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1、10申请公布号CN104159585A43申请公布日20141119CN104159585A21申请号201280066410522申请日2012110861/55735820111108USA61K31/47200601A61K31/517200601A61P35/00200601A61K35/0420060171申请人埃克塞里艾克西斯公司地址美国加利福尼亚州72发明人DT阿夫塔布F施莫尔勒74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人杜艳玲梁谋54发明名称用于治疗癌症的MET和VEGF双重抑制剂57摘要本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂来治疗癌症，具体是去势抵抗性前列腺癌和。
2、骨转移。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014070886PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0641162012110887PCT国际申请的公布数据WO2013/070890EN2013051651INTCL权利要求书2页说明书24页附图13页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书24页附图13页10申请公布号CN104159585ACN104159585A1/2页21一种用于抑制与前列腺癌相关的骨癌的成骨性和溶骨性进展的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物式I或其药学上可接受的盐，其中R1是卤基；R2是卤基。
3、；R3是C1C6烷基；R4是C1C6烷基；并且Q是CH或N。2如权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物为式IA化合物式IA，R1是卤基；R2是卤基；并且Q是CH或N。3如权利要求1至2所述的方法，其中所述式I化合物为化合物1化合物1或其药学上可接受的盐。4如权利要求3所述的化合物，所述化合物为N46，7双甲基氧基喹权利要求书CN104159585A2/2页3啉4基氧基苯基N4氟苯基环丙烷1，1二甲酰胺。5如权利要求1至4所述的方法，其中所述式I、式IA化合物和化合物I为L或D苹果酸盐。6如权利要求1至5所述的方法，其中所述式I化合物呈L苹果酸盐和/或D苹果酸盐的结晶N1形式。7一种用于抑制与。
4、前列腺癌相关的骨癌的成骨性进展的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I、式IA化合物或化合物1或式I、式IA化合物或化合物1的苹果酸盐或式I、式IA化合物或化合物1的另一药学上可接受的盐。8一种用于抑制与前列腺癌相关的骨癌的溶骨性进展的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I、式IA化合物或化合物1或式I、式IA化合物或化合物1的苹果酸盐或式I、式IA化合物或化合物1的另一药学上可接受的盐。9如权利要求1至8所述的方法，其中所述式I、式IA化合物或化合物1作为药物组合物施用。10如权利要求1至3所。
5、述的方法，其中所述前列腺癌为CRPC。权利要求书CN104159585A1/24页4用于治疗癌症的MET和VEGF双重抑制剂0001相关申请的交叉引用0002本申请要求2011年11月8日提交的美国临时申请号61/557,358的优先权的权益，所述申请的整个内容以引用的方式并入本文。发明领域0003本发明涉及用MET和VEGF的双重抑制剂来治疗癌症，具体是去势抵抗性前列腺癌和骨转移。0004发明背景0005去势抵抗性前列腺癌CRPC是男性中的癌症相关死亡的主要原因。尽管在用于CRPC的全身性疗法方面取得进展，但存活期改进有限，且实际上所有患者都在约2年内死于这个疾病。CRPC的发病率和死亡率的。
6、主要原因是骨转移，这发生在约90的病例中。0006骨转移是涉及癌细胞与骨微环境的组分包括成骨细胞、破骨细胞和内皮细胞之间的相互作用的复杂过程。骨转移导致正常骨重塑的局部破环，并且病变通常示出倾向于成骨骨形成或溶骨骨再吸收活性。尽管大多数具有骨转移的CRPC患者显示这两种类型病变的特征，但前列腺癌骨转移常常为成骨性的，其中非结构化的骨异常沉积伴有增加的骨折、脊髓压迫和严重骨痛。0007受体酪氨酸激酶MET在细胞运动、增殖和存活中起重要作用，并且已示出它是肿瘤血管生成、侵袭和转移中的关键因素。已观察到MET在原发性和转移性前列腺癌中显著表达，有证据表明与淋巴结转移或原发性肿瘤相比，在骨转移中的表达。
7、水平更高。0008血管内皮生长因子VEGF和它在内皮细胞上的受体被广泛接受作为肿瘤血管生成过程中的关键介体。在前列腺癌中，血浆或尿液中的VEGF升高与较短的总存活期相关。VEGF也可通过与神经纤毛蛋白1NEUROPILIN1结合而在肿瘤细胞中起激活MET路径的作用，所述神经纤毛蛋白1在前列腺癌中常不受调控并且似乎以共受体复合物形式激活MET。靶向VEGF信号传导路径的药剂AGENT已在CRPC患者中展示一些活性。0009因此，仍需要治疗前列腺癌包括CRPC和相关骨转移的方法。0010发明概述0011这些和其它需要由涉及一种用于治疗骨癌、前列腺癌或与前列腺癌相关的骨癌的方法的本发明满足。方法包括。
8、向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的调节MET和VEGF的化合物。在一个实施方案中，骨癌是成骨性骨转移。在另一实施方案中，前列腺癌是CRPC。在另一实施方案中，骨癌是与CRPC相关的骨转移。0012一方面，本发明涉及一种用于治疗骨转移、CRPC或与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的双重调节MET和VEGF的化合物。0013在这个方面和其它方面的一个实施方案中，双重作用的MET/VEGF抑制剂是式I化合物0014说明书CN104159585A2/24页50015式I0016或其药学上可接受的盐，其中0017R1是卤基；0018R2是卤基；001。
9、9R3是C1C6烷基；0020R4是C1C6烷基；并且0021Q是CH或N。0022在另一个实施方案中，式I化合物是式IA化合物00230024式IA0025或其药学上可接受的盐，其中0026R1是卤基；0027R2是卤基；并且0028Q是CH或N。0029在另一个实施方案中，式I化合物是化合物100300031化合物10032或其药学上可接受的盐。化合物1被称为N46，7双甲基氧基喹说明书CN104159585A3/24页6啉4基氧基苯基N4氟苯基环丙烷1，1二甲酰胺并且以名称卡博替尼CABOZANTINIB卡博CABO而为大家所知。0033在另一个实施方案中，式I、式IA化合物或化合物1作。
10、为包含药学上可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物施用。0034另一方面，本发明提供一种用于治疗与CRPC相关的成骨性骨转移的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0035另一方面，本发明提供一种用于减轻或稳定与CRPC相关的转移性骨病变的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I、式IA化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，式I化合。
11、物是化合物1。0036另一方面，本发明提供一种用于减轻由于与CRPC相关的转移性骨病变而引起的骨痛的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0037另一方面，本发明提供一种用于治疗或最小化由于与CRPC相关的转移性骨病变而引起的骨痛的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。003。
12、8另一方面，本发明提供一种用于强化具有与CRPC相关的转移性骨病变的患者的骨的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。当例如通过施用如本文所提供的式I化合物使由于骨转移而引起的正常骨重塑中的破坏最小化时，可发生骨强化。0039另一方面，本发明提供一种用于预防与CRPC相关的骨转移的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I化合物作为。
13、药物组合物施用。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0040另一方面，本发明提供一种用于预防具有前列腺癌的患者的骨转移的方法，所述具有前列腺癌的患者为去势抵抗性的但尚未进展成转移性疾病，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0041另一方面，本发明提供一种用于延长CRPC患者的总存活期的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接。
14、受的盐。0042另一方面，本发明提供一种用于抑制与前列腺癌相关的骨癌的成骨性和溶骨性进展的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药说明书CN104159585A4/24页7物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I化合物作为药物组合物施用。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0043另一方面，本发明提供一种用于抑制与前列腺癌相关的骨癌的成骨性进展的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或式I化合物的苹果酸盐或式I化合物的另一种药学上可。
15、接受的盐。在一个实施方案中，式I化合物作为药物组合物施用。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0044在这些和其它方面，式I化合物治疗、改善或减轻骨转移的严重性的能力可使用各种生理标记如循环肿瘤细胞CTC计数和成像技术来定性和定量地确定。成像技术包括正电子发射断层摄影术PET或计算机化断层摄影术CT和磁共振成像。通过使用这些成像技术，有可能监测并定量反应于式I化合物治疗的肿瘤大小减小和骨病变数目和大小减小。0045在这些和其它方面，当向CRPC患者施用式I化合物时，已观察到发生软组织和内脏病变缩小。此外，施用式I化合物引起具有贫血症的患者CRPC患者中的血红蛋白浓度增加。0046附图简。
16、述0047图1描绘CRPC中肿瘤骨相互作用中MET和VEGFR的作用。0048图2示出ARCAPM体内功效研究概况。0049图3描绘体外破骨细胞OC分化和活性测定。0050图4描绘体外成骨细胞OB分化和活性测定。0051图5示出化合物1阻断骨骼中CRPCARCAPM肿瘤异种移植物的进展。0052图6示出化合物1阻断骨骼中CRPCARCAPM肿瘤异种移植物的进展。0053图7示出相对于媒介物，化合物1治疗保留体积和矿物密度。0054图8示出相对于媒介物，化合物1治疗导致所分析的胫骨切片中肿瘤面积减小和骨面积增加。0055图9示出相对于媒介物，化合物1治疗导致所分析的胫骨切片中沿着小梁骨的OB增加。
17、和OC无变化。0056图10描绘化合物1治疗与ARCAPM肿瘤中PMET和VEGF路径相关蛋白质的IHC染色减少相关联。0057图11示出化合物1以剂量相关方式抑制体外破骨细胞OC分化，但不影响成熟OC再吸收骨的能力。0058图12描绘化合物1显示体外对成骨细胞OB分化和骨形成活性的双相作用。0059图13A至图13C示出患者1的骨扫描图13A、骨扫描反应图13B和CT扫描数据图13C。0060图14A至图14C示出患者2的骨扫描图14A、骨扫描反应图14B和CT扫描数据图14C。0061图15A至图15B示出患者3的骨扫描图15A、骨扫描反应图15B。0062发明详述说明书CN1041595。
18、85A5/24页80063缩写和定义0064以下缩写和术语在全文中具有指定含义0065缩写含义AC乙酰基BR宽摄氏度C环CAB组合的雄激素阻断CT计算机化断层摄影术D双重峰DD两个双重峰DT两个三重峰DCM二氯甲烷DES己烯雌酚DIETHYLSTILLBESTROLDMAN，N二甲基乙酰胺DME1，2二甲氧基乙烷DMFN，N二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜DPPF1，1双二苯基膦酸基二茂铁ET乙基G克GY戈瑞GRAYH或HR小时HPLC高压液相色谱说明书CN104159585A6/24页9KF卡尔费休KARLFISHER水含量测定KG千克L升LOD干燥失重ME甲基M摩尔或摩尔浓度M多重峰MM毫米M。
19、EK甲基乙基酮MG毫克MIN分钟ML毫升L微升M微米M微摩尔或微摩尔浓度MM毫摩尔浓度0066缩写含义MMOL毫摩尔MOL摩尔MS质谱分析MTBE甲基叔丁基醚N当量或当量浓度NM纳摩尔浓度说明书CN104159585A7/24页10NG纳克NMR核磁共振光谱Q四重峰PSA前列腺特异性抗原RPM每分钟转数RH相对湿度RT室温S单峰T或TR三重峰TFA三氟乙酸TGA热重分析THF四氢呋喃TLC薄层色谱W/W重量比重量0067符号“”意指单键，“”意指双键。0068当描绘或描述化学结构时，除非另外明确陈述，否则假定所有碳均具有氢取代以符合四价。例如，在以下示意图的左手侧的结构中，暗示存在九个氢。九个。
20、氢被描绘在右手结构中。有时结构中的具体原子在本文式中描述成具有一个或多个氢作为取代明确规定的氢，例如CH2CH2。本领域普通技术人员应理解，以上提及的描述性技术在化学领域中是常见的以对以另外方式的复杂结构的描述提供简洁和简单。00690070如果将基团“R”描绘成在环系统上“浮动”，例如在下式中0071说明书CN104159585A108/24页110072那么除非另外定义，否则取代基“R”可存在于环系统的任何原子上，假定替换来自一个环原子的所描绘、所暗示或明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。0073如果将基团“R”描绘成在稠环系统上浮动，例如在下式中00740075那么除非另外定义，否则取代。
21、基“R”可存在于稠环系统的任何原子上，假定替换来自一个环原子的所描绘的氢例如上式中的NH、所暗示的氢例如在上式中，其中氢未示出但理解为存在或明确定义的氢例如其中在上式中，“Z”等于CH，只要形成稳定结构即可。在描绘的实例中，“R”基团可存在于稠环系统的5元或6元环上。当将基团“R”描绘成存在于含有饱和碳的环系统上时，例如在下式中00760077其中在这个实例中，“Y”可大于1，假定各自替换环上的当前所描绘、所暗示或明确定义的氢；则除非另外定义，否则当所得到的结构稳定时，两个“R”可存在于相同碳上。简单的实例是当R是甲基时；所描绘的环的碳“环状”碳上可存在偕二甲基。在另一个实例中，包括所述碳的在。
22、相同碳上的两个R可形成环，从而产生具有例如下式中所描绘的环的螺环“螺环基”基团结构00780079“C1C6烷基”或“烷基”意指具有一至六个碳原子的直链或支链烃基。低碳烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。“C6烷基”是指例如正己基、异己基等。0080“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。0081本文所描述的各反应的“产率”表示为理论产率的百分比。0082出于本发明的目的，“患者”包括人和其它动物，具体是哺乳动物，和其它生物体。因此，方法可适用于人疗法和兽医学应用。在另一个实施方案中，患者是哺乳动物，并且在另一个实施方案中，患者是人。0083化合物。
23、的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。应理解药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的其它信息可见于REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCES，第17版，MACKPUBLISHINGCOMPANY，EASTON，PA，1985其以引用的方式并入本文或SMBERGE等，“PHARMACEUTICALSALTS”，JPHARMSCI，1977；66119中，所述文献均以引用的方式并入本文。0084药学上可接受的酸加成盐的实例包括与以下形成的那些盐无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸。
24、、己酸、环戊烷丙酸、乙醇说明书CN104159585A119/24页12酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、34羟基苯甲酰基苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2乙二磺酸、2羟基乙磺酸、苯磺酸、4氯苯磺酸、2萘磺酸、4甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4亚甲基双3羟基2烯1甲酸、3苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。0085“前药”是指例如通过在血液中水解而在体内转化通常快速以产生上式母体化合物的化合物。常见实例包括但不限于具有携带羧酸部分的活性形式。
25、的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基酯例如具有约1个与约6个之间的碳，烷基是直链或支链的。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯，如但不限于苯甲酯。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲烷基酰胺和叔烷基酰胺例如具有约1个与约6个之间的碳。可根据常规方法制备本发明的化合物的酰胺和酯。对前药的透彻讨论提供于THIGUCHI和VSTELLA，“PRODRUGSASNOVELDELIVERYSYSTEMS”，ACSSYMPOSIUMSERIES的第14卷和BIOREVERSIBLECARRIERSINDRUGDESIGN，EDWARDB。
26、ROCHE编著，AMERICANPHARMACEUTICALASSOCIATIONANDPERGAMONPRESS，1987中，所述文献都出于所有目的以引用的方式并入本文。0086“治疗有效量”是当向患者施用时改善疾病症状的本发明的化合物的量。治疗有效量旨在包括单独或与有效于调节CMET和/或VEGFR2或有效于治疗或预防癌症的其它活性成分组合的化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将取决于化合物、疾病状况和它的严重性、待治疗的患者的年龄以及类似因素而变化。治疗有效量可由本领域普通技术人员在考虑他们的知识和本公开的情况下确定。0087如本文所使用的对疾病、病症或综合征的“治疗TRE。
27、ATING/TREATMENT”包括I预防疾病、病症或综合征在人中发生，即使疾病、病症或综合征的临床症状不在可暴露于或易患疾病、病症或综合征但尚未经历或显示疾病、病症或综合征的症状的动物中显现；II抑制疾病、病症或综合征，即遏止其发展；和III减轻疾病、病症或综合征，即使疾病、病症或综合征消退。如本领域中所已知，可能必须针对全身性传递与局部传递、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病状严重性进行调整，并且将可用常规经验来确定。0088实施方案0089在一个实施方案中，式I化合物是式IA化合物00900091式IA0092或其药学上可接受的盐，其中说明书CN104159。
28、585A1210/24页130093R1是卤基；0094R2是卤基；并且0095Q是CH或N。0096在另一个实施方案中，式I化合物是化合物100970098化合物10099或其药学上可接受的盐。如先前所指示，化合物1在本文中称为N46，7双甲基氧基喹啉4基氧基苯基N4氟苯基环丙烷1，1二甲酰胺。WO2005/030140公开化合物1并且描述它如何制备实施例12、实施例37、实施例38和实施例48并且还公开这个化合物抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性测定，表4，条目289。实施例48在WO2005/030140中的段落0353中。0100在其它实施方案中，式I、式IA化合物或化合物1。
29、或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用，其中药物组合物另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0101如本文所描述的式I、式IA化合物和化合物1包括所列举的化合物以及单独的异构体和异构体的混合物。在每种情况下，式I化合物包括所列举的化合物及其任何单独的异构体或异构体的混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物。0102在其它实施方案中，式I、式IA化合物或化合物1可为L苹果酸盐。式I化合物和化合物1的苹果酸盐公开于PCT/US2010/021194和美国专利申请序号61/325095中。0103在其它实施方案中，式IA化合物可为苹果酸盐。01。
30、04在其它实施方案中，式I化合物可为D苹果酸盐。0105在其它实施方案中，式IA化合物可为L苹果酸盐。0106在其它实施方案中，化合物1可为苹果酸盐。0107在其它实施方案中，化合物1可为D苹果酸盐。0108在其它实施方案中，化合物1可为L苹果酸盐。0109在另一个实施方案中，苹果酸盐以化合物1的L苹果酸盐和/或D苹果酸盐的结晶N1形式存在，如美国专利申请序号61/325095中所公开。对于包括化合物1的苹果酸盐的N1和/或N2结晶形式的结晶对映异构体的性质，也参见WO2008/083319。制得和表征此类形式的方法充分描述于PCT/US10/21194中，所述专利以引用的方式整体并入本文。0。
31、110在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于改善成骨性骨转移的症状的方法，所述方法包括向有所述治疗需要的患者施用治疗有效量的本文公开的任何实施方案中的式I说明书CN104159585A1311/24页14化合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0111在另一个实施方案中，在泰索帝TAXOTERE治疗后施用式I化合物。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0112在另一个实施方案中，式I化合物与米托蒽醌MITOXANTRONE加泼尼松PREDNISONE一样有效或比其更有效。在一个具体实施方案中，式I化合物是化合物1。0113在另一个实施方案中，式I、式IA化合物或化合物1或其。
32、药学上可接受的盐作为片剂或胶囊每日一次经口施用。0114在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为胶囊或片剂经口施用。0115在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有高达至100MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0116在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有100MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0117在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有95MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0118在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有90MG化合物1的胶囊或片剂每。
33、日一次经口施用。0119在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有85MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0120在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有80MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0121在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有75MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0122在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有70MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0123在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有65MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口。
34、施用。0124在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有60MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0125在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有55MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0126在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有50MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0127在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有45MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0128在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有40MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。01。
35、29在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有35MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。说明书CN104159585A1412/24页150130在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有30MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0131在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有25MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0132在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有20MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0133在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有15MG化。
36、合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0134在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有10MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0135在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或呈苹果酸盐形式作为含有5MG化合物1的胶囊或片剂每日一次经口施用。0136在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。0137成分W/W化合物13168微晶纤维素3885无水乳糖1942羟丙基纤维素300交联羧甲基纤维素钠300总颗粒内9595胶体二氧化硅030交联羧甲基纤维素钠300硬脂酸镁075总计100000138在另一个实施方案中，化。
37、合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。0139成分W/W化合物1250333说明书CN104159585A1513/24页16微晶纤维素补足羟丙基纤维素3泊洛沙姆POLOXAMER03交联羧甲基纤维素钠60胶体二氧化硅05硬脂酸镁0510总计1000140在另一个实施方案中，化合物1呈它的游离碱或苹果酸盐形式作为如下表中所提供的片剂每日一次经口施用。0141成分理论量毫克/单位剂量化合物11000微晶纤维素PH1021554无水乳糖60M777羟丙基纤维素EXF120交联羧甲基纤维素钠24胶体二氧化硅12硬脂酸镁非牛30欧巴代黄OPADRYYELLOW160。
38、总计4160142以上提供的任何片剂制剂都可根据所需化合物1的剂量加以调整。因此，各配制成分的量可按比例调整以提供含有如先前段落中所提供的各种量的化合物1的表列制剂。在另一个实施方案中，制剂可含有20MG、40MG、60MG或80MG的化合物1。0143施用0144可经由任何所接受的施用模式或起类似效用的药剂来进行以纯的形式或以适当药物组合物形式存在的式I、式IA化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的施用。因此，可例如以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，如片剂、栓剂、丸剂、软弹性体和硬质明胶剂量其可呈胶囊或片剂形式、粉剂、溶液、混悬剂或气雾剂等，确切来说以适于简说明书CN10415958。
39、5A1614/24页17单施用精确剂量的单位剂型经口、经鼻、胃肠外静脉内、肌肉内或皮下、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或经直肠施用。0145组合物将包括常规药物载体或赋形剂和作为活性剂的式I化合物，并且另外可包括载体和佐剂等等。0146佐剂包括防腐剂、湿润剂、混悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物作用。也可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射药物形式的吸收延长。0147必要时，式I化合物的药物组合物还可含有少量辅助物质，如湿润剂或乳化剂、PH值。
40、缓冲剂、抗氧化剂等，例如像柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯等等。0148对组合物的选择取决于各种因素，如药物施用模式例如对于经口施用，组合物以片剂、丸剂或胶囊的形式和药物物质的生物可用性。近来，已基于可通过增大表面积即减小颗粒大小来增加生物可用性的原理开发了尤其用于示出不良生物可用性的药物的药物组合物。例如，美国专利号4,107,288描述一种具有在10NM至1,000NM范围内大小的颗粒的药物组合物，其中活性材料负载于交联大分子基质上。美国专利号5,145,684描述生产一种药物组合物，其中在表面改性剂存在下将药物物质粉碎成纳米粒子平均颗粒大小400NM并且然后分散。
41、于液体介质中以得到展现显著高的生物可用性的药物组合物。0149适合于胃肠外注射的组合物可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液、以及用于复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇丙二醇、聚乙二醇、甘油等、其适合的混合物、植物油如橄榄油和可注射的有机酯，如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过使用包衣如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所要求的颗粒大小和通过使用界面活性剂来维持。0150一种具体施药途径是使用可根据待治疗的疾病状况的严重性程度调整的合宜每日剂量方案经口达成。0151用于经口施用的固体剂型包括胶囊、。
42、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下混合A填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；B粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；C保湿剂，例如甘油；D崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠；E溶解阻滞剂，例如石蜡；F吸收促进剂，例如季铵化合物；G湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等；H吸附剂，例如高岭土KAOLIN和膨润土BENTONITE；以及I润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂。
43、基硫酸钠；或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。0152可制备具有包衣和外壳，如肠溶包衣和本领域中熟知的其它包衣和外壳的如上所述的固体剂型。它们可含有安慰剂，并且也可具有使它们以延迟方式在肠道的某一部分中释放一种或多种活性化合物的组成。可使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物也可呈微囊形式，适当时，连同一种或多种以上提及的赋形剂一起。说明书CN104159585A1715/24页180153用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。此类剂型是例如通过将式I化合物或其药学上可接受的盐和任选的药物佐剂溶解、分散等等于以下中由此形成溶液或。
44、混悬液来制备载体，例如像水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3丁二醇、二甲基甲酰胺；油，具体是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。0154除活性化合物之外，混悬液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物等。0155用于经直肠施用的组合物是例如栓剂，其可通过使式I化合物与例如适合的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合。
45、来制备，其在常温下是固体但在体温下是液体，并且因此当在适合的体腔中时熔融并且在其中释放活性组分。0156用于局部施用式I化合物的剂型包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。活性组分在无菌条件下与生理学上可接受的载体以及如可能要求的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用组合物、眼用软膏剂、粉剂和溶液也涵盖在本公开的范围内。0157压缩气体可用来以气雾剂形式分散式I化合物。适合于这个目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等等。0158一般来说，根据意图的施用模式，药学上可接受的组合物将含有约1重量至约99重量的式I化合物或其药学上可接受的盐、和99重量至1重量适合的药物赋形剂。在一个实例中，组成将是约5重量与约7。
46、5重量之间的式I、式IA化合物或化合物1或其药学上可接受的盐，其余是适合的药物赋形剂。0159制备此类剂型的实际方法为本领域技术人员所已知或将为他们显而易见；例如参见REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCES，第18版MACKPUBLISHINGCOMPANY，EASTON，PA，1990。在任何情况下，待施用的组合物都将含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐用于根据本公开的教义治疗疾病状况。0160本公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是以将取决于各种因素而改变的治疗有效量施用，所述因素包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重。
47、、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病状况的严重性、以及经受疗法的宿主。式I、式IA化合物或化合物1可在每天约01MG至约1,000MG范围内的剂量水平下向患者施用。对于体重为约70千克的正常成人而言，在每天每千克体重约001MG至约100MG范围内的剂量是一个实例。然而，所使用的具体剂量可改变。例如，剂量可取决于许多因素，包括患者的要求、所治疗的病状的严重性、以及所使用的化合物的药理学活性。针对具体患者的最佳剂量的确定为本领域普通技术人员所熟知。0161在其它实施方案中，式I、式IA化合物或化合物1可与其它癌症治疗同时向患者施用。此类治疗包括其它癌症化学治疗。
48、剂、激素替代疗法、放射疗法或免疫疗法等。对其它疗法的选择将取决于许多因素，包括化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病状况的严重性、以及经受说明书CN104159585A1816/24页19疗法的宿主。0162制备化合物10163制备14氟苯基氨基甲酰基环丙烷甲酸化合物A101640165在25下用在约8倍体积的乙酸异丙酯中的亚硫酰氯105当量处理起始1，1环丙烷二甲酸5小时。然后所得到的混合物经过1小时用4氟苯胺11当量和三乙胺11当量在乙酸异丙酯2倍体积中的溶液处理。产物泥浆用5NNAOH溶液5倍体积淬灭且弃置水相。用。
49、05NNAOH溶液10倍体积萃取有机相并且用庚烷5倍体积洗涤碱性萃取物并且随后用30HCL溶液酸化以得到泥浆。通过过滤分离化合物A1。0166使用1，1环丙烷二甲酸作为限制试剂在100KG规模下制备化合物A1以提供132KG具有9992纯度HPLC和1003测定纯度的化合物A177分离产率；84质量平衡。0167制备N46，7双甲基氧基喹啉4基氧基苯基N4氟苯基环丙烷1，1二甲酰胺化合物1及其L苹果酸盐。0168可用于制备N46，7双甲基氧基喹啉4基氧基苯基N4氟苯基环丙烷1，1二甲酰胺及其L苹果酸盐的合成途径描绘于方案1中。0169方案101700171可用于制备N46，7双甲基氧基喹啉4基氧基苯基N4氟苯基环丙烷1，1二甲酰胺及其L苹果酸盐的另一个合成途径描绘于方案2中。0172方案2说明书CN104159585A1917/24页2001730174制备4氯6，7二甲氧基喹啉0175向反应器中依序装入6，7二甲氧基喹啉4醇470KG和乙腈3188KG。将所得到的混合物加热至大约60且添加磷酰氯POCL3，1306KG。在添加POCL3之后，使反应混合物的温度升高至大约77。当剩余小于3的起始材料时过程中高效液相色谱HPLC分析，反应视为完全约13小时。将反应混合物冷却至大约2至7，并。