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喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法以及作为炎症抑制剂的应用
    【技术领域】

    本发明涉及喹啉和异喹啉衍生物、其制备方法以及作为炎症抑制剂的应用。

    背景技术

    现有技术DE 100 38 639和WO02/10143公开了以下通式的炎症抑制剂：

    其中Ar基团包括苯并[c]呋喃酮、硫代苯并[c]呋喃酮、苯并噁嗪酮或氮杂萘酮。在实验中，这些化合物显示了在抗炎作用与不希望的代谢作用之间的作用分离，而且优于目前已描述的非甾体糖皮质激素类化合物或者至少具有同样好的作用

    但是，这些现有技术的化合物相对于其他甾体受体的选择性仍需要提高。

    【发明内容】

    因此，本发明的目的是提供相对于其他甾体受体其选择性提高的化合物。

    该目的是通过如权利要求书中所述的化合物实现的。

    因此，本发明涉及通式I的化合物：

    其中

    A代表芳基、苄基或苯乙基，其中所述芳基、苄基或苯乙基可任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端部氧原子和/或碳原子与直接相邻的环碳原子连接，或者NR4R5，其中R4和R5可以相互独立地是氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；

    R1和R2相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或与链中的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；

    R3代表C1-C3烷基或任选部分或完全氟化的C1-C3烷基；

    B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基，或羰基；以及

    Q代表通过任意位置连接地喹啉基或异喹啉基，它们任选被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：

    C1-C5烷基，该烷基任选被1-3个羟基和/或1-3个COOR6基团取代，

    C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、羰基氧原子、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5可以相互独立地是氢、

    C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，

    COOR6，其中R6代表氢或C1-C5烷基，

    (CO)NR7R8，其中R7和R8相互独立地代表氢或C1-C5烷基，

    或者(C1-C5亚烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基；

    以及它们的外消旋体或单独存在的立体异构体和任选生理相容性盐。

    作为基团A，优选芳基。

    该芳基包括苯基和萘基，其中优选为苯基。

    在环上，除与链的连接外，取代的芳基、苄基或苯乙基携带1-3个、优选2个取代基。

    环A上的如下取代方案是本发明的优选实施方案：2，5-二取代的苯基衍生物和2，4-二取代的苯基衍生物，其中1-位被与链的连接占据。

    本发明特别优选的化合物是，所述芳基携带一个或多个选自于以下组中的取代基：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5全氟烷基、卤素、羟基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端部氧原子和/或碳原子与直接相邻的环碳原子连接。

    特别优选的式I化合物是，其中A代表苯基环，除与链的连接外，该苯基被羟基或甲氧基和卤素取代。

    A、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的C1-C5烷基可以是直链或支链的，并可代表甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基或n-戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。优选为甲基或乙基。它们可任选地被1-3个羟基和/或1-3个COOR6基团取代，优选为羟基。

    基团(C1-C5亚烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基例如定义为-CH2-O-CO-CH3基团。

    对于部分或完全氟化的C1-C3烷基，以下所述的部分或完全氟化的基团是合适的：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基、和五氟乙基，其中优选三氟甲基或五氟乙基。

    烷基R1和R2与链中的碳原子一起可形成3-6元环，优选为环丙基。

    A和Q中的C1-C5烷氧基可以是直链或支链的，并可代表甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或n-戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基，其中优选甲氧基或乙氧基。

    A和Q中的C1-C5烷硫基可以是直链或支链的，并可代表甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、异丙硫基、n-丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或n-戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基，其中优选甲硫基或乙硫基。

    卤原子或卤素代表氟、氯、溴或碘原子，其中优选的是氟、氯或溴原子。

    NR4R5基团可例如代表NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)(CO)CH3、N(CH3)(CO)CH3、N[(CO)CH3]2、N(H)CO2CH3、N(CH3)CO2CH3、或N(CO2CH3)2。

    作为烷基，R4和R5优选是C1-C3烷基。

    作为酰基，R4和R5优选是(CO)-C1-C3烷基。

    对于NR7R8基团，例如，NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、NH(C2H5)、N(C3H7)2、N(C4H9)2、和N(C5H11)2是合适的。

    对于基团B，优选的是未取代的亚甲基和羰基。特别优选的是亚甲基。

    本发明的主题还包括如下的式I化合物，其中Q是通过任意位置连接并任选被取代的喹啉基。

    基团Q可以通过任意的环碳原子与链中的(NH)基团连接。对于喹啉环，优选的是4-、5-和8-位，而对于异喹啉环优选1-位。

    本发明的主题还包括通式I的化合物，其中：

    A代表芳基、苄基或苯乙基，其中该芳基、苄基或苯乙基可任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，而且端部氧原子和/或碳原子与直接相邻的环碳原子连接，

    或者NR4R5，其中R4和R5相互独立地是氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；

    R1和R2相互独立地代表氢原子、甲基或乙基，或与链中的原子一起形成C3-C6环烷基环；

    R3代表C1-C3烷基或任选部分或完全氟化的C1-C3烷基；

    B代表任选被甲基或乙基取代的亚甲基，或者羰基；

    Q代表通过任意位置连接的喹啉基或异喹啉基，其可任选被一个或者多个

    选自于以下组中的基团取代：

    C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、氰基、硝基或NR4R5，其中R4和R5相互独立地代表氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基；

    以及它们的外消旋体或单独存在的立体异构体和任选生理相容性盐。

    本发明还包括以下的通式I化合物，其中Q代表通过任意位置连接的喹啉基或异喹啉基，其可任选被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：

    C1-C5烷基，其任选地被1-3该羟基或1-3个COOR6基团取代，羰基氧原子，

    COOR6，其中R6代表氢或C1-C5烷基，

    (CO)NR7R8，其中R7和R8相互独立地代表氢或C1-C5烷基，或者

    (C1-C5烷基)-O-(CO)-(C1-C5)烷基。    

    本发明的主题包括如下的通式I化合物，其中Q代表在一个位置处被取代的喹啉基。

    本发明的主题包括如下的化合物，其中B代表亚甲基，而Q代表任选被取代的喹啉基。

    本发明的主题包括如下的化合物，其中A代表任选取代的苯基，Q代表任选取代的喹啉基，而B代表亚甲基。

    由于存在不对称中心，根据本发明的通式I化合物可以不同的立体异构体的形式存在。外消旋体和单独存在的立体异构体也是本发明的一部分。

    本发明还特别涉及独立存在的立体异构体，即、(+)-对映体和(-)-对映体。

    如果根据本发明的化合物在相对于喹啉基或异喹啉基-氮原子的α-位包含羟基，则它们还可以存在酮—烯醇互变异构体。根据本发明，这两种形式都是本发明的一部分，即使在实验部分中仅提到了两种互变异构体形式中的一种。

    另外，本发明还涉及制备式I化合物的方法、以及它们在制备药物中的应用。在制备用于治疗由炎性过程导致的疾病的药物中的应用也是本发明的主题。

    制备WO98/54159、WO00/32584和WO02/10143中的化合物的方法也可用于制备根据本发明的化合物。为连接作为本发明化合物特征的喹啉或异喹啉基，可以实施以下方法：

    A1)

    对于B＝CO

    通式(II)的α-酮基酸，其中A、R1和R2具有与式(I)相同定义，按照本领域技术人员已知的方法用氨基喹啉、氨基异喹啉或(部分)氢化的喹啉或异喹啉衍生物(Q-NH2)转化为α-酮基酰胺(III)，其中A、R1和R2具有以上所述的定义。例如，用例如在肽化学中已知的脱水偶联试剂，如二环己基碳二亚胺，或者例如用亚硫酰氯或POCl3在上游转化所述酸为酰氯，然后与Q-NH2反应，由此可得到α-酮基酰胺(III)。

    在催化剂如氟化物盐或碱(如碱金属碳酸盐)存在下，化合物(III)与烷基金属化合物如Grignard试剂或烷基锂反应，或者与化合物(IV)反应(J.Am.Chem.Soc.1989，111，393)，

    (R9)3Si-R3

    (IV)

    其中R3具有如上所述的定义，而R9是指C1-C5烷基，形成所希望的化合物(I)。

    A2)

    对于B＝CO

    或者，α-酮基酸(II)也可根据通常使用的方法，例如在甲醇或乙醇中用亚硫酰氯或者用碘甲烷和碱金属碳酸盐，被酯化为化合物(V)，

    其中A、R1和R2与以上所述的定义相同，而R10是C1-C4烷基，

    然后类似于反应步骤A1)由化合物(III)经由化合物(IV)转化为化合物(I)。

    在标准条件下，如碱金属氢氧化物水溶液，酯被皂化为酸(VI；R10＝H)。后者在偶联反应中与氨基喹啉或氨基异喹啉或(部分)氢化的喹啉或异喹啉衍生物(Q-NH2)反应，任选在催化剂如二甲基氨基吡啶存在下使用标准的活化试剂如亚氯酰氯，形成标题化合物(I)。

    B)

    对于B＝任选被甲基或乙基取代的亚甲基

    a)

    通式(VII)或(VIII)的化合物

    其中A、B和R1、R2和R3与以上定义相同，而LG代表离去基团如卤离子或磺酸盐，

    与通式(IX)或(X)的化合物反应，

                        Q-NH-R12    Q-N＝C＝O

                          (IX)           (X)

    其中R12代表氢原子、C1-C5酰基或烷氧基-或芳基氧基羰基，而Q与以上定义相同，其中例如用碱金属氢氧化物水溶液断裂掉基团R12或者立即形成的噁唑烷酮(参见例如：S.J.Brickner，D.K.Hutchinson，M.R.Barbachyn，P.R.Manninen，D.A.Ulanowicz，S.A.Garmon，K.C.Grega，S.K.Hendges，D.S.Toops，C.W.Ford，G.E.Zurenko J.Med.Chem.1996，39，673)，得到所希望的化合物(I)。

    b)

    另一个方法包括：使式(VII)或(VIII)的化合物与氮亲核试剂如偶氮盐或胺反应，其中对于第一种情况，反应按照本领域技术人员已知的发生进行，例如用复合氢化物试剂如氢化铝锂，或者通过过渡金属催化的氢解反应，得到式(XI)的化合物。

    如上所述，基团R1-R3、A和B是同等重要的。

    c)

    化合物(XI)可在碱催化下，例如在叔胺碱或碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物存在下，或者在过渡金属催化下，如钯催化下，用卤代喹啉或异喹啉，被转化为所希望的化合物(I)(J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux，S.L.Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805；J.F.Hartwig Acc.Chem.Res.1998，31，852)。

    d)

    最后，标题化合物(I)也可通过用Q-NH2对式(XII)的化合物进行还原性胺化反应来合成，其中作为还原剂例如可以考虑氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。

    根据对于B中的亚甲基的取代基的定义，R11代表甲基或乙基。

    如果通式I的化合物是以盐的形式存在，例如可以是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐或琥珀酸盐。

    如果根据本发明的化合物为外消旋混合物的形式，它们可根据本领域技术人员熟知的外消旋体分离方法分离为纯的、旋光性的形式。例如，外消旋混合物可通过在旋光性载体材料(CHIRALPAK AD)上的色谱法被分离为纯的异构体。还可用旋光性酸对通式I之外消旋化合物中的游离羟基进行酯化，然后通过分级结晶或者色谱法分离所得的非对映异构体酯，接着将分离的酯分别皂化为旋光性异构体。作为旋光性酸，例如可以使用扁桃酸、樟脑磺酸或酒石酸。

    本发明的物质与糖皮质激素受体(GR)以及其他甾体激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕激素受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合是借助重组产生的受体来检查的。Sf9细胞的胞浆制剂用表达GR的重组杆状病毒感染，并用其进行结合研究。与参比物质[3H]-地塞米松相比，本发明的物质对于GR表现出高—非常高的亲和性。

    另外，在此描述的式(I)喹啉和异喹啉化合物对于糖皮质激素受体表现出高的选择性。实施例4由此说明以下的性质：IC50(GR)＝0.6-1.3nM；

    IC50(MR)，IC50(PR)，IC50(AR)＞1μM。

    GR介导的对细胞因子、粘连分子、酶和其他促炎性因子的转录的抑制作用被认为是糖皮质激素的抗炎作用的基本分子机制。该抑制作用是由于GR与其他转录因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用产生的(有关综述参见：Cato，A.C.B.和Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。

    在人单核细胞系THP-1中，根据本发明的通式I化合物抑制由脂多糖(LPS)引发的细胞因子IL-8的分泌。这些细胞因子的浓度是通过市售的ELISA试剂盒在上清夜中测定的。

    通式I化合物的抗炎作用是在动物实验中通过在大鼠和小鼠中测试巴豆油诱发的炎症而进行测试的(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。为此目的，将巴豆油的乙醇溶液局部给药于动物的耳部。测试物质也同时或者在巴豆油之前2小时进行局部或者全身给药。16-24小时后，测量作为炎性浮肿量度的耳朵的重量，作为粒细胞侵入量度的过氧化物酶活性以及作为嗜中性粒细胞侵入量度的弹性酶活性。在该测试中，通式I的化合物在局部给药和全身给药后都抑制上述三个炎症参数。

    糖皮质激素疗法中在最经常发生的副作用之一是所谓的“甾体糖尿病”(参见：Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien(糖皮质激素：免疫原理、药理学和治疗指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通过诱导对此负责的酶或者由于蛋白质分解产生的游离氨基酸刺激了肝脏中的糖原异生作用(糖皮质激素的分解代谢作用)。肝脏中的分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。该酶的活性可由肝匀浆通过分光光度法进行测定，并代表糖皮质激素的非所希望的代谢作用的一个非常好的量度。为测量TAT的诱导作用，在给药测试物质后8小时时杀死动物，取出肝脏，并测量该匀浆中的TAT活性。在该测试中，在具有抗炎作用时的剂量，通式I的化合物几乎不或者根本不诱发酪氨酸氨基转移酶。

    基于它们的抗炎作用以及抗变应性、免疫抑制和抗增殖作用，根据本发明的通式I化合物可被用作用于治疗或预防哺乳动物和人中的以下病理病症的药物。在此情况下，术语“疾病”代表以下适应症：

    (i)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的肺疾病：

    -任意起源的慢性阻塞性肺病，主要是支气管哮喘

    -不同起源的支气管炎

    -所有形式的限制性肺疾病，主要是变态性小泡炎

    -所有形式的肺水肿，主要是毒性肺水肿

    -肉样瘤病和肉芽肿病，特别是Boeck病

    (ii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的风湿性疾病/自体免疫性疾病：

    -所有形式的风湿性疾病，特别是类风湿关节炎、急性风湿性发烧、风湿性多肌痛

    -反应性关节炎

    -其他起源的炎性软组织疾病

    -变性关节疾病时的关节症状(关节病)

    -创伤性关节炎

    -任意起源的胶原病，如全身性红斑狼疮、韧带硬化、多肌炎、皮肌炎、Sjgren综合症、Still综合症、Felty综合症

    (iii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的变应性：

    -所有形式的变应性反应，如Quincke水肿、枯草热、昆虫叮咬，对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应，变应性休克，风疹，接触性皮炎

    (iv)血管炎症(血管炎)

    -结节性全动脉炎、temperalis动脉炎、结节性红斑

    (v)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的皮肤疾病：

    -特应性皮炎(主要是在儿童中)

    -牛皮癣

    -毛发红糠疹

    -不同病因引发的红斑疾病，如辐射、化学品、烧伤等

    -大泡性皮肤病

    -青苔状疾病

    -骚痒(例如，变应性起源的)

    -皮脂溢性湿疹

    -酒渣鼻

    -寻常性天疱疮

    -多形渗出性红斑

    -阴茎头炎

    -外阴炎

    -脱发如斑形脱发

    -皮肤T-细胞淋巴瘤

    (vi)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的肾疾病：

    -肾病综合症

    -所有的肾病

    (vii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的肝疾病：

    -急性肝细胞分解

    -不同起源的急性肝炎，如病毒性、毒性、药物诱导的

    -慢性侵袭性肝炎和/或慢性间歇性肝炎

    (viii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的胃肠道疾病：

    -局限性肠炎(Crohn病)

    -溃疡性结肠炎

    -胃炎

    -反流性食管炎

    -其他起源的溃疡性结肠炎，如本地口炎性腹泻

    (ix)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的直肠疾病：

    -肛门湿疹

    -裂隙

    -痔疮

    -自发性直肠炎

    (x)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的眼疾病

    -变应性角膜炎、色素层炎、虹膜

    -结膜炎

    -睑缘炎

    -视神经炎

    -Chorioiditis

    -交感性眼炎

    (xi)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的耳—鼻—喉区域的疾病：

    -变应性鼻炎、枯草热

    -外耳炎，例如由接触性皮炎、感染等导致的

    -中耳炎

    (xii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的神经疾病：

    -脑水肿，源发性肿瘤诱导的脑水肿

    -多发性硬化

    -急性脑脊髓炎

    -脑膜炎

    -各种形式的惊厥，如婴儿点头状痉挛

    (xiii)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的血液疾病：

    -后天性溶血性贫血

    -自发性血小板减少

    (xiv)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的肿瘤疾病：

    -急性淋巴性白血病

    -恶性淋巴瘤

    -淋巴肉芽肿病

    -淋巴肉瘤

    -广泛转移，主要是在乳腺、支气管和前列腺癌中

    (xv)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的内分泌疾病：

    -内分泌眶病

    -甲状腺毒性危象

    -De Quervain甲状腺炎

    -桥本甲状腺炎

    -Basedow病

    (xvi)器官和组织移植，移植物抗宿主疾病

    (xvii)严重的休克病症，如变应性休克、全身性炎性应答综合症(SIRS)

    (xviii)以下情况中的替代治疗：

    -先天源发性肾上不足，如先天肾上腺生殖综合征

    -后天源发性肾上不足，如Addison病、自身免疫性肾上腺炎、meta-感染性肿瘤、转移等

    -先天继发性肾上不足，如先天性垂体功能减退症

    -后天继发性肾上不足，如meta-感染性肿瘤等

    (xix)伴随炎性、变应性和/或增殖性过程的呕吐：

    -例如在细胞毒性剂诱导的呕吐中与5-HT3拮抗剂联用

    (xx)炎症原因的疼痛，如腰痛。

    另外，根据本发明的通式I化合物可以用于治疗和预防以上没有提及的其他病症，对于这些病症现在可以使用合成的糖皮质激素(在此方面参见：Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologieund Therapierichtlinien(糖皮质激素：免疫原理、药理学和治疗指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。

    所有上述提到的适应症(i)-(xx)都详细描述在以下文献中：Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien(糖皮质激素：免疫原理、药理学和治疗指南)，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。

    对于在上述病症中的治疗作用，合适的剂量取决于并随以下因素变化：例如通式I化合物的活性强度、宿主、给药类型、待治疗病症的类型和严重程度、以及预防剂或治疗剂的使用。

    本发明还提供：

    (i)根据本发明的通式I化合物或其混合物在制备用于治疗所述疾病的药物中的应用；

    (ii)治疗所述疾病的方法，该方法包括给药一定量的本发明化合物，其中所述量抑制所述疾病，而且该量的化合物是给药于需要此等药物的患者；

    (iii)用于治疗所述疾病的药物组合物，该组合物包含根据本发明的化合物或其混合物以及至少一种药物辅剂和/或载体。

    当日剂量为1μg-100,000μg根据本发明的化合物/kg体重，在动物中通常可以预期到令人满意的结果。对于更大的动物，例如人，推荐的日剂量范围是1μg-100,000μg/kg体重。优选的剂量是10-30,000μg/kg体重，而更优选的剂量是10-10,000μg/kg体重。例如，该剂量可合适地在每日给药多次。为治疗急性休克(如变应性休克)，可给药明显超出上述剂量的单个剂量。

    基于新化合物的药物制剂的配制可按照本领域技术人员已知的方式进行，其中活性成分用制剂学中通常使用的载体、填料、影响分解的物质、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、调味剂、着色剂等进行处理，然后转化为所希望的给药形式。在此情况下，可参考以下文献：Remington’s Pharmaceutical Science，15th Edition，Mack Publishing Company，East Pennsylvania(1980)。

    对于口服给药，特别合适的是片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、锭剂、混悬剂或溶液剂。

    对于非胃肠道给药，注射和输注制剂是可行的。

    对于关节内注射，可使用相应制备的晶体混悬液。

    对于肌肉注射，可使用水性和油性注射液或者混悬液以及相应的长效制剂。

    对于直肠给药，本发明的新化合物可以栓剂、胶囊、溶液(如灌肠剂的形式)和软膏的形式用于全身和局部治疗。

    对于肺部给药本发明的新化合物，这些化合物可以气雾剂和吸入剂的形式使用。

    对于向眼、外耳道、中耳、鼻腔、和副鼻窦局部给药，本发明的新化合物可以是在相应的药物制剂中的滴剂、软膏和酊剂的形式。

    对于局部给药，可以使用凝胶、软膏、油脂软膏、乳膏、糊剂、粉末、乳液和酊剂形式的制剂。通式I化合物在这些制剂中的剂量应为0.01％-20％，以达到足够的药理学作用。

    本发明还包括作为治疗活性成分的根据本发明的通式I化合物。另外，根据本发明的通式I化合物作为治疗活性成分是本发明的一部分，其还可一起包括药物学相容和可接受的辅剂和载体。

    本发明还包括药物组合物，其包含根据本发明的药物活性化合物或其混合物或者其药物学相容的盐以及药物学相容的盐或药物学相容的辅剂和载体。

    【具体实施方式】

    以下实施例是用于更为详细地解释本发明，而不是用于限制本发明的范围。重要前体的合成，如果没有在本发明的实验中公开，则已是现有技术并且例如可从WO 98/54159和WO 02/10143中得到。

    实验

    实施例1

    1-(喹啉-8-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    使200mg(0.68mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)环氧乙烷(WO 00/32584)和99mg(0.68mmol)的8-氨基喹啉在0.2ml的3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)中加热20小时至130℃。反应混合物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-20％)纯制后，得到230mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.47(s，3H)，1.65(s，3H)，2.25(d，1H)，2.85(d，1H)，3.30(AB-system，2H)，3.85(s，3H)，6.13(br.，d，1H)，6.80(dd，1H)，6.95(ddd，1H)，7.13(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.32(z，1H)，7.45(m，1H)，8.18(m，1H)，8.72(dd，1H).

    实施例2

    1-(喹啉-8-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    在0℃下使200mg(0.46mmol)的1-(喹啉-8-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在20ml的CH2Cl2中与9ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液混合。在室温下20小时后，将反应物倾倒在饱和的NaHCO3溶液中，搅拌20分钟，然后用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-25％)进行色谱纯制，得到190mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.62(s，3H)，2.20(d，1H)，3.18(d，1H)，3.35(s，2H)，6.45(d，1H)，6.52(dd，1H)，6.65(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.50(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.83(dd，1H).

    实施例3

    1-(喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例1，200mg(0.48mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)环氧乙烷与99mg(0.68mmol)的5-氨基喹啉反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱纯制后，得到58mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.47(s，3H)，1.56(s，3H)，2.38(d，1H)，2.78(d，1H)，3.15(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.65(br.，1H)，6.10(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.93(ddd，1H)，7.10(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.61(d，1H)，8.18(d，1H)，6.80(dd，1H).

    实施例4

    1-(喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例2，58mg(0.13mmol)的1-(喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在6ml的CH2Cl2中与2.6ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱纯制后，得到22mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.54(s，3H)，2.45(d，1H)，2.82(d，1H)，3.20(dd，1H)，3.40(dd，1H)，5.05(br.，1H)，6.25(d，1H)，6.70(m，1H)，6.85(dd，1H)，6.95(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.58(d，1H)，8.32(d，1H)，8.68(d，1H).

    实施例5

    1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇1-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    1.0g(3.4mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)环氧乙烷在68ml的THF中的溶液与1.1g的叠氮化钠和180mg的氯化铵在14ml的水和26ml的乙醇中一起回流6小时。蒸发浓缩反应物，用醚稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-15％)进行色谱纯制，得到950mg的1-叠氮基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇。该化合物溶解在29ml的THF中，并在0℃下分批地与270mg的氢化铝锂混合。1小时后，反应物用乙酸乙酯处理，然后用水处理，并在Celite上过滤。乙酸乙酯相干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。得到920mg的胺。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s，3H)，1.5(s，3H)，2.15(d，1H)，2.45(d，1H)，2.55(d，1H)，2.75(d，1H)，2.80(m)，3.8(s，3H)，6.8(dd，1H)，6.9(td，1H)，7.05(dd，1H)

    1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    500mg(1.6mmol)的1-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇、265mg(1.6mmol)的4-氯喹啉和183mg(1.6mmol)的二氮杂二环-[2.2.2]辛烷加热3小时至150℃。反应物溶解在CH2Cl2和水中。含水相用CH2Cl2萃取，合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用CH2Cl2-甲醇(0-10％)进行色谱纯制，得到305mg的产物。

    1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.40(s，3H)，1.57(s，3H)，2.10(d，1H)，2.88(d，1H)，3.05(dd，1H)，3.15(dd，1H)，3.80(s，3H)，5.96(d，1H)，6.00(s，1H)，6.26(br.t，1H)，6.98(d，1H)，7.02(td，1H)，7.10(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.60(t，1H)，7.77(d，1H)，7.95(d，1H)，8.30(d，1H).

    实施例6

    1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例2，使200mg(0.46mmol)的1-(喹啉-4-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇和9ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反应。在硅胶上用CH2Cl2-甲醇(0-15％)进行色谱纯制后，得到138mg的产物。

    1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.40(s，3H)，1.58(s，3H)，1.95(d，1H)，3.00-3.50(m，3H)，6.05(m+d，2H)，6.65(br.，1H)，6.80(dd，1H)，6.86(td，1H)，7.05(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.65(t，1H)，7.80(d，1H)，8.02(d，1H)，8.32(d，1H)，9.82(br.，1H).

    实施例7

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(异喹啉-1-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例1，使200mg(0.68mmol)的2-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)环氧乙烷和99mg(0.68mmol)的1-氨基异喹啉反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-60％)进行色谱纯制后，得到65mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(s，3H)，1.72(s，3H)，2.40(d，1H)，3.00(d，1H)，3.40(d，1H)，3.88(s，3H)，4.23(d，1H)，6.40(d，1H)，6.63(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.89(td，1H)，7.15(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.55(t，1H)，7.65(t，1H)，8.45(br.，1H).

    实施例8

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(异喹啉-1-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例2，使65mg(0.15mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(异喹啉-1-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇与2.7ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-80％)进行色谱纯制后，得到33mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.40(s，3H)，1.60(s，3H)，2.00(d，1H)，2.87(d，1H)，3.53(d，1H)，4.23(d，1H)，6.25(d，1H)，6.70-6.90(m，3H)，7.00(dd，1H)，7.42(t，1H)，7.48(d，1H)，7.58(t，1H)，8.05(br.，1H)，8.22(d，1H)，9.80(br.，2H).

    实施例9

    1-(喹啉-5-基氨基)-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    2-(2-甲基-2-苯基丙基)-2-(三氟甲基)环氧乙烷

    10.4g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸(WO98/54159)在250ml的二甲基甲酰胺中的溶液在-5℃下与4.1ml的亚硫酰氯混合，并在15分钟后与4ml的甲醇混合。在室温下15小时后，反应物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩，其中得到9.3g的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸-甲基酯。该化合物在558ml的DMF中于-5℃下与15.5ml(104.63mmol)的(三氟甲基)三甲基硅烷和20.5g(63.28mmol)的碳酸铯混合，并在室温下搅拌16小时。添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并干燥(Na2SO4)。经过蒸发浓缩的中间产物放入200ml的THF中，然后添加50ml的1M叔丁基氟化铵之THF溶液。搅拌2小时，添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并干燥(Na2SO4)。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)进行色谱纯制后，得到8.35g的2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊酸-甲基酯。该酯(8.3g，28.59mmol)溶解在180ml的THF中，然后在2.5小时的时间内分成小批地添加1.52g(36.20mmol)的氢化铝锂。完全转化后，滴加5ml的乙酸乙酯，并在又一个10分钟后，小心地添加10ml的水。过滤出形成的沉淀，并小心地用乙酸乙酯洗涤。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-35％)进行色谱纯制后，得到5.40g的4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇。在用冰冷却下，将5.6g(21.35mmol)的三苯基膦和4.3ml(27.31mmol)的偶氮二甲酸-二乙基酯添加至二醇(5.40g，20.59mmol)在43ml THF中的溶液内。反应混合物回流3小时，并在冷却后进行蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-15％)进行色谱纯制后，得到4.18g的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.37(s，3H)，1.41(s，3H)，2.20(m，1H)，2.27(d，1H)，2.55(d，1H)，2.67(d，1H)，7.18-7.35(m，5H).

    1-(喹啉-5-基氨基)-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷2-醇

    类似于实施例1，使300mg(1.22mmol)的2-(2-甲基-2-苯基丙基)-2-(三氟甲基)环氧乙烷和882mg(6.12mmol)的5-氨基喹啉反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-75％)进行色谱纯制后，得到85mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(s，3H)，1.60(s，3H)，2.30(d，1H)，2.36(d，1H)，3.02(dd，1H)，3.05(s，1H)，3.25(dd，1H)，4.24(dd，1H)，6.11(d，1H)，7.28-7.56(m，8H)，8.04(d，1H)，8.86(dd，1H).

    实施例10

    4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例1，使500mg(2.05mmol)的2-(2-甲基-2-苯基丙基)-2-(三氟甲基)环氧乙烷和650mg(4.10mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱纯制后，得到485mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.44(s，3H)，1.59(s，3H)，2.30(d，1H)，2.35(d，1H)，2.72(s，3H)，3.01(dd，1H)，3.04(s，1H)，3.23(dd，1H)，4.18(dd，1H)，6.04(d，1H)，7.21(d，1H)，7.30(dt，1H)，7.37-7.51(m，6H)，7.92(d，1H)

    实施例11

    N-(喹啉-5-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸酰胺

    在-5℃和氩气氛下使540mg(2.13mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 00/32584)在15ml DMF中的溶液与0.18ml的亚硫酰氯混合。在-3℃至+3℃下搅拌20分钟后，添加470mg(3.26mmol)的5-氨基喹啉。加热至室温，再搅拌16小时，与10％柠檬酸混合，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并干燥(Na2SO4)。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-75％)进行色谱纯制后，得到680mg的N-(喹啉-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸酰胺，其溶解在22ml的DMF中并冷却至0℃。

    该溶液与1.80ml的(三氟甲基)三甲基硅烷和2.43g的碳酸铯混合，并在室温下搅拌16小时。添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。经过蒸发浓缩的中间产物放入10ml的THF中，然后添加5.5ml的1M叔丁基氟化铵溶液。搅拌1.5小时，添加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱纯制后，得到420mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.44(s，3H)，1.46(s，3H)，2.80(d，1H)，3.10(d，1H)，3.57(s，1H)，3.89(s，3H)，6.81(dd，1H)，6.89(m，1H)，6.99(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.73(t，1H)，7.95(d，1H)，7.99(d，1H)，8.00(d，1H)，8.83(br.，1H)，8.95(dd，1H).

    实施例12

    4-(1，3-苯并间二氢杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸-甲基酯：

    50g的2，3-二羟基苯甲酸在450ml的甲醇中于室温下逐滴地与50ml的亚硫酰氯混合。该溶液加热5小时至60℃，然后在室温下搅拌过夜。真空下完全除去溶剂，残留的油状物放入乙醚中，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取。用盐水洗涤、用硫酸钠干燥以及真空除去溶剂后，得到46g的2，3-二羟基苯甲酸甲基酯。该混合物在575ml的DMF和20.2ml的二溴甲烷中与56.7g的碳酸钾混合，并在氩气氛下加热5小时至100℃。在室温下搅拌过夜。与水混合，并用乙酸乙酯萃取3次。有机相用水洗涤数次，然后在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，得到50.2g棕色固体状的1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸-甲基酯。

    闪点：55-57℃.

    4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸

    在氩气氛和室温下将4.76g的1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-羧酸-甲基酯在65ml的无水THF中滴加至21ml的3M甲基氯化镁THF溶液中。搅拌3小时，并缓慢地与1N盐酸混合。用乙酸乙酯萃取而且有机相用水洗涤后，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。得到5.0g棕色油状的1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-甲基乙醇。3.6g和5.4g的2-(三甲基甲硅烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在80ml的二氯甲烷中于-78℃下18ml的四氯化锡混合。在-70℃下搅拌15分钟后，将溶液倾倒在半饱和的碳酸钠溶液上，与乙酸乙酯混合，然后剧烈搅拌。各相分离，而含水相用乙酸乙酯萃取2次。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空除去溶剂。得到的黄色油与60ml的1N氢氧化钠溶液和120ml的甲醇混合，然后在室温下搅拌3小时。真空除去甲醇，而含水相用乙醚萃取。添加120ml的1N盐酸，由此使含水相酸化，然后用乙醚萃取3次。醚相进行干燥，然后真空除去溶剂。得到4.2g的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸，其为黄色油状物。MS(EI)：M+＝250(M＝250)

    4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺

    在0℃下使100mg的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸在1ml的二甲基乙酰胺中与0.034ml的亚硫酰氯混合，然后搅拌30分钟。添加61mg的5-氨基喹啉，并在室温下搅拌过夜。将其添加至碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤，干燥并真空除去溶剂。残留的油通过薄层色谱(硅胶，丙酮/己烷1∶1)进行分离。得到25mg的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺，其为黄色泡沫。MS(EI)：M+＝376.3(M＝376.4)

    4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    在0℃下使22mg的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺和0.04ml的三氟甲基三甲基硅烷在1ml的DMF中与11mg的碳酸铯混合。2小时后，添加一刮勺尖的叔丁基氟化铵，另一个20分钟后，将反应物添加至水中。用乙酸乙酯萃取3次，用水和盐水洗涤，干燥并真空除去溶剂。残留的油在硅胶上进行色谱分离。得到11mg固体状的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺。闪点：164-167℃

    实施例13

    N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由200mg的4-(2-氯苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO00/32584)得到152mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺。MS(EI)：M+＝366，368(3∶1)；(M＝366.8)

    N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由142mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺得到82mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺。

    闪点：210-214℃

    实施例14：

    N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由520mg的4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 02/10143)得到400mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺。闪点：145-146℃

    N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由384mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺得到60mg的N-(喹啉-5-基)-4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺。闪点188-189℃

    实施例15

    N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙烷酰胺

    N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基]-2-氧代丙烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由512mg的3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基]-2-氧代丙酸(WO 02/10143)得到535mg泡沫状的N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基]-2-氧代丙烷酰胺。

    N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由535mg的N-(喹啉-5-基)-3-[1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基]-2-氧代丙烷酰胺得到200mg的N-(喹啉-5-基)-3-[1(-2-氯-4-氟苯基)-环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺。闪点：220-221℃

    实施例16

    4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(喹啉-5-基氨基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例1，使200mg的2-[2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)环氧乙烷(WO 00/32585)和5-氨基喹啉反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(1+1)进行色谱纯制后，得到43mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(喹啉-5-基氨基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。闪点：181℃

    实施例17

    4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基乙醇

    于0℃下，在1小时内将62ml的3M甲基溴化镁四氢呋喃溶液滴加至18.6g的5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲基酯和180ml的乙醚中。室温下16小时并同时用冰冷却后，与饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯混合。乙酸乙酯相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发浓缩。用球形瓶蒸馏(沸点：140℃/0.04hPa)后，得到16.7g的1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基乙醇晶体。闪点：66-68℃。

    4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸-乙基酯

    在-70℃下使9.8g的1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基乙醇和15.24g的2-(三甲基甲硅烷基氧基)-丙烯酸乙基酯在150ml的二氯甲烷中与5.6ml的四氯化锡混合。在-70℃下20分钟后，将该溶液倾倒在半饱和的碳酸钾溶液中，然后与二氯甲烷混合。二氯甲烷相用碳酸钾溶液、1M盐酸和水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发浓缩。球形瓶蒸馏后，得到5.2g的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸-乙基酯。沸点：160℃/0.04hPa4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸

    在室温下使4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸-乙基酯在30ml的甲醇和12ml的1M氢氧化钠溶液中进行搅拌1小时，然后蒸馏掉甲醇。与水和己烷混合，含水相用稀盐酸进行酸化，同时用冰冷却，然后与乙酸乙酯混合。乙酸乙酯相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发浓缩。由己烷结晶后，得到1.8g的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸。闪点：80℃

    4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由630mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸得到730mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺。闪点：133-135℃

    4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由617mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺得到484mg的4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺。闪点：243-245℃

    实施例18：

    4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由630mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸(WO 98/54159)得到363mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺。闪点：114-115℃

    4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由528mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺得到280mg的4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺。闪点：208-209℃

    实施例19：

    N-(喹啉-5-基)-)-2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    N-(喹啉-5-基)-)-4-甲基-2-氧代-4-苯基戊烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由515mg的4-甲基-2-氧代-4-苯基戊酸(WO98/54159)得到370mg的N-(喹啉-5-基)-)-4-甲基-2-氧代-4-苯基戊烷酰胺。闪点：98-99℃

    N-(喹啉-5-基)-)-2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺

    根据对4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺(实施例12)的说明，在硅胶上进行色谱纯制后，由200mg的N-(喹啉-5-基)-4-甲基-2-氧代-4-苯基戊烷酰胺得到85mg的N-(喹啉-5-基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-(三氟甲基)戊烷酰胺。闪点：181-182℃

    实施例20

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    5-硝基喹啉-1-氧化物

    将25.5g(146mmol)5-硝基喹啉在544ml乙酸中的溶液和272ml的30％H2O2水溶液加热100分钟至62-69℃。反应混合物倾倒在饱和NaCl溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液蒸发浓缩至约50ml，并同时添加甲苯。在硅胶上用乙酸乙酯-MeOH进行柱色谱纯制，得到12.3g的黄色固体产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝7.5(dd，1H)，7.85(t，1H)，8.45(d，1H)，8.5(d，1H)，8.6(d，1H)，9.15(d，1H).

    2-甲氧基-5-硝基喹啉

    1g(5mmol)的5-硝基喹啉-1-氧化物、1.23g(6.4mmol)的甲苯磺酰氯和1.4ml(9.9mmol)的三乙胺在30ml MeOH中的悬浮液在室温下搅拌20小时。抽滤出固体，并用MeOH洗涤：565mg的淡黄色产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝4.1(s，3H)，7.15(d，1H)，7.7(t，1H)，8.15(d，2H)，8.8(d，1H).

    5-氨基-2-甲氧基喹啉

    在138mg的10％ Pd-C存在以及氢气氛下，使550mg(2.7mmol)的2-甲氧基-5-硝基喹啉在15ml的乙酸乙酯中搅拌5小时。过滤反应物，并蒸发浓缩滤液：520mg的淡黄色油。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.05(s，3H)，6.65(d，1H)，6.85(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(t，1H)，8.0(d，1H).

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛

    在10℃下使1.5g(4.8mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇和3.4ml(24.4mmol)的三乙胺在17ml的DMSO和53ml的CH2Cl2中分批地与3g(18.9mmol)的吡啶-三氧化硫复合物混合。

    在12-18℃下3小时后，用饱和NH4Cl溶液水解，并同时用冰冷却，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩：1.57g的淡黄色油状产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(s，3H)，1.5(s，3H)，2.25(d，1H)，3.4(d，1H)，3.6(br.，1H)，3.85(s，3H)，6.8(dd，1H)，6.85-7.0(m，2H)，9.05(s，1H).

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    使300mg(0.97mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和202mg(1.16mmol)的5-氨基-2-甲氧基喹啉在10ml的乙酸中回流5小时。冷却至室温，向其中添加640mg(3mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠，并在室温下搅拌15小时。添加甲苯后，蒸发浓缩反应物，残留物放入乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥，并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到146mg的无色油状产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(s，3H)，1.55(s，3H)，2.3(d，1H)，2.8(d，1H)，3.1(d，1H)，3.2(s，1H)，3.3(d，1H)，3.85(s，3H)，4.05(s，3H)，5.95(m，1H)，6.8(m，2H)，6.9(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.85(d，1H).

    MS(ES)：m/e＝467.

    实施例21

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    100mg(0.21mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在9ml的CH2Cl2中的溶液在室温下与4ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液混合。室温下15小时后，将反应物倾倒在饱和NaHCO3溶液中，搅拌10分钟并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行色谱纯制，得到73mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.5(s，3H)，1.6(s，3H)，2.35(d，1H)，2.8(d，1H)，3.2(d，1H)，3.3(br.，1H)，3.4(d，1H)，4.05(s，3H)，6.0(m，1H)，6.7(dd，1H)，6.8(td，1H)，6.85(d，1H)，7.1(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.95(d，1H).

    MS(ES)：m/e＝453.

    实施例22

    1-(2-乙氧基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    2-乙氧基-5-硝基喹啉

    1g(5mmol)的5-硝基喹啉-1-氧化物、1.23g(6.4mmol)的甲苯磺酰氯和1.4ml(9.9mmol)的三乙胺在30ml的EtOH中的悬浮液在室温下搅拌60小时。抽滤出固体并用EtOH洗涤：870mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(t，3H)，4.55(q，2H)，7.1(d，1H)，7.65(t，1H)，8.1(d，2H)，8.8(d，1H).

    5-氨基-2-乙氧基喹啉

    在235mg的10％ Pd-C存在以及氢气氛下使860mg(3.9mmol)的2-乙氧基-5-硝基喹啉在25ml的乙酸乙酯中搅拌4.5小时。过滤反应物，并蒸发浓缩滤液：720mg的淡黄色油。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(t，3H)，4.5(q，2H)，6.65(d，1H)，6.85(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(t，1H)，8.0(d，1H).

    1-(2-乙氧基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例20，使500mg(1.6mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和363mg(1.9mmol)的5-氨基-2-乙氧基喹啉反应，以形成338mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(t，3H)，1.45(s，3H)，1.65(s，3H)，2.3(d，1H)，2.8(d，1H)，3.1(d，1H)，3.2(s，1H)，3.3(d，1H)，3.85(s，3H)，4.55(q，2H)，5.95(m，1H)，6.8(m，2H)，6.95(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.85(d，1H).

    MS(ES)：m/e＝481.

    实施例23

    1-(2-乙氧基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例21，使200mg(0.42mmol)的1-(2-乙氧基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇转化为172mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(t，3H)，1.5(s，3H)，1.6(s，3H)，2.35(d，1H)，2.8(d，1H)，3.2(d，1H)，3.3(br.，1H)，3.4(d，1H)，4.5(q，2H)，6.0(m，1H)，6.7(dd，1H)，6.8(m，3H)，7.1(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.95(d，1H).

    MS(ES)：m/e＝467.

    实施例24

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-羟基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇/

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-喹诺酮5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    5-氨基-2-喹诺酮

    使1.45g(8.3mmol)的5-氨基-2-甲氧基喹啉在29ml的6N HCl中回流4.5小时。冷却至室温，用水稀释，用NaHCO3调节为碱性，用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱纯制，得到670mg的黄色固体。

    ′H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝5.85(s，2H)，6.25(d，1H)，6.35(d，1H)，6.45(d，1H)，7.1(t，1H)，8.1(d，1H)，11.4(br.s，1H).

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-羟基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇/

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-喹诺酮5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例20，使226mg(0.73mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和140mg(0.87mmol)的5-氨基-2-喹诺酮反应，以形成200mg的产物。

    1H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.05(d，1H)，2.8-3.05(m，3H)，3.8(s，3H)，5.3(m，1H)，5.7(d，1H)，5.9(s，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，1H)，6.9-7.15(m，3H)，7.85(d，1H)，11.5(br.s，1H).

    MS(ES)：m/e＝453.

    实施例25

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(2-羟基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇/

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(2-喹诺酮5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例21，将140mg(0.31mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-羟基喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇转化为32mg的产物。

    1H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.4(s，3H)，1.55(s，3H)，1.9(d，1H)，2.8-3.1(m，3H)，5.25(m，1H)，5.65(d，1H)，5.9(s，1H)，6.35(d，1H)，6.55(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.85(td，1H)，7.0(d，1H)，7.1(t，1H)，7.85(d，1H)，9.75(br.s，1H)，11.5(br.s，1H).

    MS(ES)：m/e＝439.

    实施例26

    1-(2-乙酰基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    2-氯-5-硝基喹啉

    将69ml的96％硫酸小心地滴加至84ml的100％硝酸中。在用冰冷却下，向其中添加25g(152mmol)的2-氯喹啉，并将反应物加热1小时至60℃。冷却至室温后，将反应物小心地掺入冰/水混合物中。搅拌15分钟后，固体用水洗涤并在40℃下真空干燥。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到10.7g的白色固体。

    1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.65(d，1H)，7.85(t，1H)，8.35(d，1H)，8.4(d，1H)，9.0(d，1H).

    2-氨基-5-硝基喹啉

    在120℃下使450mg(2.2mmol)的2-氯-5-硝基喹啉、10ml的25％氨水和10ml的THF在压力容器中搅拌8小时。反应物用NaCl溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩：370mg的产物。

    ′H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝6.9(br.s，2H)，7.0(d，1H)，7.65(t，1H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.35(d，1H).

    2-乙酰基氨基-5-硝基喹啉

    360mg(1.9mmol)的2-氨基-5-硝基喹啉在室温下与4ml(50mmol)的吡啶和2ml(21mmol)的乙酸酐混合15小时。将反应物倾倒在饱和NaHCO3溶液中，搅拌30分钟，用饱和NaCl溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩：410mg的黄色固体。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝2.3(s，3H)，7.75(t，1H)，8.1(d，1H)，8.2(br.1H)，8.25(d，1H)，8.65(d，1H)，9.0(d，1H).

    2-乙酰基氨基-5-氨基喹啉

    在室温和氢气氛下使400mg(1.7mmol)的2-乙酰基氨基-5-硝基喹啉和105mg的10％ Pd-C在20ml的乙酸乙酯-MeOH(3∶1)中搅拌4小时。过滤反应物，蒸发浓缩并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制：210mg的产物。

    ′H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝2.15(s，3H)，5.9(s，2H)，6.6(d，1H)，6.95(d，1H)，7.35(t，1H)，8.1(d，1H)，8.5(d，1H).

    1-(2-乙酰基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例20，使263mg(0.86mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和205mg(1.0mmol)的2-乙酰基氨基-5-氨基喹啉反应，以形成197mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(s，3H)，1.55(s，3H)，2.25(s，3H)，2.3(d，1H)，2.8(d，1H)，3.15(dd，1H)，3.2(br.，1H)，3.3(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.3(br.，3H)，5.95(d，1H)，6.8(dd，2H)，6.9(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.4(t，1H)，8.0(d，1H)，8.3(m，2H).

    MS(ES)：m/e＝494.

    实施例27

    1-(2-乙酰基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例21，将100mg(0.20mmol)的1-(2-乙酰基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇转化为79mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.5(s，3H)，1.6(s，3H)，2.2(s，3H)，2.35(d，1H)，2.85(d，1H)，3.2(dd，1H)，3.35(dd，1H)，4.4(br.，3H)，6.05(d，1H)，6.6(dd，2H)，6.75(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.4(t，1H)，7.95(d，1H)，8.2(d，1H)，8.35(br.1H).

    MS(ES)：m/e＝480.

    实施例28

    1-(2-氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    使535mg(1.05mmol)的1-(2-乙酰基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在18ml的EtOH-THF(2∶1)中的溶液与12ml的3N氢氧化钠溶液一起回流90分钟。反应物用饱和NaCl稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到380mg的黄色油状产物。

    ′H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，2.05(d，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(s，3H)，5.05(m，1H)，5.55(d，1H)，6.05(br.，1H)，6.25(s，2H)，6.6(d，1H)，6.75(d，1H)，6.9-7.2(m，3H)，7.85(d，1H).

    MS(ES)：m/e＝452.

    实施例29

    1-(2-氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例28，将48mg(0.1mmol)的1-(2-乙酰基氨基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇转化为21mg的产物。

    ′H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.4(s，3H)，1.55(s，3H)，1.95(d，1H)，2.85(dd，1H)，3.05(d，1H)，5.05(m，1H)，5.6(d，1H)，6.25(s，2H)，6.6(d，1H)，6.7(m，2H)，6.8(m，1H)，6.95(dm，1H)，7.1(t，1H)，7.85(d，1H).

    MS(ES)：m/e＝438.

    实施例30

    1-(2-(乙酰基(甲基)氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    2-甲基氨基-5-硝基喹啉

    1.0g(4.8mmol)的2-氯-5-硝基喹啉和20ml的2M甲胺甲醇溶液在压力容器中加热8小时至120℃。添加甲苯后蒸发浓缩反应物。残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制：580mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝3.1(d，3H)，4.95(br.，1H)，6.8(d，1H)，7.55(t，1H)，7.95(2d，2H)，8.6(d，1H).

    2-乙酰基(甲基)氨基-5-硝基喹啉

    580mg(2.4mmol)的2-甲基氨基-5-硝基喹啉在室温下与4ml(50mmol)的吡啶和2ml(21mmol)的乙酸酐混合15小时，然后在60℃下搅拌4.5小时。反应物用乙酸乙酯稀释，倾倒在饱和NaHCO3溶液中，搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，并蒸发浓缩。残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行纯制：660mg的黄色固体。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝2.35(s，3H)，3.6(s，3H)，7.75(t，1H)，7.9(d，1H)，8.25(d，1H)，8.3(d，1H)，9.0(d，1H).

    2-乙酰基(甲基)氨基-5-氨基喹啉

    在室温和氢气氛下使650mg(2.7mmol)的2-乙酰基(甲基)氨基-5-硝基喹啉和161mg的10％ Pd-C在25ml的乙酸乙酯中搅拌2小时。过滤反应物并蒸发浓缩：490mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝2.2(s，3H)，3.5(s，3H)，4.2(br.，2H)，6.8(d，1H)，7.4(d，1H)，7.45(d，1H)，7.5(t，1H)，8.2(d，1H).

    1-(2-(乙酰基(甲基)氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例20，使576mg(1.9mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和480mg(2.2mmol)的2-乙酰基(甲基)氨基-5-氨基喹啉反应，以形成330mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.45(s，3H)，1.55(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4(d，1H)，2.75(d，1H)，3.15(dd，1H)，3.2(s，1H)，3.35(dd，1H)，3.5(s，3H)，3.85(s，3H)，4.3(m，1H)，6.1(d，1H)，6.8(dd，1H)，6.95(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.3-7.5(m，3H)，8.0(d，1H).

    MS(ES)：m/e＝508.

    实施例31

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-(甲基氨基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例28，将83mg(0.16mmol)的1-(2-(乙酰基(甲基)氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇转化为48mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(t，3H)，1.5(s，3H)，2.2(d，1H)，2.75(d，1H)，2.95(d，3H)，3.0(m，1H)，3.2(m，1H)，3.8(s，3H)，4.0(m，1H)，5.05(br.，1H)，5.75(d，1H)，6.5(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.9(td，1H)，7.05(dd，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，1H)，7.65(d，1H).

    MS(ES)：m/e＝466.

    实施例32

    1-(2-(乙酰基(甲基)氨基)-6，8-二溴喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    在0℃下使200mg(0.39mmol)的1-(2-(乙酰基(甲基)氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在17ml的CH2Cl2中与7.6ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液混合。室温下15小时后，再添加7.6ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液并在室温下搅拌20小时。反应物倾倒在饱和NaHCO3溶液中，用NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，搅拌15分钟并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱纯制，得到98mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(t，3H)，1.55(s，3H)，2.3(d，1H)，2.45(s，3H)，2.6(d，1H)，2.95(t，1H)，3.25(dd，1H)，3.65(s，3H)，3.95(s，1H)，4.1(m，1H)，5.7(br.s，1H)，6.45(dd，1H)，6.6(td，1H)，6.9(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.95(d，1H)，8.05(s，1H).

    MS(ES)：m/e＝650，652，654(1∶2∶1)

    实施例33

    1-(6，8-二溴-2-(甲基氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例28，将100mg(0.15mmol)的1-(2-(乙酰基(甲基)氨基)-6，8-二溴喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇转化为97mg的产物。

    ′H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.3(s，3H)，1.5(s，3H)，1.95(d，1H)，2.95(d，3H)，3.0(d，1H)，3.15(dd，1H)，4.4(m，1H)，6.15(s，1H)，6.65(m，2H)，6.75(td，1H)，6.85(dd，1H)，7.35d，1H)，7.55(d，1H)，7.8(s，1H)，9.55(s，1H).

    实施例34

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(2-(甲基氨基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    在氢气氛下使45mg(0.07mmol)的1-(6，8-二溴-2-(甲基氨基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇和50mg的10％ Pd-C在2ml中搅拌90分钟。过滤反应物，并蒸发浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯-MeOH进行柱色谱纯制，得到19mg的产物。

    ′H-NMR([D]6-DMSO)：δ＝1.4(s，3H)，1.55(s，3H)，1.9(d，1H)，2.8(d，3H und m，1H)，3.05(d，1H)，3.15(d，1H)，4.95(m，1H)，5.6(d，1H)，5.95(s，1H)，6.6(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.85(td，1H)，7.O(dd，1H)，7.05(t，1H)，7.8(d，1H)，9.7(s，1H).

    MS(ES)：m/e＝452.

    实施例35

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    300mg(0.97mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和184mg(1.16mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉在10ml的乙酸中加热6小时以上至125℃。冷却至室温后，与320mg(1.51mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠混合，然后搅拌16小时。再添加320mg(1.51mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠并搅拌2小时后，添加甲苯，然后真空蒸发浓缩。残留物放入乙酸乙酯中，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-60％)进行色谱纯制后，得到221mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.57(s，3H)，2.33(d，1H)，2.72(s，3H)，2.78(d，1H)，3.12(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.23(br.，1H)，6.01(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.94(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.41(t，1H)，7.46(d，1H)，7.88(d，1H).

    实施例36

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇

    类似于实施例35，使153mg(0.34mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇在17ml的CH2Cl2中与6.8ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-55％)进行色谱纯制后，得到99mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.51(s，3H)，1.59(s，3H)，2.41(d，1H)，2.70(s，3H)，2.80(d，1H)，3.24(dd，1H)，3.42(dd，1H)，4.32(br，1H)，6.06(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.80(ddd，1H)，7.09(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.35(t，1H)，7.42(d，1H)，7.87(d，1H).

    实施例37

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺

    5-氨基喹啉-2-羧酸酰胺

    将840mg(4.16mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在70ml的7N氨甲醇溶液中。在40℃下搅拌3.5小时，然后在室温下搅拌20小时。真空除去溶剂后，在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-10％)进行纯制。得到690mg(理论值的88％)的产物。

    1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝6.11(s，2H)，6.78(d，1H)，7.27(d，1H)，7.51(t，1H)，7.70(s，1H)，7.96(d，1H)，8.20(s，1H)，8.68(d，1H).

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸酰胺

    在水分离器中使290mg(1.55mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸酰胺、616mg(2.0mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊醛和3.80ml的浓乙酸在30ml甲苯中的溶液回流20小时。真空除去溶剂。残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-70％)进行纯制后，得到438mg(理论值的59％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.33(s，3H)，1.53(s，3H)，2.20(d，1H)，3.33(d，1H)，3.77(s，3H)，6.31(s，1H)，6.48-6.55(m，1H)，6.70-6.75(m，3H)，7.59(s，1H)，7.70(t，1H)，7.82(br，1H)，7.98(d，1H)，8.31(br，1H)，8.82(d，1H).

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺

    将253mg(0.53mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺溶解在10ml的四氢呋喃-甲醇(50％)中，然后与101mg(2.65mmol)的硼氢化钠混合。20小时后，真空除去溶剂。残留物随后由乙酸乙酯-甲醇中重结晶，并在硅胶上己烷-乙酸乙酯(0-50％)对经过蒸发浓缩的母液进行纯制，得到116mg(理论值的46％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38(s，3H)，1.56(s，3H)，2.05(d，1H)，2.91-2.96(m，2H)，3.07(d，1H)，3.78(s，3H)，5.59(t，1H)，5.99(s，1H)，6.02(d，1H)，6.91-7.06(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.46(t，1H)，7.72(br，1H)，8.03(d，1H)，8.21(br，1H)，8.49(d，1H).

    实施例38

    5-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺

    将220mg(0.46mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺溶解在5.0ml的二氯甲烷中，并与9.2ml的1N三溴化硼二氯甲烷溶液混合。室温下20小时后，通过添加甲醇使反应停止。真空除去溶剂，残留物放入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到60mg(理论值的28％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，3H)，1.57(s，3H)，1.93(d，1H)，2.98(dd，1H)，3.16-3.20(m，2H)，5.52(br，1H)，5.99(br，1H)，6.68(dd，1H)，6.78-6.84(m，1H)，7.01(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.45(t，1H)，7.71(s，1H)，8.03(d，1H)，8.21(s，1H)，8.46(d，1H)，9.73(s，1H).

    实施例39

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸腈

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸腈

    将220mg(0.46mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺和1.80ml(3.2mmol)的三乙胺溶解在18ml的二氯甲烷中，并与0.44ml(1.38mmol)的三氟乙酸酐混合。2分钟后，通过添加水使反应停止。用乙酸乙酯萃取3次，而合并的有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤。在硫酸钠上干燥后，真空除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制，得到190mg(理论值的90％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(s，3H)，1.57(s，3H)，2.30(d，1H)，3.47(d，1H)，3.80(s，3H)，4.69(s，1H)，6.38-6.43(m，1H)，6.59-6.60(m，2H)，6.80(dd，1H)，7.54(s，1H)，7.65(t，1H)，7.74(d，1H)，8.03(d，1H)，8.44(d，1H).

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸腈

    类似于实施例37，使90mg(0.2mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸腈与31mg(0.8mmol)的钠在5.0ml的甲醇和1.0ml的四氢呋喃中反应。经过后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到50mg(理论值的54％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38(s，3H)，1.56(s，3H)，2.05(d，1H)，2.88-3.11(m，3H)，3.78(s，3H)，5.82-5.84(m，1H)，5.94(s，1H)，6.14(d，1H)，6.89-7.09(m，3H)，7.31(d，1H)，7.54(t，1H)，7.93(d，1H)，8.61(d，1H).

    实施例40

    8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺

    8-氨基喹啉-2-羧酸酰胺

    类似于实施例37，使120mg(0.59mmol)的8-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯与10ml的7N氨甲醇溶液反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行纯制后，得到79mg(理论值的72％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝6.51(br，2H)，6.84(d，1H)，7.04(d，1H)，7.35(t，1H)，7.58(br，1H)，8.03(d，1H)，8.27(d，1H)，8.87(br，1H).

    8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸酰胺

    类似于实施例37，使535mg(2.86mmol)由5-和8-氨基喹啉-2-羧酸酰胺组成的混合物与1.06g(3.43mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在4.50ml的浓乙酸和20ml的甲苯中反应。40小时后，在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-40％)进行纯制，得到624mg(理论值的46％)所希望的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(s，3H)，1.60(s，3H)，2.27(d，1H)，3.46(d，1H)，3.70(s，3H)，5.08(s，1H)，5.60(br，1H)，6.34-6.48(m，2H)，6.83(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.65-7.78(m，2H)，8.32(s，2H).

    8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺

    703mg(1.47mmol)的8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺在10ml的甲醇和5.0ml的四氢呋喃中与449mg(11.8mmol)的硼氢化钠混合。16小时后，溶剂蒸发浓缩，残留物放入水和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，而合并的有机相在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-50％)以及二氯甲烷-甲醇(0-7％)进行纯制后，得到358mg(理论值的51％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.39(s，3H)，1.58(s，3H)，2.10(d，1H)，2.86(d，1H)，3.13(d，2H)，3.76(s，3H)，5.87(s，1H)，6.24(d，1H)，6.81-6.97(m，3H)，7.06-7.11(m，2H)，7.32(t，1H)，7.76(br，1H)，8.06(d，1H)，8.31(d，1H)，8.45(br，1H).

    实施例41

    8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸腈

    185mg(0.386mmol)的8-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺在5.0ml的二甲基甲酰胺中与397mg(2.80mmol)的五氧化二磷混合。室温下5天后，过滤出不溶的组分。滤液用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液稀释。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩溶剂。高真空下除去二甲基甲酰胺。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-30％)进行纯制后，得到102mg(理论值的57％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(s，3H)，1.56(s，3H)，1.99(d，1H)，2.95(dd，1H)，3.03(d，1H)，3.13(dd，1H)，3.79(s，3H)，6.16-6.17(m，2H)，6.23(d，1H)，6.76-6.79(m，2H)，7.01(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.43(t，1H)，7.96(d，1H)，8.44(d，1H).

    实施例42

    1-(2-乙基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    2-氯-5-硝基喹啉

    将10.0g(61.1mmol)的2-氯喹啉溶解在34ml的浓硫酸中，0℃下，分批添加8.4g(76.4mmol)的硝酸钾。室温下20小时后，反应混合物倾倒在冰水中，而含水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(10-100％)进行色谱纯制后，得到5.06g(理论值的40％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.62(d，1H)，7.84(t，1H)，8.33(d，1H)，8.39(d，1H)，8.98(d，1H).

    5-硝基-2-乙烯基喹啉

    5.06g(24.5mmol)的2-氯-5-硝基喹啉、1.26g(4.9mmol)的三苯基膦和8.0g(25.2mmol)的三正丁基乙烯基锡溶解在60ml的甲苯中。添加2.75g(2.5mmol)的三(二亚苄基丙酮)二钯后，使反应混合物回流20小时。在Celite上过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液与饱和氯化铵溶液混合。用乙酸乙酯萃取，而合并的有机相在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂并随后在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(5-20％)进行色谱纯制后，得到3.05g(理论值的62％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.78(d，1H)，6.40(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.75-7.81(m，2H)，8.28-8.38(m，2H)，8.95(d，1H).

    2-乙基喹啉-5-基胺

    将1.0g(5.0mmol)的5-硝基-2-乙烯基喹啉溶解在30ml的乙酸乙酯中。添加100mg的钯—炭和50mg的碳酸钠后，使反应混合物在室温和氢气氛下搅拌20小时。在Celite上过滤并用乙酸乙酯洗涤。真空除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)、以及乙酸乙酯-甲醇(0-30％)进行色谱纯制后，得到720mg(理论值的84％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.29(t，3H)，2.86(q，2H)，5.87(br，2H)，6.63(d，1H)，7.09(d，1H)，7.25(d，1H)，7.35(t，1H)，8.41(d，1H).

    1-(2-乙基喹啉-5-基亚氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例37，使334mg(1.94mmol)的2-乙基喹啉-5-基胺与500mg(1.62mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊醛在2.20ml的浓乙酸和15ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到600mg(理论值的80％)相应的亚胺。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(s，3H)，1.41(t，3H)，1.57(s，3H)，2.30(d，1H)，3.03(q，2H)，3.42(d，1H)，3.80(s，3H)，4.88(s，1H)，6.40-6.56(m，3H)，6.81(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.92(d，1H)，8.20(d，1H).

    1-(2-乙基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    在0℃下使600mg(1.3mmol)的1-(2-乙基喹啉-5-基亚氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在5.0ml的甲醇中与197mg(5.2mmol)的硼氢化钠混合。室温下2小时后，添加水，然后真空除去甲醇。含水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，然后真空除去溶剂。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到400mg(理论值的66％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(t，3H)，1.46(s，3H)，1.57(s，3H)，2.33(d，1H)，2.78(d，1H)，2.98(q，2H)，3.13(dd，1H)，3.19(br，1H)，3.30(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.24(br，1H)，6.01(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.12(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.91(d，1H).

    实施例43

    1-(2-乙基喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    在0℃下使230mg(0.49mmol)的1-(2-乙基喹啉-5-基亚氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在4.5ml的二氯甲烷中与7.30ml(7.30mmol)的1M三溴化硼溶液混合。室温下23小时后，通过添加30ml的甲醇使反应停止。使反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空除去溶剂。在硅胶上用乙酸乙酯-甲醇(0-10％)进行色谱纯制后，得到60mg(理论值的27％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.29(t，3H)，1.40(s，3H)，1.56(s，3H)，1.93(d，1H)，2.87(q，2H)，2.95(d，1H)，3.08-3.20(m，2H)，5.34(br，1H)，5.89(d，1H)，5.96(s，1H)，6.73(dd，1H)，6.83-6.88(m，1H)，7.01(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.27-7.34(m，2H)，8.18(d，1H)，9.73(s，1H).

    实施例44

    1-(喹啉-5-基氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    1-(喹啉-5-基亚氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    类似于实施例37，使362mg(2.5mmol)的5-氨基喹啉与640mg(2.09mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和2.80ml的浓乙酸在19ml的甲苯中反应。6小时后，在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制，并得到810mg(理论值的90％)的产物。

    MS(ES+)：m/z(r.I.％)＝433(M+1，100)

    1-(喹啉-5-基氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    如实施例1所述，使810mg(1.87mmol)的1-(喹啉-5-基亚氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇与288mg(7.61mmol)的硼氢化钠在6.0ml的甲醇和3.0ml的四氢呋喃中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到660mg(理论值的81％)的产物。

    1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.85-0.99(m，4H)，2.19(d，1H)，2.32(d，1H)，3.19-3.29(m，2H)，3.70(s，3H)，3.83(s，1H)，4.47(t，1H)，6.31(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.84(ddd，1H)，7.06(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.46-7.52(m，2H)，8.05(d，1H)，8.87(dd，1H).

    实施例45

    1-(喹啉-5-基氨基)-3-[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    类似于实施例38，使330mg(0.76mmol)的1-(喹啉-5-基氨基)-3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇与3.80ml(3.80mmol)的1M三溴化硼溶液在6.90ml的二氯甲烷中反应。2小时后，使反应停止。由乙酸乙酯和甲醇中重结晶，得到292mg(理论值的91％)的产物。

    1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0.63-0.65(m，1H)，0.79-0.84(m，3H)，1.97(d，1H)，2.62(d，1H)，3.35(m，2H)，5.93(br，1H)，6.26(br，1H)，6.42(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.64(td，1H)，6.91(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.71(t，1H)，7.83(dd，1H)，9.08-9.12(m，2H)，9.34(s，1H).

    实施例46

    3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基亚氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    类似于实施例1，使352mg(2.23mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉与650mg(2.12mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和2.80ml的浓乙酸在19ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到870mg(理论值的92％)的产物。

    MS(ES+)：m/z(r.I.％)＝447(M+1，100)

    3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    类似于实施例37使870mg(1.95mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基亚氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇与96mg(2.53mmol)的硼氢化钠在6.0ml的甲醇和3.0ml的四氢呋喃中反应。由己烷和乙酸乙酯中重结晶，得到790mg(理论值的90％)的产物。

    1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.83-0.97(m，4H)，2.19(d，1H)，2.31(d，1H)，2.72(s，3H)，3.21-3.25(m，2H)，3.70(s，3H)，3.79(s，1H)，4.41(t，1H)，6.25(dd，1H)，6.61(dd，1H)，6.86(ddd，1H)，7.05(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.43-7.44(m，2H)，7.94(d，1H).

    实施例47

    3-[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    类似于实施例38，使395mg(0.88mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇与4.30ml(4.3mmol)的1M三溴化硼溶液在8.0ml的二氯甲烷中反应。0℃下1小时后，使反应停止。随后由乙酸乙酯、丙酮和甲醇中重结晶，得到257mg(理论值的67％)的产物。

    MS(ES+)：m/z(r.I.％)＝435(M+1，100).

    实施例48

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基氨基)戊烷-2-醇

    2-(三氟甲基)喹啉

    根据文献中的说明(Baraznenok，I.L.，Nenajdenko，V.G.，Balenkova，E.S.Eur.J.Org.Chem.1999，937-941)，使1.2g(7.18mmol)的(E)-4-(二甲基氨基)-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮与2.03g(7.18mmol)的三氟乙酸酐和1.30ml(14.36mmol)的苯胺在72ml的1，2-二氯乙烷、然后在36ml的二甲苯中反应。经过后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到1.01g(理论值的71％)的产物。

    5-硝基-2-(三氟甲基)喹啉

    将1.52g(7.7mmol)的2-(三氟甲基)喹啉溶解在7.90ml的浓硫酸中，然后在0℃下分批地添加1.47g的硝酸钾。室温下20小时后，将反应溶液倾倒在冰/水中。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(10-100％)进行色谱纯制，得到390mg(理论值的21％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.92-8.00(m，2H)，8.53-8.58(m，2H)，9.26(d，1H).

    5-氨基-2-(三氟甲基)喹啉

    将390mg(1.61mmol)的5-硝基-2-(三氟甲基)喹啉溶解在13ml的甲醇中。添加39mg的钯—炭和19mg的碳酸钾后，使反应混合物在室温和氢气氛下搅拌20小时。在Celite上过滤并用乙酸乙酯洗涤。真空除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到250mg(理论值的73％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.28(br，2H)，6.92(d，1H)，7.58-7.69(m，3H)，8.36(d，1H).

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基亚氨基)戊烷-2-醇

    类似于实施例37，使250mg(1.18mmol)的5-氨基-2-(三氟甲基)喹啉与438mg(1.42mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1.30ml的浓乙酸在20ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％进行色谱纯制后)，得到500mg(理论值的84％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3):δ＝1.38(s，3H)，1.58(s，3H)，2.31(d，1H)，3.47(d，1H)，3.80(s，3H)，4.75(s，1H)，6.39-6.45(m，1H)，6.51-6.58(m，2H)，6.82(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.64(t，1H)，7.78(d，1H)，8.10(d，1H)，8.49(d，1H).

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)-喹啉-5-基氨基)戊烷-2-醇

    类似于实施例37，使500mg(0.99mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基亚氨基)-戊烷-2-醇与154mg(4.04mmol)的硼氢化钠在5.0ml的甲醇中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到420mg(理论值的84％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.47(s，3H)，1.55(s，3H)，2.42(d，1H)，2.74(d，1H)，3.03(s，1H)，3.16(dd，1H)，3.34(dd，1H)，3.85(s，3H)，4.38(dd，1H)，6.20(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.91-6.97(m，1H)，7.10(dd，1H)，7.52-7.65(m，3H)，8.14(d，1H).

    实施例49

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)-喹啉-5-基氨基)戊烷-2-醇

    在室温下使100mg(0.20mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-1-(2-(三氟甲基)喹啉-5-基氨基)戊烷-2-醇在2.0ml的二氯甲烷中与4.0ml(4.0mmol)的1M三溴化硼溶液混合。室温下20小时后，通过添加20ml的甲醇使反应停止。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到79mg(理论值的80％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，2.45(d，1H)，2.76(d，1H)，3.21-3.27(m，2H)，3.42(dd，1H)，4.43(br，1H)，5.60(br，1H)，6.23(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.75-6.87(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.51-7.65(m，3H)，8.14(d，1H).

    实施例50

    1-(2-(乙酰氧基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    1-(1，2-二羟基乙基)-5-硝基喹啉

    在0℃下将336mg(2.5mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物水合物和10.22ml的四氧化锇异丙醇溶液添加至由3.18g(15.88mmol)的5-硝基-2-乙烯基喹啉在140ml的丙酮和21ml的水中组成的溶液内，反应混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，并将残留物放入乙酸乙酯中。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤。含水相重复用二氯甲烷、乙醚和乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-20％)进行纯制，得到1.64g(理论值的44％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝3.62-3.81(m，2H)，4.78-4.84(m，2H)，5.76(d，1H)，7.90-7.96(m，2H)，8.37-8.42(m，2H)，8.83(d，1H).

    5-硝基喹啉-2-甲醛

    将2.99g(14.0mmol)的高碘酸钠添加至由1.64g(7.0mmol)的1-(1，2-二羟基乙基)-5-硝基喹啉在42ml的四氢呋喃和7.0ml的水组成的溶液中。室温下20小时后，添加乙酸乙酯，而有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，除去溶剂，并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到1.40g(理论值的99％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.94(t，1H)，8.24(d，1H)，8.53(d，1H)，8.58(d，1H)，9.18(d，1H)，10.24(s，1H).

    2-(羟基甲基)-5-硝基喹啉

    将700mg(3.46mmol)的5-硝基喹啉-2-甲醛溶解在13ml的甲醇和7.0ml的四氢呋喃，然后在0℃下与523mg(13.9mmol)的硼氢化钠混合。

    5小时后，通过添加水使反应停止。真空除去溶剂，残留物放入二氯甲烷和水中，含水相用萃取二氯甲烷，而合并的有机相在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到390mg(理论值的55％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.13(br，1H)，4.99(s，2H)，7.55(d，1H)，7.82(t，1H)，8.36-8.41(m，2H)，8.99(d，1H).

    2-(乙酰氧基甲基)-5-硝基喹啉

    在室温下搅拌390mg(1.91mmol)的2-(羟基甲基)-5-硝基喹啉和2.5ml的乙酸酐在5.0ml的吡啶中的溶液共20小时。与甲苯重复进行共同蒸发，并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到410mg(理论值的87％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.23(s，3H)，5.42(s，2H)，7.70(d，1H)，7.81(t，1H)，8.37-8.40(m，2H)，9.02(d，1H).

    2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基喹啉

    在氢气氛下，在410mg的Raney镍存在下，使410mg(1.67mol)的2-(乙酰氧基甲基)-5-硝基喹啉在61ml丙酮中的溶液搅拌2小时。在Celite上进行抽滤，然后用丙酮重新洗涤。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(10-100％)进行色谱纯制，得到230mg(理论值的64％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.19(s，3H)，4.20(br，2H)，5.37(s，2H)，6.81(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.51-7.53(m，2H)，8.19(d，1H).

    1-(2-(乙酰氧基甲基)喹啉-5-基亚氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例37，使230mg(1.06mmol)的2-(乙酰氧基甲基)-5-氨基喹啉与273mg(0.88mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1.20ml的浓乙酸在20.0ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到360mg(理论值的81％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(s，3H)，1.57(s，3H)，2.21(s，3H)，2.32(d，1H)，3.44(d，1H)，3.79(s，3H)，4.84(s，1H)，5.40(s，2H)，6.42-6.56(m，3H)，6.82(dd，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.95(d，1H)，8.31(d，1H).

    1-(2-(乙酰氧基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    使170mg(0.34mmol)的1-(2-(乙酰氧基甲基)喹啉-5-基亚氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在1.5ml的甲醇和0.8ml的四氢呋喃中的溶液与53mg(1.38mmol)的硼氢化钠混合。室温下3小时后，通过添加水使反应停止。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制，得到94mg(理论值的55％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.19(s，3H)，2.35(d，1H)，2.77(d，1H)，3.10-3.16(m，2H)，3.31(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.28(dd，1H)，5.36(s，2H)，6.07(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.11(dd，1H)，7.37-7.53(m，3H)，7.99(d，1H).

    实施例51

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    使170mg(0.34mmol)的1-(2-(乙酰氧基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇与53mg(1.38mmol)的硼氢化钠在1.5ml的甲醇和0.8ml的四氢呋喃中反应，得到43mg(理论值的27％)的产物(参见实施例14)。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(s，3H)，1.57(s，3H)，2.35(d，1H)，2.77(d，1H)，3.10-3.16(m，2H)，3.32(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.29(dd，1H)，4.41(br，1H)，4.89(s，2H)，6.07(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.91-6.97(m，1H)，7.12(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.95(d，1H).

    实施例52

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    在室温下使290mg(0.62mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇在7.0ml的二氯甲烷中与12.5ml(12.5mmol)的1M三溴化硼溶液混合。室温下20小时后，通过添加甲醇使反应停止。真空除去溶剂，残留物放入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，而合并的有机相在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-10％)进行纯制后，的160mg(理论值的51％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，1.93(d，1H)，2.94(dd，1H)，3.09-3.21(m，2H)，4.67(d，2H)，5.34-5.37(m，1H)，5.51(t，1H)，5.91(d，1H)，5.98(s，1H)，6.73(dd，1H)，6.81-6.87(m，1H)，7.01(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.32(t，1H)，7.54(d，1H)，8.28(d，1H)，9.74(s，1H).

    实施例53

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯

    5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯

    在0℃下，分批地将2.8g(mmol)的硝酸钾添加至3.5g(20.21mmol)喹啉-2-羧酸在12ml浓硫酸中的溶液内。室温下4天后，将反应混合物倾倒在冰水中。抽滤出沉淀的固体，用少量的水洗涤，然后在高真空下干燥。将粗产物溶解在50ml的甲醇中。添加10ml的浓硫酸后，反应溶液回流4小时，然后在室温下搅拌36小时。反应溶液蒸发浓缩至原体积的三分之一，然后添加至冰水中。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液、接着用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并真空除去溶剂。将粗产物溶解在80ml的甲醇-丙酮(50％)中并与钯—炭和碳酸钾混合。在室温和氢气氛下搅拌20小时。在Celite上抽滤并用丙酮洗涤后，真空除去溶剂，而残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-60％)进行纯制。得到850mg(理论值的27％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.07(s，3H)，6.90(d，1H)，7.58(t，1H)，7.75(d，1H)，8.12(d，1H)，8.33(d，1H).

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酯

    类似于实施例37，使200mg(1.0mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯与371mg(1.2mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1.10ml的浓乙酸在20ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到420mg(理论值的85％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(s，3H)，1.59(s，3H)，2.29(d，1H)，3.47(d，1H)，3.80(s，3H)，4.10(s，3H)，4.79(s，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.53-6.56(m，2H)，6.81(dd，1H)，7.54(s，1H)，7.60(t，1H)，8.18(d，1H)，8.23(d，1H)，8.45(d，1H).

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯

    类似于实施例40，使420mg(0.85mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在10ml的甲醇中，然后与130mg(3.41mmol)的硼氢化钠混合。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到75mg(理论值的18％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.36(d，1H)，2.78(d，1H)，3.04(s，1H)，3.15(dd，1H)，3.50(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.08(s，3H)，4.35(dd，1H)，6.16(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.89-6.95(m，1H)，7.10(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.71(d，1H)，8.11(s，2H).

    实施例54

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸

    使60mg(0.12mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯在10ml甲醇中的溶液与0.5ml(0.5mmol)的1N氢氧化钠溶液混合。2.5小时后，真空除去溶剂，而残留物在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(6-25％)进行纯制。得到47mg(理论值的82％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38(s，3H)，1.54(s，3H)，2.04(d，1H)，2.91-3.06(m，3H)，3.75(s，3H)，5.49(br，1H)，5.94(d，1H)，6.11(br，1H)，6.83-6.88(m，1H)，6.93-6.97(m，1H)，7.07(dd，1 H)，7.34(t，1H)，7.44(d，1H)，8.00(d，1H)，8.38(d，1H).

    实施例55

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酰胺

    5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酰胺

    将76mg(0.376mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在10ml的2.0M甲胺甲醇溶液中。回流90分钟并在室温下另外16小时后，减压除去溶剂，而残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-80％)进行纯制。得到72mg(理论值的95％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.87(d，3H)，6.10(s，2H)，6.77(d，1H)，7.27(d，1H)，7.51(t，1H)，7.95(d，1H)，8.68(d，1H)，8.79-8.80(m，1H).

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酰胺

    类似于实施例37，使220mg(1.08mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸-甲基酰胺与550mg(1.78mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和3.0ml的浓乙酸在30ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行色谱纯制后，得到259mg(理论值的48％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(s，3H)，1.56(s，3H)，2.29(d，1H)，3.11(d，3H)，3.48(d，1H)，3.81(s，3H)，4.81(s，1H)，6.46-6.49(m，2H)，6.57(dd，1H)，6.78(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.56(t，1H)，7.95(d，1H)，8.23(br，1H)，8.34(d，1H)，8.46(d，1H).

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酰胺

    将155mg(0.315mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酰胺溶解在10ml的乙醇中，然后与0.09ml(0.4mmol)的四乙酸钛和94mg(2.6mmol)的硼氢化钠混合。5小时通过添加饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯使反应停止。过滤不溶性的成分。滤液用乙酸乙酯萃取，合并的有机相在硫酸钠上干燥，然后真空除去溶剂。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-50％)进行色谱纯制后，得到110mg(理论值的71％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.38(s，3H)，1.56(s，3H)，2.06(d，1H)，2.86-2.97(m，5H)，3.07(dd，1H)，3.78(s，3H)，5.98(s，1H)，6.03(d，1H)，6.86-7.05(m，2H)，7.07(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.46(t，1H)，8.03(d，1H)，8.49(d，1H)，8.81(q，1H).

    实施例56

    5-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酰胺

    类似于实施例38，使97mg(0.197mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酰胺与8.0ml(8.0mmol)的1M三溴化硼溶液反应。经过后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行纯制后，得到18mg(理论值的18％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，3H)，1.57(s，3H)，1.93(d，1H)，2.87(d，3H)，2.97(dd，1H)，3.13-3.20(m，2H)，5.51-5.54(m，1H)，5.98(s，1H)，6.04(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.76-6.83(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.45(t，1H)，8.03(d，1H)，8.46(d，1H)，8.80-8.82(m，1H)，9.72(br，1H).

    实施例57

    4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯

    类似于实施例1，使250mg(1.24mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯与484mg(1.49mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和1.40ml的浓乙酸在20ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到500mg(理论值的79％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.36(s，3H)，1.58(s，3H)，2.28(d，1H)，3.45(d，1H)，3.84(s，3H)，4.11(s，3H)，4.79(s，1H)，6.38(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.00(d，1H)，7.52(s，1H)，7.65(dd，1H)，8.18-8.25(m，2H)，8.48(d，1H).

    4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例40，将200mg(0.39mmol)的5-[4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在5.0ml的甲醇中并与60mg(1.56mmol)的硼氢化钠混合。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行色谱纯制后，得到70mg(理论值的37％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(s，3H)，1.55(s，3H)，2.04(d，1H)，2.82-2.91(m，2H)，2.98-3.02(m，1H)，3.81(s，3H)，4.67(d，2H)，5.39-5.42(m，1H)，5.49(t，1H)，5.87(d，1H)，5.95(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.17(d，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.53-7.55(d，1H)，8.29(d，1H).

    实施例58

    4-(4-氯-2-羟基苯基)-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例38，使110mg(0.23mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇与4.60ml(4.60mmol)的1M三溴化硼溶液反应。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-20％)进行纯制后，得到54mg(理论值的50％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.39(s，3H)，1.57(s，3H)，1.94(d，1H)，2.91(dd，1H)，3.04-3.13(m，2H)，4.67(d，2H)，5.34-5.37(m，1H)，5.50(t，1H)，5.87(d，1H)，5.97(s，1H)，6.80-6.83(m，2H)，7.16(d，1H)，7.34(t，1H)，7.53(d，1H)，8.27(d，1H)，10.20(s，1H).

    实施例59

    4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯

    将224mg(0.69mmol)的4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和195mg(0.96mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯溶解在20ml的甲苯中。添加5.0ml的浓乙酸后，在水分离器中回流16小时。除去溶剂后，将残留物放入10ml的四氢呋喃中，添加0.3ml(1.4mmol)的四乙酸钛，然后使反应混合物重新回流。除去溶剂并在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到120mg(理论值的33％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(s，3H)，1.51(t，3H)，1.57(s，3H)，2.99(d，1H)，3.49(d，1H)，3.81(s，3H)，4.57(q，2H)，4.83(s，1H)，6.52-6.58(m，1H)，6.79(dd，1H)，7.02(d，1H)，7.51(s，1H)，7.61(t，1H)，8.18-8.26(m，2H)，8.46(d，1H).

    4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例40，使120mg(0.23mmol)的5-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸乙基酯与35mg(0.92mmol)的硼氢化钠反应。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)和乙酸乙酯-甲醇(0-20％)进行纯制后，得到61mg(理论值的55％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.47(s，3H)，1.59(s，3H)，2.29(d，1H)，2.82(d，1H)，3.05-3.16(m，2H)，3.29-3.36(m，1H)，4.23-4.26(m，1H)，4.32-4.52(br，1H)，4.88(s，2H))，6.04-6.06(m，1H)，6.79(d，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.36(d，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.95(d，1H).

    实施例60

    3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-羟基-2-(三氟甲基)亚丙基氨基}喹啉-2-羧酸甲基酯

    类似于实施例37，使306mg(1.2mmol)的5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛与170mg(0.84mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯在4.0ml的浓乙酸和20ml的甲苯中反应。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行纯制后，得到204mg(理论值的49％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.61-0.68(m，1H)，0.76-0.80(m，1H)，0.94-1.00(m，1H)，1.06-1.12(m，1H)，2.16(d，1H)，2.90(d，1H)，3.84(s，3H)，4.10(s，3H)，4.82(s，1H)，6.58(d，1H)，6.63-6.66(m，2H)，6.75(d，1H)，7.63(t，1H)，7.74(s，1H)，8.19-8.26(m，2H)，8.60(d，1H).

    3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    类似于实施例40，使200mg(0.41mmol)的5-{3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-2-羟基-2-(三氟甲基)亚丙基氨基}-喹啉-2-羧酸甲基酯与156mg(4.1mmol)的硼氢化钠反应。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-75％)进行纯制后，得到119mg(理论值的63％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.58-0.61(m，1H)，0.78-0.91(m，3H)，1.90(d，1H)，2.65(d，1H)，3.17-3.18(m，2H)，3.61(s，3H)，4.68(d，2H)，5.31(t，1H)，5.51(t，1H)，5.97(s，1H)，6.13(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.85(td，1H)，7.01(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.38(t，1H)，7.54(d，1H)，8.37(d，1H).

    实施例61

    3-[1-(5-氟-2-羟基苯基)环丙-1-基]-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇

    类似于实施例38，使100mg(0.22mmol)的3-[1-(5-氟-2-甲氧基苯基)环丙-1-基]-1-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)丙烷-2-醇与4.40ml(4.40mmol)的1M三溴化硼溶液反应。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)和乙酸乙酯-甲醇(0-20％)进行纯制后，得到50mg(理论值的50％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.66-0.73(m，1H)，0.83-0.88(m，3H)，2.04(d，1H)，2.54(d，1H)，3.24-3.26(m，2H)，4.68(d，2H)，5.32(t，1H)，5.51(t，1H)，5.95(s，1H)，6.23(d，1H)，6.60(d，1H)，6.73-6.79(m，1H)，6.94(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.39(t，1H)，7.54(d，1H)，8.33(d，1H)，9.49(s，1H).

    实施例62

    4-(7-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    5-[4-(7-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯

    类似于实施例37，使70mg(0.21mmol)的4-(7-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛与50mg(0.25mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯在0.5ml的浓乙酸和20ml的甲苯中反应。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到60mg(理论值的55％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(s，3H)，1.52(s，3H)，2.34(d，1H)，3.08(d，1H)，4.11(s，3H)，4.83(s，1H)，5.94(s，1H)，6.02(s，1H)，6.37(d，1H)，6.54(t，1H)，7.58-7.70(m，2H)，8.20-8.26(m，2H)，8.57(d，1H).

    4-(7-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例40，使60mg(0.11mmol)的5-[4-(7-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酯与18mg(0.46mmol)的硼氢化钠反应。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)和乙酸乙酯-甲醇(0-20％)进行纯制后，得到21mg(理论值的39％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(s，3H)，1.53(s，3H)，2.11(d，1H)，2.55(d，1H)，3.01-3.19(m，2H)，4.67(d，2H)，5.42-5.46(m，1H)，5.50(t，1H)，5.98-6.08(m，4H)，6.86(s，2H)，7.18(d，1H)，7.36(t，1H)，7.55(d，1H)，8.32(d，1H).

    实施例63

    4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    5-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸甲基酯

    类似于实施例37，使160mg(0.47mmol)的4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛与116mg(0.57mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯在1.0ml的浓乙酸和20ml的甲苯中反应。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到110mg(理论值的45％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.34(s，3H)，1.55(s，3H)，2.27(d，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.91-3.01(m，1H)，3.35(d，1H)，4.11(s，3H)，4.42-4.58(m，2H)，4.79(s，1H)，6.58(s，1H)，6.65(d，1H)，6.82(d，1H)，7.61-7.67(m，2H)，8.21(d，1H)，8.27(d，1H)，8.47(d，1H).

    4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-(2-(羟基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例40，110mg(0.21mmol)的5-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸甲基酯与32mg(0.84mmol)的硼氢化钠反应。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-30％)进行纯制后，得到68mg(理论值的65％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.34(s，3H)，1.53(s，3H)，2.03(d，1H)，2.77(d，1H)，2.85-3.12(m，4H)，5.32-5.36(m，1H)，5.51(t，1H)，5.96(d，1H)，6.02(s，1H)，7.03(s，1H)，7.07(s，1H)，7.18(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54(d，1H)，8.29(d，1H).

    实施例64

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基氧基]喹啉-2-羧酸二乙基酰胺

    5-氨基喹啉-2-羧酸二乙基酰胺

    使1.06g(7.95mmol)氯化铝在35ml甲苯中的悬浮液与1.70ml(15.7mmol)的二乙基胺混合，同时用冰冷却。室温下1小时后，添加350mg(1.73mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸甲基酯，然后在40℃下搅拌反应混合物5小时。通过添加水使反应停止。用二氯甲烷萃取，而合并的有机相在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(0-10％)进行纯制，得到210mg(理论值的50％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.11(t，3H)，1.19(t，3H)，3.27(q，2H)，3.48(q，2H)，6.06(s，2H)，6.74(d，1H)，7.17(d，1H)，7.42-7.47(m，2H)，8.61(d，1H).

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸二乙基酰胺

    210mg(0.86mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸二乙基酰胺、266mg(0.86mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和0.36ml(1.73mmol)四乙酸钛在15ml四氢呋喃中的溶液于室温下搅拌1小时，然后在80℃下再搅拌3小时。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行纯制后，230mg(理论值的52％)得到的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.23(t，3H)，1.33(t，3H)，1.37(s，3H)，1.57(s，3H)，3.38-3.50(m，3H)，3.63(q，2H)，3.81(s，3H)，4.82(s，1H)，6.43-6.50(m，2H)，6.56(dd，1H)，6.79(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.55(t，1H)，7.68(d，1H)，7.99(d，1H)，8.39(d，1H).

    5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基氨基]喹啉-2-羧酸二乙基酰胺

    230mg(0.45mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸二乙基酰胺和0.132ml(0.58mmol)四乙酸钛在14ml乙醇中的溶液与135mg(3.55mmol)的硼氢化钠混合。室温下6小时后，通过添加饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯使反应停止。在Celite上抽滤出形成的沉淀物。滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-70％)进行纯制，得到220mg(92％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20(t，3H)，1.31(t，3H)，1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.34(d，1H)，2.78(d，1H)，3.13(dd，1H)，3.19(s，1H)，3.31(dd，1H)，3.41(q，2H)，3.60(q，2H)，3.84(s，3H)，4.33-4.37(m，1H)，6.08(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.89-6.96(m，1H)，7.11(dd，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.55(d，1H)，8.03(d，1H).

    实施例65

    5-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸二乙基酰胺

    使210mg(0.39mmol)的5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]喹啉-2-羧酸二乙基酰胺与7.8ml(7.8mmol)的1M三溴化硼溶液在二氯甲烷中混合。室温下20小时后，通过添加水使反应停止。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到56mg(28％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.10(t，3H)，1.19(t，3H)，1.40(s，3H)，1.57(s，3H)，1.93(d，1H)，2.96(dd，1H)，3.11-3.29(m，4H)，3.48(q，2H)，5.48-5.52(m，1H)，5.97(s，1H)，6.01(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.79-6.85(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.41(t，1H)，7.51(d，1H)，8.40(d，1H)，9.73(s，1H).

    实施例66

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(吗啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    2-溴甲基-5-硝基喹啉

    800mg(4.25mmol)5-硝基-2-甲基喹啉在20ml四氯甲烷中的溶液与11mg(0.04mmol)的过氧化苯甲酰和794mg(4.46mmol)的N-溴琥珀酰亚胺混合。反应混合物在UV光存在下回流8小时。过滤掉不溶性的成分，并蒸发浓缩滤液。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到320mg(理论值的28％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.72(s，2H)，7.79-7.82(m，2H)，8.35-8.39(m，2H)，9.02(d，1H).

    2-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基喹啉

    将460mg(1.72mmol)的2-溴甲基-5-硝基喹啉和0.54ml(6.2mmol)的吗啉溶解在150ml的甲苯中。添加1.07g(7.74mmol)的碳酸钾后，使反应混合物回流2小时。过滤掉碳酸钾，并蒸发浓缩滤液。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到190mg(理论值的40％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.55-2.58(m，4H)，3.74-3.77(m，4H)，3.86(s，2H)，7.78(t，1H)，7.87(d，1H)，8.33-8.39(m，2H)，8.95(d，1H).

    5-氨基-2-(吗啉-4-基甲基)喹啉

    将190mg(0.7mmol)的2-(吗啉-4-基甲基)-5-硝基喹啉溶解在10ml的甲醇中。添加19mg的钯—炭和19mg的碳酸钾后，在室温和氢气氛下使反应混合物搅拌4小时。在Celite上过滤并用乙酸乙酯洗涤。真空除去溶剂并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-100％)进行色谱纯制，得到134mg(理论值的79％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.55-2.57(m，4H)，3.73-3.76(m，4H)，3.82(s，2H)，4.18(br，2H)，6.79(d，1H)，7.45-7.59(m，3H)，8.14(d，1H).

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(吗啉-4-基甲基)喹啉-5-基亚氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例37，使180mg(0.74mmol)的5-氨基-2-(吗啉-4-基甲基)喹啉与274mg(0.89mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在0.8ml的浓乙酸和20ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到220mg(理论值的56％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(s，3H)，1.57(s，3H)，2.29(d，1H)，2.55-2.58(m，4H)，3.46(d，1H)，3.75-3.77(m，4H)，3.80(s，3H)，3.85(s，2H)，4.88(s，1H)，6.38-6.45(m，2H)，6.53(dd，1H)，6.79(dd，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.67(d，1H)，7.94(d，1H)，8.28(d，1H).

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(吗啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例40，将220mg(0.41mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(吗啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇溶解在10ml的甲醇中并与315mg(8.25mmol)的硼氢化钠混合。经后处理和纯制后，得到109mg(理论值的50％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.34(d，1H)，2.52-2.55(m，4H)，2.77(d，1H)，3.09-3.16(m，2H)，3.31(dd，1H)，3.72-3.75(m，4H)，3.81(s，2H)，3.85(s，3H)，4.26-4.29(m，1H)，6.05(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.91-6.98(m，1H)，7.11(dd，1H)，7.39-7.56(m，3H)，7.94(d，1H).

    实施例67

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(2-(吗啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例38，使80mg(0.15mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(2-(吗啉-4-基甲基)喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇与3.0ml(3.0mmol)的1M三溴化硼溶液在二氯甲烷中混合。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)以及乙酸乙酯-甲醇(0-20％)进行纯制后，得到53mg(理论值的68％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，3H)，1.56(s，3H)，2.40-2.43(m，4H)，2.93(dd，1H)，3.09-3.20(m，2H)，3.58-3.61(m，4H)，3.69(s，2H)，5.33-5.37(m，1H)，5.93(d，1H)，5.96(br，1H)，6.72(dd，1H)，6.80-6.86(m，1H)，6.99(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.32(t，1H)，7.51(d，1H)，8.24(d，1H)，9.74(br，1H).

    实施例68

    5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸酰胺

    5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基氨基]-喹啉-2-羧酸酰胺

    类似于实施例37，使160mg(0.87mmol)的5-氨基喹啉-2-羧酸酰胺与341mg(1.05mmol)的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在0.96ml的浓乙酸和20ml的甲苯中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到340mg(理论值的79％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.37(s，3H)，1.58(s，3H)，2.27(d，1H)，3.44(d，1H)，3.84(s，3H)，4.80(s，1H)，5.71(br，1H)，6.39(d，1H)，6.44(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.99(d，1H)，7.51(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.99(d，1H)，8.07(br，1H)，8.33(d，1H)，8.49(d，1H).

    5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基]-喹啉-2-羧酸酰胺

    类似于实施例40，将340mg(0.69mmol)的5-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基氨基]喹啉-2-羧酸酰胺溶解在10ml的甲醇中并与110mg(2.89mmol)的硼氢化钠混合数次。经后处理并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-100％)进行纯制后，得到280mg(理论值的82％)的产物。

    1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.37(s，3H)，1.56(s，3H)，2.06(d，1H)，2.85-3.06(m，3H)，3.81(s，3H)，5.57-5.61(m，1H)，5.96(s，1H)，6.00(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.46(t，1H)，7.71(br，1H)，8.04(d，1H)，8.21(br，1H)，8.48(d，1H).

    实施例69

    5-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    a.2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯

    在添加2ml的浓硫酸之后，使20g(110.4mmol)的2-甲基-3-硝基苯甲酸在100ml的甲醇中回流10小时。抽滤出在冷却期间形成的产物并干燥。蒸发滤液至干，固体残留物放入乙酸乙酯中，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。在Na2SO4上干燥后，得到另外的产物。总共得到16.4g(76.3％)所希望的化合物。

    b.5-硝基异香豆素

    在130℃下使16.4g(84.03mmol)在上述步骤a中描述的化合物与26.8g(225.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在85ml的二甲基甲酰胺中一起搅拌12小时。在旋转蒸发器中蒸发成溶剂，残留物放入甲基-叔丁基醚中，并用水洗涤3次。用饱和NaCl溶液洗涤后，干燥有机相。过滤出干燥剂并旋转蒸发出溶剂后，残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离出8.73g(54.5％)所希望的化合物。

    MS(CI)m/e(相对强度)：209(M+18，52)，191(M+，29)，179(100)

    c.5-硝基异喹啉-1(2H)-酮

    将2.51g(13.13mmol)的5-硝基异香豆素添加至100ml的乙醇中。将氨压入高压釜中。产物沉淀出来，然后抽滤。分离出1.98g(79.7％)所希望的化合物。

    MS(CI)m/e(相对强度)：208(M+18，60)，191(M+1，100)，161(81)

    d.5-氨基异喹啉-1(2H)-酮

    将268.3mg(1.51mmol)的5-硝基异喹啉-1(2H)-酮与376.5mg的氯化铵和2.6ml的水一起添加在14ml的乙醇和5.4ml的四氢呋喃中。分批添加1.23g的锌粉(加热至30-35℃)后，搅拌2小时。通过玻璃纤维过滤器抽滤反应混合物，并用乙酸乙酯重新洗涤。滤液用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，常规干燥有机相。过滤出干燥剂并旋转蒸发溶剂，制得196.5mg(88.1％)所希望的胺。

    MS(CI)m/e(相对强度)：161(M+1，100)

    e.5-{(E/Z)-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    使140.1mg(0.455mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛与72.8mg(0.455mmol)的5-氨基异喹啉-1(2H)-酮在0.74ml的冰乙酸中一起搅拌过夜。将混合物蒸发至干，并将残留物放置在Flashmaster柱(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上。分离出103.6mg(52.5％)所希望的化合物。

    MS(ES+)m/e(相对强度)：451(M+1，100)

    f.5-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    103.6mg(0.239mmol)在上述步骤e中描述的化合物与2.6ml的二氯乙烷和0.1ml的冰乙酸混合。添加75.9mg(0.359mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠后，搅拌过夜。反应混合物与饱和碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，并蒸发浓缩。在Flashmaster(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上进行色谱纯制后，分离出36mg(34.6％)所希望的化合物。

    MS(ES+)m/e(相对强度)：453(M+1，100)

    实施例70

    5-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    30mg(0.066mmol)在实施例70f中合成的化合物与0.76ml的1M三溴化硼之二氯甲烷溶液混合。室温下搅拌4小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次。干燥有机相(硫酸钠)，过滤出干燥剂，然后旋转蒸发溶剂。在Flashmaster(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上进行色谱纯制后，得到15.9mg(56.7％)所希望的化合物.

    MS(ES+)m/e(相对强度)：439(M+1，100)

    由相应的醛起始，类似地合成以下化合物：

    5-{[4-(3-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    5-({3-[1-(3-氟-2-羟基苯基)环丙基]-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基}氨基)异喹啉-1(2H)-酮

    5-{[4-(4-氯-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    5-{[4-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    5-{[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    (+)-5-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    (-)-5-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮

    实施例71

    5-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基-喹啉

    a.2，6-二甲基-5-硝基喹啉

    在10℃下将3g(19.08mmol)的2，6-二甲基喹啉引入至15ml的浓硫酸中。1.5小时后，滴加2.03g的硝酸钾在11.4浓硫酸中的溶液，特别是要使温度保持在5-15℃之间。反应物再搅拌1小时，然后倾倒在冰水上。用氨使其成为碱性，并抽滤出沉积的沉淀物。用水洗涤后，粗产物溶解在乙酸乙酯中，并由水中摇出。常规处理有机相。旋转蒸发溶剂后，残留3.69g(95.6％)所希望的化合物，其无需纯制即用于还原反应中。

    MS(CI)m/e(相对强度)：220(M+18，20)，203(M+1，100)

    b.5-氨基-2，6-二甲基-喹啉

    在85℃下使3.69g(18.248mmol)在上述步骤a中制得的化合物与15.19g(66.85mmol)的氯化锡(II)二水合物和30.4ml的浓盐酸一起搅拌45分钟。将反应物倾倒在冰水上，用2N NaOH使其成为碱性，而胺用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，抽滤出干燥剂，然后旋转蒸发溶剂。残留物在硅胶上进行色谱纯制(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)。分离出2.75g(87.6％)所希望的化合物。

    MS(ES+)m/e(相对强度)：173(M+1，100)

    c.5-{(E/Z)-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}2，6-二甲基喹啉

    250mg(0.811mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基)-戊醛与139.7mg(0.811mmol)的5-氨基，2，6-二甲基喹啉在数十毫升的二氯乙烷中一起回流，同时添加0.2ml的三氟乙酸和150mg的分子筛(4A)，共7天。残留物放置在Flashmaster柱(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上。分离出134.3mg(35.8％)所希望的化合物。

    MS(ES+)m/e(相对强度)：463(M+1，100)

    d.5-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}2，6-二甲基喹啉

    将134.3mg(0.29mmol)在步骤c中描述的化合物添加至17ml的甲醇中并与1.7ml的冰乙酸混合。添加141.5mg(2.252mmol)的氰基硼氢化钠后，搅拌4小时。反应混合物与饱和碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用水洗涤和饱和氯化钠溶液，干燥，过滤，并蒸发浓缩。在Flashmaster(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上进行色谱纯制后，分离出80mg(59.3％)所希望的化合物。

    MS(ES+)m/e(相对强度)：465(M+1，100)

    实施例72

    5-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基-喹啉

    80mg(0.172mmol)在实施例71d中合成的化合物与混合2毫升的1M三溴化硼之二氯甲烷溶液混合。室温下搅拌5小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次。干燥有机相(硫酸钠)，过滤出干燥剂，然后旋转蒸发溶剂。在Flashmaster(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上进行色谱纯制后，得到58.9mg(75.9％)所希望的化合物。

    MS(ES+)m/e(相对强度)：451(M+1，100)

    由相应的醛和胺起始，类似地合成以下化合物：

    (+)-5-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基喹啉

    (-)-5-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基喹啉

    5-{[4-(3-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-2，6-二甲基喹啉

    5-{[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-氯-2-甲基喹啉

    5-{[4-(3-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}6-氯-2-甲基喹啉

    实施例73

    3-[1-(2，5-二氟苯基)-环丙-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-丙烷-2-醇

    类似于实施例76，使60mg(1.46mmol)的NaH(60％)和244mg(1.23mmol)的5-乙酰基氨基-2-甲基-喹啉与365mg(0.81mmol)的甲苯-4-磺酸-3-[1-(2，5-二氟苯基)-环丙-1-基]-2-(三氟甲基)-2-羟基-丙基酯反应。粗产物类似于实施例76用1M氢氧化钠溶液进行处理。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(30-50％)进行色谱纯制后，得到67mg的产物。

    ′H-NMR(CDCl3)；δ＝0.80-1.02(m，4H)，2.16(d，1H)，2.42(d，1H)，2.21(s，3H)，3.27-3.42(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)，6.30(dd，1H)，6.66-6.81(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，7.22(d，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.96(d，1H).

    MS(ESI)：437(M+H).

    实施例74

    4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇

    在室温下使175mg(0.62mmol)的4-(2，5-二氟苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛和125mg(0.78mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉在10ml的甲苯和3ml的乙酸中一起搅拌18小时，然后在水分离器中另外回流2小时。粗产物类似于79用120mg(3.16mmol)的NaBH4在5ml的乙酸中进行还原。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(30％)进行色谱纯制后，得到45mg的产物。

    MS(EI)：438(M+)

    实施例75

    3-[1-(2-氯-5-氟苯基)环丁烷-1-基]-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)-丙烷-2-醇

    类似于实施例79，使200mg(0.64mmol)的3-[1-(2-氯-5-氟苯基)环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)-丙醛和126mg(0.80mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉反应，分离出的粗产物用102mg(2.70mmol)的NaBH4进行还原。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱纯制后，得到165mg的产物。

    MS(ESI)：467(M+H)；用手性HHPLC分离后纯的(-)-对映体的旋转角度：αD＝-31.4.。

    其他实施例

    合成二醇前体

    二醇实施例a：

    4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇：

    2，3-二羟基-4-硝基苯甲醛：

    在0℃下使17.2g的2-羟基-3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(J.Het.Chem.33，(1996)，1171)在350ml的二氯甲烷中缓慢地与175ml的三溴化硼溶液(1M，在二氯甲烷中)混合，然后再搅拌4小时。将反应物添加至冰水中，分离有机相，而含水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗涤，然后真空除去溶剂。得到15.2g的2，3-二羟基-4-硝基苯甲醛，其为红色固体，闪点122-126℃。

    7-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸：

    14.2g的2，3-二羟基-4-硝基苯甲醛在1000ml的DMF中与57.6ml的溴氯甲烷和50.6g的碳酸铯一起在100℃下搅拌7小时。反应物添加至1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤数次，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。所得的棕色固体通过柱色谱进行纯制(硅胶，己烷/乙酸乙酯100∶0-＞60∶40)。得到7.4g亮黄色固体的7-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛。在10℃下使该化合物在400ml的丙酮中与11.8g的高锰酸钾在190ml的丙酮/水(1∶1)中的溶液混合。搅拌10小时，添加至2N盐酸中，然后通过硅藻土进行过滤。真空除去丙酮，并用氢氧化钠溶液使含水相为碱性。用醚萃取，然后用盐酸使含水相酸化。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。得到4.36g棕色固体的7-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸，闪点230-239℃。

    7-氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸：

    在常压和室温下使8.05g的7-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸与氢在650ml的乙醇和800mg的钯/炭催化剂反应。通过硅藻土过滤，然后真空蒸发浓缩。得到6.82g棕色固体的7-氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸，闪点196-197℃。

    2-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-丙烷-2-醇：

    在0℃下使1.95g的7-氨基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸在25ml的氢溴酸(48％)和20ml的水中与760mg的亚硝酸钠在4.2ml水中的溶液混合。搅拌15分钟，然后添加至2.07g的溴化亚铜(I)在5.5ml氢溴酸(48％)中的溶液内。加热30分钟至100℃，添加至水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。得到2.88g棕色固体的7-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸。该化合物50ml的DMF中于0℃下与4.08g的碳酸铯和0.8ml的碘甲烷反应。室温下搅拌4小时，添加至水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤数次，干燥并真空蒸发浓缩。得到1.81g红色固体的7-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸甲基酯。该化合物溶解在5ml的乙醚中，然后在室温下将10ml的THF添加至5.06ml的甲基氯化镁(3M THF溶液)和6ml的醚的溶液中。3.5小时后，将反应物添加至1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并真空蒸发浓缩。得到1.79g橙色油状的2-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-丙烷-2-醇。

    1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.58(s，6H)，6.05(s，2H)，6.85(d，1H)，6.97(d，1H)

    4-(7-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸：

    在-70℃下使1.77g的2-(7-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-丙烷-2-醇和2.82g的2-三甲基甲硅烷基氧基-丙烯酸-乙基酯(WO 00/32584)在36ml的二氯甲烷中与1.10ml的氯化锡(VI)混合。在-70℃下搅拌20分钟，然后添加至饱和碳酸钠溶液中。用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥并真空蒸发浓缩。得到3.15g的4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸-乙基酯粗产物。该粗产物在室温下于57ml由1N氢氧化钠溶液和乙醇/水组成的混合物中反应4小时。反应物添加至水中，用醚萃取，而含水相用盐酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。得到2.1g黄色油状的4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。

    1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.46(s，6H)，3.44(s，2H)，5.98(s，2H)，6.66(d，1H)，6.94(d，1H)

    4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊烷-1-醇：

    300mg的4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸和0.1ml的硫酸(96％)在5ml的乙醇中加热4小时至70℃。反应物真空蒸发浓缩，然后添加至水中。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并真空蒸发浓缩。得到272mg黄色油状的4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代-戊酸-乙基酯。该酯和0.32ml的三氟甲基-三甲基硅烷在4ml的THF中与0.14ml的叔丁基氟化铵溶液(1M THF溶液)在-70℃下混合。在-70℃下搅拌1小时，在-10℃下搅拌1.5小时，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。再添加一刮勺尖的叔丁基氟化铵，并继续搅拌20分钟，然后添加至水中。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。得到297mg黄色油状的4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸-乙基酯。在0℃下使该油在5ml的醚中与29mg的氢化铝锂混合，并在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌10小时。将反应物添加至稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。得到164mg黄色油状的4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。

    1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.40(s，3H)，1.48(s，3H)，2.20-2.28(m，2H)，2.9(s，1H)，3.42(d，1H)，3.56(d，1H)，6.02(d，2H)，6.71(d，1H)，6.94(d，1H)

    MS(ei)m/e：M+＝384(79Br)/386(81Br)

    二醇实施例b：

    4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇：

    2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛：

    在0℃下使10g的4-氯苄基氰和14.3ml的碘甲烷在140ml的DMF中分批地与氢化钠(60％油溶液)混合。搅拌过夜，然后与水和乙酸乙酯混合。各相分离，而含水相用乙酸乙酯萃取。

    用水彻底萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯95∶5)后，得到11.73g无色油状的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙腈。在-78℃下使该化合物缓慢地在甲苯中与55.4ml的二异丁基氢化铝溶液(20％甲苯溶液)混合，并在-78℃下4小时后，滴加50ml的乙酸乙酯。搅拌过夜，并同时加热至室温，然后添加水。用硅藻土过滤后，各相分离，而含水相用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯95∶5)后，得到10.2g无色油状的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛。

    1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.46(s，6H)，7.20(d，1H)，7.29-7.43(m，3H)，9.48(s，1H)

    4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸：

    在用冰冷却下，于20分钟的时间内使15.04g的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸-乙基酯在50ml四氢呋喃中的溶液30ml的2M二异丙基酰胺锂在四氢呋喃-庚烷-甲苯中的溶液混合，并在0℃下搅拌15分钟。30分钟内，于0℃下向其中添加10.2g的2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醛在50ml四氢呋喃中的溶液。室温下20小时后，添加2N硫酸，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发浓缩。用200ml的2M氢氧化钠溶液/400ml的乙醇使粗产物皂化。得到13.8g的酸，将在剧烈搅拌下与300ml的2N硫酸和100ml的冰乙酸一起回流3小时。用乙酸乙酯萃取并用水洗涤后，得到10.9g红色油状的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸。

    1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，6H)，3.28(s，2H)，7.28(s，4H)，7.73(bs，1H)

    4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1-醇：

    类似于4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇(二醇实施例1)的合成，在乙醇/硫酸中酯化10.9g的4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-戊酸，所得产物与三氟甲基-三甲基硅烷和叔丁基氟化铵反应，然后用氢化铝锂还原所形成的羟基酯，由此得到4.22g无色油状的4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。

    1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.39(s，3H)，1.49(s，3H)，2.07(d，1H)，2.19(d，1H)，2.83(bs，1H)，3.27(d，1H)，3.41(d，1H)，7.26-7.38(m，4H)二醇实施例c和d：

    4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇和4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇

    3g的2-羟基-4-亚甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯在22ml的3-氯茴香醚中的溶液在室温下分批地与二氯化铝混合。搅拌48小时，然后与2N盐酸和己烷混合并搅拌1小时。用2N盐酸和水洗涤，并真空蒸馏出过量的3-氯茴香醚。残留物在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯100∶0→90∶10)。得到2.85g黄色油状的由4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯和4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙基酯组成的混合物。在0℃下使该混合物在90ml的醚中与445mg的氢化铝锂混合，并搅拌12小时。将反应物添加至饱和碳酸氢钠溶液中，通过硅藻土过滤，各相分离，而含水相用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯95∶5)后，由第一部分得到1.87mg的4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇，并由第二部分得到160mg无色油状的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇。

    第一部分：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.51(s，3H)，2.24(d，1H)，2.51(d，1H)，2.84(bs，1H)，3.36(d，1H)，3.48(d，1H)，3.85(s，3H)，6.88(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.24(d，1H)

    第二部分：1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，3H)，1.62(s，3H)，2.18(d，1H)，2.76(d，1H)，2.93(bs，1H)，3.33(d，1H)，3.55(d，1H)，3.80(s，3H)，6.78(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.38(d，1H)

    用上述二醇实施例a至二醇实施例d的方法制备以下化合物：

    表1  实施例二醇合成法  R1/R2    Ra-Re(≠H) MS    e    b  -CH2-CH2-    Ra＝Cl M++1＝295(35Cl)，297 (37Cl)；(esi)    f    a  CH3，CH3    Ra-Rb＝-O-CH2-O- M+＝306(ei)    g    b  CH3，CH3    Ra＝Cl M+＝296(35Cl)，298 (37Cl)；(ei)  实施例二醇合成法  R1/R2    Ra-Re(≠H  MS    h    b  CH3，CH3    Rb＝Cl  M+＝296(35Cl)，298  (37Cl)；(ei)    i    a  CH3，CH3    Ra-Rb＝-O-CH2-O-    Rc＝Cl  M+＝340(35Cl)，342  (37Cl)；(ei)    j    b  CH3，CH3    Ra＝Rc＝Cl  M+＝330(2x35Cl)，332  (37Cl+35Cl)，334(2x37Cl)；  (ei)    k    b  CH3，CH3    Ra＝CF3，Rd＝F   M+＝348(ei)    l    a  CH3，CH3    Ra＝OCH3，    Rb＝Rd＝F   M++1＝329(esi)    m    b  CH3，CH3    Ra＝Rd＝F   M+＝298(ci)    n    b  -(CH2)3-    Ra＝Cl，Rd＝F   M++NH4＝344(ci)    o    b  CH3，CH3    Ra＝Cl，Rd＝F   314，316(EI+)    p    b  -(CH2)2-    Ra＝Cl，Rc＝F   312，314(EI+)    q    b  -(CH2)2-    Ra＝Cl，Rd＝F   312，314(EI+)    r    b  -(CH2)3-    Ra＝OCH3，Rd＝F   322，324(EI+)    s    b  CH3，CH3    Ra＝Cl，Rc＝F   378(-Cl，EI+)    t    c  CH3，CH3    Ra＝OCH3，Rd＝Br   370，372(EI+)

    实施例76：

    (+/-)-4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    于0℃下搅拌160mg的4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇和111mg的4-甲苯磺酰氯在1.5ml的吡啶中的溶液70小时。真空蒸发浓缩，放入2N盐酸中，然后用乙酸乙酯萃取。用2N盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。得到188mg黄色油状的4-甲苯磺酸-[4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)]戊基酯。在0℃下将将该化合物添加至一溶液中，该溶液是由94mg的N-乙酰基-5-氨基-2-甲基喹啉和氢化钠(60％，在油中)在1.5ml DMF制得的，然后搅拌1.5小时。加热至50℃共1小时。在室温下再搅拌70小时，然后添加至饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯100∶0-＞85∶15)后，得到74mg黄色油状的N-乙酰基-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇。该化合物与4ml的乙醇和1.2ml的1N氢氧化钠溶液一起加热8小时至100℃。真空蒸发浓缩并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯100∶0-＞85∶15)后，得到51mg黄色泡沫状的标题化合物。

    1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.46(s，3H)，1.58(s，3H)，2.29(d 1H)，2.50(d，1H)，2.74(s，3H)，3.13(bs，1H)，3.18(dd，1H)，3.35(dd，1H)，4.30(bs，1H)，5.98(s，2H)，6.11(d，1H)，6.80(d，1H)，7.00(d，1H)，7.21(d，1H)，7.49(d，1H)，7.52(d，1H)，7.95(d，1H).

    实施例77，78：

    (-)-4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇(+)-4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    分离(+/-)-4-(7-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇：

    在手性载体材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇/三乙胺(98∶2∶0.1，vvv)分离对映体混合物。

    得到(-)-对映体：MS(ei)：M+＝524(79Br)526(81Br)，[α]D-50.4°(c＝0.5，CHCl3)和

    (+)-对映体：MS(ei)：M+＝524(79Br)526(81Br)。

    实施例79：

    (+/-)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    在-78℃下使0.674ml的草酰氯在16.8ml的二氯甲烷中与1.15ml的DMSO在3.4ml的二氯甲烷中的溶液混合。5分钟后，在-78℃下滴加2g的4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1-醇在6.8ml的二氯甲烷中的溶液。15分钟后，与4.7ml的三乙胺混合，然后缓慢温热至室温。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯98∶2)后，得到1.07g无色油状的4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛。将300mg的该化合物与194mg的5-氨基-2-甲基喹啉在9ml的冰乙酸中一起加热4.5小时至130℃。添加甲苯后，真空蒸发浓缩。残留物放入甲醇，然后在0℃下与153mg的硼氢化钠混合。在室温下搅拌5小时，然后添加水。反应物真空蒸发浓缩，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯100∶0-＞85∶15)后，得到163mg黄色固体的标题化合物。

    闪点：137-139℃

    实施例80，81：

    (-)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    (+)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇分离(+/-)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇：

    在手性载体材料(CHIRALPAK AD，DAICEL Company)上用己烷/乙醇(97∶3，vvv)分离对映体混合物。

    得到(-)-对映体：MS(esi)：M++1＝437(35Cl)439(37Cl)，[α]D-47.0°(c＝0.75，CHCl3)和

    (+)-对映体：MS(esi)：M++1＝437(35Cl)439(37Cl)。

    实施例82：

    4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-1-[(喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    在9℃下搅拌2.44g的4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1-醇和1.72g的4-甲苯磺酰氯在18ml吡啶中的溶液70小时。真空蒸发浓缩，放入2N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。用2N盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯100∶0-＞90∶10)后，得到3.97g无色油状的4-甲苯磺酸-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)]-戊基酯。使1.35g的该化合物在40ml的THF中与118mg的氢化钠(60％，在油中)混合，然后加热4小时至60℃。添加水，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(己烷/乙酸乙酯98∶2)后，得到630mg黄色油状的2-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(甲基丙基)]-2-(三氟甲基)环氧乙烷。使230mg的该化合物与230mg的5-氨基喹啉在5ml的DMSO中加热5小时至120℃。添加水，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制(二氯甲烷/丙酮99∶1)后，得到27mg的标题化合物。

    MS(esi)：M++1＝433.

    根据上述方法制备表II中的化合物：

    表II   实施    例合成法  R1/R2    Ra-Re(≠H)1)q1-q6(≠H)2)  分析3)异构体形式    83实施例    76 CH3/CH3 Ra-Rb＝-O-CH2-O-q1＝CH3 MS：M+＝ 477(ei)外消旋体    84实施例77，78 CH3/CH3 Ra-Rb＝-O-CH2-O-q1＝CH3 MS：M+＝ 477(ei)-51.2(c＝1，CHCl3)    85实施例77，78 CH3/CH3 Ra-Rb＝-O-CH2-O-q1＝CH3 MS：M+＝ 477(ei)+54.7(c＝0.5，CHCl3)    86实施例    79 CH3/CH3    Rb＝Cl MS：M+＝ 422/424(ei)外消旋体    87实施例80，81 CH3/CH3    Rb＝Cl MS：M+＝ 422/424(ei)-28.1(c＝0.35，MeOH/CHCl3)    88实施例80，81 CH3/CH3    Rb＝Cl MS：M+＝ 422/424(ei)+26.7(c＝0.5，CHCl3)    89实施例    79 CH3/CH3    Rc＝Cl MS：M++1＝ 423/425(esi)外消旋体   实施    例  合成法  R1/R2    Ra-Re(≠H)1)   q1-q6   (≠H)2)分析3)异构体形式    90  实施例    79  CH3/CH3    Ra＝Cl闪点＝186-187℃外消旋体    91  实施例  80，81  CH3/CH3    Ra＝ClMS：M++1＝423/425(esi)-26.0(c＝0.5，CHCl3)    92  实施例  80，81  CH3/CH3    Ra＝ClMS：M+＝422/424(ei)+17.3(c＝1.1，CHCl3)    93  实施例    79  CH3/CH3    Ra＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝436/438(ei)外消旋体    94  实施例  80，81  CH3/CH3    Ra＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝436/438(ei)-15.5(c＝0.5，CHCl3)    95  实施例  80，81  CH3/CH3    Ra＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝436/438(ei)+18.7(c＝0.6，CHCl3)    96  实施例    76  CH3/CH3    Ra-Rb＝-O-CH2-O-，    Rc＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝480/482(ei)外消旋体    97  实施例  77，78  CH3/CH3    Ra-Rb＝-O-CH2-O-，    Rc＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝480/482(ei)-29.0(c＝0.45，CHCl3)    98  实施例  77，78  CH3/CH3    Ra-Rb＝-O-CH2-O-，    Rc＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝480/482(ei)(+)-对映体    99  实施例    79  CH3/CH3    Rb＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝436/438(ei)外消旋体    100  实施例  80，81  CH3/CH3    Rb＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝436/438(ei)-34.6(c＝1.0，CHCl3)    101  实施例  80，81  CH3/CH3    Rb＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝436/438(ei)(+)-对映体    102  实施例    79  CH3/CH3    Ra＝Rc＝Cl   q1＝CH3MS：M+＝470，472，474(ei)外消旋体  实施   例合成法  R1/R2    Ra-Re(≠H)1) q1-q6 (≠H)2)  分析3)  异构体形式  103实施例80，81  CH3/CH3    Ra＝Rc＝Cl q1＝CH3  MS：M+＝  470，472，  474(ei)  (-)-对映体  104实施例80，81  CH3/CH3    Ra＝Rc＝Cl q1＝CH3  MS：M+＝  470，472，  474(ei)  +15.7(c＝0.5，  CHCl3)  105实施例79  CH3/CH3    Ra＝CF3，Rd＝F q1＝CH3  MS：M+＝  488(ei)  外消旋体  106实施例80，81  CH3/CH3    Ra＝CF3，Rd＝F q1＝CH3  MS：M+＝  488(ei)  -20.5(c＝1.0，  CHCl3)  107实施例80，81  CH3/CH3    Ra＝CF3，Rd＝F q1＝CH3  MS：M+＝  488(ei)  (+)-对映体  108实施例79  -CH2-  CH2-    Ra＝Cl q1＝CH3  MS：M++1＝  435，437(ci)  外消旋体  109实施例80，81  -CH2-  CH2-    Ra＝Cl q1＝CH3  MS：M+＝  434，436(ei)  -6.4(c＝0.5，  CHCl3)  110实施例80，81  -CH2-  CH2-    Ra＝Cl q1＝CH3  MS：M+＝  434，436(ei)  +5.0(c＝0.5，  CHCl3)  111实施例76  CH3/CH3    Ra＝OCH3，Rc＝Cl q1＝CH3  MS：M+＝  466，468(ei)  外消旋体  112实施例77，78  CH3/CH3    Ra＝OCH3，Rc＝Cl q1＝CH3  MS：M+＝  466，468(ei)  (-)-对映体  113实施例77，78  CH3/CH3    Ra＝OCH3，Rc＝Cl q1＝CH3  MS：M+＝  466，468(ei)  +34.1(c＝1.0，  CHCl3)  114实施例82  CH3/CH3    Ra-Rb＝-O-CH2-O- q1＝Cl  MS：M++1＝  467，469  (ci)  外消旋体  实施   例合成法 R1/R2 Ra-Re(≠H)1) q1-q6 (≠H)2)  分析3)  异构体形式  115实施例76 CH3/CH3 Ra＝OCH3，Rb＝Rd ＝F q1＝CH3  MS：M++1＝  469(esi)  外消旋体  116实施例77，78 CH3/CH3 Ra＝OCH3，Rb＝Rd ＝F q1＝CH3  MS：M+＝  468(ei)  -11.0(c＝0.45，  CHCl3)  117实施例77，78 CH3/CH3 Ra＝OCH3，Rb＝Rd ＝F q1＝CH3  MS：M+＝  468(ei)  (+)-对映体  118实施例4 CH3/CH3 Ra＝OH，Rb＝Rd＝F q1＝CH3  MS：M++1＝  455(esi)  -10.0(c＝0.3，  CHCl3)  119实施例4 CH3/CH3 Ra＝OH，Rb＝Rd＝F q1＝CH3  MS：M++1＝  455(esi)  (+)-对映体  120实施例4 CH3/CH3 Ra＝OH，Rc＝Cl q1＝CH3  闪点：107-  108℃  (-)-对映体  121实施例4 CH3/CH3 Ra＝OH，Rc＝Cl q1＝CH3  闪点：106-  107℃  (+)-对映体  122实施例71 CH3/CH3 Ra＝OCH3，Rd＝F q1＝ CH3，q6 ＝F  MS：M++1＝  469(esi)  外消旋体  123实施例4 CH3/CH3 Ra＝OH，Rd＝F q1＝ CH3，q6 ＝F  MS：M++1＝  455(esi)  外消旋体  124实施例79 CH3/CH3 Ra＝OCH3，Rd＝F q1＝ CH3，q4 ＝F  MS：M++1＝  469(esi)  外消旋体  125实施例4 CH3/CH3 Ra＝OH，Rd＝F q1＝ CH3，q4 ＝F  MS：M++1＝  455(esi)  外消旋体  实施   例  合成法  R1/R2    Ra-Re(≠H)1) q1-q6 (≠H)2)  分析3)  异构体形式  126  实施例  79  CH3/CH3    Ra-Rb＝-O-CH2-O- q1＝ CH3，q6 ＝F MS：M++1＝ 463(esi)  外消旋体  127  实施例  79  CH3/CH3    Rb＝Cl q1＝OH* MS：M++1＝ 439，441 (esi)  外消旋体  128  实施例  79  -CH2-  CH2-    Ra＝Cl q1＝OH* MS：M++1＝ 435，437(ci)  外消旋体  129  实施例  79  CH3/CH3    Ra-Rb＝-O-CH2-O- q1＝OH* MS：M+＝448 (ei)  外消旋体  130  实施例  79  CH3/CH3    Ra＝OCH3，Rc＝Cl q1＝OH* MS：M++1＝ 469，471 (esi)  外消旋体  131  实施例  76  -CH2-CH2-    Ra＝Rd＝F q1＝CH3 MS：M++1＝ 437(esi)  外消旋体  132  实施例  79  CH3/CH3    Ra＝Rd＝F q1＝CH3 MS：M++1＝ 438(esi)  外消旋体  133  实施例  77，78  CH3/CH3    Ra＝Rd＝F q1＝CH3  (-)-对映体  134  实施例  77，78  CH3/CH3    Ra＝Rd＝F q1＝CH3  +27.1(c＝0.33，  CHCl3)  135  实施例  79  -(CH2)3-    Ra＝Rd＝F q1＝CH3 MS：M++1＝ 451(ci)  136  实施例  79  -(CH2)3-    Ra＝Cl，Rd＝F q1＝CH3 MS：M++1＝ 467(esi)  外消旋体  137  实施例  77，78  -(CH2)3-    Ra＝Cl，Rd＝F q1＝CH3  (+)-对映体  实施   例合成法  R1/R2  Ra-Re(≠H)1) q1-q6 (≠H)2)  分析3)  异构体形式  138实施例77，78 -(CH2)3-  Ra＝Cl，Rd＝F q1＝CH3  -29.2(c＝0.61，  CHCl3)  139实施例77，78 CH3/CH3  Ra＝OCH3，Rc＝Br  闪点：131-  134℃，MS：  496，498  (EI+)  -32.7°c＝0.5，  THF  140实施例77，78 CH3/CH3  Ra＝OCH3，Rc＝Br  闪点：132-  135℃，MS：  496，498  (EI+)  +36.7°  c＝0.5，THF  141实施例4 CH3/CH3  Ra＝OH，Rc＝Br  闪点：105℃，  MS：482，  484(EI+)  外消旋体  142实施例77，78 CH3/CH3  Ra＝OH，Rc＝Br  MS：482，  484(EI+)  (-)对映体  143实施例77，78 CH3/CH3  Ra＝OH，Rc＝Br  MS：482，  484(EI+)  +34.5°  c＝0.5，THF  144实施例76 CH3/CH3  Ra＝OCH3，Rc＝Br q1＝CH3  闪点：146-  147℃    MS：510，512  (EI+)  外消旋体  145实施例77，78 CH3/CH3  Ra＝OCH3，Rc＝Br q1＝CH3  MS：510，512  (EI+)  (-)对映体  146实施例77，78 CH3/CH3  Ra＝OCH3，Rc＝Br q1＝CH3  MS：510，512  (EI+)  +38.5°  c＝0.5，THF  147实施例4 CH3/CH3  Ra＝OH，Rc＝Br q1＝CH3  MS：496，  498(EI+)  外消旋体  实施   例合成法 R1/R2    Ra-Re(≠H)1) q1-q6 (≠H)2)  分析3)  异构体形式  148实施例77，78 CH3/CH3    Ra＝OH，Rc＝Br q1＝CH3  MS：496，  498(EI+)  (-)对映体  149实施例77，78 CH3/CH3    Ra＝OH，Rc＝Br q1＝CH3  MS：496，  498(EI+)  +41.2°    c＝0.5，THF  150实施例76 CH3/CH3    Ra＝OCH3，Rd＝Br  闪点：138℃，  MS：496，  498(EI+)  外消旋体  151实施例4 CH3/CH3    Ra＝OH，Rd＝Br  MS：482，  484  外消旋体  152实施例77，78 CH3/CH3    Ra＝OH，Rd＝Br  闪点：124-  126℃，MS：  482，484  (+)对映体  153实施例77，78 CH3/CH3    Ra＝OH，Rd＝Br  闪点：124-  126℃，MS：  482，484  -45.0°    c＝0.5，THF  154实施例76 CH3/CH3    Ra＝OCH3，Rd＝Br q1＝CH3  闪点：155℃，  MS：510，  512(EI+  外消旋体  155实施例77，78 CH3/CH3    Ra＝OH，Rd＝Br q1＝CH3  MS：496，  498(EI+)  (+)对映体  156实施例77，78 CH3/CH3    Ra＝OH，Rd＝Br q1＝CH3  MS：496，  498(EI+)  -42.0°    c＝0.5，THF  157实施例76 CH3/CH3    Ra＝Cl，Rd＝F  闪点：180-  182℃，MS：  440，442  (EI+)  外消旋体  实施   例合成法  R1/R2    Ra-Re(≠H)1) q1-q6 (≠H)2)  分析3)  异构体形式  158实施例77，78  CH3/CH3    Ra＝Cl，Rd＝F  闪点：141-  142℃，MS：  440，442  (EI+)  (+)对映体  159实施例77，78  CH3/CH3    Ra＝Cl，Rd＝F  闪点：142℃，  MS：440，  442(EI+)  (-)对映体  160实施例76  CH3/CH3    Ra＝Cl，Rd＝F q1＝CH3  闪点：132-  133℃，MS：  454，456  (EI+)  外消旋体  161实施例77，78  CH3/CH3    Ra＝Cl，Rd＝F q1＝CH3  闪点：178℃，  MS：454，  456(EI+)  (+)对映体  162实施例77，78  CH3/CH3    Ra＝Cl，Rd＝F q1＝CH3  闪点：177℃，  MS：454，  456(EI+)  -3.4°    c＝0.5，THF  163实施例76  -CH2-CH2-    Ra＝Cl，Rd＝F  闪点：171℃，  MS：438，  440(EI+)  外消旋体  164实施例76  -CH2-CH2-    Ra＝Cl，Rd＝F q1＝CH3  闪点：171℃，  MS：452，  454(EI+)  外消旋体  165实施例76  CH3/CH3    Ra＝Cl，Rc＝F  闪点：164-  166℃，MS：  440(EI+)  外消旋体  实施   例  合成法  R1/R2    Ra-Re(≠H)1) q1-q6 (≠H)2)分析3)  异构体形式  166  实施例  76  CH3/CH3    Ra＝Cl，Rc＝F q1＝CH3闪点：128-130℃，MS：454，456(EI+)  外消旋体  167  实施例  77，78  CH3/CH3    Ra＝Cl，Rc＝F q1＝CH3闪点：128℃，MS：454，456(EI+)  -1.5°    c＝0.5，THF  168  实施例  77，78  CH3/CH3    Ra＝Cl，Rc＝F q1＝CH3闪点：128℃，MS：454，456(EI+)  (+)对映体  169  实施例  76  -CH2-CH2-    Ra＝Cl，Rc＝F闪点：172-173℃，MS：452，454(EI+)  外消旋体  170  实施例  76  -(CH2)3-    Ra＝OCH3，Rd＝F闪点：130℃，MS：448，449(EI+)  外消旋体  171  实施例  77，78  -(CH2)3-    Ra＝OCH3，Rd＝F闪点：132-134℃，MS：448，449(EI+)  -18.0°    c＝0.5，THF  172  实施例  77，78  -(CH2)3-    Ra＝OCH3，Rd＝F闪点：133-134℃，MS：448，449(EI+)  (+)对映体  173  实施例  4  -(CH2)3-    Ra＝OH，Rd＝FMS：434，435(EI+)  外消旋体  实施   例  合成法  R1/R2  Ra-Re(≠H)1)  q1-q6  (≠H)2)  分析3)  异构体形式  174  实施例  77，78  -(CH2)3-  Ra＝OH，Rd＝F  MS：434  (EI+)  -18.1°    c＝0.5，THF  175  实施例  77，78  -(CH2)3-  Ra＝OH，Rd＝F  MS：434  (EI+)  (+)对映体  176  实施例  76  -(CH2)3-  Ra＝OCH3，Rd＝F  闪点：188℃，  MS：462，463  (EI+)  外消旋体  177  实施例  77，78  -(CH2)3-  Ra＝OCH3，Rd＝F  闪点：188℃，  MS：462，463  (EI+)  -13.2°    c＝0.4，CHCl3  178  实施例  77，78  -(CH2)3-  Ra＝OCH3，Rd＝F  闪点：188℃，  MS：462，463  (EI+)  (+)对映体  179  实施例  4  -(CH2)3-  Ra＝OH，Rd＝F  q1＝CH3  MS：448，  449  外消旋体  180  实施例  77，78  -(CH2)3-  Ra＝OH，Rd＝F  q1＝CH3  MS：448，  449  -12.0°    c＝0.4，CHCl3  181  实施例  77，78  -(CH2)3-  Ra＝OH，Rd＝F  q1＝CH3  MS：448，  449  (+)对映体  182  实施例  82  CH3/CH3  q6＝Br  闪点：176℃，  MS：466，466  (EI+)  外消旋体  183  实施例  79  CH3/CH3  Ra＝OCH3，Rd＝F  q6＝Br  闪点：200℃，  MS：514，516  (EI+)  外消旋体  184  实施例  4  CH3/CH3  Ra＝OH，Rd＝F  q6＝Br  MS：500，502  (EI+)  外消旋体  实施   例  合成法 R1/R2 Ra-Re(≠H)1)  q1-q6  (≠H)2)分析3)  异构体形式  185  实施例  79 CH3/CH3 Ra＝OCH3，Rd＝F  q6＝Cl闪点：188-189℃，MS：470，472(EI+)  外消旋体  186  实施例  4 CH3/CH3 Ra＝OH，Rd＝F  q6＝Cl闪点：184℃，MS：456，458(EI+)  外消旋体  187  实施例  79 CH3/CH3 Ra＝OCH3，Rd＝F  q4＝Cl闪点：132℃，MS：470，472(EI+)  外消旋体  188  实施例  4 CH3/CH3 Ra＝OH，Rd＝F  q4＝ClMS：456，458(EI+)  外消旋体

    1)Ra-Re(≠H)代表在该栏中，所有指出的基团Ra-Re都不是氢；而未指出的任意基团Ra-Re都为氢。

    2)q1-q6(≠H)代表所有指出的基团q1-q6都不是氢；而未指出的任意基团为q1-q6都为氢。

    3)分析：MS＝质谱，闪点＝熔点(固定点)

    *OH是指化合物可以互变异构体平衡的形式存在

    实施例189

    4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(异喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例20，使500mg(1.6mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和500mg(1.9mmol)的5-氨基异喹啉在16ml的乙酸中反应，以形成4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(异喹啉-5-基亚氨基)-2-(三氟甲基)-戊烷-2-醇，并随后用509mg(2.4mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠还原。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-60％)进行色谱纯制后，得到221mg的产物。

    1H-NMR(CDCl3)；δ＝1.46(s，3H)，1.60(s，3H)，2.33(d，1H)，2.81(d，1H)，3.12(dd，1H)，3.24(br，1H)，3.30(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.32(br，1H)，6.19(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.92(td，1H)，7.13(dd，1H)，7.38(m，3H)，8.44(d，1H)，9.12(s，1H).

    实施例190

    4-(5-氟-2-羟基苯基)-1-(异喹啉-5-基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇

    类似于实施例2，使100mg(0.15mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(异喹啉-5-基氨基)-4-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-2-醇与4.6ml的1M三溴化硼-CH2Cl2溶液反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0-80％)进行色谱纯制后，得到13mg得到的产物。

    ′H-NMR(CD3OD)；δ＝1.48(s，3H)，1.67(s，3H)，1.98(d，1H)，3.00(d，1H)，3.25(d，1H)，3.43(d，1H)，6.22(dd，1H)，6.40(dd，1H)，6.53(td，1H)，7.01(dd，1H)，7.34(m，2H)，7.71(d，1H)，8.37(d，1H)，9.06(s，1H).

    实施例191

    5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-3.(三氟甲基)己烷-3-醇

    5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)己烷-2，3-二醇

    在+2℃下将8ml的3M甲基氯化镁-四氢呋喃溶液滴加至3.6mg(11.7mmol)的4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊醛在150ml乙醚中的溶液内。在+2℃下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。it is hydrolyzed with用饱和氯化铵溶液水解，同时用冰冷却，分离有机相，在硫酸钠上干燥，并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到2.23g的产物。

    5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(三氟甲基)己烷-2-酮

    在室温下使1.46g(4.5mmol)的5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)己烷-2，3-二醇和3.14ml(22.5mmol)的三乙胺在16.3ml的DMSO和50ml的二氯甲烷中分批地与4.3g(27mmol)的吡啶-三氧化硫复合物混合。室温下20小时后，用饱和氯化铵溶液进行水解，同时用冰冷却，然后用乙醚萃取。合并的萃取液干燥(硫酸钠)，并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到1.04g的产物。

    5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(2-甲基喹啉-5-基亚氨基)-3-(三氟甲基)己烷-3-醇

    在氮气氛下使645mg(2mmol)的5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(三氟甲基)己烷-2-酮在4ml的四氢呋喃中与0.84ml(4mmol)四乙酸钛和348mg(2.2mmol)的5-氨基-2-甲基喹啉一起回流24小时。冷却至室温后，将反应混合物搅拌加入至20ml的饱和NaCl溶液中，添加50ml的乙酸乙酯，并搅拌30分钟，在Celite上进行抽滤，然后用乙酸乙酯和四氢呋喃重新洗涤。分离有机相，干燥(硫酸钠)，并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行色谱纯制，得到578mg的产物。

    5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-3-(三氟甲基)己烷-3-醇

    231mg(0.5mmol)的5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(2-甲基喹啉-5-基亚氨基)-3-(三氟甲基)己烷-3-醇在10ml的四氢呋喃和4ml的乙醇中与0.21ml(1mmol)的四乙酸钛一起混合。在65℃的反应温度下在4天的时间内分批地添加875mg(23.1mmol)的硼氢化钠。反应混合物与20ml的饱和NaCl溶液混合并冷却至室温后，在室温下搅拌1小时，在Celite上过滤，然后用乙酸乙酯和四氢呋喃重新洗涤。分离有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到68mg的产物，其是两种可能的非对映体的混合物。