型施用吡非尼酮，所述单位剂型为胶囊或片剂。
8.如实施方案7的供使用的吡非尼酮，其中单位剂型中吡非尼酮的量为200 mg或267mg。
9.如实施方案3的供使用的吡非尼酮，其中在并行施用环丙沙星期间，将 534mg吡非尼酮每天三次与食物一起向患者施用。
10.如实施方案3的供使用的吡非尼酮，其中在并行施用环丙沙星期间，施 用1602mg的总日剂量的吡非尼酮。
11.如实施方案3的供使用的吡非尼酮，其中在并行施用环丙沙星期间，施 用约1600mg的总日剂量的吡非尼酮。
12.如实施方案1至11中任一实施方案的供使用的吡非尼酮，其中所述患 者患有特发性肺纤维化(IPF)。
13.如实施方案1至11中任一实施方案的供使用的吡非尼酮，其中所述患 者患有纤维化病症、炎性病症或自身免疫病症。
14.如实施方案1至11中任一实施方案的供使用的吡非尼酮，其中所述患 者患有选自以下各项的疾病：特发性肺纤维化、肺纤维化、闭塞性细支气管炎、 慢性肺移植排斥反应、硬皮病、原发性局部区段性丝球体硬化症(FSGC)或膜性 增生性丝球体肾炎(MPGN)、特发性间质性肺炎、全身性硬化中的间质性肺病、 肺纤维化病状、自身免疫肺病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房 纤维性颤动、脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、 肾纤维化疾病、纤维化血管疾病、硬皮病、哈布二氏综合征、神经纤维瘤病、 阿尔兹海默病、糖尿病性视网膜病或皮肤病灶、与HIV相关的淋巴结纤维化、 慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎； 骨关节炎；痛风、其它关节炎病状；败血症；败血性休克；内毒素性休克；革 兰氏阴性败血症；中毒性休克综合征；肌筋膜疼痛综合征(MPS)；志贺杆菌病； 哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克隆氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结 肠炎；丝球体肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷氏病；奥蒙德氏病；自身免 疫胃炎；重症肌无力；自身免疫溶血性贫血；自身免疫嗜中性球减少症；血小 板减少症；胰纤维化；包括肝纤维化的慢性活动性肝炎；急性或慢性肾病；肾 纤维化；糖尿病性肾病；大肠急躁症；发热；再狭窄；脑型疟疾；中风或缺血 性损伤；神经创伤；阿尔兹海默病；亨廷顿氏病；帕金森氏病；急性或慢性疼 痛；过敏，包括过敏性鼻炎或过敏性结膜炎；心肥大、慢性心脏衰竭；急性冠 状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；莱姆病；莱特尔氏综合征； 急性滑膜炎；肌肉变性、粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎间盘突出、断裂或脱 出综合征；骨硬化病；血栓形成；硅肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，如骨质 疏松症或多发性骨髓瘤相关骨病症；癌症，包括(但不限于)转移性乳癌、结肠直 肠癌、恶性黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；或自身免疫疾 病，如多发性硬化、狼疮或肌肉纤维疼痛；AIDS或其它病毒性疾病，如带状疱 疹、I型或II型单纯性疱疹、流感病毒、严重急性呼吸道综合征(SARS)或细胞巨 大病毒；或糖尿病、增生性病症(包括良性或恶性增生)、急性骨髓性白血病、慢 性骨髓性白血病、卡波西氏肉瘤、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌，包括 转移性乳癌；结肠直肠癌；恶性黑素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移； 疼痛病症，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛或关节炎疼痛；血管生 成性病症，包括实体肿瘤血管生成、眼部新血管生成或婴幼儿血管瘤；与环加 氧酶或脂肪加氧酶信号传导路径相关的病状，包括与前列腺素内过氧化物合成 酶-2相关的病状(包括浮肿、热病、痛觉缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱发的 血小板聚集；或原虫病。
15.环丙沙星，其用于治疗需要环丙沙星疗法，例如患有细菌感染的患者， 其中在并行施用吡非尼酮期间，环丙沙星的剂量为750mg的口服剂量，或650 mg至850mg的口服剂量，或700mg至800mg的口服剂量，例如750mg，每 天两次(1500mg/天)；或400mg的静脉内(i.v.)剂量(i.v.)，每天三次，其中将向患 者施用的吡非尼酮的剂量降低约一半至约三分之一，优选降低三分之一。
16.环丙沙星，其用于治疗需要环丙沙星疗法的患者，其中所述环丙沙星是 以700mg或更高的口服剂量，或750mg或更高的口服剂量，例如750mg或更 高的口服剂量(每天两次，每天1500mg或更高)，或400mg或更高的静脉内(i.v.) 剂量(i.v.，每天三次)施用，其中(a)在并行施用环丙沙星期间避免使用吡非尼酮， 或(b)在并行施用吡非尼酮期间避免使用环丙沙星。
17.环丙沙星，其用于治疗需要环丙沙星疗法的患者，其中在施用700mg 或更高的口服剂量，或750mg或更高的口服剂量，例如750mg或更高的口服 剂量(每天两次，每天1500mg或更高)，或400mg或更高的静脉内剂量(i.v.，每 天三次)的环丙沙星时避免使用吡非尼酮的时段期间进行环丙沙星的施用。应了 解，根据这个方面，一旦中断使用环丙沙星，就重新开始使用吡非尼酮。
18.如实施方案15的供使用的环丙沙星，其中在施用环丙沙星期间，将吡 非尼酮剂量从约2403mg/天降低到约1400mg/天至约1650mg/天范围内的剂量， 任选地降低到1602mg/天。
19.如实施方案15的供使用的环丙沙星，其中在施用环丙沙星期间，将吡 非尼酮剂量从约1800mg/天降低到约1000mg/天至约1250mg/天范围内的剂量， 任选地降低到1200mg/天。
20.如实施方案16至17中任一实施方案的供使用的环丙沙星，其中避免使 用吡非尼酮以避免使吡非尼酮的清除率降低的可能性或使吡非尼酮的暴露量增 加的可能性。
21.如实施方案15的供使用的环丙沙星，其中在并行施用环丙沙星期间， 将534mg吡非尼酮每天三次与食物一起向患者施用。
22.如实施方案15的供使用的环丙沙星，其中在并行施用环丙沙星期间， 施用1602mg的总日剂量的吡非尼酮。
23.如实施方案15的供使用的环丙沙星，其中在并行施用环丙沙星期间， 施用约1600mg的总日剂量的吡非尼酮。
24.如实施方案15至23中任一实施方案的供使用的环丙沙星，其中所述患 者患有特发性肺纤维化(IPF)。
25.如实施方案15至23中任一实施方案的供使用的环丙沙星，其中所述患 者患有纤维化病症、炎性病症或自身免疫病症。
26.如实施方案15至23中任一实施方案的供使用的环丙沙星，其中所述患 者患有选自以下各项的疾病：特发性肺纤维化、肺纤维化、闭塞性细支气管炎、 慢性肺移植排斥反应、硬皮病、原发性局部区段性丝球体硬化症(FSGC)或膜性 增生性丝球体肾炎(MPGN)、特发性间质性肺炎、全身性硬化中的间质性肺病、 肺纤维化病状、自身免疫肺病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房 纤维性颤动、脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、 肾纤维化疾病、纤维化血管疾病、硬皮病、哈布二氏综合征、神经纤维瘤病、 阿尔兹海默病、糖尿病性视网膜病或皮肤病灶、与HIV相关的淋巴结纤维化、 慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎； 骨关节炎；痛风、其它关节炎病状；败血症；败血性休克；内毒素性休克；革 兰氏阴性败血症；中毒性休克综合征；肌筋膜疼痛综合征(MPS)；志贺杆菌病； 哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克隆氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结 肠炎；丝球体肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷氏病；奥蒙德氏病；自身免 疫胃炎；重症肌无力；自身免疫溶血性贫血；自身免疫嗜中性球减少症；血小 板减少症；胰纤维化；包括肝纤维化的慢性活动性肝炎；急性或慢性肾病；肾 纤维化；糖尿病性肾病；大肠急躁症；发热；再狭窄；脑型疟疾；中风或缺血 性损伤；神经创伤；阿尔兹海默病；亨廷顿氏病；帕金森氏病；急性或慢性疼 痛；过敏，包括过敏性鼻炎或过敏性结膜炎；心肥大、慢性心脏衰竭；急性冠 状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；莱姆病；莱特尔氏综合征； 急性滑膜炎；肌肉变性、粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎间盘突出、断裂或脱 出综合征；骨硬化病；血栓形成；硅肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，如骨质 疏松症或多发性骨髓瘤相关骨病症；癌症，包括(但不限于)转移性乳癌、结肠直 肠癌、恶性黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；或自身免疫疾 病，如多发性硬化、狼疮或肌肉纤维疼痛；AIDS或其它病毒性疾病，如带状疱 疹、I型或II型单纯性疱疹、流感病毒、严重急性呼吸道综合征(SARS)或细胞巨 大病毒；或糖尿病、增生性病症(包括良性或恶性增生)、急性骨髓性白血病、慢 性骨髓性白血病、卡波西氏肉瘤、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌，包括 转移性乳癌；结肠直肠癌；恶性黑素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移； 疼痛病症，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛或关节炎疼痛；血管生 成性病症，包括实体肿瘤血管生成、眼部新血管生成或婴幼儿血管瘤；与环加 氧酶或脂肪加氧酶信号传导路径相关的病状，包括与前列腺素内过氧化物合成 酶-2相关的病状(包括浮肿、热病、痛觉缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱发的 血小板聚集；或原虫病。
27.一种吡非尼酮的用途，其在每天两次并行使用约650mg至约850mg 的剂量的环丙沙星期间以降低约一半至约三分之一的总日剂量使用。
28.吡非尼酮，其在每天两次并行使用约650mg至约850mg的剂量的环 丙沙星期间以降低约一半至约三分之一的总日剂量使用。
29.如实施方案27的用途，或如实施方案28的供使用的吡非尼酮，其中以 约700mg至约800mg的剂量每天两次并行使用环丙沙星。
30.如实施方案27的用途，或如实施方案28的供使用的吡非尼酮，其中以 750mg的剂量每天两次并行使用环丙沙星(1500mg/天)。
31.如实施方案27至30中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其中 将吡非尼酮的总日剂量从约2403mg/天降低到约1400mg/天至约1650mg/天。
32.如实施方案27至30中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其中 将吡非尼酮的总日剂量从约2403mg/天降低到约1602mg/天。
33.如实施方案27至30中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其中 将吡非尼酮的总日剂量从约1800mg/天降低到约1000mg/天至约1250mg/天。
34.如实施方案27至30中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其中 将吡非尼酮的总日剂量从约1800mg/天降低到约1200mg/天。
35.如实施方案27至34中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其用 于避免吡非尼酮的清除率降低的可能性或吡非尼酮的暴露量增加的可能性。
36.如实施方案27至35中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其中 每天三次以分次剂量与食物一起施用总日剂量的吡非尼酮。
37.如实施方案27至36中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其中 吡非尼酮呈一个或多个单位剂型，所述一个或多个单位剂型为胶囊或片剂。
38.如实施方案37的用途或供使用的吡非尼酮，其中一个或多个单位剂型 中的每一个中吡非尼酮的量为200mg或267mg。
39.如实施方案37的用途或供使用的吡非尼酮，其中吡非尼酮呈267mg 胶囊形式。
40.如实施方案27至32、35至39中任一实施方案的用途或供使用的吡非 尼酮，其中吡非尼酮的量为534mg，呈两个单位剂型每天三次与食物一起施用。
41.如实施方案27至31、35至40中任一实施方案的用途或供使用的吡非 尼酮，其中将吡非尼酮的总日剂量降低到1602mg/天。
42.如实施方案27至31、35至40中任一实施方案的用途或供使用的吡非 尼酮，其中将吡非尼酮的总日剂量降低到约1600mg/天。
43.如实施方案27至42中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其用 于患有特发性肺纤维化(IPF)的患者。
44.如实施方案27至42中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其用 于患有纤维化病症、炎性病症或自身免疫病症的患者。
45.如实施方案27至42中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮，其用 于患有选自以下各项的疾病的患者：特发性肺纤维化、肺纤维化、闭塞性细支 气管炎、慢性肺移植排斥反应、硬皮病、原发性局部区段性丝球体硬化症(FSGC) 或膜性增生性丝球体肾炎(MPGN)、特发性间质性肺炎、全身性硬化中的间质性 肺病、肺纤维化病状、自身免疫肺病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、 心房纤维性颤动、脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬 化、肾纤维化疾病、纤维化血管疾病、硬皮病、哈布二氏综合征、神经纤维瘤 病、阿尔兹海默病、糖尿病性视网膜病或皮肤病灶、与HIV相关的淋巴结纤维 化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎 炎；骨关节炎；痛风、其它关节炎病状；败血症；败血性休克；内毒素性休克； 革兰氏阴性败血症；中毒性休克综合征；肌筋膜疼痛综合征(MPS)；志贺杆菌病； 哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克隆氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结 肠炎；丝球体肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷氏病；奥蒙德氏病；自身免 疫胃炎；重症肌无力；自身免疫溶血性贫血；自身免疫嗜中性球减少症；血小 板减少症；胰纤维化；包括肝纤维化的慢性活动性肝炎；急性或慢性肾病；肾 纤维化；糖尿病性肾病；大肠急躁症；发热；再狭窄；脑型疟疾；中风或缺血 性损伤；神经创伤；阿尔兹海默病；亨廷顿氏病；帕金森氏病；急性或慢性疼 痛；过敏，包括过敏性鼻炎或过敏性结膜炎；心肥大、慢性心脏衰竭；急性冠 状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；莱姆病；莱特尔氏综合征； 急性滑膜炎；肌肉变性、粘液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎间盘突出、断裂或脱 出综合征；骨硬化病；血栓形成；硅肺；肺肉瘤病；骨骼再吸收疾病，如骨质 疏松症或多发性骨髓瘤相关骨病症；癌症，包括(但不限于)转移性乳癌、结肠直 肠癌、恶性黑素瘤、胃癌或非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；或自身免疫疾 病，如多发性硬化、狼疮或肌肉纤维疼痛；AIDS或其它病毒性疾病，如带状疱 疹、I型或II型单纯性疱疹、流感病毒、严重急性呼吸道综合征(SARS)或细胞巨 大病毒；或糖尿病、增生性病症(包括良性或恶性增生)、急性骨髓性白血病、慢 性骨髓性白血病、卡波西氏肉瘤、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳癌，包括 转移性乳癌；结肠直肠癌；恶性黑素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移； 疼痛病症，包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛或关节炎疼痛；血管生 成性病症，包括实体肿瘤血管生成、眼部新血管生成或婴幼儿血管瘤；与环加 氧酶或脂肪加氧酶信号传导路径相关的病状，包括与前列腺素内过氧化物合成 酶-2相关的病状(包括浮肿、热病、痛觉缺失或疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱发的 血小板聚集；或原虫病。
46.一种吡非尼酮的用途，其以1602mg/天的总日剂量用于治疗每天三次 并行接受750mg的剂量的环丙沙星的患者的纤维化病症。
47.吡非尼酮，其以1602mg/天的总日剂量用于治疗每天三次并行接受750 mg的剂量的环丙沙星的患者的纤维化病症。
48.根据实施方案46和47的吡非尼酮的用途或供使用的吡非尼酮，其适于 每天三次以一个或多个单位剂型施用。
49.根据实施方案48的吡非尼酮的用途或供使用的吡非尼酮，其中所述单 位剂型为267mg胶囊。
50.根据实施方案46至49中任一实施方案的吡非尼酮的用途或供使用的吡 非尼酮，其中所述纤维化病症选自由特发性肺纤维化(IPF)、闭塞性细支气管炎 (BO)、肾纤维化和硬皮病组成的组。
51.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和1602mg吡非尼酮， 其呈一个或多个单位剂型形式以用于治疗每天两次并行接受750mg的剂量的环 丙沙星的患者的纤维化病症。
52.根据实施方案51的药物组合物，其中所述纤维化病症选自由特发性肺 纤维化(IPF)、闭塞性细支气管炎(BO)、肾纤维化和硬皮病组成的组。
53.一种包装或试剂盒，其包括(a)任选地处于容器中的吡非尼酮，和(b)关 于根据实施方案27至52中任一实施方案的用途或供使用的吡非尼酮的包装插 页、包装标签、说明书或其它标示。
实施例
实施例1
确定环丙沙星对吡非尼酮的药物动力学和安全性的影响的开放标签式1期 研究
进行1期开放标签式交叉研究以研究环丙沙星施用对吡非尼酮的药物动力 学和安全性的影响。研究招收27名健康受试者。在一个1期临床中心招收受试 者并且在给药之前筛选长达28天。在符合纳入/排除准则之后，在第-1天允许受 试者进入诊疗所以准备在第1天用801mg单次剂量的吡非尼酮与食物一起进行 给药。在给药前(仅分析血液PK)和在吡非尼酮给药之后32小时(h)期间的各个时 间采集受试者的血液与尿样本，以对吡非尼酮和其主要代谢物5-羧基-吡非尼酮 进行药物动力学(PK)分析。在第2天，在进行安全性评定和最终PK样本采集之 后允许受试者离开诊疗所。在第2天至第7天，受试者接受环丙沙星(一种中度 CYP1A2抑制剂)(在诊疗所外自行施用)。在第2天至第6天，受试者完成日记卡， 在日记卡上记录环丙沙星给药和所经历的任何不良事件(AE)。在第5天，再允 许受试者进入诊疗所。在第6天，除环丙沙星之外，各受试者还接受801mg单 次剂量的吡非尼酮。使用与第1天相同的取样时程，采集血液与尿样本以进行 吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮PK分析。在第7天，在进行安全性评定和最终PK 样本采集之后允许所有受试者离开。在允许受试者离开诊疗所之后约24小时(第 8天)进行追踪电话通话。
环丙沙星抑制CYP1A2活性[Karjalainen等,Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103:157-165(2008)]。所选择的环丙沙星的剂量(750mg，每天两次 [BID])高于250mg至500mg BID的典型开立剂量，并且被选择来使得这种药物 对CYP1A2的抑制作用达到最大。在并行施用吡非尼酮和后续PK取样之前， 环丙沙星施用的持续时间为4天。鉴于环丙沙星的半衰期较短(约3至5小时)， 在给药4天内将完全达成稳定状态。
纳入准则包括以下：
·达成意向时年龄为18岁至55岁(包括18岁和55岁在内)
·体重指数(BMI)为18kg/m2至40kg/m2(包括18kg/m2和40kg/m2在内)
·未怀孕
·从给药前48小时直到最终研究访问期间禁酒。
·如由病史、身体检查、生命体征、心电图(ECG)和临床实验室评定所 指示处于良好健康状态。
排除准则包括以下：
·有能够改变药物吸收、代谢或消除的活动性心血管、呼吸道、肝、肾、 胃肠、内分泌或神经病症的病史
·在首次研究药物给药之前30天内有具有临床意义的疾病的病史
·先前对环丙沙星的不良事件(AE)、过敏性反应或敏感性
·在首次研究药物给药之前48小时内食用葡萄柚、葡萄柚汁或任何果 汁
·在给药之前48小时内使用含有酒精、咖啡因或黄嘌呤的产品
·在给药之前48小时内食用十字花科蔬菜(即青花菜、芽甘蓝、芥蓝等) 或炭烤肉
·在首次研究药物给药3个月内使用烟草产品
·使用并行药物(包括非处方药物)
给药
吡非尼酮在第1天和第6天早上与食物一起口服服用801mg(以3个267 mg胶囊形式给与)。
环丙沙星如下口服服用750-mg片剂：
·第2天：晚上服用750mg
·第3天至第6天：750mg，每天两次(BID)
·第7天：早上服用750mg
选择750mg BID剂量的环丙沙星以最有可能对CYP1A2活性产生中度和具 相对选择性的抑制作用[Karjalainen等,Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103:157-165(2008)]。这个剂量被批准用于重度感染，但高于500mg BID的较通常指定的剂量，从而对于选择性中度CYP1A2抑制作用提供“最差” 情形。
治疗持续时间：在第1天和第6天给与吡非尼酮；在第2天至第7天给与 环丙沙星
统计方法
药物动力学：PK群体定义为如下受试者，其接受两次吡非尼酮给药(第1 天和第6天)，具有至少4个血浆PK样本，至少80％顺应于第2天、第3天和 第4天的环丙沙星给药(即，施用至少3000mg的方案规定剂量)，并且已在第5 天、第6天和第7天接受整个所有剂量的环丙沙星施用(总共3750mg)。
使用非区室方法和先前获得的群体PK(即区室)模型来分析血浆浓度-时间 数据，并且表征个别受试者的PK参数。使用成对数据的生物等效性的公认准则 测试环丙沙星共同施用对吡非尼酮和其初级代谢物5-羧基吡非尼酮AUC0-∞和 Cmax的影响。
安全性：安全性群体被定义为接受任何量的吡非尼酮或环丙沙星的受试者。
结果
基线受试者特征：研究组由17名男性和10名女性组成，年龄在18岁至49 岁的范围内(中值为24岁)。研究组主要为白种人(21名受试者，77.8％)，其中2 名受试者(7.4％)各自为美国印地安人/阿拉斯加土著、亚洲人种和黑人/美裔非洲 人种。BMI在18.6kg/m2至32.6kg/m2范围内(中值为24.4kg/m2)。病史大体上 为寻常的，并且受试者均未在基线时接受任何并行药物。
药物动力学结果：对于将吡非尼酮与环丙沙星共同施用，在第1/2天与第 6/7天之间，Cmax和Tmax(达到峰值血浆浓度的时间)的差异为适度的；在第6/7 天，几何平均Cmax高约20％，而在两种情况下中值Tmax相同(2小时)。在第6/7 天，吡非尼酮的表观终末消除半衰期略微延长，但仍相对较短(几何平均值为4.1 小时，相较而言，在第1/2天，几何平均值为2.4小时)。在AUC0-∞方面可看到 环丙沙星共同施用对吡非尼酮的最显著影响，在第6/7天共同施用环丙沙星的情 况下，相较于第1/2天，AUC0-∞高约78％。
对于5-羧基-吡非尼酮，在将第1/2天与第6/7天比较时，Cmax和Tmax的差 异也是适度的；Cmax的趋势逆转(在第6/7天共同施用环丙沙星的情况下，低 40％)，并且中值Tmax估计值再次相同。表观终末消除半衰期的趋势与对于吡非 尼酮所见到的趋势类似；在第6/7天，表观终末消除半衰期略微延长，但仍相对 较短(几何平均值为4.0小时，相较而言，在第1/2天，几何平均值为2.6小时)。 环丙沙星共同施用对5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞的影响的显著性较低；第6/7天的 几何平均值仅比第1/2天的几何平均值低7.7％。
基于生物等效性准则，将环丙沙星与吡非尼酮共同施用使得AUC0-∞出现统 计显著性增加(几何平均值比率[GMR][90％置信区间(CI)]为1.81[1.70-1.93])。影 响的幅度(暴露量增加至<2倍)指示在750mg的施用剂量下，将环丙沙星分类为 吡非尼酮清除的轻度抑制剂(EMEA 2010；US FDA 2006)。对吡非尼酮Cmax的影 响较适度，但仍具统计显著性(GMR[90％CI]为1.23[1.14-1.31])。环丙沙星共同 施用对5-羧基-吡非尼酮AUC0-∞无统计显著性影响(GMR[90％CI]为 0.96[0.92-1.00])。然而，吡非尼酮清除的延迟使得5-羧基-吡非尼酮Cmax出现统 计显著性降低(GMR[90％CI]为0.62[0.57-0.66])。
安全性结果：9名受试者(33.3％)报告二十五例治疗时出现的不良事件 (TEAE)。对于这些9名受试者中的大部分，AE的最高严重度为轻度(7名受试者， 25.9％)；而对于2名受试者(7.4％)，所报告的最严重AE为中度的。两例中度 AE都被认为与任一研究药物无关。
对于6名受试者，如由研究者所评估的针对AE的最强吡非尼酮关系可能 与吡非尼酮相关。一名受试者在第1天经历被认为与吡非尼酮相关的AE(仅用吡 非尼酮给药)；其余5名受试者仅在第6天经历AE(与环丙沙星共同施用
结论
在施用750mg BID(中度和具相对选择性的CYP1A2抑制剂的高剂量)环丙 沙星5天的情况下观测到吡非尼酮的AUC0-∞和Cmax出现统计显著性增加。然而， 影响的幅度为相对适度的：在共同施用环丙沙星的情况下观测到AUC0-∞增加 81％(即增加至<2倍)，并且吡非尼酮Cmax增加23％(参见图1)。
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Cmax＝峰值血浆浓度
Tmax＝达到最大血浆浓度的时间
T1/2＝表观终末消除半衰期
AUC0-∞＝从时间零点至无限时间的血浆浓度-时间曲线下面积
表1.由研究日分层的血浆药物动力学参数的概括统计量(N＝27)。
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a第6/7天(在环丙沙星给药期间)与第1/2天(环丙沙星给药前)的比率
b为了标记的等效性，几何平均值比率的90％置信区间须完全处于0.8与1.25 之间。
表2.环丙沙星共同施用对吡非尼酮的影响(N＝27)。
实施例2
体外-体内外推(IVIVE)研究
体外资料已经证实可用于模拟体内药物-药物相互作用[Ito等,Drug Metabolism and Disposition 33(6):837-844(2005)；Karjalainen等,Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology 103:157-165(2008)；McGinnity等,Drug Metabolism and Disposition 36(6):1126-1134(2008)；Zhang等,Acta Pharmacol Sin 29(12):1507-1514(2008)]。简单来说，方法涉及将关于潜在抑制剂的性质的体外 知识[针对各种细胞色素P450(CYP)酶的IC50值]与关于既定受质的代谢路径的 体外知识(由各种CYP酶代谢饿分率)加以组合。所谓的体外-体内外推(IVIVE) 允许对继发于药物-药物相互作用的受质药物AUC的预测变化(ΔAUC)值进行 建模[McGinnity等,Drug Metabolism and Disposition 36(6):1126-1134(2008)]。对 于吡非尼酮进行的IVIVE模拟的结果提供于下文中，并且与来自实施例1的实 际数据相比较。
环丙沙星-吡非尼酮IVIVE模拟
使用环丙沙星的体外资料的结果和由各种CYP酶代谢的吡非尼酮的分率的 假定组合，模拟在施用环丙沙星之前与期间吡非尼酮AUC的预测比率。使用以 下方程式1进行这个操作[获自McGinnity等,Drug Metabolism and Disposition 36(6):1126-1134(2008)]：
ΔAUC = 1 Σ x = 1 n ( fmx 1 + [ I ] in , u / Kix ) + ( 1 - Σ x = 1 n fmx ) ]]>
方程式1
其中[I]in,u为进入肝脏的抑制剂(例如环丙沙星)的游离药物浓度，Kix为环丙 沙星针对既定CYP的Ki，并且fmx为由所述CYP酶代谢的受质药物(吡非尼酮) 的分率。[I]in,u和Kix的估计值是获自McGinnity等[Drug Metabolism and Disposition 36(6):1126-1134(2008)]，而fmx的估计值是根据基于现有体外资料的 吡非尼酮的可能情形而变化。
在这些模拟中，使用由各种CYP酶代谢的吡非尼酮的分率的假定组合，模 拟在并行施用环丙沙星的情况下吡非尼酮的预测ΔAUC。[I]in，u和Kix的估计值是 获自Zhang等[Acta Pharmacol Sin 29(12):1507-1514(2008)]。利用“基础情况(base case)”和较高的代谢分率，针对750mg BID的环丙沙星剂量模拟的结果提供于 下表3中。
表3.在由CYP1A2代谢的吡非尼酮分率的多种假定情形下共同施用750 mg剂量的环丙沙星对吡非尼酮PK的预测影响
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利用48％和75％的fm1A2假定针对250mg或500mg BID的环丙沙星剂量 模拟的结果提供于下表4中；这些模拟的假定的差异仅为因剂量较低而使得[I]in,u较低。这种较低剂量的环丙沙星预期对吡非尼酮清除率产生较小影响。对于250 mg BID和500mg BID的剂量，吡非尼酮AUC的预测平均倍数变化分别为1.20 倍至1.28倍和1.35倍至1.52倍，这取决于对于体内由CYP1A2代谢的吡非尼酮 的分率的假定而定。
表4.在由CYP1A2代谢饿吡非尼酮分率的多种假定情形下共同施用250 mg或500mg剂量的环丙沙星对吡非尼酮PK的预测影响
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对除CYP1A2以外的CYP的假定抑制作用
还进行模拟以预测在并行使用除CYP1A2以外的CYP(如CYP2C9、2C19、 2D6和2E1)的抑制剂的情况下药物-药物相互作用的可能性。鉴于这些其它CYP 促成吡非尼酮的较小分率的体内代谢的事实，对假定情形进行模拟，其中药物 理论上能够完全抑制CYP2C9、2C19、2D6和2E1中的一种或多种。如表5中 所示，完全抑制这些CYP中的所有四种被预测为仅使得吡非尼酮AUC增加8％。 仅抑制这些补充路径中的一个预期不会使得吡非尼酮AUC出现任何增加。应注 意，这些模拟假定CYP1A2具有完全功能性。
表5.CYP2C9、2C19、2D6和/或2E1的假定抑制剂在并行施用下对吡非尼 酮的PK暴露量的预测影响
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IVIVE模拟结果的含意
环丙沙星仅阻断一个但却是主要的吡非尼酮代谢路径(CYP1A2)。对关于吡 非尼酮的所有相关的体外和体内资料以及IVIVE模拟的综合性评述表明， CYP1A2负责吡非尼酮的70％至80％的体内代谢(如表6中所示)。假定由CYP1A2 代谢的分率显著较低或较高的IVIVE模拟产生与在1期临床试验中观测到的 AUC比率(参见实施例1)不一致的ΔAUC预测结果。
表6.IVIVE模拟结果与来自1期药物-药物相互作用研究的观测结果(描述 于实施例1中)的比较
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虽然已关于各个实施方案和实施例描述本公开，但应了解，变化和改进之 处将由本领域的技术人员想到。