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1、10申请公布号CN104055806A43申请公布日20140924CN104055806A21申请号201310089871022申请日20130320A61K36/13200601A61K47/10200601A61K9/16200601A61P35/00200601A61J3/0020060171申请人中山市中智药业集团有限公司地址528437广东省中山市火炬开发区康泰路南3号72发明人成金乐陈勇军梁学良钱锦花黄艺蓉74专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人谢敏楠54发明名称一种红豆杉破壁制剂57摘要本发明涉及一种中药制剂，具体来说，涉及一种红豆杉破壁制剂。发明通过将红。
2、豆杉粉碎成为破壁粉，通过对乙醇溶液和破壁粉的质量的控制，进行乙醇水湿法制粒，并在一定的转速下挤压成型，干燥，本方法成粒率高，由此制得的红豆杉破壁制剂具有较高的生物利用率，并且制剂稳定性强、崩解性好。51INTCL权利要求书1页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页10申请公布号CN104055806ACN104055806A1/1页21一种红豆杉破壁制剂，其特征在于，包含红豆杉超微破壁粉，所述的超微破壁粉体90以上的颗粒的粒径小于等于42M，所述的红豆杉破壁制剂的堆积密度为015035G/ML。2一种红豆杉破壁制剂，其特征在于，根据以下方法制备，S1。
3、将红豆杉进行超微破壁粉碎获得超微破壁粉体，S2乙醇水溶液与超微破壁分体按重量比为05141混合，制得软材，S3挤压获得湿粒，干燥即得。3根据权利要求2所述的红豆杉破壁制剂，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇水溶液与超微破壁分体按重量比为07121混合。4根据权利要求2所述的红豆杉破壁制剂，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙醇的质量分数为3095。5根据权利要求4所述的红豆杉破壁制剂，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙醇的质量分数为4080。6根据权利要求2至5任一所述的红豆杉破壁制剂，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙醇的质量分数为5075，并且乙醇水溶液与超微破。
4、壁分体按重量比为09111混合。7根据权利要求2所述的红豆杉破壁制剂，其特征在于，所述的步骤S1中的超微破壁分体的破壁率为8095。8根据权利要求2所述的红豆杉破壁制剂，其特征在于，所述的步骤S3中的挤压的条件为，挤压力度005MPA1MPA，转速50R/MIN100R/MIN。9根据权利要求8所述的红豆杉破壁制剂，其特征在于，所述的步骤S3中的挤压的条件为，挤压力度045MPA065MPA，转速85R/MIN95R/MIN。10一种根据权利要求1所述的红豆杉破壁制剂在治疗抗癌药物中的应用。权利要求书CN104055806A1/8页3一种红豆杉破壁制剂技术领域0001本发明涉及中医药领域，更具。
5、体地，涉及一种红豆杉破壁制剂。背景技术0002超微粉碎技术是近年来迅速发展的一项新技术。中药材中的有效成分大多分布在细胞内，常规饮片煎煮时只能使部分有效成分释放出来，有效成分利用率1030；而采用破壁粉碎技术，如将中药饮片粉碎至300目左右，细胞破壁率将达到867，提高了药材中有效成分的溶出，大大增强其药效，有效成分利用率在90以上，达到减少药材使用量及保护药材资源，同时还可提高药品的质量增加药效。但是，目前的主要超微粉技术仍停留在将中药材粉碎至超细制剂的阶段。由于超细制剂细胞破壁率增加，存在破壁制剂表面积增大，形状不规则，流动性、分散性差，易于吸湿，稳定性差等固有特点，将其制粒，提高产品的稳。
6、定性，本发明制备的制剂很好的解决了以上存在的问题，达到药材的利用及使用最大化。0003红豆杉为红豆杉科植物喜马拉雅红豆杉的干燥枝及叶。从中提取的紫杉醇是公认的癌症治疗药物，另外对高血压、糖尿病和冠心病也有一定的治疗效果。采用传统的煎煮方法，容易破坏其热敏性成分，另一方面有效成分煎煮不完全，造成有效成分的流失，而且直接煎煮红豆杉同时会带出红豆杉中的毒性。将红豆杉制备成红豆杉超细粉体，有利于提高有效成分的利用率，但同时由于粉体比表面积的增加，产生易于吸潮、氧化、变质等的缺点。因此，在制备成超细粉体的基础上，还需要对其进行进一步的加工改造，以有效克服这些不利因素，最大化的发挥药物的治疗效果。发明内容。
7、0004本申请提供一种收率高、崩解性好、稳定性强的红豆杉破壁制剂。0005本发明的另一个目的在于提供一种适合简便冲服的，且不具有毒副作用的红豆杉破壁制剂。包含红豆杉超微破壁粉，所述的红豆杉破壁制剂的堆积密度为015035G/ML。0006优选地，所述的超微破壁粉的破壁率为8095。0007再提供一种红豆杉破壁制剂的制备方法，包括以下步骤，S1将红豆杉进行超微破壁粉碎获得超微破壁粉体，S2乙醇水溶液与超微破壁分体按重量比为05141混合，制得软材，S3挤压获得湿粒，干燥即得。0008所述的步骤S2中的乙醇水溶液与超微破壁粉体优选按重量比为07121混合。0009所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙醇。
8、的质量分数为3095，优选为4080。0010更有选的方案为，所述的步骤S2中的乙醇水溶液的乙醇的质量分数为5075，并且乙醇水溶液与超微破壁分体按重量比为09111混合。这个条件下的软材粘度适宜、过筛容易，成品的收率高，形状优良。说明书CN104055806A2/8页40011所述的步骤S1中的超微破壁分体的破壁率为8095。0012所述的步骤S1中的超微破壁粉体90以上的颗粒的粒径小于等于42M。0013所述的步骤S3中的挤压的条件为，挤压力度005MPA1MPA，转速50R/MIN100R/MIN，优选为，挤压力度045MPA065MPA，转速85R/MIN95R/MIN。0014所述的。
9、步骤S2中的制得软材过1030目的筛网。0015为了更好地理解本发明，以下对本发明方案结合反应式作进一步的阐释，其不能作为本发明保护范围的限制。0016本发明申请的发明目的，在于克服以下的技术难题1目前的破壁制剂尽管中药成分的利用率高，但破壁粉体易于被氧化，稳定性不高，药效容易丧失；2已有的中药品种通过软材制粒获得的产品，很难同时保证收率、崩解性和稳定性；3有些中药品种是不能采用破壁粉体软材制粒法制成制剂的，如枸杞、怀牛膝之类；而本发明通过大量实验性的摸索，将适宜破壁粉体软材制粒法的中药品种筛选出来，并且摸索出各步骤的条件。0017本发明提供了一种制粒过程简单且不需要粘合剂的中药制剂，而且获得。
10、破壁的同时将其制粒，通过参数的调节同时获得了良好的崩解性和稳定性。0018本发明提供的一种红豆杉破壁制剂，采用如下的技术方案将红豆杉进行破壁粉碎获得破壁粉体，加入乙醇水溶液充分混合，制得软材，再进一步挤压获得湿粒，干燥获得红豆杉破壁制剂，所述的超微粉体的破壁率为8095。本发明制备的红豆杉破壁制剂，可以使得消费者在服用时不经煎煮，通过用温开水冲服即可使得有效成分的利用最大化。0019可以将红豆杉先粉碎至100目，再进一步进行超微粉碎，使得超细粉体中90或以上（比如可以是90、91、92、93、94或95）的颗粒粒径小于等于42M。方案中采用的超细粉体，90的颗粒粒径为1442M（比如可以为15。
11、、17、19、21、23、25、27、30、32、34、36或38M），优选35M。但本领域人员可以清楚认识的是这些实施例不能作为本发明的限制，只要粒径小于等于42M均可实现本发明。0020本发明采用乙醇水溶液进行湿法制粒，其突出的优点在于不需要任何其他添加剂，即可使得本发明的超细粉体通过后续的制粒、干燥，成为红豆杉制剂颗粒。但在该过程中，应该采用何种浓度的乙醇水溶液，以及该溶液与超细粉粒之间的配比，都是需要严格控制的参数，以使得软材的湿度、固含量、粘度等可适用于红豆杉破壁粉粒的特性，使粉粒之间可有效粘结；进一步通过特定的挤压参数的设定，将软材挤压成为密度、大小合适的红豆杉颗粒制剂，使其密度/。
12、蓬松度适当，由此在干燥成为成品之后，即使放置于室温空气中，也可以防止空气的氧化作用。并且，所获得的成品，在用温开水冲服时，超细粉粒可以较为迅速地散开，使得有效成分迅速而充分地溶解和扩散，提高有效成分利用率。0021本发明通过多次摸索，最终选取了如下的方案湿法制粒时，所采用的乙醇水溶液中乙醇的质量分数为3095；优选的，乙醇的质量分数为4080，更优选的为5075。超细粉体与乙醇水溶液比10514，按重量计为10514，优选为10712。0022在将软材挤压成为湿粒时，优选控制在以下条件采用预装10目30目筛网，挤压力度005MPA1MPA，转速50R/MIN100R/MIN；优选的，挤压力度0。
13、45MPA065MPA，说明书CN104055806A3/8页5转速85R/MIN95R/MIN。0023挤压所得的湿粒粒径为18目30目，干燥时干燥温度为4575，干燥时间为05H25H。0024所获得的红豆杉破壁制剂的密度为030G/ML065G/ML。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果1通过本发明的方法获得的红豆杉制剂，其有效成分利用率大大提高，利用率接近于100。00252本发明通过摸索获得合适的湿法制粒工艺，使得制粒过程除了乙醇水的加入之外，没有引入其他任何添加剂，即可获得固含量、粘度适中的软材，以顺利地进行挤压成粒工艺，所形成的中药颗粒稳定性强，贮存及运输过程中不易崩烂。002。
14、63本发明的挤压条件摸索了合适的转速和挤压力，由此制成黏性、密度适中的红豆杉颗粒制剂，在获得成品稳定性强的同时，服用过程中又使其容易崩解分散，便于温开水冲服。00274通常人们认为在超微粉进行湿法制粒时，控制软材成型的主要是乙醇水溶液的乙醇浓度，但是本发明发现，虽然乙醇水溶液的乙醇浓度对软材成型有作用，但是超微粉和乙醇水溶液的质量比也是必要条件之一，本发明通过对乙醇水溶液和超微破壁粉体的质量比的控制，来达到获得形状优良的软材，为最终的破壁制剂提供一个好的基础。00285直接煎煮红豆杉有可能会出现头昏、瞳孔放大、恶心、呕吐、肌无力等症状，严重者甚至会导致死亡。而且红豆杉中的紫杉醇不溶于乙醇或水，。
15、是世界上公认的萃取技术非常复杂、加工程序十分严密。而采用本发明的红豆杉破壁制剂经过小鼠毒性试验，证明并无毒副作用，不会对小鼠造成致死反应。具体实施方式0029下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。0030实施例1取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为30）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比051（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速50R/MIN，挤压力度1MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱。
16、中，设定干燥温度75，干燥25H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0031备注满分以10计。0032实施例2取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为40）湿法制软材，溶液与说明书CN104055806A4/8页6超细粉体加入量比051（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速70R/MIN，挤压力度07MPA制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度45，干燥075H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0033备注满分以10计。0034实施例3取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗。
17、粉后，经超微粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为60）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比081（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速80R/MIN，挤压力度03MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度75，干燥25H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0035备注满分以10计。0036实施例4取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为80）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比111（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速60。
18、R/MIN，挤压力度05MPA制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度50，干燥05H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0037备注满分以10计。0038实施例5取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液（乙质量分数为70）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比091（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速100R/MIN，挤压力度005MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70，干燥20H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0039备注满分以10计。说明书CN104055806A。
19、5/8页70040实施例6取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液的质量分数为40的溶液湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比071（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速80R/MIN，挤压力度02MPA制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度75，干燥10H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0041备注满分以10计。0042实施例7取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为50）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量。
20、比101（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速50R/MIN，挤压力度1MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85，干燥25H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0043备注满分以10计。0044实施例8取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液的质量分数为65的溶液湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比101（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速65R/MIN，挤压力度07MPA制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度75，干燥10H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0045。
21、备注满分以10计。0046实施例9取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液的质量分数为65的溶液湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比061（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速85R/MIN，挤压力度05MPA制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度75，干燥10H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。说明书CN104055806A6/8页80047备注满分以10计。0048实施例10取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液（乙。
22、醇质量分数为95）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比141（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速50R/MIN，挤压力度08MPA制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度50，干燥05H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0049备注满分以10计。0050实施例11取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液（乙醇质量分数为30）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比141（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速70R/MIN，挤压力度10MPA制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温。
23、度50，干燥05H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0051备注满分以10计。0052实施例12取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液的质量分数为65的溶液湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比081（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速45R/MIN，挤压力度003MPA制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度85，干燥10H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0053备注满分以10计。说明书CN104055806A7/8页90054实施例13取红豆杉净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎。
24、粉碎成超细粉体中90的颗粒粒径小于等于45M的粉体，加入乙醇水溶液（乙质量分数为90）湿法制软材，溶液与超细粉体加入量比091（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速105R/MIN，挤压力度11MPA制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70，干燥20H至干，整粒筛分后即得红豆杉破壁制剂。0055备注满分以10计。0056取实施例15、89项下成品按成品质量标准检验，结果均符合中国药典相关剂型项下规定要求，结果如表1所示。0057表1各实施例的质量标准检验结果进一步将实施例15、89项下红豆杉破壁制剂与红豆杉超细粉体、红豆杉常规饮片，以性状、水分作为评价指标，三者均采用密。
25、封塑料袋封装后放置在温度402，相对湿度755的条件下放置3个月后评价各个制剂稳定性，结果如下表2表2各实施例的稳定性试验结果说明书CN104055806A8/8页10本发明制造的实施例15和实施例8、9的红豆杉破壁制剂的90天恒温加速稳定性非常好，水分的变化远远小于超细粉，而且水分的含量也小于常规的饮片。实施例14急性毒性试验SPF级昆明种小鼠30只，雌雄各半，按性别和体重随机分为3组，每组10只，设空白对照组、红豆杉常规饮片组（120G生药/KGBW）、红豆杉破壁制剂组（120G生药/KGBW）。0058表2小鼠体重增长情况（G，SD）组别D0D3D3D0D5D5D0空白对照1986128。
26、23330893470912396108410101红豆杉常规饮片202711920340960072030101003红豆杉破壁制剂199710423131023160832389102392070空白对照200613821642611591702216322210272红豆杉常规饮片199914020031460042001002红豆杉破壁制剂207215923552532831842405325333281红豆杉常规饮片小鼠体重并没有明显增加，说明红豆杉常规饮片组对小鼠具有毒性，而本发明使用的红豆杉破壁制剂的小鼠体重却明显增加，说明使用本发明的红豆杉破壁制剂对小鼠的并没有太多的毒性，符合用药的需求。说明书CN104055806A10。